Аутоиммунные аспекты патогенеза и профилактики перинатальных осложнений при сахарном диабете у матери тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор медицинских наук Будыкина, Татьяна Сергеевна

• Будыкина, Татьяна Сергеевна
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Будыкина, Татьяна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМА ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ РАЗНЫХ

ТИПАХ САХАРНОГО ДИАБЕТА У МАТЕРИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 .Современное представление о беременности, осложненной сахарным диабетом.

1.2. Гормональная функция фетоплацентарного комплекса при сахарном диабете, как маркер нарушений гестационного процесса.

1.3. Особенности иммунологических взаимоотношений в системе мать-плод при СД у матери.

1.4. Диабетическая фетопатия, клиническая картина перинатальных повреждений ЦНС и возможности современных методов диагностики.

1.5. Подходы к медикаментозной коррекции аутоиммунных нарушений.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика наблюдений.

2.2. Экспериментальные исследования.

2.3. Лабораторные методы исследования.

2.4. Методы статистической обработки материалов.

ГЛАВА 3. МОДЕЛИРОВАНИЕ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ

МЕХАНИЗМОВ ИММУНОХИМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ

САХАРНОМ ДИАБЕТЕ.

3.1. Экспериментальное подтверждение эффективности замены антигена соответствующими антиидиотипическими антителами.

3.2. Влияние антител к инсулину на уровень гликемии у экспериментальных животных.

3.3. Экспериментальные доказательства способности антител к инсулину связывать ФРН.

3.4. Пренатальная модуляция репертуаров антител (феномен эпигенетического иммунного импринтинга) - основа пренатальной профилактики иммунологических нарушений у детей.

3.5. Перспективы разработки нового метода специфической десенсибилизации (низкодозовая антигенспецифическая иммуносупрессия) для профилактики и коррекции аутоиммунных нарушений при СД.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ РАЗНЫХ ТИПОВ СД И БЕРЕМЕННОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ ОРГАНОСПЕЦИФИЧЕСКОЙ И ОРГАНОНЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОРЕАКТИВНОСТИ.

4.1. Особенности течения СД 1 типа в зависимости от уровня органоспецифической иммунореактивности.

4.2. Особенности течения ГСД во время данной беременности в зависимости от типа нарушения органоспецифической иммунореактивности.

4.3. Особенности течения СД 2 типа во время данной беременности.

4.4. Особенности течения гестационного процесса у больных с разными типами СД в зависимости от типа нарушения органоспецифической иммунореактивности.

4.5.0собенности течения беременности у больных СД, имеющих разные типы нарушения неспецифического иммунитета.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ОРГАНОСПЕЦИФИЧЕСКИХ И ОРГАНО

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ИММУННЫХ НАРЕШЕНИЙ НА СОСТОЯНИЕ

ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ СИСТЕМЫ У БЕРЕМЕННЫХ С СД.

5.1. Особенности плодово-плацентарного кровообращения у беременных с СД в зависимости от показателей органоспецифического и органонеспецифического гуморального иммунитета.

5.2.0собенности гормональной функции ФПК при различных типах нарушения специфического и неспецифического иммунитета у пациенток с

ГЛАВА 6. ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ У ПАЦИЕНТОК С СД В

ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА НАРУШЕНИЙ АУТОИММУНИТЕТА.

6.1. Клиническое течение периода ранней адаптации у новорожденных, родившихся у матерей с разными типами СД.

6.2. Влияние органоспецифической иммунореактивности на перинатальный исход беременности у пациенток с СД.

6.3. Влияние органонеспецифических аутоантител на перинатальный исход у матерей с СД.

6.4.0собенности гликемии у новорожденных в раннем неонатальном периоде от матерей с разными типами СД.

6.5. Иммунологические особенности новорожденных в раннем неонатальном периоде в зависимости от органоспецифических аутоиммунных нарушений у их матерей.

ГЛАВА 7. КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СОЧЕТАННЫХ

ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У МАТЕРЕЙ С СД ПРИ

СОПОСТАВЛЕНИИ ИХ С ДАННЫМИ КАТАМНЕЗА.

7.1. Антенатальное прогнозирование перинатальных осложнений.

7.2. Постнатальное прогнозирование поражений ЦНС у новорожденных.

7.3. Катамнестическое наблюдение за детьми от матерей с сахарным диабетом, возможность позднего прогнозирования.

ГЛАВА 8. ВОПРОСЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ

ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОК С СД.

8.1. Подходы к медикаментозной коррекции органоспецифических нарушений аутоиммунитета у беременных с СД.

8.2. Медикаментозная коррекция органонеспецифических иммунологических нарушений у беременных с СД.

8.3. Оценка эффективности проведенной коррекции органоспецифических и органонеспецифических аутоиммунных нарушени.

ГЛАВА 9. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РКОМЕНДАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аутоиммунные аспекты патогенеза и профилактики перинатальных осложнений при сахарном диабете у матери»

Актуальность проблемы

В настоящее время отмечается большой интерес врачей разных специальностей к изучению аутоиммунных нарушений, которые приводят к нетипичному течению заболеваний, как правило, утяжеляя их. Аутоиммунные нарушения, происходящие в организме матери нарушают условия внутриутробного развития плода, что часто приводит к патологическому течению периода новорожденное™ [32, 35, 89]. Перинатальная патология плода и новорожденного у матерей с аутоиммунными нарушениями составляет значительный удельный вес в структуре заболеваемости и детской смертности. В связи с этим вопросы этиологии, патогенеза, ранней диагностики остаются актуальными и значимыми до настоящего времени.

Предполагая патогенетическую роль материнских аутоантител в генезе перинатальной патологии плода и новорожденного, рассмотрим иммунологические взаимоотношения в системе мать-плацента-плод. Во-первых, вопрос доступности органов и тканей формирующегося плода для действия аутоантител, синтезирующихся и циркулирующих в общем кровотоке материнского организма. Во-вторых, вопросы влияния аутоантител как на метаболические процессы, происходящие у плода и новорожденного, так и их влияние на ткани и органы формирующегося организма ребенка, в первую очередь на его центральную нервную систему.

Иммунная система плода начинает функционировать с 20-24-й недели беременности [100, 141, 156, 160], а по некоторым данным и ранее. Небольшое количество обнаруживается у эмбриона уже с 6-й недели внутриутробной жизни, оставаясь на этом уровне до 17-й недели, повышаясь в дальнейшем и превышая к моменту рождения цифры, характерные для организма матери, на 5-10% [42, 110]. Кроме того, в системе мать-плацента-плод постоянно прослеживаются явления пассивного специфического иммунитета, связанные с проницаемостью плацентарного барьера для антител матери. Переход молекул иммуноглобулинов класса через плаценту осуществляется двумя способами: пассивным путем, характерным для первой половины беременности и активным, энергозависимым, преобладающим на.более поздних этапах и ингибируемым высоким уровнем материнского К 5-7-му дням неонатального периода жизни уровень этого класса иммуноглобулинов начинает понижаться, уменьшаясь на второй-третьей неделе жизни примерно в 2 раза. Еще позднее, в ходе первых месяцев постнатального существования, содержание ^О повторно снижается, с постепенным нарастанием к 8-у году жизни до уровня, присущего взрослым [109]. Для иммуноглобулинов других классов (^М, ^Е, ^А, ^Б) при физиологически протекающей беременности плацента непроницаема, так же как и для молекул инсулина.

Трансплацентарно переносимые материнские* антитела класса не только играют роль факторов непосредственной внутриутробной, иммуноагрессии, но и оказываются важны для специфической "настройки" иммунной системы будущего ребенка, проявляющейся в.виде феномена эпигенетического иммунного импринтинга. Этим термином обозначается длительное запечатление (на месяцы и годы жизни) особенностей гуморального иммунного статуса матери, но не отца, в репертуарах синтезируемых и секретируемых собственных антител ребенкА [322].

Как биологический феномен эпигенетического иммунного импринтинга остается малоизученным. Не ясны его молекулярно-клеточные механизмы, обуславливающего "матричную" роль материнского иммунного статуса по отношению к формированию особенностей иммунного статуса ребенка. В тоже время, очевидно, что изучение феномена позволит лучше понять механизмы ряда форм врожденной патологии, такие как случаи одноименной патологии (почечной, сердечной) у матери и ее ребенка [160], а также объяснить возникновение некоторых форм неврологических и эндокринных нарушений у детей от матерей с инфекционной патологией.

На наш взгляд трансплацентарный перенос антител класса зависит от изменений в морфологическом строении плаценты, а также от ее функциональной достаточности. При аутоиммунных нарушениях в организме матери плацента функционирует в условиях нарушенного клеточного метаболизма, расстройств микроциркуляции, это приводит к хронической гипоксии, и, несомненно, позволяет отнести данных беременных в группу повышенного риска по развитию фетоплацентарной недостаточности и перинатальной патологии плода и новорожденного.

Подчеркнем, что зрелая система иммунологических сдержек и противовесов у взрослой женщины (идиотип-антиидиотипическое регулирование), обычно является надежной защитой от аутоагрессивных антител, тогда как незрелый плод оказывается защищен куда менее.

Результаты дальнейших исследований могут стать основанием для разработки принципиально новых подходов к профилактике многих врожденных заболеваний, основанной на превентивной коррекции патологических изменений иммунитета матери, а также для формировании специфической иммунорезистентности у ребенка еще до его рождения.

Проблема перинатальной патологии при СД у матерей остается одной из актуальнейших проблем акушерской диабетологии, неонатологии и педиатрии. Научные разработки по данной проблеме, в том числе и нашего института, позволили значительно снизить перинатальную смертность в этой группе с 24,7 до 6,3, а за последние 3 года этот показатель не превышает 3,3% (от 1,6% до 3,3%), что не превышает, или находится на уровне мировых показателей ведущих клиник, где он составляет от 2,3 до 4,8%. Однако, перинатальная заболеваемость в данной группе новорожденных остается высокой. По данным Ленинградских авторов у 80% детей имеются перинатальные поражения ЦНС, по нашим данным это 98,8% детей на 1году жизни наблюдаются у невропатолога с диагнозом ПЭП, которая у 20% из них тв дальнейшем трансформируется в различные нозологические формы. Многие, голандские и английские ученые, также как и данные нашего института, говорят, что нормогликемия во время беременности не снижает как перинатальную смертность, так и перинатальную патологию у пациенток с СД. Тогда что может повлиять на эти показатели? Например, важно определить иммунологические взаимоотношения в системе мать-плацента-плод. Во-первых, вопрос доступности органов и тканей формирующегося плода для действия аутоантител. Во-вторых, вопросы влияния аутоантител на метаболические процессы, на функциональное созревание клеток, в первую очередь на центральную нервную систему.

Эффективность и избирательность трансплацентарного переноса антител от матери к плоду зависит не только от изменений в морфологическом строении плаценты, но и от ее функциональной достаточности. При аутоиммунных нарушениях в организме матери плацента. функционирует в условиях нарушенного клеточного метаболизма и расстройств микроциркуляции, что приводит к развитию фетоплацентарной недостаточности и усугубляет риск перинатальной патологии плода и новорожденного. Однако, работ посвященных изучению роль аутоантител на формирование ФПН при СД нами не встречено в доступной литературе.

Мало изучен вопрос о влиянии различных изменений в системе гуморального аутоиммунитета на формирование органов и тканей плода,, в частности, на метаболические процессы, на функциональное созревание клеток, в первую очередь центральной нервной системы, при СД у матерей [Di Mario U. et al., 1982; Клюшник Т.П., 1997; McKenzie J.M., Zakarija M., 1992; Морозов С.Г. и др., 2008]. Практически отсутствуют работы, посвященные изучению естественных нейротропных аутоантител и их функциональных «противовесов» (антиидиотипических аутоантител) у новорожденных и детей более старшего возраста в норме и при СД у их матерей. Актуален вопрос об их роли в формировании перинатальной патологии, а также о влиянии аутоиммунных нарушений у матери на состояние здоровья ее новорожденного и детей других возрастных групп.

Доказана важнейшая роль иммунопатологических изменений в развитии как самого СД, так и его осложнений, затрагивающих, в частности, нервную систему [Балаболкин М.И., 1998; Воск, 1988; Melanitou Е., 2005], однако до сих пор не решен вопрос об их участии в патогенезе перинатальных осложнений и неврологических нарушений у детей. Весьма актуальной остается разработка адекватных иммунокорригирующих лечебно-профилактических мероприятий в комплексе предгравидарной подготовки и в процессе гестации у женщин, страдающих СД. Все вышеизложенное, явилось обоснованием для проведения данного исследования.

Цель исследования

Улучшение перинатальных исходов у женщин с СД путем раннего выявления и патогенетически обоснованной коррекции различных изменений в системе гуморального аутоиммунитета в ходе предгравидарной подготовки и в процессе беременности.

Задачи исследования

1. Выявить патогенетические механизмы поражения нервной системы у новорожденных и детей старшего возраста у женщин с СД.

2. Доказать, что антиидиотипические антиинсулиновые антитела специфически взаимодействуют с рецепторами инсулина, и разработать иммуноферментную систему для определения антител к инсулину и его рецепторам.

3. Определить роль аутоантител к инсулину и его рецепторам, а также различных органонеспецифических аутоиммунных изменений в патогенезе осложнений беременности и перинатальной патологии при СД у матери.

4. Оценить значимость изменений органонеспецифических аутоантител и аутоантител к инсулину и его рецепторам в формировании фетоплацентарной недостаточности у беременных с СД.

5. Установить особенности показателей плодово-плацентарного кровотока у беременных с СД в зависимости от нарушений гуморального аутоиммунитета.

6. Выявить влияние изменений в содержании естественных нейротропных аутоантител и их антиидиотипов на формирование различной перинатальной патологии у новорожденного и неврологических нарушений у детей более старшего возраста при СД матери.

7. Разработать новые прогностические критерии тяжести состояния плода, новорожденного и детей более старшего возраста у беременных с СД.

8. Разработать и оценить эффективность разных патогенетически обоснованных методов неспецифической коррекции аутоиммунных нарушений у матерей с СД.

9. В эксперименте разработать и определить эффективность метода специфической десенсибилизации (низкодозовая антигенспецифическая иммуносупрессия) для коррекции повышенного уровня аутоантител к инсулину.

10. Разработать алгоритм диагностики и коррекции аутоиммунных изменений у женщин с СД на этапе планирования и в процессе беременности.

Научная новизна исследования

Впервые в клинической практике разработан прогноз тяжести состояния новорожденного еще на этапе его внутриутробного развития по содержанию антител к инсулину и его рецепторам у беременных с СД' (Патент РФ №2208791).

Впервые в клинической практике для оценки степени тяжести поражения ЦНС в раннем неонатальном периоде и прогноза последующего психо-моторного развития ребенка использован метод определения нейротропных антител и их антиидиотипических антител (Патент РФ № 2178175).

Впервые определена роль аутоантител различной направленности в формировании фетоплацентарной недостаточности у беременных с СД.

Впервые в эксперименте использован новый способ специфической иммунокоррекции (низкодозовая антигенспецифическая иммуносупрессия) для нормализации повышенного уровня аутоантител к инсулину.

Доказано, что антиидиотипические антитела к инсулину способны связываться с инсулиновыми рецепторами, и могут рассматриваться как антитела к рецепторам инсулина.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлена роль органоспецифических и органонеспецифических антител в патогенезе акушерских, перинатальных осложнений у беременных с СД и поражения нервной системы у их новорожденных и детей старшего возраста.

Доказана специфичность взаимодействия антиидиотипических антител к антиинсулиновым антителам с рецепторами инсулина, локализующимися на поверхностных мембранах разных типов клеток, что позволяет их рассматривать как антитела к рецепторам инсулина.

Разработана диагностическая тест-система, позволяющая количественно оценивать уровень аутоантител к инсулину и его рецепторам (ЭЛИ-Диа-ТЕСТ, регистрационное удостоверение № 29/25050504/6349-04).

С помощью иммунноафинной хроматографии, ИФА и иммуноблотинга, а также анализа расчетных характеристик связывания антиинсулиновых антител (расчет параметров изотерм сорбции Ленгмюра) доказано, что поликлональные антитела к инсулину взвимодействуют с ФРН.

Впервые в эксперименте разработан метод специфической десенсибилизации (низкодозовая антигенспецифическая иммуносупрессия) для коррекции повышенного уровня аутоантител к инсулину и определена его эффективность.

Впервые установлено, что у беременных с СД в 76,7% случаев отмечаются стойкие изменения содержания аутоантител к инсулину и его рецепторам, в 23,3% - стойкие изменения в содержании различных органонеспецифических аутоантител. Данные нарушения не зависят от типа диабета и сохраняются на протяжении всего срока гестации, приводя в более чем 92% случаев к осложненному течению беременности и СД.

Впервые выявлено, что у 77,2% новорожденных матерей с СД имеется поражение ЦНС, которое сохраняется вплоть до школьного возраста, при этом выраженность симптомов зависит от уровня у них нейроспецифических аутоантител и их антиидиотипов. При легком поражений ЦНС отмечается их повышение, с утяжелением состояния отмечается снижение, с преобладанием антиидиотипических антител при средненяжелом поражении и антител первого порядка при тяжелом.

Доказано, что у всех новорожденных детей от матерей с СД, не имеющих нарушений со стороны ЦНС, отмечается повышенный уровень нейротропных аутоантител, по сравнению с контрольной группой, причем уровень антител и их антиидиотипов к ФРН высок во всех группах и не зависит от тяжести состояния ребенка, что может свидетельствовать о недостатке ФРН у новорожденных, матери которых страдают СД.

Впервые разработаны патогенетически обоснованные алгоритмы коррекции органоспецифических и органонеспецифических аутоиммунных нарушений на этапе планирования беременности и в процессе гестации у женщин с СД, включающие использование новых методов диагностики и неспецифической иммунокоррекции (ингаляций гепарина и применение Вобэнзима), что позволило улучшить пренатальный прогноз, снизив перинатальную смертность с 6,3% до 2,4%, патологию ЦНС у детей в катамнезе с 81,8% до 25,0%, увеличив количество здоровых детей с 5,3% до 50%.

Полученные данные легли в основу разработки и внедрения новых профилактических и реабилитационных подходов в перинатологии как для матерей с СД, так и для их новорожденных, пригодные для широкого применения в практической медицине.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Антиидиотипические антитела к инсулину способны связываться с инсулиновыми рецепторами, локализующимися на поверхостных мембранах клеток, и могут рассматриваться как антитела к рецепторам инсулина.

2. С помощью иммунноафинной хроматографии, ИФА и иммуноблотинга, а также анализа расчетных характеристик связывания антиинсулиновых антител (расчет параметров изотерм сорбции Ленгмюра) доказано, что поликлональные антитела к инсулину взвимодействуют с ФРН.

3. У беременных с СД в 76,7% случаев отмечаются стойкие изменения содержания аутоантител к инсулину и его рецепторам, в 23,3% - стойкие изменения в содержании различных органонеспецифических аутоантител. Данные нарушения не зависят от типа диабета и сохраняются на протяжении всего срока гестации, приводя в более чем 92% случаев к осложненному течению беременности и СД.

4. ФПН у беременных с СД формируется в 100% случаев. Причем при гипореактивности как органоспецифических, так и органонеспецифических аутоантител в 90,1% наблюдений формируется фето-плацентарная недостаточность (ФПН) со снижением уровня плодово-плацентарных гормонов и гипотрофией плода. При гиперпродукции указанных аутоантител происходит формирование ФПН с повышением уровня плодово-плацентарных гормонов и макросомией плода.

5. Антитела к инсулину и его рецепторам у матери с СД являются повреждающими факторами для плода и новорожденного, чем выше их уровень, тем тяжелее его состояние.

6. У всех новорожденных детей, не имеющих нарушений со стороны ЦНС, отмечается повышенный уровень нейротропных аутоантител, по сравнению с контрольной группы (р=0,003). Уровень антител и их антиидиотипов к ФРН высок во всех группах и не зависит от тяжести состояния ребенка, что может свидетельствовать о недостатке ФРН у новорожденных, матери которых страдают СД.

7. Патогенетически обоснованные лечебно-профилактические мероприятия, проводимые в предгравидарный, гестационный периоды, включающие ингаляции гепарина и применение вобэнзима, приводят к нормализации патологического уровня органоспецифических и органонеспецифических аутоантител, что сопровождается снижением перинатальной смертности с 6,3% до 2,4%, патологии ЦНС у детей в катамнезе с 81,8% до 25,0%, что приводит к увеличению количество здоровых детей с 5,3% до 50,0%.

Внедрение результатов работы. Результаты настоящей работы внедрены и используются в практике акушерских клиник Московского областного НИИ акушерства и гинекологии, в Московском областном центре «Сахарный диабет и беременность», а также в работе ГКБ №29 им. Н.Э. Баумана г. Москвы. Материалы работы используются при чтении курса лекций по проблеме «Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия» на кафедре акушерства и гинекологии ФУВ в МОНИКИ.

Апробация работы. Материалы диссертационного исследования были представлены и обсуждены на I Российском конгрессе диабетологов (Москва, 1998), IV Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье детей» (Москва, 1998), 13th Congress of EAGO (Jerusalem, 1998), 28th Congress of neurofisiolodgi (Los Angeles, Califor, 1998), The 6 International conference on Human Antibodies and Hybridoms (Эдинбург, 1999), на II Российском форуме "Мать и Дитя" (Москва, 2000), 9 и 10 конференциях «Неврология-Иммунология» (Санкт-Петербург, 2000, 2001), на 1-ом Московском международном симпозиуме «Иммунология и иммунопатология системы «Мать-Плод-Новорожденный» (Москва, 2001), на республиканской научно-практической конференции "Здоровый новорожденный: перинатальные проблемы и прогнозирование" (г. Екатеринбург, 2000), на 1-ой научной конференции «Медицина будущего» (Москва, 2002), на V, VI, VII , VIII, X, XIII Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1998, 1999, 2000, 2001, 2003, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 63 печатных работ (включая 12 работ в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ). Материалы работы использованы для составления 3 методических рекомендаций МЗ РФ и 2 пособий МЗ РФ для врачей. По материалам работы получено 2 патента РФ на изобретение. Материалы диссертации представлены 6 главах монографии и практическом руководстве для врачей.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, изложена на 340 страницах комьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением описания объема клинических наблюдений и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 362 источника, из них 171 отечественных и 191 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 62 рисунками и 68 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Будыкина, Татьяна Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Установлена роль органоспецифических и органонеспецифических антител в патогенезе акушерских, перинатальных осложнений у беременных с СД и поражения нервной системы у их новорожденных и детей старшего возраста.

2. Доказана специфичность взаимодействия антиидиотипических антител к антиинсулин овым антителам с рецепторами инсулина, локализующимися* на поверхностных мембранах разных типов клеток, что позволяет их рассматривать как антитела к рецепторам инсулина.

3. Разработана диагностическая тест-система, позволяющая количественно оценивать уровень аутоантител к инсулину и его рецепторам.

4. У 76,7% беременных с СД отмечается стойкий патологический уровень антител к инсулину и его рецепторам, а у 23,3% - стойкие изменения уровня органонеспецифических антител, данные нарушения не зависят от типа СД и сохраняются на протяжении всего срока гестации, приводя* к поражениям. ЦНС у 77,2% новорожденных.

5. У 92,5% беременных с СД, имеющих нарушения уровня органоспецифических аутоантител, отмечается осложненное течение беременности, в 100% случаев развивается гестоз с преобладанием тяжелых форм (44,4%), в 88,9% наблюдений - многоводие, в 77,8% - угроза прерывания беременности. У 93,0% пациенток с СД, имеющих изменения содержания органонеспецифических аутоантител беременность осложнилась у 69,9% гестозом (тяжелых форм не было), у 40,9% - многоводием и у 65,6% - угрозой прерываншьбеременности.

6. У 91,1% беременных с СД имеет место ФПН. Гиперпродукция изучаемых аутоантител сопровождается повышением уровня плодово-плацентарных гормонов и макросомией плода, а их гипопродукция - снижением плодово-плацентарных гомонов и гипотрофией плода.

7. Патологический уровень антител к инсулину и его рецепторам приводит к снижению резистентности в среднемозговой артерии плода и коррелирует (р=0,001) с тяжестью постнатального поражения ЦНС. Достоверных отличий в показателях кровотока в аорте, пуповине плода и спиральных артериях матки в зависимости от аутоиммунных нарушений не выявлено.

8. Прогностически неблагоприятным для, состояния плода и новорожденного в раннем неонатальном периоде является уровень антител к инсулину и его рецепторам выше 50 у.е. у матерей с СД (р=0,001).

9. У 77,2% новорожденных матерей с СД имеется поражение ЦНС, которое сохраняется вплоть до школьного возраста, при этом выраженность симптомов зависит от уровня у них нейроспецифических аутоантител и их антиидиотипов (р=0,001). При легком поражений ЦНС отмечается их повышение, с утяжелением состояния отмечается снижение, с преобладанием антиидиотипических антител при средненяжелом поражении и антител первого порядка при тяжелом.

10. Использование патогенетически обоснованных методов неспецифической коррекции, включающих ингаляции гепарина и применение вобэнзима, приводит к нормализации патологического уровня органоспецифических и органонеспецифических аутоантител, что сопровождается снижением акушерских (гестоза средней степени тяжести в 1,6 раз), диабетических (частоты.эпизодов декомпенсации основного заболевания в 6 раз) и перинатальных осложнений (тяжелых форм диабетической фетопатии на 36,4%, перинатальной смертности на 3,9%). Это позволило снизить неврологическую патологию у детей в катамнезе в 3,2 раза, увеличив количество здоровых детей в 9,4 раза.

11. Проведение специфической десенсибилизации путем интраназальнных аппликаций низкими дозами инсулина (лабораторная модель) приводит к стойкому и длительному снижению антител к инсулину.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения степени тяжести и частоты акушерских и перинатальных осложнений в комплекс обследования беременных с СД любого типа необходимо включать исследование уровня органоспецифических и органонеспецифических аутоантител, начиная с этапа предгравидарной подготовки, затем не реже одного раза в месяц во время беременности.

2. О внутриутробном состоянии плода можно судить по уровню АТ-И у матерей с СД: если в ходе развития беременности уровень АТ-И не превышает 20 у.е. от уровня контрольной группы, следует ожидать, что состояние ее новорожденного будет удовлетворительным как при рождении, так и в течение раннего неонатального периода; превышает 21 у.е., но менее 35 у.е. -среднетяжелым; превышает 35 у.е., но менее 50 у.е. - тяжелым; превышает 50 у.е. - может быть крайне тяжелым, что может привести к постнатальной гибели.

3. С целью нормализации патологического уровня органоспецифических и органонеспецифических аутоантител целесообразно использовать следующие схемы неспецифической иммуннокоррекции:

- при гиперпродукции аутоантител - ингаляции гепарина в суточной дозе - 500 - 700 ЕД/кг, продолжительность терапии- не менее 28 дней, с интервалом 3-4 недели);

- при гиперпродукции аутоантител к рецепторам инсулина (АТ-Р) и гипопродукции органонеспецифических аутоантител (при отсутствии инфекции) - Вобэнзим 5 таблеток 3 раза в день в течение 10 дней, затем 3 таблетки 3 раза в день на протяжении 20 дней;

- при сочетанной гиперпродукции- органоспецифических аутоантител (АТ-И и АТ-Р) и органонеспецифических (при отсутствии инфекции) -комбинированную (ингаляционная гепаринотерапия + Вобэнзим) длительность лечения не менее 4 недель; при изолированной гиперпродукции органонеспецифических аутоантител (при отсутствии инфекции) показано назначение метипреда (по общепринятым схемам) или комбинированную (ингаляционная гепаринотерапия + Вобэнзим) неспецифическую иммунокоррекцию (длительность лечения не менее 4 недель).

4. На этапе планирования беременности при обнаружении патологического уровня органоспецифических и органонеспецифических аутоантител необходимо:

- при повышенном или пониженном уровне органонеспецифических аутоантител необходимо исследования на наличие инфекций передаваемых половым путем и антифосфолипидного синдрома;

- при обнаружении которых необходимо их лечение; при отсутствии инфекции рекомендуется проведение курса неспецифической иммуннокоррекции;

5. Во время беременности патологический уровень органоспецифических и органонеспецифических аутоантител является показанием:

- к углубленному обследованию ФПК с включением динамического гормонального и ультразвукового мониторинга не реже 1 раза в месяц для своевременной коррекции выявленных нарушений;

- профилактике гестоза, особенно при гиперпродукции антител к рецепторам инсулину;

- при снижение показателей обязательным является обследование пациентки на наличие инфекционных осложнений и их лечение;

- проведению курсов неспецифической иммунокоррекции с интервалом 4-8 недель, в среднем 3-4 курса за беременность.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Будыкина, Татьяна Сергеевна, 2010 год

1. Абрамченко В.В. Роды при сахарном диабете: программа ведения рожениц, нерешенные вопросы, перспективы развития проблемы. //Материалы пленума Всероссийского научнучного общества акушеров-гинекологов — Краснодар, 1990. С.58-64.

2. Адо А.Ф., Царегородцева Т.М. Механизмы аллергических реакций при. аутоиммунных поражениях нервной системы. //Журнал неврологии и психиатрии. 1968. - Т. 68. - С.321-326.

3. Азизов Р.Г. Иммунофармакологическое исследование нейроиммунных взаимодействий: Дис. .д-ра мед. наук. — Старая Купавна, 1997. 345с.

4. Айламазян Э.К. Предисловие //Тезисы докладов симпозиума "Сахарный диабет и беременность":- С.-Петербург, 1991. С.3-4.

5. Айламазян Э.К., Потин В.В. Диабет и репродуктивная-система женщины. //Материалы II съезда Российской ассоциации'врачей, акушеров и-гинекологов. Проблемы эндокринологии в акушерстве- и гинекологии. — Москва; 1997. — С.25-26.

6. Алипов В.И., Потин В.В., Купцов Г.Д. и др. Беременность- и сахарный диабет //Вестник АМН СССР. 1989. -№ 5. - С.43-50.

7. Амаллах С. Материнско-плодовые взаимоотношения,при родах крупным плодом с учетом показателей углеводного обмена: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев, 1987 - 20с.

8. Аметов A.C., Казей Н.С. Гестационный сахарный диабет. Ярославль, 1995. -30с.

9. Анастасьева В.Г. Морфофункциональные нарушения фетоплацентарного комплекса при плацентарной недостаточности. Новосибирск, 1997. — 506с.

10. Антонова Л.В., Бахарев В.А., Коноплянников А.Г. и др. Дополнительные методы исследования в акушерстве и перинатологии //В книге: Справочник по акушерству и гинекологии под редакцией Г.М.Савельевой. 2-е изд., перераб. и доп. - М., 1996. - С. 200-226

11. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска: Пер. с англ. М., 1989. — 656 с.

12. Бадалян Л.О, Журба Л.Т., Всеволожская И.М. Руководство по неврологии, раннего детского возраста. Киев, 1980. - 527с.

13. Бадалян Л.О. Детская неврология. М., 1984. - 389с.

14. Балаболкин М.И. Эндокринология. Москва, 1998. 584с.

15. Балаболкин М.И., Гаврилюк Л.И. Сахарный диабет (патогенез, клининика, лечение). Кишинев, 1983. 200с.

16. Баранов В.Г., Степанова H.A., Тихонова Н.Е. Динамика секреции инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой и ее диагностическое значение // Проблемы Эндокринологии, 1980. — №1. — С.3-8.

17. Бархатова Т.П. Сахарный диабет. В кн.: М.М.Шехтмана и Т.П.Бархатовой «Заболевания внутренних органов и беременность». — М., 1982.- С.230-239.

18. Бенедиктов И.И., Анисимов К.Ю. Пути коррекции нарушений фетоплацентарного комплекса при сахарном диабете //Материалы пленума Всероссийского научного общества акушеров-гинекологов, Краснодар, 1990. -С.129-133.

19. Беспалова В.А. Эндокринные аспекты перинатологии // Республиканский сборник научных трудов: Гормональный статус беременной, плода и новорожденного в норме и при патологии (проблемы перинатальной эндокринологии). М., 1985, С.5-13.

20. Битаева В. А. Ранняя диагностика и профилактика диабетических микроангиопатий у беременных женщин с сахарным диабетом. // Тезисы докладов симпозиума "Сахарный диабет и беременность"., С. -Петербург, 1991.- С.19-21.

21. Бородина B.JI., Купцов Г.Д., Юхлова H.A. Содержание фруктозамина в, крови у женщин с инсулинзависимым сахарным диабетом во время беременности. //Тезисы докладов симпозиума «Сахарный- диабет и беременность»., С-Петербург, 1991. - С. 21-23.

22. Братчикова Т.В. Эхографическая оценка степени зрелости плода при сахарном диабете матери: Автореф. дис. канд.мед.наук -М., 1994. -21 с.

23. Брызгалина. С.М., Чупина Н.М. Положительный опыт наблюдения^ во время беременности за женщинами, страдающими сахарным диабетом. //Тезисы, докладов симпозиума "Сахарный диабет и беременность"., С-Петербург, 1991. С. 23-25.

24. Булатова Т.В., Терегулова Л.Е. Оптимизация сроков родоразрешения больных сахарным диабетом по состоянию маточно-плацентарного кровотока. //Тезисы докладов II Всероссийского съезда эндокринологов. Челябинск, 1991. — С.69-70.

25. Бэбсон С.Г., Бэнсон Е.К., Пернолл М.Л., Бенда Г.И. Ведение бе-ременых с повышенным риском и интенсивная терапия новорожденного // Пер. с англ. — М., 1979.-248с.

26. Вахарловский В.Г., Горбунова В.Н., Кащеева Т.К. Исследование содержания альфа-фетопротеина в сыворотке крови беременных, как критерия наличия врожденных пороков развития у плода. //Акушерство и гинекология; 1995. —№ 4. С.22-24.

27. Вахрушева Л.Л., Глыбин A.A., Смирнов В.В. Роль антител к инсулину в патогенезе ИЗСД у детей. //Сборник «Иммунология эндокринной системы у детей и подростков» (под редакцией Ю.А.Князева, Л.Ф.Марченко) М., 1991. — с.48-50.

28. Витушко С.А. Гормональная функция фето-плацентарного комплекса и диагностика нарушений адаптации плода у беременных с ревматическими пороками сердца: дис. . канд. мед. наук. — М., 1988. 156с.

29. Власюк В.В., Кинтерия П.Я., Одишерия А.Е. Преринатальные нарушения' мозгового кровообращения. Тбилиси, 1988, - 138с.

30. Второва- В.Г. Факторы влияющие на формирование диабетической фетопатии. //Вопросы охраны, материнства и детства. 1986. - Т.31. - № 2. - С. 61-65.

31. Галактионов В.Г. Иммунология.1-Москва, 1998.-480G.

32. Гармашева Н.П., Константинова П.Н. Введение в перинатальную^ медицину. М., 1978. - 269 с.

33. Глебова H.H., Латыпов A.C., Трубина Т.Б. Ведение беременности и родов при сахарном диабете. // Материалы II съезда Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов. Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии-М., 1997. С.Г40-141.

34. Гнеденко Б.Б. Иммунохимические основы патогенеза диабетической фетопатии: Автореферат дисс. .канд.биохим.наук. Москва, 2001. - 29С.

35. Грязнова И.М. Диабет и беременность. //Сахарный диабет и беременность Труды 2 МОЛГМИ им Н.И.Пирогова, том XCI, серия хирургия, выпуск 20. -М., 1978 - С. 3-19.

36. Грязнова И.М., Второва В.Г., Себко Т.В. Перинатальная охрана потомства больных сахарным диабетом матерей. //Материалылы пленума Всероссийского науч. общества акуш.-гинекол. Краснодар, 1990. - С. 134-144.

37. Грязнова И.М., Второва В.Г., Себко Т.В. Сахарный диабет и перинатальная патология. // Вопр.охр.мат.и дет. —1989. № 9. - С.3-8.4Ъ. Грязнова-И.М., Второва И.М. Сахарный диабет и беременность. М., 1985.-208с.

38. Данькина H.H., Гуренко Е.С., Карпинская Т.Г., Шейман И.Б. Некоторые прказатели-иммунного статуса новорожденных в первые сутки после рождения. //Вопросы охраны материнства и детства. 1982.-Т.27, №5.-С.27-28.

39. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. М., 1998. 199с.

40. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Методические рекомендации МЗ РФ ФГУ ЭНЦ// М., 2007. Юс.

41. Дементьева Г.М., Козлова А.Е., Нисан Л.Г. Оценка физического развития новорожденных: Метод, реком. М., 1984. - 25 с.

42. Дементьева Г.М., Козлова А.Е., Нисан Л.Г. Оценка физического развития новорожденных. Методические рекомендации.// М., 1984. 24 с.

43. Добротина-А.Ф., Раков В.Г, Третьякова В.Г., Шахова М.А. Пути снижения* перинатальной смертности при экстрагенитальных заболеваниях. //Материалы, пленума Всероссийского науч. общества-акуш.-гинекол. Краснодар; 1990. — С.58-64.

44. Древаль A.B. Взаимосвязь между течением сахарного диабета и титром антител, к инсулину. //Сов. мед. 1974. - №12. - С. 91-94.

45. Евсюкова И.И. Новорожденный от матери, больной сахарным диабетом. //Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщины. Сб. Трудов 1 Северо-Кавказского съезда акушеров-гинекологов. Ростов, 1994. - С. 162.

46. Евсюкова И.И. Синдром дыхательных растройств у детей больных сахарным диабетом матерей. // Тезисы докладов симпозиума "Сахарный диабет и беременность", С. -Петербург, 1991. С.34—37.

47. Евсюкова И.И., Кошелева Н.Г. Сахарный диабет: беременные и новорожденные. — Спб., 1996. — 321 с.

48. Зильбер М.Ю. Прогнозирование перинатального состояния потомства у беременных с инсулинзависимым сахарным диабетом. //Автореф. дис. . канд. мед. наук. Волгоград, 1994, - 24с.

49. Зубков В.Н. Беременность, роды, послеродовый период и некоторые параметры эндокринной функции фетоплацентарного комплекса у женщин с тяжелым инсулинзависимым диабетом. Дис. .канд.мед.наук-Л., 1984. -198 с.

50. Зубков В.Н. Беременость, роды и послеродовый период у женщин, страдающих диабетом I типа- с детского и юношеского возраста. //Метод. Рекомендации. — Ростов-на-Дону, 1987. 37с.

51. Зубков В.Н. Состояние фетоплацентарного комплекса при детской и юношеской формах сахарного диабета. //Сбор. науч. трудов «Сахарный диабет и беременность». -М., 1980. С. 43^18.

52. Исламова Е.В. Роль нарушения иммунологической реактивности" в возникновении осложнений беременности, родов и перинатальной патологии при сахарном диабете. //Материалы симпозиума «Сахарный диабет и беременность». С. -Петербург, 1991. - С.40^41.

53. Казей М.С. Беременность у больных сахарным диабетом: //Лекция. —М., 1990.-18 с.

54. Калашникова Е.П., Ситников^ В.А., Зубжицкая Л.Б. Морфо-функциональные особенности плаценты при ИЗСД, сочетанным с поздним токсикозом беременных. //Материалы симпозиума "Сахарный диабет и беременность". С. -Петербург, 1991. - С.41-43.

55. Камилова М.Я. Значение современных методов исследования в перинатальной диагностике диабетической фетопатии. //Материалы симпозиума «Сахарный диабет и беременность» С. -Петербург, 1991. - С.43-45.

56. Камилова М.Я. Масса тела плода и новорожденного при различных типах сахарного диабета у беременных женщин. Дис. . канд. мед. наук -Л., 1986. -189 с.

57. Кирющенков А.П., Тараховский М.Л. Влияние лекарственных средств, алкоголя и никотина на плод. — М., 1990: — 272 с.

58. Кисриева З.Ф. Иммунорегуляторные Т-клетки в системе мать-плод при сахарном диабете. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1991 - 23 с.

59. Клюшник Т.П. Аутоантитела к фактору роста нервов при нервно-психических заболеваниях и нарушениях развития нервной системы. //Дис. . докт. мед. наук. М., 1997. - 349 с.

60. Ковтунова Л.Г., Курганова Л.С. Клиническое течение беременности и состояние фетоплацентарного комплекса у женщин с латентным сахарным диабетом. //Сбор. науч. трудов. «Сахарный диабет и беременность». М.,1980. -С. 36-43.

61. Комаров Ф.И., Ляшко К.Я., Древаль A.B. и др. Титры антител к инсулину, комплемента и уровень иммуноглобулинов у больных сахарным диабетом в зависимости от его течения. //В кн.: Проблемы диабетологии. М., 1977. - С.9-16.зю .

62. КонстантиноваH.H., Павлова НЛ7., Михайлов A.B. И'др. Особенности развития плода: при сахарном диабете Т типа у матери. //Тезисы докладов III Всероссийского4 съезда эндокринологов. Актуальные проблемы эндокринологии. Москва, 1996. - С 58-59.

63. Котов Ю.Б. Новые математические подходы к задачам медицинской диагномтики. Москва, 2004: - 328С;

64. Котов Ю;Б. Практические методы' статистического анализа медицинских данных, / Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2007. - Т.7. - № 3. - С. 67-76.

65. Котов Ю:Б., Оценка динамики, объекта относительно популяции. ИПМ АН СССР. М., 1989. - препринт № 90. - 18с.

66. Кошелева Н.Г. Особенности течения и ведения; беременности при; сахарном диабете. //Тезисы докладов симпозиума «Сахарный диабет и беременность». СПб., 1991. - С. 57-61.

67. Краснопольский В.И. ,Федорова М.В., Левашова И.И. Оптимизация тактики ведения беременности и родов при сахарном диабете. //Тезисы докладов'Симпозиума "Сахарный диабет и беременность". — С.-Петербург, 1991. -С.61-63.

68. Крыжановский Г.Н., Луценко В.К. Значение нейротрофических факторов для патологии нервной системы. //Успехи современной биологии — 1997. — Т. 115,-Вып. 1.-СЗМ9.

69. Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология. М., 1986. - 231с.

70. Купцов Г.Д., Потин В.В., Юхлова Н.А. Инсулинзависимым сахарный диабет и масса тела новорожденных. //Тезисы докладов симпозиума «Сахарный диабет и беременность». СПб., 1991. - С. 63-65.

71. Кураева Т.Л. Иммунопатогенез и иммунотерапия сахарного диабета 1 типа. //Пробл. эндокр. 1991. - Т. 37. - № 1. - С.63-67.

72. Ларичева И.П. Радиоиммунологическая диагностика фето-плацентарной недостаточности. //Метод. Рекомендации МЗ РСФСР, — М., 1983: -21 с.

73. Ларичева И.П., Витушко С.А. Новые аспекты состояния плода пол показателям альфа-фетопротеина. //Угрожающие состояния плода и новорожденного. Новые технологии в диагностике и лечении. — Суздаль, 1995. — С.61.

74. Логутова Л.С., Петрухин» В.А., Шидловская Н.В., Бурумкулова Ф.Ф., Пырсикова Ж.Ю., Башакин Н.Фг, Витушко С.А. Особенности течения беременности и исходы родов при гипотиреозе. //Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004. - С.115.

75. Миров И.М., Дубинина И.И., Зеленов В.В., Данилова Н.В., Печеркина Е.П. Возможности улучшения исходов беременности при сахарном диабете. //Материалы II съезда Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов

76. Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии». Москва, 1997. - С. 173-174.

77. Михельсон А.Ф. Зрелость плода при физиологической беременности и ее осложнении сахарным диабетом. Дис. . канд. мед. наук. Ростов на Дону, 1988.- 183 с.

78. Моисеенко М.М. Профилактика и лечение урогенитальных инфекций прш сахарном диабете метод снижения перинатальной заболеваемости и смертности. // Материалы симпозиума «Сахарный диабет и беременность». — С. -Петербург, 1991. - С.78-79.

79. Морозов С.Г. Антитела к белкам нервной ткани при нервных и психических заболеваниях (иммунохимическое и клинико-иммунологическое исследование). Дис. д-ра. мед. наук. М., 1997. - 259с.

80. Нерсесян С.А. Некоторые гормональные аспекты становления ранних стадий сахарного диабета у лиц с отягощенной наследственностью взависимости от типа диабета-родителей: Автореф. дисканд.мед.наук. — Спб.,1993.-16с.

81. Нестеровский Ю. Е., Петрухин А. С., Горюнова А. В. Дифференциальная диагностиками лечение головных болей детского возраста с учетом состояния церебральной гемодинамики. //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2007. — №1. - С.44-51.

82. Ордынский В.Ф. Возможности ультразвуковой диагностики у беременных больных сахарным диабетом. //Акушерство и гинекология. — 1985. № 6. — С.47-50.

83. Оркодашвили Л.Ш., Потин В.В., Кошелева Н.Г. и др. Сахарный диабет и беременность. //Проблемы эндокринологии. 1987. - № 2. - С.82-87.

84. Осташевская М.И. Сахарный диабет у девочек, девушек и женщин. //Сбор, науч. трудов. «Сахарный диабет и беременность». М.,1980. - С.4—9.

85. Педерсен И. Диабет у беременной и ее новорожденный. Пер.с англ. — М., 1979.-336 с.

86. Петров Р.В. Иммунология. М., 1982. - 329с.

87. Петрухин В.А., Гришин B.JL, Гурьева В.М., Бурумкулова Ф.Ф. «Ингаляционная гепаринотерапия в акушерской практике». //Материалы II Российского форума «Мать и Дитя». Москва, 2000. - С. 124.

88. Пивоваров Н.П. Пренатальная диагностика и терапия плода у беременных больных сахарным диабетом. Дис. канд. мед. наук. Харьков, 1985. 186 с.

89. Полетаев А.Б. Регуляторные аутоантитела. //Сб.: Моноклональные антитела в нейробиологии. Новосибирск, 1995. С. 37-47.

90. Полетаев А.Б. Мозгоспецифические белки группы S100, их эндогенные лиганды и регуляция метаболических процессов в нервной ткани. Дис. .докт. мед. наук. М., 1987. - 228с.

91. Полетаев А.Б., Вабищевич Н.К., Гнезденко Б.Б. и др. О возможных механизмах нарушения развития нервной системы ребенка при диабетической фетопатии. //Вестн. Рос. ассоц. акуш. 1998. - № 3. - С.31-36.

92. Полетаев А.Б., Морозов С.Г. Применение антиидиотипи-ческих антител для коррекции аутоиммунных реакций к белку мозга S-100. Бюлл. //Эксп. Биол. Мед. - 1996.-Т. 122.-№ 11.-С. 508-511.

93. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Естественные аутоантитела, цитохром р—450 и системная регуляция гомеостаза. М., 2001. 156с.

94. Полетаев А.Б., Шерстнев В.В., Долгов О.Н. О некоторых теоретических предпосылках новых методов диагностики и лечения нервно-психических заболеваний аутоиммунного генеза. //Вестник АМН СССР. 1982. - № 2. - С. 53-55.

95. Радзинский В:Е., Галина Т.В., Златовратская Т.В., Гагаев Ч.Г., Хахва Н.Т., Голикова Т.П., Ермолова Н.П.Гестоз и ЗРП: иммунологические и генетические факторы. //Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004. — С.181.

96. Репина М.А. Системная энзимотерапия в акушерстве и гинекологии (лекция). Спб, 1996.-С. 13-15.

97. Савельева Г.М. Значение изучения плацентарной недостаточно-сти в антенатальной охране плода. //Сб.науч.тр.:Плацентарная недостаточность. -M., 1984.-С.5-8.

98. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Серов В.Н. Современные подходы к диагностике и лечению гестоза. //Методические указания №99/80. — Москва, 1999.-9с.

99. Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Гнетецкая В.А., Курцер М.А. Пути снижения перинатальных церебральных поражений плода и новорожденного. //Вестник Российской Ассоциации акуш.-гинекол. 1996. -№3. - С.90-93.

100. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. -М., 1991. -267с.

101. Сванадзе Н.Г. Клинические, биохимические и гормональные аспекты течения беременности, родов и раннего неонатального периода при крупном плоде: Автореф. дис. канд. мед. наук. Спб., 1995. — 22с.• 315 ,

102. Серебренникова К.Г., Чернышова Т.Е., Городсков В.И. Профилактика-перинатальных потерь« у больных^ сахарным диабетом. // Тезисы докладов^ симпозиума «Сахарный диабет и беременность»; С. -Петербург, ; 1991. — С.91• ' 93. ■ ■ ' ,

103. Серов В:Н. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности. //Русский медицинский журнал. — 2002: Т. 10. - №7. - С. 340- 344.

104. Серов В.Н. Профилактика материнской смертности. //Русский медицинский журнал:- 2008t Т.16; —№к-С. 1-5;

105. Серов; В.II., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Практическое акушерство., //Руководство для врачей. Москва, 1989. 403с.

106. Ситникова В.А. Морфология последа при гестозс в сочетании с сахарным диабетом у беременных к условиях комплексной терапии. Дис. канд. мед. наук Одесса. 1989.- 188 с.

107. Сичинава JI.F. Перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы плода и новорожденного: Автореф. дис. д-ра мед-наук. М., 1993.-48 с.

108. Солонец Н. И. Течение беременности, родов, состояние плода и новорожденного у больных сахарным диабетом. //Материнство и детство. -1992. -№ 4-5. -С.20-23.

109. Старкова Н.Т. (Ред.) Руководство по клинической эндокринологии. -СПб., 1996.-341с.

110. Старых Э.Ф., Шарыпова Э.А., Авдеева РА., Нейман Е.Г. Полилей С.М. Неонатальный > период у детей, матери которых страдают сахарным диабетом. //Тезисы докладов III Всероссийского съезда эндокринологов. Москва., 1996. — С. 101.

111. Степанова Р.Hi Беременность и аутоиммунные нарушения. //Ак. и гинек. — 1996. -№ 1.-С.6-8.

112. Стрижаков А.Н., Бунин А.Т., Медведев М.В. Ультразвуковая* диагностика в акушерской клинике. — М'., —1990. 248с.

113. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Избранные лекции по акушерству и гинекологии. М., 1998. - 428 с.

114. Сухих Г.Т., Пономорева И.В., Городничева Ж.А. и др. Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом. //Акушерство и гинекология. 1998. - №5. - С. 22-26.

115. Таболин В.А., Шабалов Н.П: Справочник неонатолога. Mt, 1984. - 445с.

116. Таранов А.Г. Лабораторная диагностика (радиоиммунный и иммуноферментный методы анализа). Новосибирск, 1995. - 204с.

117. Таранушенко Т. Е., Демьянова И. Г., Салмина А. Б. и др. Маркеры повреждения нейронов и астроцитов в плазме крови новорожденных при церебральной ишемии разной степени тяжести. //Сибирское медицинское обозрение. 2008. - № 2. - С. 52-57.

118. Тареева Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекцииг(патогенез, прогнозирование, профилактика). Дис. . д-ра мед. наук, д-ра мед-наук. М., 2000. — 354с.

119. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М., 1989. - 267с.

120. Терегулова Л.Е., Булатова Т.В. Прогностическое значение динамической сцинтиграфии плаценты у больных сахарным диабетом в III триместре беременности. //Тезисы докладов симпозиума «Сахарный диабет и беременность». СПб., 1991. - С. 98-100.

121. Тимошенко Л.В. Пренатальная диагностика состояния плода при сахарном диабете у беременных. //Метод, рекомендации. — Киев, 1989. -18 с.

122. Томсон P.A. Последние достижения в клинической иммунологии. — Пер. с англ. М., 1987.-432с.

123. Трусова Н.В., Аметов A.C., Мурашко А.Е, Казей Н.С. Гестационный сахарный диабет: факторы риска, показатели гормонального баланса и липидного обмена. //Русский медицинский журнал. — 1998. Т.6. - №12. -С.764-770.

124. Тур А.Ф. Пропедевтика детских болезней. М., 1979. - 569с.

125. Тур А.Ф., Тарасова О.Ф., Шабалова Н.П. Детские болезни. М., 1985. — 608с.

126. Федорова М.В. Диагностика и лечение внутриутробной гипоксии плода. — М., 1982.-208 с.

127. Федорова М.В. Диагностика, лечение и прогноз нарушений состояния плода при плацентарной недостаточности. //Респ.сб.научн.трудов. М., 1990. — С. 12-18.

128. Федорова М.В. Плацентарная недостаточность. //Акушерство и гинекология. 1997. - Т.6. - С. 40^3.

129. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. -М., 1986.-256с.

130. Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия. М., 2001. - 288 с.

131. Федорова М.В., Котов Ю.Б., Лукашенко С.Ю., и др. Прогнозирование нарушений состояния плода и новорожденного. //Вестн. Рос. Ассоц. Акуш.-гинекол. 1995. - Т. 1. - С. 45-51.

132. Федорова М.В., Ларичева И.П., Витушко С.А., Новикова C.B., Понкратова Т.С. Определение степени риска и профилактика развития аспирационного и респираторного дистресс-синдрома у новорожденных. //Метод, реком. М., 1992.- 12 с.

133. Федорова М.В., Тареева Т.Г., Петрухин В.А. и др. Пути снижения перинатальной смертности при сахарном диабете у беременных. //Вестник АМН СССР. 1991. - №5. - С. 31-36

134. Федорова М.В., Титченко Л.И., Саляева М.В. Гемодинамики плода и новорожденного при диабетической фетопатии. //Тезисы докладов симпозиума «Сахарный диабет и беременность» С. -Петербург, 1991. - С. 103-104.

135. Фурманн К. Критерии орального теста толерантности к глюкозе. //Материалы симпозиума «Сахарный диабет и беременность». Москва, 1991. — С.85-90.

136. Хаитов P.M., Вербицкий М.Ш., Онтогенез иммунной системы. М., 1986.- 345с.

137. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М., 2000 -567с.

138. Харкевич Д.А. Фармакология. М., 1993. - 257с.

139. Хейфец С.Н., Иванов Е.Г. Диагностика гиперандрогенных состояний у женщин. //Акуш.и гин. 1994. - №4. - С. 12-14.

140. Хлыстова З.С. Становление системы иммуногенеза плода человека. -М., 1987.-254с.

141. Цукер М.Б. Клиническая неврология детского возраста.: М., 1987. -198с.

142. Цыбизова Т.И. Ведение беременности и родов у больных сахарным диабетом. //Материалы II съезда Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов «Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии», Москва, 1997.-С. 202.

143. Чернуха Е.А. Родовой блок. М., 1999. - 533с.

144. Черствой Е.Д., Кравцова Г.И., Лазюк Г.И., Брагина З.Н. и соавт. Болезни плода, новорожденного и ребенка: Нозология, диагностика, патологическая анатомия.: Справ. Пособие. М., 1996. — 512 с.

145. Шабалов Н.П., Шабалова H.H. Иммунологические взаимоотношения матери и плода. //Вопр. охр. матер, дет. 1987. - Т.32. - № 11.- С.68-72.

146. Шабалова И.Н. Зефиров Ю.Н. Физиология, патология новорожденных и вопросы питания здорового и больного ребенка. Ташкент, 1982. - С.45-49.

147. Шевчук В.В. Оценка гормональных и метаболических сдвигов у больных в группах риска по сахарному диабету: Автореф. дис. канд. мед. наук. — Самара, 1994.- 17 с.

148. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. -М., 1999,-816 с.

149. Эфендиева Л.Т. Некоторые показатели компенсаторных реакций плодовых сосудов плаценты при различных формах сахарного диабета у беременной. //Акуш. и гинекол. 1985. - №12. - С. 17-20.

150. Якунин., Буркова A.C., Клюшина Л.А., Перминов B.C. Метаболические нарушения и состояние цитомембран мозга при гипоксии, новорожденных. //В сборнике научных трудов-."Проблемы мембранной патологии в педиатрии". -М., 1987.-38с.

151. Якунин., Ямпольская Э.И., Кипнис С.Л., Сысоева И.М. Болезни нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста.: М., 1979. — 276с.

152. Abildgaard U. Assav of progressive antithrombin plasma. // U.Abildgaard, K.Graven, H.C.Godal. //Thrombos. Diathes. Haemorrh. 1970. - V.24. - №1/2. -P.224-229.

153. Adams M.J. Clinical'interpretation of maternal serum a-fetoprotein concentrations. //M. J. Adams, G. C. Windham, L. M. James, et al. //Am. J. Obstet.Ginec. 1983. -V. 146. - № 7. - P.786 -789.

154. Alarcon-Segovia D. Broken dogma: penetration of autoantibodies into living cells. //D. Alarcon-Segovia, A. Ruiz-Arguelles, E.L. Llorente. //Immunol. Today. -1996. V.17. - №2. - P. 163-164.

155. Albeck D., Rose G.M., Veng L. (1996) Electrophysiological effects of OX-26-NGF on medial septal neurons. //D.Albeck,G.M.Rose,L.Veng //Soc. Neurosci. Abstr.- 1996. — V. 22.-P.752.

156. Aloe L. The expanding role of nerve growth factor: from neurotrophic activity to immunologic diseases.//L. Aloe, L. Bracci-Laudiero, S.Bonini, L.Manni //Allergy.- 1997. V.52. - №7. - P.883-894.

157. Ardawi M.S. Screening for gestational diabetes mellitus in pregnant females. // M.S.Ardawi, H.A.Nasrat, H.S.Jamal, HM'.Al-Sagaaf, B.E.Mustafa. //Saudi Med J. -2000.-V.21.- №2.-P. 155-60:

158. Azmitia EC, Dolan K, Whitaker-Azmitia PM-- SI00b but not NGF, EGF, insulin or calmodulin is a serotoninergic growth factor. //Brain Res. 1990. - V. 516. P.354-356.

159. Balaji M., Shtauvere-Brameus A., Balaji V., Seshiah V., Sanjeevi C.B. Women diagnosed with gestational diabetes mellitus do not carry antibodies against minor islet cell antigens. //Ann N Y Acad Sci. 2002. - V.958. - P.281-284.

160. Baliutaviciene D, Petrenko V, Zalinkevicius R. Selective or universal diagnostic testing for gestational diabetes mellitus. // Int J. Gynaec. Obstet. 2002. - V.78. -№3. -P.20.

161. Berk M.A., Mimouni F., Miodovnik M., Herzberg V. Macrosomia in infants of insulin dependent diabetic mothers. //Pediatrics. 1989. -V.83. - P. 1029-1034.

162. Betterle C., Cattaneo A., Tiengo A., Trevisan A. Complement-fixing islets-cell antibodies in type 1 diabetes and in-susceptible patients with autoimmune diseases (letter). //Lancet. 1980. - V.l - P. 1418-1419.

163. Bikas N., Hall A., Anastasiou J., Mermeri A., Bousboulas S. Lipid profile of women with gestational diabetes and impaired glucose tolerance. //Abstracts of 16th IDF Congress. Helsinki., 1997. - A.213.

164. Bottazzo G.F., Cuworth A.G., Moul DJ. et al. Evidence for a primary autoimmune type of diabetes mellitus. //Brit. Med. J. 1978. - V.2 - № 6147. -P.1253-1255.

165. Bottazzo G.F., Pujol-Borrel R., Gale E. Etiology of diabetes: teh role of autoimmune mechanism. //In: Teh Diabetes Annual. Eds. Alberti K.G.M.M. and Krai'L.P.:Amsterdam, 1985. - V.l. -P:16-^2.

166. Breakefield X.O. Growth factor in neurologic disease. //Discuss. Neurosci. -1986. V.3.-№ 1. -P.130-135.

167. Brett E.M. Pediatric Neurology. New York., 1983. - 564 P.

168. Brittu M.M., Carreiro Pousada J.M., Mengue S., Schmidt M.I. Serum lipid and lipoprotein levels in women with gestational impaired glucose tolerance. //Abstracts of 16th IDF Congress. Helsinki., 1997. - A.212.

169. Bassett: JIM: and Fletcher J.M: Hormonal, regulation' of fetal metabolism and growth. In The Roles of Pancreatic and* Adrenal Hormones. //Biochemical Development of the Fetus and Neonate. 1982. - P:393-423. "•'■/,

170. Bassett J.M. Hormones and metabolic adaptation in the newborn. //Proc. Nutr. Soc. 1989. - V.48. - P.263-269.

171. Bassett N., Gluckman P.J. The ontogenesis of pulsatile growth hormone release ihifetalfand neonatal liamb. //Jl Endbcrinolv 1986: - V. 120: -P: 234.

172. Bendtzen K., Svenson M., Jonsson V., Hippe E. Autoantibodies to cytokines -friends of foes? // ImmunoB Today. 1990i - V. 11. - №5; - P:167-169.

173. Ben-Haroush A., Yogev Y., Hod M. Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its association with type 2 diabetes. //Diabet Med. 2004. - V.21. - №.2. -P. 103.

174. Berg P:A., Klein R. Autoantibodies in primary biliary cirrhosis. //Springer-Semin. Immunopathol. 1990: - V. 12. - P.85-99.

175. Caruso A., Di Simone N., Ronsisvalle E. Insulin secretion in patient with gestationalidiabetes: Relationship with pregnancy outcome. //HORM. RES. 1994. -V.41. - №5-6. - P:205-208:

176. Churchill J;, Berendes H., Nemore J: Neurophysiologicab deficits in children of diabetic mothers. //Am. J.Obstet. Gynec. 1969. - V.127. - P.257-268.

177. Ciafarani S., Clayton P.E. et all. Терапия детей с малой массой тела при рождении для данного срока беременности (SGA) до достижения ими взрослого возраста. //Проблемы эндокринологии. 2008. - №1. - С.51.

178. Cogswell М.Е., Yip R. The Influence of fetal and maternal factors on the distribution of birth weight. //Semin. Perinatol. 1995. - V.19. - №3. - P.222-240.

179. Colle M. Mortalit matermelle en afirique de louenst: comment, combine et pourquoi. //J. Ginec. Obstet Biol. Reprod. 2002. - V.31. - P.80-89.

180. Colman P.G:, McNair P., et all. The Melbourne pre-diabetes study: prediction of type 1 diabetes mellitus using antibody and metabolic testing. //Med. Jt Austral: — 1998.-V.169.-P. 81-84.

181. Connell F.A.,Vadheim* C., Emanuel I. Diabetes in pregnancy:a. population-based study of incidence,referral for care and perinatal mortality. //Am. J. Obstet. Gynec. 1985. - V. 151. - P.598-603.

182. Coustan D. Gestational diabetes. //Diabetes Care. 1993«. - V.16. - S1.3. - P.8-15.

183. Coustan- D. Menagement of gestational diabetes. In Diabetes Mellitus in Pregnancy: Principles and Practice. //Reece E.A., Coustan D.R.// Eds. New York, Chur Chill Livingstoun. 1988. - P. 441-452.

184. Davenport C., Lovell H., James R. F. Todd J. Brain-reactive autoantibodies in BB// d rats do not recognize glutamic acid decarboxylase. //Clin. a. Exp. Immunol. -1995.-V.101.- №1.-PI 127-135.

185. Davis B.M., Katz D.M., Seroogy K.B., Albers K.M. Overexpression of NGF in transgenic mice induces novel sympathetic projections to primary sensory neurons. //Soc. Neurosci. Abstr. 1994. - V. 20. - Pt.2. - P. 1090.

186. Dotta E., Gargiulo P., Tiberti C. et al. Humoral' and? cellular immune abnormalities in; neonates of diabetic mothers: any pathological' role?5 //Exp: Glin: Endocrinol: 1987. - V.89: - № 3:- Pr 333-339:'

187. Philadelphia. 1990. - P. 142-153. 230:' Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes mellitus: a chronic autoimmune disease. //N/Engl. J. Med. - 1986. - V.314. -P.T360-1368.

188. Elias; D., Cohel R.I., Shechter J. et al. Autoantibodies to; insulin receptor followed by anti-idiotype antibodies to insulin in child with hypoglicemia. //Diabetes.- 1987.-V. 36.-P. 348-354.

189. Elias D., Maron L., De Jongh B.M. et al. Autoantibodies to the insulin receptor in Juvenile onset insulin- dependet diabetes. //Nature. 1983. -V. 303. - P. 817-818.

190. Erlanger B.F., Some thoughts on the structural basis of internal imagery. //Immunol. Today. 1989. - V. 10. - № 5. - P. 151-152.

191. Fischl F.,Binstorfer E.,Reinold E. Steht die makro- somie der Neugeborenen bei Diabetes mellitus auch ! heute noch im Vorderung? //Gynec. Rundsch. - 1983. -V.23. - № 2. -P.93-99.

192. Frienkel N;, Metzger B.C., Phelps R.L et> al; Gestational» diabetes^ mellitus: a Syndrome with phenotypic and genotypic heterogennity. //Honn.Metab.Res. 1986 -№ 18. — P.427-430.

193. Frik K.M., Markowska A.L. et all Comparison of the effects of NGF and a recombinant pantrophin on spatial working memory in aged rats. //Abstr. Soc. Neurosci. 1995. - V. 21. - Pt.2. - P. 1109.

194. Fucikova.T., Sterzl I. Immunologicke aspekty u diabetu 1 typu. //Cas.Lek.Cesk. 1988.- V. 127. - № 13. - P. 390-393.

195. Fuhrman K., Semmler K., Reiher H. Verhalten des HPL (Humanes plazentares Lactogen) unter Glucoseinfusionbelastung in der Spatschwanngerschaft. //Zbl. Gunecol. -1980. Bd. 102. - P. 1031-1034.

196. Gabbe S.G., Graves C.R. Management of diabetes mellitus complicating pregnancy. //Obstet Gynecol. 2003. - V.102. - № 4. - P.857-868.

197. Galtier-Dereure F., Bringer J. Obesity and pregnancy. //Ann Endocrinol. Paris, 2002. - V.63. - № 5. - P.470-475.

198. Gamble D.R., Taylor K.W. Seasonal incidence of diabetes mellitus. //Brit. Med. J. — 1969. — V.3. — P.631.

199. Garcia-Bournissen F., Feig D:S., Koren G. Maternal-fetal transport of hypoglycaemic drugs. //Clin Pharmacokinet. 2003. - V.42. - № 4. - P.303-313.

200. GargiuloP., Di Mario U., Dotta F. et al. Activated T-cell in normal pregnant women and neonates. //Eur. J! Obstet. Gynec. Reprod. Bioli 1986. - V. 23. - № 3—4. - P. 127-135.

201. Gepts W. Pathogic anatomy of pancreas in juvenile diabetes mellitus. //Diabetes. 1965. - V. 14. - P. 619-633:

202. Gestation-and Diabetes in France Study Group; Multicenter Survey of Diabetic Pregnancy in France. //Diabetes Care. V. 14. - № 11. - P.994-1000.

203. Ginsberg-Felner F., Mark E.M., Nechemias C. et al. Islet cell antibodies in gestational diabetics. //Lancet. 1980. - V. 2. - P. 362-363.

204. Giuffrida F.M., Castro A.A., Atallah A.N., Dib S.A. Diet plus insulin*compared to diet alone in the treatment of gestational diabetes mellitus: a systematic review. //Braz J. Med. Bioh Res. 2003. - V.36. - № 10. - P. 1297-1300.

205. Gizurarson S., Bechgaard E. Intranasal administration of insulin humans. //Clin. Farmacokinet. 1992. - V.23. - № 1. - P.41.

206. Gizurarson S., Bechgaard E. Study of nasal enzyme activity towards insulin. In vitro. //Methods Find Clin. Pharmacol. 1990 - V. 12. - №4. - P.275-279.

207. Glueck C.J., Goldenberg N., Streicher P., Wang P. The contentious nature of gestational diabetes: diet, insulin, glyburide and metformin. //Expert Opin Pharmacother. 2002.-V.3.- № 11.-P. 1557-1568.

208. Haddad N, Silva MB. Mortality due to cardiovascular disease in women during the reproductive age (15 to 49 years), in the State of Säo Paulo, Brazil, from 1991 to 1995. //Arq. Bras. Cardiol. 2000. - V.75. - № 5. - P.375-379.

209. Heath R.G., Krupp I.M., Byers L.W., Liljekvist J.I. Schizophrenia as an immunologic disorder. Arch: Effect of anti-monkey and anti-human brain antibody on1 brain function. //Arch. Gen. Psychiatiy. 1967. - V.16.-P:24-33.

210. Hell ström K.L., Hellstrom I:, Brown J. Abrogation of cellular immunity to antigenically foreign mouse embryonic cells as a serum factor. //Nature: 1969: -V.224. - P: 914.

211. Hoppichler F., Lechleitner M. Counseling programs and the outcome of gestational diabetes in Austrian and Mediterranean Turkish women. //Patient Educ Couns. -2001.-V.45.- № 4. P.271—274.

212. Ikonen E., Parton R.G., Hunziker W., Simons K., Dotti C.G. Transcytosis of the polymeric immunoglobulin receptor in cultured hippocampal neurons. //Current Biol.- 1993. — V.3. — P. 635-644.

213. Innes A., Stewart G.M., Thomson M.A. et al. Human placenta an antibody sponge? //Am. J. Reprod. Immunol. Microbiol. - 1988. - V. 17. - № 2. - P. 57-60.. ; " • 329; •

214. Innés К.Е., Byers Т.Е., Marshall J.A., Baron A., Orleans M., Hamman R.F. Association of a woman's own birth weight with subsequent risk for gestational'diabetes. //JAMA. 2002. - V.26.- № 24. - P;3212.

215. Jaffë R. Identification of fetal growth abnormalities in diabetes mellitus. //Semin Perinatol. 2002: - V.26. - № 3. -P. 190-195.

216. Johnson E.M., Gorin P.D., Osborne P.A., Ryde R.E., Pearson J: Effects of autoimmune NGF deprivation in the adult rabbit and offspring.//Brain Res. 1982. -V.240. - № 1.- P.131-140.

217. Jolly M;C, Sebire N.J, Harris J.P, Regan X, Robinson S. Risk factors for macrosomia and its clinical consequences: a study of 350, 311 pregnancies: //Eur. J. Obstet. Gyncc. Reprod. Biol. 2003. - V.10. - № 1. - P.9-14.

218. Kelestimur F. Эпидемиология и факторы риска развития сахарного диабета 2 типа.//Диабетография.-2000.-№ 14. Р.1-3.

219. Kinalski M., Sledzicwski A., Kretowski A. Pathophysiology and ctiopathogenesis of gestational diabetes mellitus. //Pol. Arch. Med. Wewn. 2002.-V. 108. - № 1. -P.687-693.

220. Kirwan J.P., Hauguel-De Mouzon S., Eepercq J., Challier J.C.,Huston-Presley L., Friedman JiE., Kalhan S:G., Catalano P.M. TMF-alphai is at predictor of insulin resistance in human pregnancy. //Diabetes. 2002. - V.51. - № 7.-P.2207 -2213.

221. Kolb H., Oschilewski M., Schwab E., Moume M., Greulich B., Burkari V., Zielasek J., Kiesel U. Analysis of 22 immunomodulatory substances for efficacy in low-dose streptozotocin-induced diabetes: //Cytobiol: Rev. 1988: - V.12. - № 2. -P.44-50.

222. Koren G. Glyburide and fetal' safety; ' transplacental pharmacokinetic considerations. //Reprod Toxicol. 2001. - V.15: - № 3. - P: 227-229.

223. LacroixTDesmazes S., Kaveri S.V., Mouthon L., Ayouba A., Malanchere E., Coutinho A., Kazatchkine M.D. Self-reactive antibodies natural autoantibodies in healthy individuals. //J. Immunol: Methods. 1998. - V.216. -P.l 17-137.

224. Landor M: Maternal-fetal transfer of immunoglobulins. //Ann. Allergy, Asthma a. Immunol. 1995. - V.74. - № 4. - P. 279-283.

225. Maclaren N.K., Huang S.W. Cell-mediated immunity in? insulin-dependent diabetes. //In: Irvine W.J. (ed;) Immunology of diabetes. Teviot Scientific Publications. 1980. - P. 185-194;

226. Mauricio D:, de Iieiva A. Autoimmune gestational! diabetes mellitus: a distinct clinical entity? //Diabetes Metab Res Rev. 2001. - V. 17. - № 6, - P.422-428. :

227. McCarty D., Zimmet P. Diabetes 1994 to 2010: global estimates and projections. //Intern.Diab.Inst. Melbourne. Australia:, 1994.

228. McKenzie J.M., Zakarija M. Fetal and neonatal; hyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal TSH-receptor antibodies. //Thyroid. - 1992.- V.2. -P. 155-159.

229. Metzger B:E., Phelps R.L., Freinkel N. Effects of gestational diabetes on. diurnal profiles of plasma glucose, lipids and individual amino.acids. //Diabetes Care. 1980.- № 3. P.402-409;

230. Miletic T.,,Aberle N;, MikulandraF., Karelovic D;, ZakanjiZI, Bianovic I:, Tadin fc, Perisa M., Ognjenovic M., Tadic T. Perinatal outcome of pregnancies in women aged 40 and over. //Coll. Antropol. 2002. -V. 26: - №1. - P:251.

231. Mills J.L.,0'Sullivan J.B. The infant of the diabetic mother.In Diabetes in America. //WashingtonjDG,U.S. Govt.Printing Office: 1985: - P. 1 -19:

232. Milner R.D.G. and Hill O.J. Fetal growth control: the role of insulin and related peptides. //Clin. Endocrin. 1984. - V.21. - P.415-433.

233. Miranda R.C., Sohrabjj F., Toran-Allerand C.D. Nerve growth factor (NGF) regulation of estrogen reseptors in the developing nervous system. //Soc. Neurosci. Abstr. 1994. - V. 20. - Pt.2. - P. 1092.

234. Multicenter Survey of Diabetic Pregnancy in France. //Diabetes Care. — 1991. — V.14. — № 11. — P.994-1000.

235. Naeye R., Chez R. Effects of maternal acetonuria and low pregnancy weight gain on children's psychomotor development. //Am. J.Obstet. Gynec. 1981. -V.139. -P.189

236. Nazrat H., Fageeh W., Abalkhail B., Yamani T. Determinants of pregnancy outcame in patients with gestational diabetes. //Int. J. Gynec. Obstet. 1996. - V.53. -P.l 17-123.

237. Oakes H.,Jones P.,Williams J.,Schoensiegel B.B. Management of diabetes mellitus in pregnancy. //Mt. Sinai J. Med. 1987. - V.54. - №.3. - P.261-265.

238. Oh C.K, Ritscyel W.A. Absorpion characteristics of insulin through the buccal mucosa. //Pharm Res. 1990. - V.7. - № 4. - P.370-375.

239. Orgis E., Baumung H., Fuchs G. Hormonelle Parameter zur Beurteilung der fetoplacentaren Einheit. //Diabetes-Probleme in" der Schwngerschaft. I Leinzer Diabetes-Symposion. 1978. - P.l 03-117.

240. Ostlund I., Haglund B., Hanson U. Gestational'diabetes and preeclampsia. //Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. 2004'. - V.l 13. - № 1. -P.l-2-16.

241. O^Sallivan J.B. Diabetes mellitus after GDM. //Diabetes. 1991. - V.40. - St.2. -P.278-285.

242. Pendergrass M., Fazioni E., De Fronzo R.A. Non-insulin-dependent diabetes mellitus and gestational' diabetes mellitus: same disease, another name? //Diabetes Reviews. 1995. - V.3. - № 4. - P.566-583.

243. Phillips D.I.W. Insulin resistance as a programmed response to fetal undernutrition. //Diabetologia. 1996. - V.39. - № 9.' - P.l l 19-1123.

244. Pledger D.R., Lunan C.B., Belfild A. Human placental lactogen and pregnancy-specific Bi glucoprotein in pregnant diabetic women. //Brit. J. Obstet. Gynec. 1982. -V.89. - № 10. - P.827-830.

245. Poletaev A.B. Elevated serum immunoreactivity to SI00 protein in healthy mothers and their sick children: possible significance in inborn psychoneuropathology. //Dev. Brain Res. 1996. - V. 9. - № 1. - P. 17-21.• ; 334

246. Poletaev A.B., Morozov S.G. Changes of maternal serum natural antibodies of IgG; class to proteins MBP, SI00, ACBP14/18 and MP65 and embryonic misdevelopments in humans. //Human Antibody. 2000: - V.9. - P. 215-221.

247. Quin J.D. The insulin-like growth,factors. //Q^ JL Med:.-1992. V.82. - № 298.-P. 81-90.

248. Rihter R. Biophisikalishe und biohemisches fetales Monitoring. //Gynak. Rach. -1984. V.24. - № 1. - P. 102-107.

249. Rochet N.,, Blanche S., Carel J.C.,, Fischer A., Deist F.L., Griscelli G., Van; Obberghen E., Marchand-Brustel Y. Hypoglycaemia induced by antibodies to insulin receptor. //Diabetologia. 1989. - V.32. - № 3. - P. 167-172.

250. Rodrigues S., Robinson E., Gray-Donald K. Prevalence of gestational- diabetes mellitus among James Bay Cree women in northern Quebec. //CMAJ: 1999. -V.160.- №9.-P.1315-1316.

251. Rogala H., Janozewska E., Dziewulska T., Poziom przeciwciat wiazacych insuline w surowicy krwi noworodkow matek chorych na cukrzyce leczonych insulina. //Ginec. Pol. 1978. - V.49. - № 10. - P:885-891.

252. Roll U., Christie MR., Fuchtenbusch M., Payton MA., Hawkes CJ., Ziegler AG. Perinatal autoimmunity in offspring of diabetic parents. The German Multicenter

253. BABY-DIAB study: detection of humoral immune responses to islet antigens in early childhood. //Diabetes. 1996. - V.45. - № 7. - P.967-973.

254. Root A.W. The role of maternal autoimmune thyroid disease in neonatal hypothyroidism. //AJDC. 1992. - V.9. - P.146-157.

255. Schafer U., Heinze T., Vetter K. Measurment of insulin in cord blood' of macrosomic newborns. //Abstracts second international Craz-symposium on gestational diabetes. Graz., 1992. - P.63.

256. Schechter Y., Elias D., Maron R., Cohen I.R. — Mouse antibodies to the insulin receptor developing spontaneously as anti-idiotypes. //J. Biol. Chem. 1984. -V.259. - № 10. - P.6411-6415.

257. Schwartz R., Gruppuso P.A., Petzold K. Hiperinsulinemia and macrosomia in the fetus of the diabetes mother. //Diabetes Care. 1994. - V. 17. - № 7. - P.640-647.

258. Shamsuddin K., Mahdy Z.A., Siti Rafiaah I., Jamil M.A., Rahimah M.D. Risk factor screening for abnormal glucose tolerance in pregnancy. //Int J. Gynaec. Obstet. -2001.-V.75.- № 1. P.27—32.

259. Silverman B.L., Rizzo T., Green O.C., Cho N.H., Winter R.J. Long-term prospective evaluation of offspring of diabetic mothers. //Diabetes. 1991. - V.40. -P.121—125.

260. Small M., Cameron A., Lunan C.B., McCuish A.C. Macrosomia in pregnancy complicated by insulin-dependent diabetes mellitus. //Diabetes Care. 1987. - V.10. - P.594—599.

261. Tamas G., Kerenyi; Z. Current controversies in the mechanisms and treatment of gestational diabetes. //Curr. Diab. Rep. 2002. - V.21 - № 4. - P.337-346.

262. Tamas G., Kerenyi- Z. Gestational diabetes: current aspects on pathogenesis and treatment. //Exp Clin-Endocrinol'Diabetes. 2001. - V.1091 - S.2. - P.400-411.

263. Tan H.H., Tan H.K., Lim HIS., Tan A.S., Lim S.C. Gestational diabetes mellitus: a call-for systematic tracing. //Ann-Acad. Med. Singapore. 2002: - V.31. - № 3. P.281-284.

264. Thoenen H., Bandflow C., Heumann R. The physiological function' of nerve growth-factor in the central nervous system: comparison1 with the periphery. //Rev. Physiol:, Biochem. and Pharmacol. 1987. - V.109. -P.145-178.

265. Thorell J. I. Placental transfer of insulin 1-131 in guinea pigs immunized against insulin. //Acta Endocrinol; 1962. - V.52. - P.276-291.

266. Turok D.K., Ratcliffe S.D, Baxley E.G. Management of gestational diabetes mellitus. //Am Fam. Physician. 2003. - V.l. - № 8-9. - P.1767-1772.

267. Uriuhara A., Morita S., Kuroda S., Fumoto M., Araki S., Aoyama N., Amano K., Hayashi Y., Yokono K., Kasuga M. Severe insulin-resistant diabetes mellitus associated with hypereosinophilic syndrome. //Internal Medicine. 1994. -V.33.- № 10. — P.632-636.

268. Vaarasmaki M., Gissler M., Hartikainen A.L. A uniform regimen enables decentralized care of diabetic pregnancies. //Diabet. Med. 2001. - V.l8. - №11.-P.871-876.

269. Vabishevich N.K., Poletaev A.B. To the mechanisms of prenatal epygenetic transfer of maternal "anti-brain" autoimmunity. //24—rd Meeting Soc. Neurosci. -1994.-V.20.- Pt.2. P.948

270. Vaughn V., Virella G., Lopes-Virrella M.F. //Clin. Immunol, and Immunopathol. 1989. - № 3. - P.414-420.

271. Volpe J J. Neurology of newborn. //Philadelphia. 1987. - P. 104-108.

272. Wald N.G., Cucle H.S. Alpha-fetoprotein in the antenatal diagnosis of open neural tube defects. //In book «Conteporary Obstetric». London., 1984. P. 165-185.

273. Wegman T.G., Singh B., Carlson G.A. Allogenic placenta is a paternal strain antigen immunoabsorbent. // J. Immunol. 1979. - V.122. - P.270-276.

274. Weiner H.L. Oral tolerance: immune mechanisms and treatment of , autoimmune diseases. //Immunol. Today. - 1997. - V. 18. - № 7. - P.335-342.

275. Weller K. Diagnosis and management* of gestational diabetes. //American family Physician. 1996. - V.53. - № 6. - P.2053-2057.

276. Wender-Ozegowska E., Bieganska E., Biczysko R. Impact of gestational diabetes on the mother and her offspring. . //Abstracts of 32nd EASD Annual Meeting. 1996. - A.205.

277. Wolk M., Kieselstein M., Hamburger R., Jaul E. Association between high concentration of antibodies to insulin and some diseases common in the elderly. //Gerontology. 1993. - V.39. - № 6. - P.334-337.

278. Yang X., Hsu-Hage B., Zhang H., Yu L., Dong L., Li J., Shao P., Zhang C. Gestational diabetes mellitus in women of single gravidity in Tianjin City, China. //Diabetes Care. 2002. - V.25. - № 5. - P.847-850.