Иммунохимические основы патогенеза диабетической фетопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Гнеденко, Борис Борисович

• Гнеденко, Борис Борисович
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гнеденко, Борис Борисович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие положения современной теории аутоиммунитета.

1.2. Антитела в патогенезе сахарного диабета.

1.3. Диабетическая фетопатия.

ГЛАВА 2. КОНТИНГЕНТ, ОБЪЕМ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Иммунохимические исследования.

2.1.1. Иммунизация кроликов.

2.1.2. Иммуноаффинное выделение антиинсулиновых антител и их антии-диотипов.

2.1.3. Тест-система для оценки иммунореактивности антиинсулиновых и антиинсулиновых антиидиотипическш антител.

2.1.4. Экспериментальное подтверждение возможности и эффективности замены антигена (инсулин) соответствующими антиидиотипическими антителами при проведении иммуноферментного анализа.

2.1.5. Проведение специализированного иммуноферментного анализа для определения сывороточной иммунореактивности антиинсулиновых и антиинсулиновых антиидиотипическш антител.

2.1.6. Экспериментальные доказательства способности антиинсулиновых антител связывать фактор роста нервов.

2.1.7. Дополнительная характеристика ФРН-позитивных и ФРН-негативных антиинсулиновых антител методом иммуноферментного анализа.

2.1. 8. Экспериментальные доказательства способности антиидиотипическш антиинсулиновых антител взаимодействовать с мембранными рецепторами инсулина.

2.1.9. Экспериментальное определение влияния антиинсулиновых антител на содержание глюкозы крови.

2.1.10. Модифицированный феррицианидный метод определения восстанавливающих Сахаров в сыворотке крови.

2.2. Клинические наблюдения.

2.3. Математический анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Экспериментальное подтверждение эффективности замены антигена соответствующими антиидиошпическими антителами.

3.2. Влияние повышенного содержания антител к инсулину и их рецепторам на состояние новорожденных.

3.3. Влияние антиинсулиновых AT 1 и антиинсулин-рецепторных АТ2 антител на уровень гликемии у экспериментальных животных и новорожденных при диабетической фетопаши.

3.4. Экспериментальные доказательства способности антиинсулиновых антител связывать фактор роста нервов.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунохимические основы патогенеза диабетической фетопатии»

Актуальность проблемы.

Проблема инсулинзависимого сахарного диабета к настоящему времени переросла сугубо медицинские рамки и может быть причислена к общесоциальным проблемам. В 1998 г. по данным Всемирной организации здравоохранения в мире число больных инсулинзависимым сахарным диабетом превышало 100 млн. человек, среди них 4-5% составляли дети. Ежегодно количество вновь диагностированных случаев составляет 6-10% по отношению к числу ранее выявленных больных, что ведет к его удвоению каждые 10 - 15 лет [3]. Инсулинзависимый сахарный диабет является одним из самых распространенных заболеваний желез внутренней секреции. Несмотря на активные исследования, патогенетической терапии инсулинзависимого сахарного диабета и его осложнений, пока не существует. Причем, если состояние больных, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом, длительно и достаточно успешно корригируется введениями экзогенного инсулина (природного или рекомбинантного), то с осложнениями основного заболевания, нередко являющимися причиной инвалидизации или даже смерти больных, ситуация остается неблагополучной [25]. Во многом это положение обусловлено нехваткой знаний об основах патогенеза тех или иных осложнений инсулинзависимого сахарного диабета, среди которых важное место занимают диабетическая нейропатия у взрослых больных и диабетическая фетопатия, сопровождающаяся нарушениями функций нервной системы у новорожденных от матерей с инсулинзависимым сахарным диабетом!

Параллельно с возрастанием частоты заболеваемости инсулинзависимым сахарным диабетом у молодых лиц, в том числе, у женщин фертильного возраста [70] отмечается тенденция к росту частоты заболеваемости беременных, страдающих инсулин-зависимым сахарным диабетом [19]. В 1979 году инсулин-зависимый сахарный диабет осложнял течение одной из 325 беременностей [4], а уже в 1985 году частота беременных с этой патологией составила 3% и имела тенденцию к дальнейшему увеличению [19].

При наступлении беременности у женщин, страдающих инсулин-зависимым сахарным диабетом, риск развития диабетической фетопатии у их плодов превышает 90%. Отметим, что диабетическая фетопатия является ведущей причиной пре- и антенатальной гибели плода, и разнообразных нарушений здоровья таких детей в постнатальном периоде. Это обусловлено тем, что диабетическая фетопатия сопровождается задержкой или нарушениями развития всех функциональных систем организма и в первую очередь - нарушениями морфофункционального развития нервной системы, приводящей к тяжелой инвалидности в 15-20% случаев [4, 9].

Тот факт, что патогенез диабетической фетопатии изучен недостаточно, серьезно затрудняет разработку эффективных мер по прогнозированию и профилактике ее соматических и психоневрологических последствий. Постановка диагноза диабетической фетопатии основывается преимущественно на оценке фенотипических проявлений, так как объективных лабораторно-диагностических методов ее выявления не существует [3]. В результате ежегодно от матерей, больных инсулинзависимым сахарным диабетом, рождаются новые и новые тысячи детей, страдающих диабетической фетопатией, что нередко приводит к их гибели в раннем постнатальном периоде. В этой связи, очевидная необходимость углубленных исследований, направленных на выяснение возможных патогенетических механизмов диабетической фетопатии, не требует специального обоснования. Необходимы поиск и разработка новых диагностических и прогностических подходов, пригодных для раннего выявления диабетической фетопатии, оценки состояния плода и прогноза его развития у женщин, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом, а также для профилактики диабетической фетопатии и ее последствий. Результаты исследований самого последнего времени дают основание надеяться на то, что решение поставленных вопросов во многом будет зависеть от понимания иммунопатологических аспектов патогенеза диабетической фетопатии [3,72].

Цель работы.

Изучить иммунохимические (иммунопатологические) аспекты возникновения и развития диабетической фетопатии и разработать принципиально новую диагностическую тест-систему, позволяющую давать прогностические критерии оценки состояния плода и новорожденного у женщин, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом.

Задачи исследования.

1. Изучить содержание, биологическую активность и характеристики специфического связывания антиинсулиновых антител.

2. Проанализировать возможное клиническое значение феномена перекрестного связывания антиинсулиновых антител с фактором роста нервов.

3. Изучить содержание, биологическую активность и характеристики связывания антиидиотипических антиинсулиновых антител, присутствующих в сыворотках больных инсулинзависимым сахарным диабетом и специфически взаимодействующих с антиинсулиновыми антителами.

4. Проанализировать зависимость тяжести соматических и неврологических нарушений у детей с диабетической фетопатией от содержания антиинсулиновых и антиидиотипических антиинсулиновых антител.

5. Разработать новые клинико-лабораторные тесты, пригодные для объективной оценки тяжести диабетической фетопатии и прогноза состояния здоровья детей от матерей, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Около трети поликлональных антител к инсулину, присутствующих в сыворотке крови больных инсулинзависимым сахарным диабетом, способны специфически связывать не только инсулин, но и фактор роста нервов, в молекулах которых присутствуют один или несколько общих эпитопов.

2. Антииидиотипические антитела к антиинсулиновым антителам , способны специфически связываться не только с антиинсулиновыми антителами, но и с инсулиновыми рецепторами, локализующимися на поверхностных мембранах клеток разных типов, и могут рассматриваться как антиинсулинрецеп-торные антитела.

3. Специфическая иммунореактивность сывороток крови беременных женщин, больных инсулинзависимым сахарным диабетом, обусловленная наличием антиинсулиновых и антиинсулинрецепторных антител, достоверно превышает соответствующие показатели сывороток крови здоровых беременных.

4. Выявлена прямая зависимость между содержанием антиинсулиновых и антиинсулинрецепторных антител в сыворотках крови беременных женщин и тяжестью состояния их новорожденных. Выявлены реципрокные взаимоотношения между преимущественным накоплением в организме плода транспла-центарно поступающих антиинсулиновых и антиинсулинрецепторных антител и тяжестью состояния новорожденного. Причем, преимущественное накопление антиинсулиновых антител оказывает протективный эффект, а преимущественное накопление антиинсулинрецепторных антител приводит к утяжелению состояния новорожденного (вплоть до его гибели).

Научная новизна.

1. Впервые обнаружено, что антиинсулиновые антитела, присутствующие в избытке в сыворотке крови больных инсулинзависимым сахарным диабетом, способны связывать фактор роста нервов за счет наличия общих эпитопов в молекулах инсулина и фактора роста нервов.

2. Доказано, что в крови больных инсулинзависимым сахарным диабетом присутствует избыток антиидиотипических антиинсулиновых антител, способных специфически взаимодействовать не только с антиинсулиновыми антителами, но и с мембранными инсулиновыми рецепторами.

3. Изучены количественные характеристики связывания антиинсулиновых антител с инсулином и фактором роста нервов и антиидиотипических антиинсулиновых антител - с инсулиновыми рецепторами.

4. Обнаружена тесная корреляция между изменениями в содержании антител к инсулину и инсулиновым рецепторам у матери и состоянием ее новорожденного при диабетической фетопатии в раннем неонатальном периоде.

5. Проанализирована зависимость между изменениями в содержании антител к фактору роста нервов и развитием перинатальных поражений нервной системы.

6. Разработан количественный метод прогноза и ее последствий на основе оценки содержания антител к инсулину и инсулиновым рецепторам у женщин детородного возраста.

Практическая значимость.

Результаты работы позволили предложить ряд количественных иммуно-химических критериев, позволяющих прогнозировать состояние новорожденных от матерей, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом, при рождении и в раннем адаптационном периоде.

Полученные данные являются основой для разработки и внедрения новых профилактических и реабилитационных подходов в акушерской диабетологии и неонатологии, пригодных для широкого применения в практической медицине.

10

Апробация работы.

Основные материалы диссертации опубликованы в работах (1-9), были доложены на следующих Конференциях: Society Neurocsi. Meeting, Washington, 1998; 1 Российском конгрессе диабетологов. Москва, 1998; 13th Congress of European Association of Gynaecologists and Obstetrics, Jerusalem, 1998; 5-й Bce-pocc. конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 1998; 28th Congress of Neurophysiology, Los Angeles, 1998; 7th Int. Conf. "Human Antibodies & Hybridomas", Edinburgh, 1999, а также на научных семинарах ОКЭИ ГКБ № 29.

Внедрение результатов работы в практику.

1. Разработанные лабораторные методы прогноза развития и ожидаемой степени тяжести диабетической фетопатии у плодов и новорожденных от женщин, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом, внедрены и используются в клинической практике лечебных отделений Московского областного НИИ акушерства и гинекологии МЗ РФ при подготовке к беременности женщин, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом.

2. Результаты работы послужили основой для оформления двух патентов

РФ.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Гнеденко, Борис Борисович

Выводы

1. 30-35 % пула политональных антител к инсулину, присутствующих в сыворотке крови больных инсулинзависимым сахарным диабетом, способны специфически связывать не только инсулин, но и фактор роста нервов, в молекулах которых присутствуют один или несколько общих эпитопов.

2. Антиидиотипические антитела к антиинсулиновым антителам, способны специфически связываться не только с антиинсулиновыми антителами, но и с инсулиновыми рецепторами, локализующимися на поверхностных мембранах клеток разных типов, и могут рассматриваться как антиинсулинрецепторные антитела; при этом инсулин и антиинсулинрецепторные антитела конкурируют между собой за специфические участки рецепторного связывания.

3. Разработана специализированная иммуноферментная тест-система, позволяющая количественно оценивать антиинсулин- и антиинсулинрецепторно-обусловленную сывороточную иммунореактивность в крови взрослых и детей.

4. Специфическая иммунореактивность сывороток крови беременных женщин, больных инсулинзависимым сахарным диабетом, обусловленная наличием антиинсулиновых и антиинсулинрецепторных антител, достоверно превышает соответствующие показатели сывороток крови здоровых беременных.

5. Выявлена прямая зависимость между содержанием антиинсулиновых и антиинсулинрецепторных антител в сыворотках крови беременных женщин и тяжестью состояния их новорожденных.

6. Выявлены реципрокные взаимоотношения между преимущественным накоплением в организме плода трансплацентарно поступающих антиинсулиновых и антиинсулинрецепторных антител и тяжестью состояния новорожденного. Причем, преимущественное накопление антиинсулиновых антител оказывает протективный эффект, а преимущественное накопление антиинсулинре

74 цепторных антител приводит к утяжелению состояния новорожденного (вплоть до его гибели).

7. Обнаружено, что несмотря на протективные эффекты антиинсулиновых антител, проявляемые этими антителами в пренатальном и раннем неонаталь-ном периоде, частота клинически выраженных соматических и неврологических нарушений у детей первых лет жизни, пропорциональна повышению уровню антиинсулиновых антител в их сыворотке крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гнеденко, Борис Борисович, 2001 год

1. Балаболкин М.И., Гаврилюк Л.И. Сахарный диабет (патогенез, клининика, лечение). Кишинев, 1983. - 200 с.

2. БернетМ. Клеточная иммунология. М., 1971. - 256 с.

3. Будыкина Т.С. Роль антител к инсулину, инсулиновым рецепторам и фактору роста нервов в патогенезе диабетической фетопатии новорожденных: Авто-реф. дис. .канд. мед. наук, М., 1998. - 152 с.

4. Бэбсон С.Г., Бэнсон Р.К., Пернолл M.JL, и др. Ведение беременных с повышенным риском и интенсивная терапия новорожденного. М., 1979. - 317 с.

5. Вабищевич Н.К., Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., и др. К вопросу о переносе особенностей иммунного статуса матери ее потомству (иммунологический импринтинг). // Медицинская консультация, 1998, - т. 18, - № 2, - С. 14-16 .

6. Галактионов В.Г. Иммунология. -М., 1998. -236 с.

7. Гончарова В.П. Нейротрофические факторы роста (молекулярные основы биологических функций и терапевтический потенциал. // Материалы конференции "Восточная и западная медицина реальная помощь". - СПб., 1998, -С. 13-39.

8. Древаль А.В. Взаимосвязь между течением сахарного диабета и титром антител к инсулину. // Сов. мед. 1974, - т. 12, - С. 91-94.

9. Евсюкова И.И., Кошелева Н.Г. Сахарный диабет: беременные и новорожденные. СПб, 1996, - 321 с.

10. Ш.Жуховицкий А. А., Шварцман Л. А. Физическая химия. М., 1987, 688 с.

11. Иммунологические методы. Под ред. Г.Фримеля,- М, 1987, 472 с.

12. Иммунология: В 3-х т. Т. 3. Под ред. У.Пола. М., 1989. -360 с.

13. Клюшник Т.П. Аутоантитела к фактору роста нервов при нервно-психических заболеваниях и нарушениях развития нервной системы: Автореф. дис. .докт. мед. наук, М., 1997. - 316 с.

14. Котов Ю.Б. Оценка динамики объекта относительно популяции. // ИПМ АН СССР, Препринт № 90. М., 1989. - 18 с.

15. Кульберг А.Я. "Свое" или "чужое"? Молекулярные основы биологического распознавания. // Природа, 1986, - № 6, - С. 60-67.

16. Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология. М., 1986. - 366 с.

17. Кульберг А.Я. Регуляция иммунного ответа. М., 1986. - 357 с.

18. Морозов С.Г. Антитела к белкам нервной ткани при нервных и психических заболеваниях (иммунохимическое и клинико-иммунологическое исследование): Автореф. дис. .докт. мед. наук, М., 1997. - 451 с.

19. Пивоваров Н.П. Пренатальная диагностика и терапия плода у беременных больных сахарным диабетом: Автореф. дис. .канд. мед. наук, Харьков. 1985. - 186с.

20. Полетаев А.Б. Регуляторные аутоантитела. // Моноклональные антитела в нейробиологии. Новосибирск, 1995, - с. 37-47.

21. Полетаев А.Б., Вабищевич Н.К., Гнеденко Б.Б., и др. О возможных механизмах нарушения развития нервной системы ребенка при диабетической фетопатии. // Вестн. Росс. Ассоц. Акуш. Гинекол., 1998, - т. 18, - № 3, - С. 31-36.

22. Ривз У.Г. Иммунология диабета и инсулинотерапия. // Последние достижения в клинической иммунопатологии. М., 1983, - С. 253-304.

23. Руководство по клинической эндокринологии. Под ред. Н.Т. Старковой .СПб., 1996, 544 с.

24. Сергеев П. В., Шимановский Н. JI. Рецепторы физиологически активных веществ. М., 1987. - 438 с.

25. Скоупс Р. Методы очистки белков. М., 1985. - 358 с.

26. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М., 1989. - 344 с.

27. Хаитов P.M., Вербицкий М.Ш. Онтогенез иммунной системы. М., 1986. -478 с.

28. Хлыстова З.С. Становление системы иммуногенеза плода человека. М., 1987.-254с.

29. Alarcon-Segovia A., Ruiz-Arguelles A., Lorente E.L. Antibodies penetration into living cells. // J. Immunol. - 1979. - 5. - 1. - 117-123.

30. Apfel S.C., Arezzo J.C., Brownlee M., et al. Nerve growth factor administration protects against experimental dibetic sensory neuropathy. // Brain Res. 1994. -634(1).-7-12.

31. Argos P. Prediction of the secondary structure of mouse nerve growth factor and its comparison with insulin. // Biochem Biophys Res Commun. 1976. - 70(3). -805-811.

32. Asakura K., Miller D.J., Pease L.R., et al. Targeting of IgMk antibodies to oligodendrocytes promotes CNS remyelination. // J. Neurosci. 1998. - 18. - 19. -7700-7708.

33. Avrameas S. Natural autoantibodies: from "horror autotoxicus" to "gnothi seauton". //Immunol. Today. 1991. - 12. - 2. - 154-158.

34. Bendtzen K., Svenson M., Jonsson V., et al. Autoantibodies to cytokines friends or foes?//Immunol. Today. - 1990. - 11. - 5. - 167-169.

35. Bradley J.L., Thomas P.K., King R.H., et al. Myelinated nerve fibres regeneration in diabetic sensory polyneuropathy: correlation with type of diabetes. // Acta Neuropathol (Berl). 1995. - 90(4). - 403-10.

36. Budykina T.S. , Petruchin V.A., Krasnopolsky V.I., et al. Possible immunological mechanisms of diabetic fethopathy. // 7th Int. Conf. "Human Antibodies & Hybridomas". Edinburgh. 1999. - 31.

37. Casali P., Notkins A.L. CD5+- B-lymphocytes, polyreactive antibodies and the humanB-cellrepertoire. //Immunol. Today. 1989. - 10. - 2. - 364-368.

38. Colman P.G., McNair P., Margaretts H., et al. The Melbourne pre-diabetes study: prediction of type 1 diabetes mellitus using antibody and metabolic testing. // Med. J. Austral.- 1998.- 169.-81-84.

39. Di Mario U., Guy K. Evaluation of class 2 antigen-positive T-cells: A simple double staining method using monoclonal antibodies. // J Clin Lab Immunol. 1984. - 13.-203-204.

40. Dikic I, Schlessinger J, Lax I. PC12 cells overexpressing insulin receptor undergo insulin-dependent neuronal differentiation. // Curr. Biol. 1994. - 4(8). - 702-708.

41. DottaF., Eisenbarth G.S. Type I diabetes mellitus: a prediction autoimmune disease with interindividual variation in the rate of beta-cell destruction. // Clin. Immunol, and Immunopathol. 1989. - 50. - 1. - S85-S95.

42. Dotta F., Gargiulo P., Tiberti C. Humoral and cellular immune abnormalities in neonates of diabetic mothers: any pathological role? // Exp. Clin. Endocrinol. -1987.- 89.-3.- 333-339.

43. Elias D., Maron R., Cohen I.R., et al. Mouse antibodies to the insulin receptors developing spontaneously as anti-idiotypes. II. Effect on glucose homeostasis and the insulin receptor. // J. Biol. Chem. 1984. - 259. - 10. - 6416-6419.

44. Faradji V., Sotelo J. Low serum level of nerve growth factor in diabetic neuropathy. // Acta Neurol Scand. 1990. - 81(5). - 402-406.

45. Fergusson A.C., Lawlor G.I., Neumann C.G. Decreased rosett forming lymphocytes in malnutrition and intrauterine growth retardation. // J. Pediat. 1974. - 85.-717-723.

46. Fernyhough P., Diemel L.T., Brewster W.J., et al. Altered neurotrophin mRNA levels in perepheral and skeletal muscle of experimentally diabetic rats. // J. Neuiochem. 1995. - 64(3). - 1231-1237.

47. Freed W.J. The role of nerve-growth factor (NGF) in the central nervous system. // Brain. Res. Bull. 1976. - 1. - 4. - 393-412.

48. Gargiulo P., Di Mario U., Dotta F. Activated T-cell in normal pregnant women and neonates. // Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol. 1986. - 23(3-4). - 127-135.

49. Ginsberg-Felner F., Mark E.M., Nechemias C. Islet cell antibodies in gestational diabetics. // Lancet. 1980. - 2. - 362-363.

50. Harrison L.C., Dempsey-Collier M., Kramer D.R., et.al. Aerosol insulin induces regulatory CD8 gamma delta T cells that prevent murine insulin-dependent diabetes. //J. Exp. Med. 1996. - 184. - 11. -2167-2174.

51. Jerne N.K. Towards network theory of the immune system. // Ann. Immunol. (Inst. Pasteur). 1974. - 125. - 373-389.

52. Julu P. Vagolitic effect of diabetes mellitus. // Brain. 1993. - 116. - 2. - 485-482.

53. Kamibayashi H., Yoneda M., Ito H., et al. Alterations of NGF and sensory nerve-related neuropeptides content in DRG in streptozoticin-induced diabetes in rats. // Soc. Neurosci. Abstr. 1998. - 24, -2,- 1291.

54. Lacroix-Desmazes S., Kaveri S.V., Mouthon L., et al. Self-reactive antibodies natural autoantibodies in healthy individuals. // J. Immunol. Methods. 1998. - 216. -117-137

55. Landor M. Maternal-fetal transfer of immunoglibulins. // Ann. Allergy, Asthma a. Immunology. 1995. - 74. - 4. - 279-283.

56. Levi-Montalcini R. Developmental neurobiology and the natural history of nerve growth factor. // Annu. Rev. Neurosci. 1982. - 5. - 341-362.

57. Marlier L.N.J.L., Pierucci D., Cicconi S., et al. NGF withdrawal induces apoptosis in pancreatic beta-cells. // Soc. Neurosci. Abstr. 1999. - 25. - 2. - 1783.

58. McSorley S.J., Garside P. Vaccination by inducing oral tolerance? // Immunol. Today. 1999. - 20. - 12. - 555-560.

59. Miranda R.C., Sohrabjj F., Toran-Allerand C.D. Nerve growth factor (NGF) regulation of estrogen reseptors in the developing nervous system. // Soc. Neurosci. Abstr.- 1994.-20.-2.- 1092.

60. Ng T.B., Wong C.M. Epidermal and nerve growth factors manifest antilipolytic and lipogenic activities in isolated rat adipocytes. // Сотр. Biochem. Physiol. В. -1985. 81(3).- 687-689.

61. Poletaev A.B., Selifanova O.P. Transfer of elevated anti-S-100 autoimmunity from mother to offspring in rats. //Life Sci. 1994. - 54. - 18. - 1377-1381.

62. Rochet N., Blanche S., Carel J.C., et al. Hypoglycaemia induced by antibodies to insulin receptor. // Diabetologia. 1989. - 32. - 3. - 167-172.

63. Rogala H., Janozewska E., Dziewulska T. Poziom przeciwciat wiazacych insuline w surowicy krwi noworodkow matek chorych na cukrzyce leczonych insulina. // Ginekol. Pol. 1978. - 49. - 10. - 885-891.

64. Rogers B.C. Development of recombinant human nerve growth factor (rhNGF) as a treatment for peripheral neuropathic disease. // Neurtoxicology. 1996. - 17(3-4). - 865-870.

65. Sabesan M.N. Secondary structural and "active site" homologies between nerve growth factor and insulin. // J. Theor. Biol. 1980. - 83. - 469-476.

66. Saju F., Koyama M., Matsuzaki N. Current topic: human placental Fc receptors. // Placenta. 1994. - 15(5). - 453-466.

67. Schaftner A., Rager-Zisman B. Virus-induced autoimmunity. // Rev. Infect. Disease. 1990. - 12. - 2. - 204-222.

68. Schechter Y., Elias D., Maron R., et al. Mouse antibodies to the insulin receptor developing spontaneously as anti-idiotypes. // J. Biol. Chem. 1984. - 259. - 10. -6411-6415.

69. Sher E., Canal N., Piccolo G., et al. Specificity of calcium channel autoantibodies in Lambert-Eaton myastenic syndrome. // Lancet. 1989. - 8664. - 640-643.

70. Sodoyez J.C., Sodoyez-Goffaux F. Effects of insulin antibodies on bioavailability of insulin: preliminary studies using 123I-insulin in patients with insulin dependent diabetes. //Diabetologia. 1984. - 27(Supplement). - 143-145.

71. Steiner D.F., Chan S.J., Terris S., et al. Insulin as a cellular growth regulator. // Ciba Found Symp. 1977. - 55. - 217-228.

72. Strobel S., Mowat A. M. Immune responses to dietary antigens: oral tolerance. // Immunol. Today. 1998. - 19.-4. - 173-181.

73. Takeuchi S. Is production of blocking antibodies in successful human pregnancy an epiphenomenon? // Amer. J. Reprod. Immunol. 1990. - 24. - 4. - 108-119.

74. TangH., Hammond P., ErmilovL., et al. Acetilcholinesterase immunolessioning. // Soc. Neurosci. Abstr. 1998. -24.-2.- 1471.

75. Tauber A. I. The immunological self. A centenary perspective. // Perspect. in Biol, and Med. 1991.-35. - 1.-74-86.

76. Thorell J. I. Placental transfer of insulin 1-131 in guinea pigs immunized against insulin. // Acta Endocrinol. 1962. -52. - 276-291.

77. Tian J., Olcotte A., Hahssen L., et al. Antigen-based immunotherapy for autoimmune disease. // Immunol. Today. 1999. - 20. - 4. - 190-195.

78. Tlaskalova-Hogenova H., Mandel L., Stepankova R., et al. Autoimmunity: from physiology to pathology. Natural antibodies, mucosal immunity and development of В cell repertoire. // Folia Biologica. 1992. - 38(3-4). - 202-215.

79. Tomlinson D.R., Fernyhough P., Diemel L.T. Role of neurotrphins in diabetic neuropathy and treatment with nerve growth factor. //Diabetes. 1997. - 46. - 2. - S 43-S49.

80. Toyota Т., Suzuki H., Umezu M., et al. Remission of insulin resistant diabetes in two patients with anti-insulin receptor antibodies. // Tohoku J. Exp. Med. 1982. -138.-2. - 187-198.

81. Uriuhara A., Morita S., Kuroda S., et al. Severe insulin-resistant diabetes mellitus associated with hypereosinophilic syndromero // Internal Medicine. 1994. - 33. -10. - 632-636.

82. Vanderbeeken Y., Sarfati M., Bose R., et al. In utero immunization of the fetus to tetanus by maternal vaccination during pregnancy. // Am. J. Reprod. Immunol. Microbiol. 1985. - 8(2). - 39-42.

83. Varela F.J. Coutinho A. Second generation immune networks. // Immunol. Today.- 1991. 12.-5. - 159-166.

84. Wang B.S., Lumanglas A.L., Szewczyk E., et al. A proposed mechanism of action of a growth hormone-specific monoclonal antibody in the enhancement of hormonal activity. // Mol. Immunol. 1992. - 29. - 3. - 313-317.

85. Weiner H.L. Oral tolerance: immune mechanisms and treatment of autoimmune diseases. // Immunol. Today. 1997. - 18. - 7. - 335-342.84

86. Weis J.S. Nerve growth factor versus insulin. // Science. 1973. - 180(92). -1301-1302.

87. Wheeler D.D., Holligsworth R.G. A model of high affinity glutamic acid transport by cortical synaptosomes from the Long-Evans rats. // J. Neurochem. 1976. - 30. -1311-1319.

88. Williams R., Gaber В., Gunning J. Raman spectroscopic determination of the secondary stucture of crystalline nerve growth factor. // J. Biol. Chem. 1982. -257(22). - 13321-13323.

89. Wolk M., Kieselstein M., Hamburger R., et al. Association between high concentration of antibodies to insulin and some diseases common in the elderly. // Gerontology. 1993. - 39. - 6. - 334-337.

90. Ziegler A.G., Hillebrand В., Rabl W., et al. On the appearance of islet associated autoimmunity in offspring of diabetic mothers: a prospective study from birth. // Di-abetologia. 1993. - 36(5). - 402-408.

91. Zierhut M., Elson C.O., Forrester J.V., et al.Mucosal Immunity and the eye. // Immunol. Today. 1998. - 19. - 4. - 148-150.