Атомные силовые поля FFSol и QMPFF3: создание, параметризация и тестирование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат физико-математических наук Переяславец, Леонид Борисович

• Переяславец, Леонид Борисович
• кандидат физико-математических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Переяславец, Леонид Борисович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Классические силовые поля.

1.1.1. Стандартный вид невалентных взаимодействий.

1.1.2. Валентные взаимодействия.

1.1.3. Явные и неявные модели воды.

1.2. Поляризуемые силовые поля.

1.2.1. Модели с точечными диполями.

1.2.2. Модель флуктуирующих зарядов.

1.2.3. Модель на основе осцилляторов Друде.

1.2.4. Поляризуемость на основе модели Толе.

1.2.5. Возможные улучшения поляризуемой модели.

1.3. Методы получения параметров СП из экспериментальных данкых. 19 1.3.1. Методы моделирования различных агрегатных состояний вещества.

1.4. Квантовые вычисления и их использование для построения СП.

1.4.1. Уравнение Шредингера.

1.4.2. Метод Хартри-Фока.

1.4.3. Наборы базисных функций.

1.4.4. Метод МР2 и его модификации.

1.4.5. Другие квантовые методы и их применение.

1.5. Функциональная форма СП QMPFF3.

1.5.1. Зарядовая плотность QMPFF3.

1.5.2. Электростатическое взаимодействие.

1.5.3. Обменно-отталкивающее взаимодействие.

1.5.4. Дисперсионное взаимодействие.

1.5.5. Поляризационное взаимодействие.

1.6. Параметризация QMPFF3 при помощи квантово-механических данных.

1.6.1. Квантовые вычисления для построения QMPFF3.

1.6.2. Декомпозиция МР2 энергии для выделения четырех компонент энергии.

1.7. Типизация и процедура параметризации QMPFF3.

Глава 2. Создание силового поля FFSol, неявно учитывающего водное окружение молекул.

2.1 Поле FFSol и необходимые для его параметризации экспериментальные данные.

2.1.1 Функциональная форма силового поля FFSol.

2.1.2 Свободная энергия растворения молекул кристалла в воде.

2.1.3 Вклад заторможенных в кристалле степеней свободы.

2.1.4 Необходимые экспериментальные данные.

2.1.5 Создание базы данных CRAFT.

2.2 Оптимизация энергии кристалла.

2.2.1 Типизация и заряды СП.

2.2.2 Энергия кристаллической ячейки и ее минимизация.

2.3 Получение невалентных параметров СП.

2.3.1 Функция невязки и ее минимизация.

2.3.2 Процедура получения параметров.

2.4 Тестирование силового поля.

2.4.1 Параметры вспомогательного силового поля FFSubl и тестирование их качества.

2.4.2 Параметры «водного» силового поля FFSol и тестирование их качества.

Глава 3. Уточнение параметров взаимодействий ароматического углерода в СП

QMPFF3.

3.1 Коррекция параметров ароматического углерода в СП QMPFF3.

3.1.1 Предварительная параметризация на основе МР2 метода.

3.1.2 Коррекция дисперсионного параметра с помощью данных CCSD(T).

3.2 Подтверждение качества коррекции.

3.2.1 Газовая фаза.

3.2.2 Жидкая фаза.

3.2.3 Кристаллическая фаза.

3.3 Качество силового поля определяется качеством лежащих в его основе квантово-механических данных.

Глава 4. Тестирование силового поля QMPFF3.

4.1 Предсказание QMPFF3 свойств молекул.

4.1.1 Поляризуемость.1.

4.1.2 Дипольный момент.

4.2 Энергия Гиббса димеризации в газах.

4.3 Моделирование однородных жидкостей и сравнение с другими СП.

4.4 Оптимизация кристаллов и сравнение с другими СП.

4.5 Вакуумная минимизация белков как тест силового поля.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Атомные силовые поля FFSol и QMPFF3: создание, параметризация и тестирование»

В настоящее время сфера биотехнологий и создания новых материалов приближается к новому технологическому прорыву. Для предсказания новых свойств материалов, для моделирования молекулярных, и, в частности, биомак-ромолекулярных систем все чаще обращаются к компьютерному эксперименту, использующему силовые поля. Силовым полем (СП) называют набор потенциальных функций и параметров взаимодействий, описывающих валентное и невалентное взаимодействие атомов в молекулах и между молекулами [1]. С помощью молекулярной динамики (МД) можно моделировать как простые жидкости [2-7], так и сложные системы, включающие несколько макромолекул и растворитель [8]. В последнем случае, реалистичность описания требует учета очень большого числа молекул растворителя, что - если молекулы рассматриваются в явном виде - резко, на порядки увеличивает время расчетов.

Таким образом, разработка силовых полей наталкивается на две принципиальные трудности. С одной стороны, СП должно работать достаточно быстро. С другой стороны, оно должно достаточно точно описывать рассматриваемые взаимодействия. Точность описания разнообразных систем с помощью МД зависит от качества СП. Высокая точность описания систем необходима, в особенности, в том случае, когда нужно выделить одну лучшую структуру из большого множества: сотню лучших лигандов из миллиона, потенциально способных связаться с целевым белком [9-12]; стабильную нативную структуру белка среди множества других [13]; наиболее подходящие, с точки зрения протонной проводимости, сульфат-ионные (-R-SO3") боковые группы в перфторполимерной мембране [14, 15] и т.п.

Точность современных СП, даже модифицированных специально под белки, до сих пор не позволяет описать моделируемые белки в воде при помощи МД с расхождением (по Са атомам) от первоначальной, экспериментально-определенной структуры менее, чем на 1.5 А [16]. Последний раунд соревнования CASP по предсказанию белковых структур по их аминокислотным последовательностям не показал существенного прогресса за последние годы, следовательно, такие предсказания все еще нуждаются в более точных, чем существующие, силовых полях [17]. Последнее десятилетие было посвящено разработке поляризуемых СП, в которых учитывается влияние электрического поля на поляризуемые атомные облака, так как только в таких системах может возникнуть корректная диэлектрическая проницаемость [18], а также другие эффекты, не являющиеся попарно-аддитивными [19-21], что является необходимым условием для моделирования таких сложных гетерогенных объектов, как белки.

Недавно было создано поляризуемое СП QMPFF3 общего назначения (т.е. для широкого круга задач), которое базируется исключительно на квантовых данных, что позволяет ему не зависеть от все еще недостаточного количества экспериментальных данных. QMPFF3 имеет сложную, физически-обоснованную функциональную форму. Чем сложнее и физически-обоснованнее функциональная форма силового поля, тем, потенциально, точнее может оно описать энергию взаимодействия в различных системах, и тем больше требований предъявляется к точности подбора численных параметров такого СП.

В частности, силовое поле QMPFF3 не позволяет достоверно описывать ароматические структуры, а также полиароматические углеводороды (ПАУ) [22]. Правильное описание взаимодействия ПАУ является существенной частью разработки СП общего назначения, так как ПАУ имеют большое значение для решения широкого спектра научных и технологических задач (например, разработка лекарств [12], самообразование графитных нанопроволок [23] и т.п.) и являются частями белков, ДНК, РНК, многих лекарств, наноматериалов и т.п. Большую важность ПАУ представляют и для медицинских и экологических наук из-за своей существенной канцерогенности и токсичности [24].

При исправлении недостатка, связанного с плохим описанием ароматических структур, и после качественного тестирования, которое сможет подтвердить хорошую предсказательную силу СП QMPFF3, в том числе и для белков, его можно было бы использовать для задач моделирования макромолекул, а также для предсказания свободных энергий связывания комплексов белок-лиганд [12].

Детальные и сложные СП обычно требуют существенно больше времени для вычислений, чем простые. Поэтому для МД моделирования сворачивания белков (притом, что, характерное время их сворачивания - секунды-миллисекунды, а моделирование таких процессов занимает многие тысячи часов) необходимы «быстрые» модели, желательно учитывающие воду неявно, и при этом правильно описывающие все основные компоненты взаимодействий. Несколько моделей взаимодействий с неявным учетом воды уже было представлено до сегодняшнего дня [25-29], однако до сих пор они не столь точны, чтобы использовать их для выделения нативной структуры белка. Поэтому очень интересной и важной задачей представляется создание такого силового поля для невалентных взаимодействий, которое систематически учитывало бы взаимодействие с водой в неявном виде (так, как учитывается диэлектрическая проницаемость в макроскопических моделях веществ), т.е. было бы основано на принципиально новом для атомных силовых полей подходе.

Целью данной работы является построение силовых полей для оценки взаимодействия молекул в вакууме и в неявно учитываемой воде для моделирования белков и их взаимодействий с другими молекулами.

Соответственно, были поставлены следующие задачи: 1) создать базу кристаллографических и термодинамических данных для определения параметров взаимодействия молекул в воде; 2) построить, на основании сведений из данной базы, силовое поле для оценки взаимодействий в неявно заданном водном окружении (назовем его FFSol); 3) улучшить параметризацию ароматических молекул в существующем поляризуемом силовом поле QMPFF3, которое базируется на квантово-механических данных, и провести тестирование результирующего поля.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Переяславец, Леонид Борисович

Выводы

1. Созданная нами база данных CRAFT является самой обширной на сегодняшний день базой, содержащей экспериментальные данные по органическим молекулам, для которых есть сведения и по кристаллографическим структурам, и по термодинамике растворения и сублимации. База данных CRAFT может быть использована для создания и тестирования различных силовых полей.

2. На основании данных из базы CRAFT построено силовое поле FFSol для оценки потенциалов взаимодействия молекул в неявно заданном водном окружении, а также силовое поле FFSubl для оценки энергии взаимодействия молекул в вакуумном окружении.

3. С помощью точных квантово-механических расчетов энергии димеров бензола проведена коррекция дисперсионного параметра взаимодействий ароматического углерода в квантово-механическом поляризуемом силовом поле QMPFF3. При этом показано улучшение описания свойств полиароматических углеводородов во всех фазах.

4. Проведено тестирование СП QMPFF3 в различных агрегатных состояниях, для наибольшего на сей день числа органических веществ, путем сравнения предсказаний этого СП с экспериментальными данными, а также с предсказаниями других СП. По всем критериям СП QMPFF3 оказалось сравнимо с другими современными силовыми полями, а по ряду характеристик превосходит их.

Благодарности

Прежде всего, хочу выразить мою искреннюю благодарность моим научным руководителям Виктору Васильевичу Зосимову и, особенно, Алексею Витальевичу Финкелыптейну за поддержку, советы и опыт, который они передали мне в течение своего руководства.

Я благодарю моего научного руководителя Алексея Витальевича Фин-кельштейна, моего друга Маргариту Геннадиевну Никитину и мою жену Елену за внимательное, неоднократное прочтение данной диссертации, высказанные пожелания и советы для ее улучшения. Большое спасибо Дмитрию Петровичу Харакозу за интерес к моей работе, ценные замечания и советы по ее редактированию.

Различные части данной работы были выполнены в компании Алгодайн и в Лаборатории физики белка Института белка РАН. Считаю своим приятным долгом поблагодарить замечательных сотрудников компании Алгодайн с которыми я работал над разными проектами, в первую очередь над созданием СП QMPFF3: Виктора Васильевича Зосимова, Александра Георгиевича Дончева, Владимира Драгановича Озрина, Владимира Ивановича Тарасова, Олега Владимировича Хоружего, Николая Георгиевича Галкина, Михаила Александровича Олеванова, Алексея Аркадьевича Илларионова, Олега Владимировича Бутина, а также Сергея Константиновича Нечаева, принявшего участие в первом этапе разработки СП FFSol и СП FFSubl.

Также хочу поблагодарить теоретическую часть Лаборатории физики белка: Алексея Витальевича Финкельштейна, Оксану Валериановну Галзитскую, Дмитрия Николаевича Иванкова, Наталью Сергеевну Богатыреву, Сергея Александровича Гарбузинского, Михаила Юрьевича Лобанова, Никиту Владимировича Довидченко.

Каждый из них помогал советом, давал прекрасные комментарии, ставил интересные вопросы. Конечно, все перечисленные - не единственные, кто поддерживал меня в трудные минуты; остальные члены коллективов компании Алгодайн и Лаборатории физики белка создали ту незабываемую атмосферу, в которой было так интересно и приятно работать.

Особенно хотелось бы еще раз поблагодарить Александра Георгиевича Дончева, Алексея Витальевича Финкелыптейна и Олега Владимировича Хору-жего, каждый из которых по своему стал для меня «идеалом» ученого и у каждого я научился многому из того, что я умею, и без влияния, которых данная работа никогда не была бы закончена. С благодарностью и скорбью хочу упомянуть

Александра Михайловича Дыхне, который очень сильно повлиял на, то чем мне пришлось заниматься в науке.

У каждого дела есть начало, которое, если посмотреть с конца практически незаметно. Но еще в школе мои учителя, а именно Николай Васильевич Дзумедзей, Валентина Николаевна Дончик), Светлана Сергеевна Жугина привили мне такую сильную любовь к естествознанию, что я выбрал ту дорогу, по которой иду.

Сердечно благодарю мою жену, моих родителей и родственников за душевную поддержку, мужественное терпение и мудрые советы в течение того долгого времени, пока выполнялась данная работа.

Заключение

Создание силовых полей очень важно для моделирования структуры и поведения различных макромолекул и предсказания свойств разнообразных материалов, в первую очередь для предсказания констант связывания белок-лиганд, что в свою очередь имеет большое значение для медицины, так как предварительный теоретический отбор тысяч лучших лигандов из миллионов позволяет существенно сэкономить на поиске новых лекарств к целевому белку. Данная работа посвящена созданию, параметризации и тестированию двух силовых полей: FFSol и QMPFF3, которые могут быть применены для оценок связывания комплексов белок-лиганд.

В первой части данной работы было получено силовое поле FFSol для описания взаимодействия атомов в «неявной» воде. До настоящего времени было предложено несколько моделей неявной воды, которые в основном учитывают гидрофобный эффект и эффект ослабления электростатических взаимодействий в водной среде. В нашей модели корректно учитывается изменение ван-дер-Ваальсового взаимодействия молекул в среде и путем подгонки средней диэлектрической проницаемости учитывается экранирование водой электростатических взаимодействий. Впервые параметризация модели взаимодействия в неявной воде была проведена на основе термодинамических данных, которые базируются и на экспериментальных энтальпиях сублимации кристаллов, и на свободной энергии сольватации молекул (выраженной константой Генри).

Методика получения силового поля на основе экспериментальных кристаллических структур была оттестирована с помощью построения вспомогательного СП «классического» типа FFSubl. В процессе получения параметров мы впервые использовали полную поатомную минимизацию энергии кристаллов с учетом их симметрий, что, помимо ускорения вычислений, приводит к сглаживанию функции невязки, что, в свою очередь, приводит к более точному нахождению глобального минимума. Данное «вакуумное» силовое поле описывает имеющиеся энтальпии сублимации с точностью ~8%.

Методика получения параметров для «водного» силового поля FFSol была протестирована путем деления тренировочного набора кристалла на две равных части. Силовые поля, полученные на половинках наборов, дают почти такое же, по качеству, описание кристаллических структур. Созданное нами силовое поле FFSol описывает экспериментальный термодинамический потенциал, учитывающий и внутреннюю энергию, и сольватацию молекул с суммарной точностью -10%, и в дальнейшем может быть использовано для быстрой оценки свободной энергии связывания молекулярных комплексов.

Вторая часть данной работы посвящена улучшению и тестированию силового поля QMPFF3. Данное поле построено исключительно на квантово-механических вычислениях, проделанных, в своем исходном варианте, исключительно с помощью метода МР2. Однако для ароматических структур метод МР2 дает некорректные результаты. Показав что метод МР2 плохо описывает дисперсионную, но хорошо описывает электростатическую, обменно-отталкивающую и поляризуемую части взаимодействия для различных димеров бензола, мы произвели коррекцию дисперсионного параметра взаимодействия между ароматическими углеродами с помощью точнейших на сегодняшний день квантово-механических данных полученных с помощью метода CCSD(T) и продемонстрировали, что данная коррекция значительно улучшает описание взаимодействий для различных полиароматических углеводородов в газовой, жидкой и кристаллической фазах.

После коррекции дисперсионного параметра взаимодействия для ароматического углерода, мы провели всестороннее (для широкого спектра молекул различных классов) тестирование СП QMPFF3 в разных фазах путем сравнения предсказанных величин с помощью QMPFF3 с экспериментальными и квантово-механическими данными и предсказаниями других СП. Сравнение предсказаний СП QMPFF3 по поляризуемости и дипольным моментам молекул с экспериментом и квантовыми данными показано, что QMPFF3 очень хорошо описывает квантовые данные, под которые СП QMPFF3 было подогнано, так что основная погрешность СП QMPFF3 в предсказании экспериментальных величин лежит в неточности квантово-механических данных.

СП QMPFF3 было протестировано путем сравнения предсказаний энергии Гиббса для взаимодействия молекул в газе с экспериментом. Мы провели моделирование также большого количества жидкостей с помощью молекулярной динамики и сравнили энтальпии испарения молекул и плотности жидкостей с экспериментом. Минимизация энергии множества кристаллических структур позволила нам оценить оценили качество описания экспериментальной энергии когезии и объема ячеек кристаллических решеток. Для всех полученных величин отклонение от экспериментальных значений было не более 10%, что является одним из самых лучших показателей для силового поля общего назначения, не подогнанного под конкретное вещество и конкретное агрегатное состояние.

Таким образом, мы своей работой приблизились еще на один шаг к точному решению задачи предсказания свойств молекулярных систем и что особенно важно, так как это имеет большое практическое применение, приблизились к точному предсказанию свободной энергии связывания макромолекулярных комплексов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Переяславец, Леонид Борисович, 2010 год

1. Полозов, Р.В., Метод полуэмпирического силового поля в конформационном анализе биополимеров. 1981, Москва: "Наука". 123.

2. Rigby, D., Fluid density predictions using the COMPASS force field. Fluid Phase Equilibria, 2004. 217: p. 77-87.

3. Kaminski, G.,Jorgensen, W.L., Performance of the AMBER94, MMFF94, and OPLS-AA Force Fields for Modeling Organic Liqitids. J. Phys. Chem., 1996. 100: p. 1801018013.

4. Martin, M.G.,Thompson, A.P., Industrial property prediction using Towhee and LAMMPS. Fluid Phase Equilibria, 2004. 217(1): p. 105-110.

5. Martin, M.G., Comparison of the AMBER, CHARMM, COMPASS, GROMOS, OPLS, TraPPE and UFF force fields for prediction of vapor-liquid coexistence curves and liquid densities. Fluid Phase Equilibria, 2006. 248(1): p. 50-55.

6. Freddolino, P.L., Arkhipov, A.S., Larson, S.B., McPherson, A.,Schulten, K., Molecular dynamics simulations of the complete satellite tobacco mosaic virus. Structure, 2006.14: p. 437-449.

7. Gilson, M.K., Given, J.A., Bush, B.L.,McCammon, J.A., The statistical-thermodynamic basis for computation of binding affinities: A critical review. Biophys. J., 1997. 72: p. 1047-1069.

8. Shoichet, B.K., Virtual screening of chemical libraries. Nature, 2004. 432: p. 862-865.

9. Reddy, M.R., Erion, M.D.,Agarwal, A., Free energy calculations: Use and limitations in predicting ligand binding affinities. Rev. Comput. Chem., 2000. 16: p. 217-304.

10. Фиикельштейн, А.В.,Птицын, О.Б., Физика белка, 3-е издание. 3 ed. 2005, М.: Книжный дом "Университет". 376.

11. Krieger, E., Darden, Т., Nabuurs, S.B., Finkelstein, A.,Vriend, G., Making Optimal Use of Empirical Energy Functions: Force-Field Parameterization in Crystal Space. Proteins: Structure, Function and Bioinformatics, 2004. 57: p. 678-683.

12. Moult, J., Fidelis, K., Kryshtafovych, A., Rost, B.,Tramontano, A., Critical assessment of methods of protein structure prediction Round VIII. Proteins: Structure, Function and Bioinformatics, 2009. 77(S9): p. 1-4.

13. Vorobyov, I.V., Anisimov, V.M.,MacKerell, A.D., Jr., Polarizable Empirical Force Field for, Alkanes Based on the Classical Drude Oscillator Model. J. Phys. Chem. B, 2005. 109(40): p. 18988-18999.

14. Axilrod, B.M.,Teller, E., Interaction of the van der Waals Type Between Three Atoms. J. Chem. Phys., 1943. 11: p. 299.

15. Finkelstein, A.V., Average and extreme multi-atom Van der Waals interactions: Strong coupling of multi-atom Van der Waals interactions with covalent bonding. Chemistry Central Journal, 2007. 1: p. 21.

16. Finkelstein, A.V., Lobanov, M.Y., Dovidchenko, N.V.,Bogatyreva, N.S., Many-atom van der Waals interactions lead to direction-sensitive interactions of covalent bonds. Journal of Bioinformatics and Computational Biology, 2008. 6(4): p. 693-707.

17. Perera, F.P., Environment and Cancer: Who Are Susceptible? Science, 1997. 278: p. 1068-1073.

18. Chothia, C., Hydrophobic bonding and accessible surface area in proteins. Nature, 1974. 248: p. 338-339.

19. Still, W.C., Tempczyk, A., Hawley, R.C.JIendrickson, Т., Semianalytical Treatment of Solvation for Molecular Mechanics and Dynamics. J. Am. Chem. Soc., 1990. 112: p. 6127-6129.

20. Gallicchio, E., Zhang, L.Y.,Levy, R.M., The SGB/NP Hydration Free Energy Model Based on the Surface Generalized Born Solvent Reaction Field and Novel Nonpolar Hydration Free Energy Estimators. J. Comput. Chem, 2002. 23: p. 517-529.

21. Ponder, J.W.,Case, D.A., Force Fields for Protein Simulations. Adv. Prot. Chem., 2003. 66: p. 27-85.

22. Mitomo, D., Watanabe, Y.S., Kamiya, N.,Higo, J., Explicit and GB/SA solvents: Each with two different force fields in multicanonical conformational sampling of a 25-residuepolypeptide. Chem. Phys. Lett., 2006. 427: p. 399-403.

23. Levitt, M., Hirshberg, M., Sharon, R.,Daggett, V., Potential energy function and parameters for simulations of the molecular dynamics ofproteins and nucleic acids in solution. Comput. Phys. Commun., 1995. 91: p. 215-231.

24. Lee, F.S., Chu, Z.T.,Warshel, A., Microscopic and semimicroscopic calcidations of electrostatic energies in proteins by the POLARIS and ENZYMIXprograms. J. Сотр. Chem., 1993. 14: p. 161-185.

25. Vardi-Kilshtain, A., Roca, M.,Warshel, A., The Empirical Valence Bond as an Effective Strategy for Computer-Aided Enzyme Design. Biotechnol J., 2009. 4(4): p. 495-500.

26. Allen, M.P.,Tildesley, D.J., Computer Simulation of Liquids. 1991, Oxford: Oxford University Press.

27. McCammon, J., Gelin, G.B.,Karplus, M., Dynamics of folded proteins. Nature, 1977. 267: p. 585-590.

28. Jayachandran, G., Vishal, V.,Pande, V.S., Folding Simulations of the Villin Headpiece in All-Atom Detail. J. Chem. Phys., 2006. 124: p. 164902.

29. Elsen, E., Houston, M., Vishal, V., Darve, E., Hanrahan, P.,Pande, V. N-Body simulation on GPUs. Conference on High Performance Networking and Computing Proceedings of the 2006 ACMI/IEEE conference of Supercomputing. 2006. P. Tampa, Florida, USA.

30. Jones, J.E., On the Determinant of Molecidar Fields. II. From the Equation of State of a Gas. Proc. R. Soc. London, Ser. A, 1924. 106: p. 463-477.39.42.