Интегральные уравнения теории жидкостей в теоретическом изучении биологических макромолекул и их взаимодействий в растворах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат физико-математических наук Соболев, Егор Васильевич

• Соболев, Егор Васильевич
• кандидат физико-математических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Соболев, Егор Васильевич

Содержание

Введение

Обзор литературы

1. Задачи и методы вычислительной молекулярной биологии

2. Интегральные уравнения теории жидкостей в биофизических задачах

3. Парная корреляционная функция и уравнение Орнштейна-Цер-нике

4. Формализм связанных силовых центров

5. Предел бесконечного растворения

6. Определение термодинамических свойств по парным корреляционным функциям

Глава 1. Численное исследование сингулярности интегральных

уравнений теории жидкостей в приближении ШБМ

1.1. Введение

1.2. Редукция по симметрии

1.3. Частный случай двухцентровых жидкостей

1.4. Метод продолжения по параметру

1.5. Переход к зависимости от обратной сжимаемости и температуры

1.6. Схема численного интегрирования

1.7. Зависимость обратной сжимаемости метана от температуры и плотности

1.8. Выводы к первой главе

Глава 2. Оценки энергии Гиббса методом ШЭМ по молекулярно-

динамическим траекториям

2.1. Введение

2.2. Уравнения гидратации макромолекулы

2.3. Переход к системе нелинейных алгебраических уравнений

2.4. Алгоритм численного решения дискретной системы

2.5. Ослабление дальних внутримолекулярных корреляций

2.6. Параллельный алгоритм

2.7. Оценки энергии Гиббса пептда окситоцина в рамках континуального подхода

2.8. Оценки энергии Гиббса пептида окситоцина методом RISM

2.9. Выводы ко второй главе

Глава 3. Уравнения сольватации молекул, подверженных тепловому движению

3.1. Введение

3.2. Уравнения RISM, усредненные по конфигурациям растворенной молекулы

3.3. Обрезание гистограмм внутримолекулярных корреляционных функций

3.4. Гидратация пептида окситоцина по решениям усредненного уравнения RISM

3.5. Выводы к третьей главе

Глава 4. Анализ связывания 4',6-диамидино-2-фенилиндола в

малом желобе ДНК

4.1. Введение

4.2. Процедура и параметры моделирования

4.3. Свободная энергия связывания DAPI и DNA в воде

4.4. Анализ корреляций различных вкладов в энергию Гиббса

4.5. Выводы к четвертой главе

Глава 5. Интернет-сервис для теоретического изучения гидрата-

ции биополимеров

5.1. Введение

5.2. Описание работы сервиса

5.3. Использование ресурса для расчета гидратации пептида ТИР-Cage

5.4. Выводы к пятой главе

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Литература

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интегральные уравнения теории жидкостей в теоретическом изучении биологических макромолекул и их взаимодействий в растворах»

Введение

Актуальность темы исследования. В компьютерных исследованиях мезоскопических систем актуальной задачей является развитие методов учета растворителя, которые позволяют избавиться от имитационного моделирования динамики большого числа молекул растворителя, опираясь на теоретические знания об их поведении в целом.

Континуальные модели растворителя, которые широко используются в настоящее время, имеют принципиальные ограничения, которые нельзя не учитывать в биофизических задачах. Прежде всего, неполярные взаимодействия моделируются самым грубым образом. Во-вторых, равновесная микроструктура растворителя вокруг молекулы растворенного вещества, вызванная его корпускулярной природой, упаковкой и водородными связями, приводит к возникновению важных эффектов, которые игнорируются в рамках электростатических непрерывных сред.

Сольватная оболочка биологических молекул играет ключевую роль в стабилизации их структуры и в их нековалснтных взаимодействиях. Интегральные уравнения теории жидкостей, полученные в статистической теории из распределения Гиббса, могут обеспечить строгую основу для включения в описание сольватации гидрофобных и энтропийных эффектов, вызванных корпускулярной структурой растворителя. В то же время в отличие от методов имитационного моделирования они описывают систему в термодинамическом пределе и избавлены от проблем сходимости, возникающих при численном вычислении конфигурационного интеграла.

Важный класс интегральных уравнений, описывающих равновесную структуру молекулярных жидкостей в терминах атом-атом парных корреляционных функций, предложили Чандлер и Андерсон в 1972 году. Эти уравнения основаны на модели связанных силовых центров (RISM, от англ. Reference Interaction Site Model).

Цели и задачи диссертационной работы. Цель работы заключается в исследовании особенностей модели связанных силовых центров при описании структуры и термодинамики сольватации биологических макромолекул и в создании методики учета растворителя на основе интегральных уравнений теории жидкостей.

Были поставлены следующие задачи:

1. Выполнить параметрический анализ уравнений ШЭМ для плотного метана и провести сравнение поведения системы при использовании различных уравнений замыкания.

2. Разработать высокопроизводительные параллельные алгоритмы и вычислительные программы для поиска решений уравнении ШЭМ в пределе бесконечного растворения для расчета гидратации макромолекул, содержащих десятки тысяч атомов.

3. Сравнить метод ШБМ и континуальные подходы в задаче анализа термодинамики трех модельных состояний пептида окситоципа.

4. Сравнить решения усредненных по выборке из канонического ансамбля уравнения ШБМ и усредненных решений жестких уравнений ШБМ для каждого состояния из этой выборки.

5. Выполнить анализ термодинамики связывания 4',6-диампдино-2-фенил-индола в малом желобе ДНК с целью выявить энергетически предпочтительный сайт связывания.

6. Выполнить сравнение различных выражений функционала избыточного химического потенциала с целью определить те, которые наилучшим образом описывают термодинамику растворения биологических молекул.

7. Разработать вычислительно-информационный Интернет-сервис для теоретического изучения гидратации биологических макромолекул.

Научная новизна. Предложены новые алгоритмы, позволившие решать уравнения ШБМ для множества мгновенных состояний биологической макромолекулы, состоящей из тысяч атомов. Алгоритмы реализованы в виде компьютерных программ и Интернет-сервиса.

Модель связанных силовых центров впервые применена для учета влияния растворителя в задаче о нековалентном связывании в растворе биологической молекулы (ДНК) и активного вещества (4',6-диамидино-2-фенилиндола) и показано преимущество интегральных уравнений перед континуальными подходами.

Впервые показано, что эффекты сольватации и термодинамику макромолекул можно описать с помощью уравнений ШБМ с усредненными по состояниям макромолекулы внутримолекулярными корреляционными функциями.

Впервые выполнен параметрический анализ уравнений ШБМ.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты, изложенные в диссертации, могут быть использованы для дальнейшего развития методов моделирования растворителя в задачах вычислительной молекулярной биологии и биофизики.

Предложенные в диссертации методы и вычислительные программы могут применяться в задачах фармакологии для рациональной разработки лекарств и в задачах вычислительной молекулярной биологии и биофизики для учета растворителя в моделях молекулярных биологических систем.

Разработанными вычислительными программами можно пользоваться через вычислительно-информационный Интернет-сервис, который позволяет найти решения уравнении ШБМ для любой молекулы и ознакомиться с результатами, представленными в наглядном виде. Сервис доступен через глобальную сеть Интернет по адресу http://www.rismproteins.org/online.html.

Методология и методы исследования. В работе использованы методы статистической физики, вычислительной молекулярной биофизики, вычислительной математики, теории алгоритмов и математической статистики.

Положения, выносимые на защиту:

1. Уравнения RISM позволяют учесть влияние растворителя на нековалент-ное связывание биологически активного вещества и макромолекулы точнее континуальных подходов, что в некоторых случаях может быть существенно.

2. Оценка химического потенциала на основе численного термодинамического интегрирования решении уравнений с отталкивательной поправкой мостикового функционала наилучшим образом описывает термодинамику растворения пептидов.

3. Уравнения RISM с использованием усредненных по выборке состояний макромолекулы внутримолекулярных корреляционных функций позволяют получить термодинамические характеристики сольватации макромолекул, подверженных температурному движению.

4. Частично-линеаризованное гиперцепное приближение качественно описывает поведение изотермической сжимаемости и обеспечивает однозначность решений, что позволяет использовать его для моделирования сольватации макромолекул.

Степень достоверности и апробация результатов. Основные результаты диссертации докладывались на следующих конференциях: 4th International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (Moscow, Russia, 2007); 40th International School of crystallography (Erice, Italy, 2008); 2-я и 3-я Международная конференция «Математическая биология и бионформатика» (Пущино, Россия, 2008, 2009); 9-я, 10-я, 11-я Пущинская международная школа-конференция молодых ученых (Пущино, Россия, 2005, 2006, 2007)

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ.

Проект № 12-07-31085-мол_а «Система моделирования гидратации биологических макромолекул с учетом их конфигурационной подвижности» в 2012-2013 гг.

Проект № 10-07-00112—а «Система сунеркомпьютерной поддержки научных исследований Пугцинского научного центра РАН по физико-химической биологии и нанобиоэлектронике» в 2010-2012 гг.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 15 печатных работах, из них 6 статей в рецензируемых журналах [1-6] и 9 тезисов докладов.

Личный вклад автора. Представленные в диссертации результаты получены лично соискателем.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, заключения, списка сокращений и условных обозначений и библиографии. Общий объем диссертации 123 страницы, из них 102 страницы текста, включая 30 рисунков и 7 таблиц. Библиография включает 113 наименований на 15 страницах.

Обзор литературы

1. Задачи и методы вычислительной молекулярной биологии

Фундаментальная проблема молекулярного подхода в биологии заключатся в том, чтобы описать живые системы в терминах физики и химии. Компьютерные исследования мезоскопических систем, представляющих интерес с точки зрения биологии, начали развиваться относительно недавно. Модели классической механики адекватно описывают большинство свойств таких систем, а моделирование молекулярной динамики (МД) является наиболее важным теоретическим методом, применяемым в таких исследованиях. Первая статья о моделировании динамики белка ингибитора - трипсина поджелудочной железы быка (ВРТ1) - была опубликована около 30 лет назад [7].

Метод МД применяется для решения трех типов задач. В первом случае имитационное моделирование используют как средство получения точек в конфигурационном пространстве. Прежде всего, это задачи определения и уточнения структур биологических молекул, полученных в эксперименте, например, методами рептгепоструктурной кристаллографии. Во втором случае вычисляют средние в термодинамическом равновесии, в том числе структурные и динамические свойства (например, среднеквадратичные отклонения атомов) и термодинамику системы. Для этих задач, как и для первого случая, необходимо получать адекватные точки из конфигурационного пространства, но теперь с дополнительным условием, что бы они представляли репрезентативную выборку для заданной температуры. Третье направление использует имитационное моделирование для изучения непосредственно динамики. Здесь уже не достаточно репрезентативной выборки из конфигурационного пространства, необходимо получать верное представление о развитии системы во времени. Для первых двух приложений равнозначные результаты дают метод МД [8] и

и

метод Монте-Карло [9]. Для третьего случая подходит только метод МД.

Понимание широкого круга явлений, касающихся конформационной стабильности и взаимодействия биологических молекул (белка с белком, белка с лигандом и белка с нуклеиновой кислотой), требует учета эффектов сольватации. В частности, оценка относительного вклада гидрофобных и электростатических взаимодействий в молекулярное распознавание является одной из важнейших задач в биологии.

Несомненно, что молекулярная динамика, в которой большое число молекул растворителя рассматриваются явным образом, представляет собой один из самых подробных подходов к изучению влияния сольватации на комплексы биологических молекул. Рассчитанная классическая траектория, хотя и является приближенным отражением реального движения, предоставляет максимальную подробную информацию о движении атомов с течением времени, которую трудно получить экспериментально. Но возникает вопрос о статистической сходимости, так как чистое влияние растворителя можно получить только в результате усреднения по большому числу конфигураций. Кроме того, большое число молекул растворителя должно реалистично отражать плотность системы. Таким образом, на практике значительное время тратится для расчета подробной траектории молекул растворителя, хотя интерес представляет только растворенное вещество.

Альтернативный подход заключается в том, чтобы неявно рассматривать растворитель, учитывая только его влияние. Неявные методы позволяют избавиться от имитационного моделирования динамики большого числа молекул растворителя, опираясь на теоретические знания об их поведении в целом. Такие схемы оценки свободной энергии сольватации могут быть полезными, оставаясь при этом нетребовательными в вычислительном плане. Неявные модели растворителя свободны от статистических ошибок связанных с нерепре-зентатпвностью выборок. Наконец, неявные представления растворителя могут быть очень полезными концептуальные инструментами, чтобы лучше по-

пять природу явлений сольватации в целом, а также для анализа результатов имитационного моделирования с явным учетом молекул растворителя.

Однако можно ли строго выразить влияние растворителя, не учитывая явно его степени свободы? Проинтегрируем функцию распределения некоторой системы в термодинамическом равновесии по всем состояниям растворителя. Редуцированная функция распределения не будет зависеть координат растворителя, хотя будет включать среднее влияние растворителя на растворенное вещество. Это среднее влияние называется потенциалом средней силы. Фундаментальную концепцию потенциала средней силы ввел Кирквуд [10], чтобы описать равновесную структуру жидкостей. Потенциал средней силы равен свободной энергии растворения вещества в заданной конфигурации и не равен средней потенциальной энергии. Он не зависит от степеней свободы растворителя и никакой информации о влиянии растворителя на равновесные свойства системы не теряется.

Среди межмолекулярных сил преобладают жесткие короткодействующие отталкивания, возникающие из принципа Паули, силы притяжения ван-дер-Ваальса, связанные с квантовыми флуктуациями, и дальнодействующее электростатическое взаимодействие, связанное с неоднородным распределением заряда. Полная свободная энергия вещества в заданной конфигурации X может быть строго выражена как сумма работы, необходимой для перестройки системы при последовательном включении каждого из взаимодействий:

С (X) = II (X) + Апр (X) + Ас1 (X), (1)

где и - внутримолекулярная потенциальная энергия, Апр - работа против сил неполярного взаимодействия, АС1 - работа против электростатических сил.

Как правило, Ван-дер-Ваальсовые взаимодействия раствора с растворителем относительно слабы и в свободной энергии доминирует вклад работы против короткодействующих сил отталкивания, необходимой для расталкивания молекул растворителя при внедрении растворенного вещества. В первом

приближении величину свободной энергии связанной с неполярными взаимодействиями можно считать пропорциональной числу молекул растворителя в первой сольватной оболочке или же площади поверхности, доступной растворителю, (SASA, от англ. Solvent-Accessible Surface Area):

Лпр (X) = 7,0- (X), (2)

где ~fv - имеет размерность поверхностного натяжения, а - площадь поверхности, доступной растворителю. Эта идея впервые была предложена Ли и Ричар-сом [11] и теперь широко используется в биофизике.

Как отметил Тенфорд [12], должна быть тесная связь между макроскопическим поверхностным натяжением на границе масла и воды, межфазной свободной энергией и величиной гидрофобного эффекта. Однако на практике 7„ подбирается так, чтобы воспроизвести свободную энергию растворения молекулы алкана в воде [13]. Оптимальный параметр для алканов и истинный макроскопический коэффициент поверхностного натяжения на границе масла и вода отличаются примерно в три раза. Эта разница отражает влияние микроскопических масштабов и грубость модели SASA. Описание гидрофобных эффектов остается основной проблемой в теоретической химической физике и биофизике.

Доминирующий вклад в свободную энергию взаимодействий, вызванных зарядами, часто моделируют с помощью классической электростатики в непрерывных средах. Этот подход, в котором растворитель представляется в виде бесструктурной непрерывной диэлектрической среды, впервые был применен Борном для определения свободной энергии растворения сферических ионов [14]. Позднее подход был расширен Кпрквудом [15] и Онзагером [16] на случай произвольного распределения заряда внутри сферической полости. В настоящее время с помощью численных методов на компьютере можно анализировать растворение молекул любой формы. Электростатический потенциал Ф

задается в этой модели уравнением Пуассона-Больцмана (РВ):

V[: (г) УФ (г)] = -р(г)-52едаехр

где е - пространственно-зависимая диэлектрическая проницаемость, р распределение плотности заряда растворенного вещества, сг- - концентрация иона г на бесконечном удалении от растворенного вещества, ф - заряд иона, Т - температура, кв - постоянная Больцмана.

Как показало сравнение с имитационным моделированием растворителя в явном виде, в рамках классической электростатики удивительно успешно воспроизводится электростатический вклад в свободную энергию сольватации малых веществ или аминокислот. Обзор приложений к биофизическим системам можно найти в работе [17].

Относительная вычислительная сложность решения даже линеаризованного пространственного уравнения самосогласованного поля, особенно в случае вычисления влияния растворителя на атомы растворенного вещества непосредственно в процессе моделирования молекулярной динамики, привела к появлению аппроксимаций точной электростатической континуальной модели с помощью полуаналитических функций. Общая идея полуаналитических подходов заключается в подборе подходящей парной функции деэкранировки зарядов. Наиболее популярной аппроксимацией линеаризованного уравнения Пуас-сона-Больцмана является обобщенная формула Борна (СВ), которую предложил Стилл и коллеги [18]:

где £ и £о - диэлектрические постоянные растворителя и вакуума, соответственно, qi - парциальные заряды на атомах растворенного вещества, щ - эффективные борцовские радиусы (имеют размерность длины). Точная оценка эффективного борновского радиуса имеет решающее значение для модели [19].

Аа1а]

(4)

2. Интегральные уравнения теории жидкостей в биофизических задачах

Континуальные модели растворителя имеют принципиальные ограничения, которые нельзя не учитывать в биофизических задачах. Прежде всего, неполярные взаимодействия моделируются самым грубым образом. Во-вторых, равновесная микроструктура растворителя, вызванная его корпускулярной природой, упаковкой и водородными связями, приводит к возникновению важных эффектов, которые игнорируются в рамках электростатических непрерывных сред. Сольватная оболочка биологических молекул часто играет ключевую роль в стабилизации их структуры и в их не ковалентных взаимодействиях. Интегральные уравнения теории жидкостей, полученные в статистической теории из распределения Гпббса, могут обеспечить строгую основу для включения в описание сольватации гидрофобных и энтропийных эффектов, вызванных корпускулярной структурой растворителя. В то же время в отличие от методов имитационного моделирования они описывают систему в термодинамическом пределе и избавлены от проблем сходимости, возникающих при численном вычислении конфигурационного интеграла.

Здесь появляется трудность, вызванная тем, что все интегральные уравнения теории жидкостей являются по сути приближенными, поскольку их вывод основан на формализме бесконечной цепочки иитегро-дифференциальиых уравнений Боголюбова-Борна-Грина-Кирквуда-Ивона (ББГКИ). Собственно способ обрыва и замыкания порождает приближенные уравнения. Возможное преодоление этого затруднения в том, что приближение всегда можно выбрать так, чтобы оно наилучшим образом описывала изучаемую систему.

Важный класс интегральных уравнений, описывающих равновесную структуру молекулярных жидкостей в терминах атом-атом парных корреляционных функций, предложили Чандлер и Андерсон (20). Эти уравнения основаны на модели связанных силовых центров (RISM, от англ. Reference Interaction Site

Model).

В биофизических задачах применение RISM началось с изучения конформации малых пептидов в воде. Петтпт, Карплус и Лау исследовали Аланин-дипептид [21, 22], состоящий из 22 атомов, и Глпцин-дипептид [23] размером 19 атомов. Были построены поверхности свободной энергии как функции от пептидных углов и найдены запрещенные в вакууме конформации.

Анализ свободной энергии жесткой конформации белка мелитина (436 атомов) в воде выполнили Китао и коллеги [24]. Уравнения решали методом простых итераций с использованием мейпфрема и суперкомпьютера. В работе авторы сравнили радиальные функции распределения молекул воды вокруг атомов белка, полученные из уравнений RISM и методом МД.

Свенсон и Вудвард применили уравнения RISM для расчета энергии связывания иона Са2+ белком калбиндином [25]. Полный размер белка 772 атома. Хотя авторы редуцировали систему до 49 явно заданных силовых центров, результаты достаточно точно воспроизвели экспериментальные данные и моделирование методом Монте-Карло. Исследовали жесткие конформации белка дикого типа и несколько мутантов.

Киношита и коллеги, изучая конформационную стабильность пептида мет-енкефалина (75 атомов) в воде, сравнивали вычисленную в рамках модели связанных силовых центров свободную энергию нескольких его жестких конфигураций, полученных в эксперименте методом ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) [26]. Для численного решения системы интегральных уравнений авторы предложили численный метод, который сочетал метод Ныотона-Раф-сона и простые итерации [26].

Тихонов и коллеги [27, 28] впервые применили уравнения RISM для изучения гидратации жестких классических Уотсон-Криковских двойных спиралей ДНК. Была проанализирована структура воды вокруг полигуаниновых фрагментов от 1 до 5 пар. Результаты сопоставлялись с данными имитационного моделирования. Размер системы варьировался от 65 до 315 атомов. Позднее Ти-

хоноіз исследовал гидратацию жестких иолиадеииновых фрагментов от 1 до 16 пар [29]. Максимальный размер системы составил 1024 атома. Для численного решения был применен неточный метод Пыотопа-Рафсопа в котором линеаризованная система решалась градиентным методом подпространств Крылова [29, 30]. Такая численная схема является наиболее современной, позволяя естественным образом экономить время на вычислении линейной поправки, пока текущее приближение далеко от точного решения. Также методы подпространств Крылова не используют матрицу Якоби в явном виде, что позволяет экономить оперативную память. Тихонов также заметил, что в итерационном процессе численного решения уравнений RISM Фурье-образы корреляционных функций сильно меняются только вблизи нуля. Это позволило применить одновременно метод Ныотона-Рафсона для узлов сетки вблизи нуля и метод простых на остальных узлах.

Чтобы еще ускорить численную процедуру Тихонов предложил ослаблять корреляции для далеких друг от друга атомов одной молекулы, обрезав внутримолекулярные корреляционные функции в уравнениях RISM [29]. Это приводит к тому, что на части узлов сетки соответствующая матрица становится разреженной и уменьшается число операций.

Тихонов и коллеги разработали базу данных (http://www.rismproteins. org/), в которой хранятся результаты расчетов методом RISM гидратации более 1000 структур из PDB размером до 5000 атомов [31]. Эти расчеты включают атом-атомные корреляционные функции и термодинамические величины.

Следующим шагом Киношита и коллеги перешли от изучения конкретных конфигураций жестких молекул к их генерации методом Монте-Карло. Уравнения RISM в этих исследованиях применяли для неявного учета растворителя в процедуре Метрополией. Коллектив уточнил конформацип пептида мет-енкефалина [32] и С-иептпд [33], размерами 75 и 221 атом, соответственно. Моделирование показало, что количество возможных конфигураций резко сокращается и пептид значительно быстрее принимает предпочтительную в воде

конформацию, чем в газовой фазе пли в континуальных моделях растворителя. Результаты моделирования показали хорошее согласие с экспериментами методом ЯМР.

Другое направление исследований той же группы - это изучение конфор-мационной стабильности пептида мет-енкефалипа и С-пептида при растворении в метаноле и этаноле, а также изучение равновесной структуры растворителя [34]. В этой работе рассматривалось несколько жестких конформаций пептидов. Результаты анализа растворения в алкоголе сравниваются с результатами анализа растворения в воде.

Обзор исследований коллектива направленных на изучение этих двух пептидов сделан в работе [35].

3. Парная корреляционная функция и уравнение Орнштейна-Цернике

Центральная фундаментальная проблема классической равновесной статистической механики - это поиск статистической суммы. Как только статистическая сумма найдена, можно рассчитать все термодинамические величины, потому что в основном они являются первыми и вторыми ее частными производными. Исключая случаи самых простых модельных систем, эта проблема остается нерешенной. В теории газов и жидкостей статистическую сумму напрямую рассматривают редко. Причина состоит в том, что вместо статистической суммы можно искать корреляционные функции большого канонического ансамбля. Используя этот подход и предположение, что потенциальная энергия системы может быть представлена как сумма парных потенциалов, достаточно найти двухчастичную корреляционную функцию д2 (1,2). Эта функция напрямую описывает структуру системы, а большинство термодинамических величин можно записать как интегралы от (1? 2). Таким образом, основной задачей будет поиск корреляционной функции. Корреляционную функцию

д2 (1,2) можно найти как решение системы двух уравнений, одно из которых точное, а второе - приближенное. Решить исходную проблему точно не удалось. Однако, формализм позволяет выбирать приближенное уравнение так, чтобы оно наилучшим образом соответствовало задаче.

Большая каноническая статистическая сумма системы с объемом V, температурой Т и химическим потенциалом ¡1 (химический потенциал и активность связаны формулой г = ехр [/Зц]) есть

ОО ДГ р

2 (V, Г, А 0 = Е ^П ехр [-№ (1, • • •, АО],

где запись с1К — с1гк(1ик/$} означает интегрирование, как по положению, так и по ориентации частицы К (заметим, что ^гк — У и = П). Функ-

ция £/дг(1,..., А) - обобщенная функция потенциальной энергии N частиц. Нижний индекс показывает, что функция фм является функцией координат М частиц. Если допустить, что потенциал А частиц можно представить в виде суммы только одно- и двухчастичных вкладов

N N г—1

Щг( 1,..., А) = ^ ф! (г) + Е Е ^ (5)

1=2 з=\

то большая каноническая сумма принимает вид

ос „ / N \ / N г-1 \

Н = Л...ЛЧ . (в)

N=0 ' \ г—1 / \г=2 ^ = 1 /

где (г) = 2 ехр [—/Зф\ (г)] - заданная нами активность, зависящая от координат частицы. Функция ф\ будет зависеть от координат в анизотропных системах. На пример, через одночастичный потенциал ф\ можно учитывать поверхностные эффекты. Любые квазиклассическпе множители также можно включить в определение (г).

Намного проще анализировать (6), если воспользоваться графической техникой (рис. 1).

Запись в виде диаграмм более краткая и наглядная, но также можно выписать содержание бесконечной суммы целиком.

К

- = 1 + • + • + / \ + ¡х: +

Рис. 1. Представление большой канонической суммы через ег-связи.

3 есть 1 плюс сумма всех различных простых графов, состоящих темных ^-вершин и ег-связей, причем каждую пару ¿^-вершин соединяет одна в2-СВЯЗЬ.

Дадим определения графическим обозначениям. Под вершиной будем понимать функцию координат одной частицы. На рис. 1 это функция х\ (г). Светлыми круэюками обозначены функции координат тех частиц, положение которых задано. Функции координат частиц, по положению которых выполняется интегрирование, изображены темными кружками. Каждая связь обозначает функцию координат двух частиц. На рис. 1 это функция &2 (г, ]) = ехр [—(Зф'2 Диаграмма или граф - это совокупность вершин и связей та-

кая, что каждая связь оканчивается с каждой стороны вершиной. Простой граф содержит максимум одну связь между вершинами. Также в определения графа внесем комбинаторный множитель, равный количеству способов пронумеровать темные вершины, и избавимся от коэффициентов в графическом разложении.

При удалении частицы г от частицы 3 на бесконечность, функция еч (1, 2) —> 1. Определим функцию Манера как /2 [г,]) = е-2 (г, 7") — 1 = ехр [—(Зфч (1, 2)] — 1, которая стремиться к 0, когда расстояние между г и ] оо. Заменим в разложении большой канонической суммы (рис. 1) ег-связи на (/2 + 1)-связи, и получим, что

2 есть 1 плюс сумма всех различных простых графов состоящих только из темных г1-вершин или из темных 21-ВерШИН и /2-СВЯЗеЙ (рис. 2).

Полученное разложение содержит графы, состоящие только из темных ¿^-вершин. Это графы-произведения. На рис. 2 второй, четвертый и пятый

= 1 + • + • • + •—• + + + \ + +

• • • • »

Рис. 2. Представление большой канонической суммы через /2-связи.

члены суть графы-произведения.

Воспользуемся теоремой о произведениях, которая утверждает, что если С - множество различных связанных графов, а^ - множество, включающее С и все возможные произведения (включая многократные произведения) всех элементов С, тогда

Легко увидеть, что мы получим все графы из F, разложив экспоненту в степенной ряд. Сложнее показать, что коэффициенты полученных графов будут верными.

Согласно теореме о произведениях получим, что

logE есть сумма всех различных простых связанных графов состоящих темных Zi-вершин и /-связей (рис. 3).

Рис. 3. Представление большой канонической суммы через связанные графы.

/("-частичная функция распределения большого канонического ансамбля задана выражением

Используя предположения о парных аддитивных потенциалах и определение г\ (г), получим что

1 + F = exp [G].

...dNexp[-(3Un(l,...,N)]. (7)

рк(1,..., К) есть поделенная на Е сумма всех различных простых связанных графов, состоящих из К светлых 21-вершин, отмеченных символами 1,..., К и произвольного числа темных ^-вершин, причем каждая пара ¿^-вершин соединена одной е-связью.

Применим тот же подход как и в случае большой канонической суммы, чтобы заменить е-связи на (1 + /2)-связи. Это даст сумму связанных и несвязанных графов (графов-произведений) из /2-связей и .га-вершин. Сумма несвязанных графов, которые не содержат светлых ¿х-вершин, равна множителю 2 в знаменателе и сокращает его. В итоге получим, что

• • •, К) есть сумма всех различных простых графов, состоящих из К светлых ^-вершин, отмеченных символами 1,... и произвольного числа темных 24-вершин, соединенных /-связями таким образом, что существует по крайней мере один путь от каждой темной вершины к светлой.

Заметим, что для К > 2 это разложение содержит несвязанные графы, которые становятся связанными, если добавить /2(1, 2)-связь (рис. 4).

¿>2 (1,2) = о о + о—о + Т

12 12 А

12 12

+

о

12 12 12 12

Рис. 4. Разложение двухчастичной функции распределения р2 (1,2).

Различные корреляционные функции могут быть определены через функциональные производные. Пользуясь графической интерпретацией функциональной производной, можно получить диаграммный ряд нужной нам корре-

ляционной функции. Если Г - множество графов, тогда функциональная производная п-ого порядка по 7 в терминах графов есть сумма всех различных графов, полученных из Г путем замены п темных 7-вер шин на светлые /-вершины, отмеченные числами 1,..., п. Это графическая интерпретация функциональной производной по функциям, соответствующим вершинам графа, но не связям.

С помощью функциональной производной /с-частичную функцию распределения можно записать в виде

1 К SK~

i= 1

Наиболее компактное графическое представление у логарифма от ЕЕ, поэтому удобнее рассматривать выражение для функции распределения, основанное на функциональной производной log Е. Это естественным образом приводит к кластерной функции Урсела ик (1,..., /С), заданной выражением

Функцию Урсела обычно определяют через се связь с функцией распределения рк (1,..., К), которая есть сумма всех произведений функций Урсела, выполненных по всем разбиениям множества {1,..., К}:

рк (1,..., К) = JJ иа (г,..., г,J

Для К = 1 получим тривиальное выражение

Pi (1) = и, (1) .

Для К = 2 все возможные разбиения множества {1,2} включают {1,2} и {1} U {2}, поэтому

Р2 (1, 2) = гхг (1,2) + Ui (1) U2 (2)

Используя разложение в диаграммный ряд log !Е, можно показать, что

а) р\ (1) есть сумма всех различных связанных простых графов, состоящих из одной светлой ¿¡'-вершины, отмеченной 1, произвольного числа темных ¿¡-вершин и /-связей;

б) р2 (1,2) есть сумма всех различных простых графов, состоящих из двух светлых ¿¡-вершин, отмеченных 1 и 2, и произвольного числа темных ¿¡-вершин, соединенных /-связями таким образом, что существует как минимум один путь от каждой черной вершины к белой.

Напомним, что /92 (1,2) включает несвязанные графы, но их можно преобразовать к связанным путем добавления /-связи между вершинами 1 и 2. Все несвязанные графы обусловлены произведением щ (1)^2 (2).

Точка сочленения - это вершина графа, при удалении которой граф распадается на две или более несвязанные части, как минимум одна из которых не содержит белых вершин. Возьмем произвольный граф из разложения р2 (1, 2), например изображенный на рис. 5, а.

Тогда разложение р2 (1, 2) также содержит графы, изображенные на рис. 5, б. В каждом из этих графов светлая ¿¡-вершина, отмеченная 1, является точкой сочленения. Эти графы, как и все другие с точкой сочленения в вершине 1, могут быть перегруппированы так, чтобы заменить ¿¡-вершину, отмеченную 1, на ^¡-вершину. Этот процесс можно повторить для каждой точки сочленения в графе (как для светлых, так и для темных вершин) и получить, что

о о

1 2

12 12 12

Рис. 5. Графы из разложения р2 (1,2).

р2 (1,2) есть сумма всех различных простых графов, состоящих из 2 светлых /?1-вершин и произвольного числа темных /?1"ВерШИН, соединенных /-связями таким образом, что существует путь от каждой темной вершины к светлой и нет точек сочленения.

Это преобразование называется первой теоремой о замене. Множество графов с ^-вершинами преобразуется в множество графов с /?1-вершинами без точек сочленения.

Каждый граф в разложении р2 (1, 2) имеет две светлые /^-вершины, отмеченные 1 и 2. Вынося их за скобки, можно определить новую двухчастичную корреляционную функцию д2 (1,2) как

р2 (1,2) = Р1(1)Р1 (2) д2 (1,2) (10)

В случае системы сферических атомов в отсутствии внешнего ноля д2 (1, 2) есть радиальная функция распределения д(г). Первый граф в разложении д2 (1,2) состоит из двух светлых 1-вершин без связей. Этот граф равен 1, отсюда можно определить Н2 (1, 2) как

92 (1,2) = 1г2 (1, 2) + 1. (11)

Тогда

}ъ (1,2) есть сумма всех различных связанных простых графов, состоящих из двух светлых 1-вершин и произвольного числа темных р1-верпшн, соединенных как минимум одной /-связью таким образом, что нет точек сочленения (рис. 6).

Далее воспользуемся понятием узловой точки. Если все пути из вершины 1 в вершину 2 проходят через одну и ту же темную вершину, тогда эта вершина называется узловой точкой. Если удалить одну узловую точку, граф распадется на две части, каждая из которых содержит светлую вершину. В

+

+

+

12 12 12 12 12

, . + П + И + 14 + И + Ы + И+

12 12 12 12 12 12 12

Рис. б. Разложение полной корреляционной функции /г2 (1,2).

node

Рис. 7. Граф с узловой точкой.

графе может быть несколько узловых точек или не быть ни одной. Например, в графе на рис. 7 одна узловая точка.

Диаграммное разложение Н2( 1,2) можно записать в виде суммы двух множеств графов

ЫМ) = с2 (1,2)+ ¿2 (1,2), (12)

где С2 (1, 2) - подмножество графов без узловой точки из множества ^(1,2), и ¿2 (1,2) - множество графов имеющих узловую точку. Легко видеть, что все графы в ¿2 (15 2) можно собрать, соединив элементы с2 (1, 2) в узловых точках. Таким образом,

/¿2 (1, 2) есть сумма всех простых цепей, состоящих из произвольного числа темных рх-вершин и С2-связей, ограниченных светлыми 1-вершинами (рис. 8).

/і2 (1, 2) = О-о -+- о-•-о 4- о-•-•-о +

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Соболев, Егор Васильевич

5.4. Выводы к пятой главе

Разработан новый расчетный онлайн-ресурс для теоретического изучения методом ШБМ микроструктуры воды вокруг макромолекул и термодинамики растворения биологических молекул. Сервис может быть использован как непосредственно для изучения гидратации молекул и накопления данных, так и для ознакомления с методом ШБМ.

Результаты пятой главы опубликованы в работах [1, 112, 113].

105

Заключение

В диссертационной работе проведено исследование модели связанных силовых центров и предложена методика учета влияния растворителя на биологические макромолекулы и их взаимодействия в растворах, основанная на интегральных уравнениях теории жидкостей. Методика позволяет рассчитывать структурные и термодинамические свойства сольватации макромолекул, которым характерна значительная конфигурационная подвижность. Основные результаты и выводы, полученные в работе:

1. Впервые выполнен параметрический анализ уравнений RISM и найдены точки бифуркации решений для различных замыканий на примере молекулы метана. Показано, что наиболее стабильным является частичпо-линеаризованное гиперцепное замыкание, что позволяет выбрать его для изучения макромолекул в растворе.

2. Показано, что химический потенциал пептида окситоцина в методе RISM полученный путем термодинамического интегрирования с учетом оттал-кивательной поправки наилучшим образом согласуется с феноменологической моделью, параметризованной по расчетам малых пептидов.

3. Предложен новый метод, который позволяет рассчитывать структурные и термодинамические свойства сольватации макромолекул, усредненные по ее состояниям. Метод основан на включении данных о флуктуаци-ях межатомных расстояний внутри макромолекулы в уравнения RISM. Предложенный метод имеет большие перспективы для исследования макромолекул со значительной конформациопной подвижностью, таких как белки, так как позволяет работать с единственным решением усредненных уравнений.

4. Интегральные уравнения теории жидкостей впервые применены для изучения термодинамики связывания биологически активного вещества (4',6--диамидино-2-фенилиндола) с макромолекулой (ДНК). Уравнения ШЭМ позволили учесть влияние растворителя точнее континуальных подходов и получить наименьшее значение свободной энергии для наблюдаемого в эксперименте места связывания.

5. Предложены параллельные алгоритмы решения уравнений ШБМ большой размерности, использующие физико-химические особенности макромолекул и сочетающие численные методы, эффективно работающие в разных интервалах пространственной размерности. Алгоритмы реализованы в виде вычислительных программ и Интернет-сервиса.

Список сокращений и условных обозначений

BPTI трипсин поджелудочной железы быка

DAPI 4',6-диамидино-2-фенилиндол, флюорохром

GB обобщенная формула Борна

HNC гиперцепное замыкание, от англ. Hypernetted chain

M M/G BSA метод оценки энергии Гиббса растворенной молекулы в виде суммы молекулярно-механической энергии, электростатического взаимодействия с растворителем по обобщенной формуле Борна (4) и энергии неполярных взаимодействий по методу доступной растворителю площади поверхности (2)

MM/GBSA метод оценки энергии Гиббса растворенной молекулы в виде суммы молекулярно-механической энергии, электростатического взаимодействия с растворителем по методу Пуассона-Больцмана (3) и энергии неполярных взаимодействий по методу доступной растворителю площади поверхности (2)

MS А среднесферическое приближение, от англ. Mean spherical approximation

РВ уравнение Пуассона-Больцмана

PLHNC частично линеаризованное гиперцепное замыкание, от англ. Partial-Linearized Hypernetted Chain

PY замыкание Перкуса-Йевика

RBC отталкивательная поправка уравнения замыкания, от англ.

Repulsive Bridge Correction

SASA

SSOZ

TPT

WCA xRISM

ББГКИ

БД ДНК МД ЯМР модель связанных силовых центров, от англ. Reference Interaction Site Model доступная растворителю площадь поверхности, от англ. Solvent-Accessible Surface Area атом-атомное уравнение Орнштейна-Цернике, от англ. Site-Site Ornshtein-Zernike equation термодинамическая теория возмущений, от англ. Termodynamic Perturbaion Theory потенциал Викса-Чандлера-Андерсона доопределенная модель связанных силовых центров, от англ. extended RISM бесконечная цепочка интегро-дифференциальных уравнений Боголюбова-Борна-Грина-Кирквуда-Ивона база данных дезоксирибонуклеиновая кислота молекулярная динамика ядерный магнитный резонанс

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Соболев, Егор Васильевич, 2013 год

Литература

1. Sobolev Е. V., Sobolev О. V., Tikhonov D. A. Online resource for theoretical study of hydration of biopolymers // SAR and QSAR in Environmental Research. 2008. Vol. 19, no. 3-4. R 303-315.

2. Тихонов Д. А., Соболев E. В. Оценки энергии Гиббса гидратации по молекулярно-динамическим траекториям методом интегральных уравнений теории жидкостей в приближении RISM // Журнал физической химии. 2011. Т. 85, № 3. С. 1-7.

3. Соболев Е. В., Тихонов Д. А. Численное исследование сингулярности интегральных уравнений теории жидкостей в приближении RISM // Компьютерные исследования и моделирование. 2010. Т. 2, № 1. С. 51-62.

4. Соболев Е. В., Тихонов Д. А., Фридман X., Труонг Т. Применение метода RISM для оценки свободной энергии связывания 4',6-диами-дино-2-фенилиндола в малом желобе ДНК по молекулярно-динамической траектории // Математическая биология и биоинформатика. 2010. Т. 5, № 2. С. 98-113.

5. Тихонов Д. А., Соболев Е. В. Усредненный по молекулярным траекториям метод интегральных уравнений в приближении RISM // Математическая биология и биоинформатика. 2010. Т. 5, № 2. С. 188-201.

6. Тихонов Д. А., Соболев Е. В. Метод псевдосредних функций в теории RISM. Температурная зависимость гидратации пептида окситоцина // Математическая биология и биоинформатика. 2010. Т. 5, № 2. С. 202-214.

7. McCammon J. А., Gelin В. R., Karplus М. Dynamics of folded proteins // Nature. 1977. Vol. 267. P. 585-590.

8. Alder B. J., Wainwright T. E. Phase Transition for a Hard Sphere System // The Journal of Chemical Physics. 1957. Vol. 27, no. 5. P. 1208-1209.

9. Metropolis N., Rosenbluth A. W., Rosenbluth M. N. et al. Equation of State Calculations by Fast Computing Machines // The Journal of Chemical Physics. 1953. Vol. 21, no. 6. P. 1087-1092.

10. Kirkwood J. G. Statistical Mechanics of Fluid Mixtures // Journal of Chemical Physics. 1935. Vol. 3, no. 5. P. 300-313.

11. Lee B., Richards F. The interpretation of protein structures: Estimation of static accessibility // Journal of Molecular Biology. 1971. Vol. 55, no. 3. P. 379 IN4.

12. Tanford C. Interfacial free energy and the hydrophobic effect // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1979. Vol. 76, no. 9. P. 4175-4176.

13. Simonson T., Bruenger A. T. Solvation Free Energies Estimated from Macroscopic Continuum Theory: An Accuracy Assessment // The Journal of Physical Chemistry. 1994. Vol. 98, no. 17. P. 4683-4694.

14. Born M. Volume and heat of hydration of ions // Z. Phys. 1920. Vol. 1. P. 45.

15. Kirkwood J. G. Theory of Solutions of Molecules Containing Widely Separated Charges with Special Application to Zwitterions // The Journal of Chemical Physics. 1934. Vol. 2, no. 7. P. 351-361.

16. Onsager L. Electric A4oments of Molecules in Liquids // Journal of the American Chemical Society. 1936. Vol. 58, no. 8. P. 1486-1493.

17. Honig B., Sharp K., Yang A. S. Macroscopic models of aqueous solutions: biological and chemical applications // The Journal of Physical Chemistry. 1993. Vol. 97, no. 6. P. 1101-1109.

18. Still W. C., Tempczyk A., Hawley R. C., Hendrickson T. Semianalytical treatment of solvation for molecular mechanics and dynamics // Journal of the American Chemical Society. 1990. Vol. 112, no. 16. P. 6127-6129.

19. Onufriev A., Bashford D., Case D. A. Modification of the Generalized Born Model Suitable for Macromolecules // The Journal of Physical Chemistry B. 2000. Vol. 104, no. 15. P. 3712-3720.

20. Chandler D., Andersen II. C. Optimized Cluster Expansions for Classical Fluids. II. Theory of Molecular Liquids // Journal of Chemical Physics. 1972. Vol. 57, no. 5. P. 1930-1937.

21. Pettitt B. M., Karplus M. The potential of mean force surface for the alanine dipeptidc in aqueous solution: a theoretical approach // Chemical Physics Letters. 1985. Vol. 121, no. 3. P. 194 - 201.

22. Pettitt B. M., Karplus M. The structure of water surrounding a peptide: a theoretical approach // Chemical Physics Letters. 1987. Vol. 136, no. 5. P. 383 - 386.

23. Lau W. F., Montgomery Pettitt B. Conformations of the glycine dipeptide // Biopolymers. 1987. Vol. 26, no. 11. P. 1817-1831.

24. Kitao A., Hirata F., Go N. Effects of solvent on the conformation and the collective motions of a protein. 3. Free energy analysis by the extended RISM theory // The Journal of Physical Chemistry. 1993. Vol. 97, no. 39. P. 10231-10235.

25. Svensson B., Woodward C. E. Integral Equation Theory for Proteins: Application to Ca2+ Binding in Calbindin D9k // The Journal of Physical Chemistry. 1995. Vol. 99, no. 5. P. 1614-1618.

26. Kinoshita M., Okamoto Y., Hirata F. Solvation structure and stability of peptides in aqueous solutions analyzed by the reference interaction site model theory // The Journal of Chemical Physics. 1997. Vol. 107, no. 5. P. 1586-1599.

27. Тихонов Д. А., Полозов Г. В., Горелов А. В. и др. Гидратация фрагмента дуплекса В-формы ДНК: Метод интегральных уравнений теории жидкостей // Биофизика. 1997. Т. 42, № 5. С. 1083-1095.

28. Tikhonov D. A., Polozov R. V., Timoshcnko Е. G. et al. Hydration of a B-DNA fragment in the method of atom-atom correlation functions with the reference interaction site model approximation // The Journal of Chemical Physics. 1998. Vol. 109, no. 4. P. 1528-1539.

29. Тихонов Д. Л. Метод интегральных уравнений теории жидкости для изучения гидратации макромолекул // Компьютеры и суперкомпьютеры в биологии, Под ред. В. Д. Лахно, М. П. Устинин. Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2002. С. 209-233.

30. Тихонов Д. А., Полозов Г. В., Горелов А. В. и др. Интегральные уравнения теории жидкостей в изучении гидратации макромолекул // Биофизика. 1997. Т. 42, № 5. С. 1071 -1081.

31. Тихонов Д. А., Павлышев С. В., Павлов А. Н. Гидратационный микроскоп. Интернет-ресурс для визуализации микроскопической структуры гидратации макромолекул // Биомедицинская химия. 2004. Т. 50, № Приложение 1. С. 158-162.

32. Kinoshita М., Okamoto Y., Hirata F. First-Principle Determination of Peptide Conformations in Solvents:? Combination of Monte Carlo Simulated Annealing and RISM Theory // Journal of the American Chemical Society. 1998. Vol. 120, no. 8. P. 1855-1863.

33. Kinoshita M., Okamoto Y., Hirata F. Analysis on conformational stability of C-peptide of ribonuclease A in water using the reference interaction site model theory and Monte Carlo simulated annealing // The Journal of Chemical Physics. 1999. Vol. 110, no. 8. P. 4090-4100.

34. Kinoshita M., Okamoto Y., Hirata F. Peptide Conformations in Alcohol and Water:? Analyses by the Reference Interaction Site Model Theory // Journal of the American Chemical Society. 2000. Vol. 122, no. 12. P. 2773-2779.

35. Kinoshita M., Okamoto Y., Hirata F. Solvent effects on conformational stability of peptides: RISM analyses // Journal of Molecular Liquids. 2001. Vol. 90, no. 1-3. P. 195 - 204.

36. Ornstein L. S., Zernike F. Accidental deviations of density and opalescence at the critical point of a single substance // Proc. Acad. Sci. Amsterdam. 1914. Vol. 17. P. 793-806.

37. Percus J. K., Yevick G. J. Analysis of Classical Statistical Mechanics by Means of Collective Coordinates // Phys. Rev. 1958.-Apr. Vol. 110. P. 1-13.

38. van Leeuwen J., Groeneveld J., de Boer J. New method for the calculation of the pair correlation function. I // Physica. 1959. Vol. 25, no. 7-12. P. 792-808.

39. Chandler D. Cluster diagrammatic analysis of the RISM equation // Molecular Physics. 1976. Vol. 31, no. 4. P. 1213-1223.

40. Ladanyi B. M., Chandler D. New type of cluster theory for molecular fluids: Interaction site cluster expansion // Journal of Chemical Physics. 1975. Vol. 61, no. 11. P. 4308-4324.

41. Cummings P. T., Gray C. G., Sullivan D. E. // Journal of Physics. 1981. Vol. A14. P. 1483.

42. Chandler D. Derivation of an integral equation for pair correlation functions in molecular fluids // Journal of Chemical Physics. 1973. Vol. 59, no. 5. P. 2742-2746.

43. Lowden L. J., Chandler D. Solution of a new integral equation for pair correlation functions in molecular liquids // Journal of Chemical Physics. 1973. Vol. 59, no. 12. P. 6587 6595.

44. Lowden L. J., Chandler D. Theory of intermolecular pair correlations for molecular liquids. Applications to the liquids carbon tetrachloride, carbon disulfide, carbon diselenide, and benzene // Journal of Chemical Physics. 1974. Vol. 61, no. 12. P. 5228-5241.

45. Cummings P., Stell G. Interaction site models for molecular fluids // Molecular Physics. 1982. Vol. 46, no. 2. P. 383-426.

46. Kojima K., Arakawa K. Computation of the Correlation Functions for Fluids Composed of Diatomic Molecules by Means of the Method of Integral Equations // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1978. Vol. 51, no. 7. P. 1977-1981.

47. Johnson E., Hazoume R. P. Application of the RISM theory to Lennard-Jones interaction site molecular fluids // Chemical Physics Letters. 1979. Vol. 70, no. 4. P. 1599-1601.

48. Monson P. A. Numerical solution of the RISM equations for the site-site 12-6 potential // Molecular Physics. 1982. Vol. 47, no. 2. P. 435-442.

49. Hirata F., Rossky P. J. An extended rism equation for molecular polar fluids // Chemical Physics Letters. 1981. Vol. 83, no. 2. P. 329-334.

50. Hirata F., Pettitt B. M., Rossky P. J. Application of an extended RISM equa-

tion to dipolar and quadrupolar fluids // Journal of Chemical Physics. 1982. Vol. 77, no. 1. P. 509-520.

51. Morriss G., Perram J. Polar hard dumb-bells and a RISM model for water // Molecular Physics. 1981. Vol. 43, no. 3. P. 669-684.

52. Kovalenko A., Hirata F. Self-consistent description of a metal-water interface by the Kohn-Sham density functional theory and the three-dimensional reference interaction site model // Journal of Chemical Physics. 1999. Vol. 110, no. 20. P. 10095-10112.

53. Kovalenko A., Hirata F. First-principles realization of a van der Waals-Maxwell theory for water // Chemical Physics Letters. 2001. Vol. 349, no. 5-6. P. 496-502.

54. Pratt L. R., Chandler D. Theory of the hydrophobic effect // Journal of Chemical Physics. 1977. Vol. 67, no. 8. P. 3683-3704.

55. Hirata F., Rossky P. J., Pettitt B. M. The interionic potential of mean force in a molecular polar solvent from an extended RISM equation // Journal of Chemical Physics. 1983. Vol. 78, no. 6. P. 4133-4144.

56. Lombardero M., Enciso E. A "RISM" theory for multicomponent molecular fluids // Journal of Chemical Physics. 1981. Vol. 74, no. 2. P. 1357-1366.

57. Chiles R. A., Rossky P. J. Evaluation of reaction free energy surfaces in aqueous solution: an integral equation approach // Journal of the American Chemical Society. 1984. Vol. 106, no. 22. P. 6867-6868.

58. Chandler D., Singh Y., Richardson D. M. Excess electrons in simple fluids. I. General equilibrium theory for classical hard sphere solvents // Journal of Chemical Physics. 1984. Vol. 81, no. 4. P. 1975-1982.

59. Singer S. J., Chandler D. Free energy functions in the extended RISM approximation // Molecular Physics. 1985. Vol. 55, no. 3. P. 621-625.

60. Morita T., Hiroike K. A New Approach to the Theory of Classical Fluids. I // Progress of Theoretical Physics. 1960. Vol. 23, no. 6. P. 1003-1027.

61. Zichi D. A., Rossky P. J. Molecular conformational equilibria in liquids // Journal of Chemical Physics. 1986. Vol. 84, no. 3. P. 1712-1723.

62. Weeks J. D., Chandler D., Andersen H. C. Role of Repulsive Forces in Determining the Equilibrium Structure of Simple Liquids // Journal of Chemical Physics. 1971. Vol. 54, no. 12. P. 5237-5247.

63. Weeks J. D., Chandler D., Andersen H. C. Perturbation Theory of the Thermodynamic Properties of Simple Liquids // Journal of Chemical Physics. 1971. Vol. 55, no. 11. P. 5422-5423.

64. Andersen H. C., Chandler D., Weeks J. D. Roles of Repulsive and Attractive Forces in Liquids : The Equilibrium Theory of Classical Fluids // Advances in Chemical Physics, Ed. by I. Prigogine, S. A. Rice. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2007. P. 105-156.

65. Ten-no S., Iwata S. On the connection between the reference interaction site model integral equation theory and the partial wave expansion of the molecular Ornstcin-Zernike equation // Journal of Chemical Physics. 1999. Vol. Ill, no. 11. P. 4865-4868.

66. Ten-no S. Free energy of solvation for the reference interaction site model: Critical comparison of expressions // Journal of Chemical Physics. 2001. Vol. 115, no. 8. P. 3724-3731.

67. Kovalenko A., Hirata F. Hydration free energy of hydrophobic solutes studied by a reference interaction site model with a repulsive bridge correction and a

thermodynamic perturbation method // Journal of Chemical Physics. 2000. Vol. 113, no. 7. P. 2793-2805.

68. Aviram I., Tildesley D., Streett W. The virial pressure in a fluid of hard polyatomic molecules // Molecular Physics. 1977. Vol. 34, no. 3. P. 881-885.

69. Tildesley D., Streett W., Wilson D. The spherical harmonic formalism for the thermodynamic properties of molecular fluids // Chemical Physics. 1979. Vol. 36, no. 1. P. 63 - 72.

70. Д.А.Тихонов, Г.Н.Саркисов. Особенности решения уравнения Орн-штейна-Цернике в переходной области газ-жидкость // Журнал физической химии. 2000. Т. 74, № 3. С. 552-559.

71. Pettitt В. М., Rossky P. J. Integral equation predictions of liquid state structure for waterlike intermolecular potentials // The Journal of Chemical Physics. 1982. Vol. 77, no. 3. P. 1451-1457.

72. Kinney W. A., Coghlan M. J., Paquette L. A. Claisen rearrangement of 6-alkenyl-2-methylenetetrahydropyrans. A new approach to annulated 4-cy-clooctenones and a stereospecific synthesis of precapnelladiene // Journal of the American Chemical Society. 1984. Vol. 106, no. 22. P. 6868-6870.

73. Давиденко Д. Ф. О новом методе численного решения систем нелинейных уравнений // Доклады АН СССР. 1953. Т. 88. С. 601-602.

74. Bcrtagnolli H., Hausleithner I., Steinhauser О. Symmetry reduction of the RISM equation // Chemical Physics Letters. 1985. Vol. 116, no. 6. P. 465 -470.

75. Kelley С. T. Iterative Methods for Linear and Nonlinear Equations. Philadelphia: SIAM, 1995. 166 p.

76. van der Vorst H. A. Bi-CGSTAB: A Fast and Smoothly Converging Variant of Bi-CG for the Solution of Nonsymmetric Linear Systems // SIAM Journal on Scientific and Statistical Computing. 1992. Vol. 13, no. 2. P. 631-644.

77. Williams D. E. Nonbonded Potential Parameters Derived from Crystalline Hydrocarbons // The Journal of Chemical Physics. 1967. Vol. 47, no. 11. P. 4680-4684.

78. Frigo M., Johnson S. The Design and Implementation of FFTW3 // Proceedings of the IEEE. 2005, - feb. Vol. 93, no. 2. P. 216 231.

79. Sobolev E. V., Tihonov D. A. Solutions of integral equation in the theory of molecular liquids near phase transition region // Математическая биология и биоиформатика: II Международная конференция, г. Пущипо, 7-13 сентября 2008 г.: Доклады / Под ред. В. Д. Лахно. М.: МАКС Пресс, 2008. С. 50-51.

80. Соболев Е. В., Тихонов Д. А. Множественность решений уравнений RISM/HNC в пределе малой плотности // III Международная конференция «Математическая биология и бионформатика». 10-15 октября 2010 г., Пущино: материалы конференции / Под ред. В. Д. Лахно. М.: МАКС Пресс, 2010. С. 77-78.

81. Соболев Е. В., Тихонов Д. А. Расчет водного растворителя в методе RISM // БИОЛОГИЯ - НАУКА XXI ВЕКА: 10-я Пущинская международная школа-конференция молодых ученых, посвященная 50-летию Пущинского научного центра РАН (Пущино, 17-21 апреля 2006 года). Сборник тезисов. Пущино: 2006.- 17-21 апреля. С. 348-349.

82. Gillan М. A new method of solving the liquid structure integral equations // Molecular Physics. 1979. Vol. 38, no. 6. P. 1781-1794.

83. Case D. A., Cheatham Т. E., Darden T. et al. The Amber biomolecular simulation programs // Journal of Computational Chemistry. 2005. Vol. 26, no. 16. P. 1668-1688.

84. Kerrigan J. E. AMBER 11.0 Introductory Tutorial.

85. Соболев E. В., Тихонов Д. А. Параллельный алгоритм численного решения уравнений RISM в пределе бесконечного разбавления // III Международная конференция «Математическая биология и бионформатика». 10-15 октября 2010 г., Пущипо: материалы конференции / Под ред. В. Д. Лахно. М.: МАКС Пресс, 2010. С. 79-80.

86. Lucka S., Sobolev Е. V., Tihonov D. A. Software for study of macromolecule hydration by the methods of integral equations of theory of liquids // Математическая биология и бионформатика: II Международная конференция, г. Пущино, 7-13 сентября 2008 г.: Доклады / Под ред. В. Д. Лахно. М.: МАКС Пресс, 2008. С. 162-163.

87. Pratt L. R., Chandler D. Effective intramolecular potentials for molecular bromine in argon. Comparison of theory with simulation // The Journal of Chemical Physics. 1980. Vol. 72, no. 7. P. 4045-4048.

88. Freasier В., Jolly D., Hamer N., Nordholm S. Effective vibrational potentials of bromine in argon. Monte Carlo simulation in a mixed ensemble // Chemical Physics. 1979. Vol. 38, no. 3. P. 293 - 300.

89. Тихонов Д. А., Соболев E. В. Псевдосредние в методе интегральных уравнений теории жидкостей в приближении RISM // III Международная конференция «Математическая биология и бионформатика». 10-15 октября 2010 г., Пущино: материалы конференции / Под ред. В. Д. Лахно. М.: МАКС Пресс, 2010. С. 53-54.

90. Spackovä N., Cheatham T. E., Ryjäcek F. et al. Molecular Dynamics Simulations and Thermodynamics Analysis of DNA?Drug Complexes. Minor Groove Binding between 4',6-Diamidino-2-phenylindole and DNA Duplexes in Solution // Journal of the American Chemical Society. 2003. Vol. 125, no. 7. P. 1759-1769. PMID: 12580601.

91. Larsen T. A., Goodsell D. S., Cascio D. et al. The structure of DAPI bound to DNA // Journal of biomolecular structure h dynamics. 1989. Vol. 7, no. 3. P. 477-491.

92. Vlieghe D., Sponer J., Meervclt L. V. Crystal Structure of d(GGCCAATTGG) Complexed with DAPI Reveals Novel Binding Modef // Biochemistry. 1999. Vol. 38, no. 50. P. 16443-16451.

93. Loontiens F. G., McLaughlin L. W., Diekmann S., Clegg R. M. Binding of Hoechst 33258 and 4',6-diamidino-2-phenylindole to self-complementary decadeoxynucleotides with modified exocyclic base substituents // Biochemistry. 1991. Vol. 30, no. 1. P. 182-189.

94. Waring M. J., Bailly C. The influence of the exocyclic amino group characteristic of GC base pairs on molecular recognition of specific nucleotide sequences in DNA by Berenil and DAPI // Journal of Molecular Recognition. 1997. Vol. 10, no. 3. P. 121 -127.

95. Trotta E., D'Ambrosio E., Ravagnan G., Paci M. Simultaneous and Different Binding Mechanisms of 4?,6-Diamidino-2-phenylindole to DNA Hexamer (d(CGATCG))2 // Journal of Biological Chemistry. 1996. Vol. 271, no. 44. P. 27608-27614.

96. Wilson W. D., Tanious F. A., Barton H. J. et al. Binding of 4',6-diamidi-no-2-phenylindole (DAPI) to GC and mixed sequences in DNA: intercalation

of a classical groove-binding molecule // Journal of the American Chemical Society. 1989. Vol. Ill, no. 13. P. 5008-5010.

97. Wilson W. D., Tanious F. A., Barton H. J. et al. The interaction of unfused polyaromatic heterocyclcs with DNA: intercalation // Anticancer Drug Design.

98. Pearlman D. A., Case D. A., Caldwell J. W. et al. AMBER, a package of computer programs for applying molecular mechanics, normal mode analysis, molecular dynamics and free energy calculations to simulate the structural and energetic properties of molecules // Computer Physics Communications. 1995. Vol. 91, no. 1-3. P. 1 - 41.

99. Cornell W. D., Cieplak P., Bayly С. I. et al. A Second Generation Force Field for the Simulation of Proteins, Nucleic Acids, and Organic Molecules // Journal of the American Chemical Society. 1995. Vol. 117, no. 19. P. 5179-5197.

100. Jorgenscn W. L., Chandrasekhar J., Madura J. D. et al. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water // The Journal of Chemical Physics. 1983. Vol. 79, no. 2. P. 926-935.

101. Соболев E. В., Тихонов Д. А. Теория жидкостей в изучении свойств растворов биологических макромолекул // БИОЛОГИЯ — НАУКА XXI ВЕКА: 10-я Пущинская международная школа-конференция молодых ученых, посвященная 50-летию Пущинского научного центра РАН (Пущино, 17-21 апреля 2006 года). Сборник тезисов. Пущино: 2006. — 17-21 апреля. С. 349.

102. Gordon J. С., Myers J. В., Folta Т. et al. H++: a server for estimating pKas and adding missing hydrogens to macromolecules // Nucleic Acids Research. 2005. Vol. 33, no. suppl 2. P. W368-W371.

103. Vricnd G. WHAT IF: A molecular modeling and drug design program // Journal of Molecular Graphics. 1990. Vol. 8, no. 1. P. 52 - 56.

104. Mcwilliam H., Valentin F., Goujon M. et al. Web services at the European Bioinformatics Institute-2009 // Nucleic Acids Research. 2009. Vol. 37, no. suppl 2. P. W6-W10.

105. Berendsen H. J. C., Postma J. P. M., von Gunsteren W. F., Hermans J. Interaction models for water in relation to protein hydration // Intermodular Forces, Ed. by B. Pullman. Netherlands: Springer, 1981. P. 331-342.

106. Berendsen H. J. C., Grigera J. R., Straatsma T. P. The missing term in effective pair potentials // The Journal of Physical Chemistry. 1987. Vol. 91, no. 24. P. 6269-6271.

107. Jorgensen W. L. Quantum and statistical mechanical studies of liquids. 10. Transferable intermolecular potential functions for water, alcohols, and ethers. Application to liquid water // Journal of the American Chemical Society. 1981. Vol. 103, no. 2. P. 335-340.

108. Zorn W. JavaScript Vector Graphics Library.

109. Jmol: an open-source Java viewer for chemical structures in 3D.

110. Simmerling C., Strockbine B., Roitberg A. E. All-Atom Structure Prediction and Folding Simulations of a Stable Protein // Journal of the American Chemical Society. 2002. Vol. 124, no. 38. P. 11258-11259.

111. Walker R. Case Study: All Atom Structure Prediction and Folding Simulations of a Stable Protein (Folding Trp-Cage Peptide), 2005.

112. Sobolev E. V., Sobolev O. V., Tikhonov D. A. Online resource for theoretical study of hydration of biopolymers // Fourth International Symposium on

Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources. Book of Abstracts. Moscow: 2007. — September 1-5. P. 180.

113. Соболев О. В., Соболев Е. В., Тихонов Д. А. Гидратационный микроскоп // БИОЛОГИЯ - НАУКА XXI ВЕКА: 11-я Путинская международная школа-конференция молодых ученых (Пущино, 29 октября-2 ноября 2007 года). Сборник тезисов. Пущино: 2007. —29 октября-2 ноября. С. 61.