Антиоксидантная терапия больных с инфарктом мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Кузнецов, Олег Ростиславович

• Кузнецов, Олег Ростиславович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кузнецов, Олег Ростиславович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Патогенез ишемических поражений головного мозга.

1.2. Антиоксиданты в терапии инфаркта головного мозга.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методика введения препарата.

2.3. Методы обследования.

2.4. Методы статистической обработки результатов исследований.

Глава 3. Результаты собственных наблюдений.

3.1. Клиническая эффективность использования цигофлавина у больных с инфарктом головного мозга

3.1.1. Динамика соматического статуса, и клинико-биохимических показателей крови при лечении цитофлавином.

3.1.2. Влияние цитофлавина на очаговые неврологические синдромы у больных с инфарктом мозга

3.1.3. Динамика очаговых неврологических синдромов в зависимости от сроков начала лечения цитофлавином

3.1.4. Влияние цигофлавина на восстановление когнитивной сферы, интеллектуально-мнестических функций и социальную адаптацию у больных с инфарктом головного мозга.

3.2. Влияние цигофлавина на биоэлектрическую активность головного мозга у больных с инфарктами мозга. 3.3. Влияние терапии с использованием цигофлавина на состояние системы глутатиона и интенсивность протекания процессов перекисного липидов.

3.4. Влияние цигофлавина на показатели мозгового кровотока.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиоксидантная терапия больных с инфарктом мозга»

Цереброваскулярная болезнь и инсульт в настоящее время являются основной медицинской проблемой неврологии. В структуре смертности взрослого населения, смертность от цереброваскулярных заболеваний в большинстве экономически развитых стран стоит на втор ом-третьем месте, составляя 12- 15% всех причин смерти (20, 21,22).

Общая летальность при инсульте составляет по различным данным от 25 до 54%. Лишь 10-15% больных после инсульта возвращаются к прежнему труду. Среди всех видов инсульта преобладают инфаркты мозга, составляющие 70-85% всех случаев инсульта (20, 21, 22).

В основе патоморфологических нарушений у больных с ишемическими инсультами лежат многообразные патогенетические факторы, такие как атеросклероз, гипертоническая болезнь, их сочетание, кардиальная патология, изменения состояния позвоночника с компрессией вертебральных артерий, гормональные расстройства, ведущие к изменениям свертывающей системы крови, другие виды нарушений гомеостаза и физико-химических свойств крови, срывы церебральной ауторегуляции, что приводит к формированию ишемических очагов в церебральных структурах, тяжесть которых определяется как размерами и локализацией зон ишемии, так и вторичными постишемическими расстройствами, прежде всего прогрессирующим церебральным отеком. (21, 67, 69).

Патогенез поражения церебральных структур при сосудистых ишемических поражениях головного мозга всегда однотипен, несмотря на фоновое многообразие причин, их вызывающих. В результате острого нарушения регионарного церебрального и системного кровотока, микроциркуляции, а также снижения уровня кислорода в крови, притекающей к мозгу, происходит деструкция клеточных мембран нейронов и глиальных элементов, а также изменение структур мембран эндотелиоцитов, выстилающих капиллярное русло, с изменением просвета за счет нарушения внутриклеточного ионного гомеостаза и метаболизма макроэргических соединений. Результатом этих гипоксическо-ишемических расстройств является развитие первичной и прогрессирование вторичной церебральной ишемии, формирование лакунарных инфарктов и увеличение зон ишемических полутеней. (21,62, 69).

В то же время, даже в условиях ишемии и гипоксии церебральные структуры при участии ряда саморегулирующих систем, поддерживающих баланс энергозатратных и энергопродуцирующих процессов, осуществляют поддержание энергетического гомеостаза. Реализованный в клетках, в том числе и в нейронах, принцип сопряжения окисления и фосфорилирования с использованием мембран, на которых создается электрический потенциал, представляет собой преобразователь химической энергии в электрическую и осмотическую. Но в полном объеме и с полной энергетической отдачей этот механизм может работать только в условиях адекватного кислородного баланса организма. Кислород для любой клетки, особенно для нейрона и популяций нейронов, является ведущим энергоакцептором в дыхательной митохондриальной цепи. Связываясь с атомом железа цитохромоксидазы, молекула кислорода подвергается четырехэлектронному восстановлению и превращается в воду. Но в условиях нарушения энергообразующих процессов дисбаланс энергетического метаболизма может негативно сказаться на клетке и даже привести ее к гибели. Главной причиной негативных последствий этих нарушений является образование при неполном восстановлении кислорода высокореакционных, а потому токсичных свободных радикалов или продуктов, их генерирующих. В условиях неполного восстановления кислорода возникает относительная доступность и легкость образования свободных радикалов. (1, 3, 4, 7, 8, 9, 38).

Головной мозг особо чувствителен к гиперпродукции свободных радикалов, к так называемому «оксидантному стрессу», т.к. все факторы, ему препятствующие, находятся в крови и в условиях ишемии не достигают нейрональных структур. Поэтому именно оксидантный стресс, ведущий к гиперпродукции свободных радикалов и деструкции мембран, в результате активации фосфолипазного гидролиза играет в патогенезе ишемии мозга особо значимую роль. Повышенная продукция свободных радикалов является одной из причин длительного спазма сосудов и срыва церебральной ауторегуляции, а также прогрессирования постишемического отека и набухания за счет дезинтеграции нейронов и повреждения мембранных насосов (6,20, 65, 67, 68, 69, 71).

В организме существует физиологическая антиоксидантная защита. Она включает в себя комплекс внутриклеточных антиокислительных ферментных систем, противодействующих окислительному стрессу и обезвреживающих активные формы кислорода. Но в условиях ишемии и гипоксии она оказывается несостоятельной, поэтому для коррекции оксидангного стресса патогенетически обосновано применение антиоксидантов (67, 68, 69, 71).

Известные к настоящему моменту биологические и химически синтезированные антиоксиданты подразделяются на жирорастворимые и водорастворимые. Жирорастворимые антиоксиданты локализуются там, где расположены субстраты - мишени атаки свободных радикалов и пероксидов, наиболее уязвимые для процессов перекисного окисления биологические структуры. К числу таких структур относятся прежде всего биологические мембраны, липопротеины крови, а наиболее адекватными мишенями в них являются ненасыщенные жирные кислоты. Среди жирорастворимых антиоксидантов наиболее известен альфа-токоферол, который, взаимодействуя с гидроксильным радикалом ОН, оказывает подавляющее влияние на синглентный кислород. (6, 61).

Среди водорастворимых антиоксидантов наиболее известны глутатион и аскорбиновая кислота, играющая наиболее важную роль в антиоксидантной защите структур мозга.

Наиболее адекватным синергистом и практически повсеместным спутником аскорбиновой кислоты является система физиологически активных фенольных соединений. В значительных количествах они встречаются во всех живых организмах, составляя 1-2% биомассы и более и выполняя разнообразные биологические функции.

Наибольшим разнообразием химических свойств и биологической активности отличаются фенольные соединения с двумя и более гидроксильными группами в бензольном ядре. Эти классы фенольных соединений в физиологических условиях образуют буферную окислительно-восстановительную систему. (66,67, 68,69, 72).

Широко Известные в настоящее время препараты со свойствами антигипоксантов в настоящее время применяются в клинической практике. К препаратам с таким действием относится аскорбиновая кислота, церулоплазмйн, витамин Е, каротин, убйхинон, эмоксйпйн. Все эти препараты применяются, в том числе для лечения больных с нарушениями мозгового кровообращения, достаточно давно, но обладают недостаточно выраженной ангиоксидантной фармакокинетикой.

В настоящее время на фармакологическом рынке появилось большое количество препаратов-аиггиоксидантов, применяемых с целью уменьшения выраженности ишемических повреждений при инфаркте мозга. (1, 2, 3, 5,11, 12,34,52,58, 67,69, 72),

Наиболее перспективными антиоксид антами являются препараты на основе янтарной кислоты, которая является универсальным внутриклеточным метаболитом й участвует в цикле Кребса. Одним из новых антиоксидантов является отечественный препарат «Цитофлавин» -комплексный препарат, содержащий янтарную кислоту (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%), рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2%). Препарат обладает широким спектром воздействия на различные механизмы регуляции метаболической активности клеток. (36, 39). Препарат не имеет аналогов в России и за рубежом.

Цитофлавин является антиоксид ангом, ингибитором свободных радикалов, мембранопротектором, уменьшает активацию перекисного окисления липидов, повьнпает активность физиологической антиоксидантной системы в целом. Цитофлавин является также антигипоксантом прямого энергизирующего действия, активируя энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшая энергетический объем в клетке. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшая уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности.

По экспериментальным данным, цитофлавин обладает выраженным мембраностабилизирующим действием, оказывает модулирующее влияние на мембраносвязанные ферменты, ионные каналы - транспортеры нейромедиаторов, рецепторные комплексы, в том числе бензодиазепиновые, ГАМК и ацетилхолиновые, улучшает синаптическую передачу, оказывает церебропротекторное, противогипоксическое, транквилизирующее, антистрессорное, ноотропное и вегетотропное действие.

На экспериментальном уровне изучены особенности биологического действия цитофлавина, но клинических исследований, оценивающих его эффективность у больных с инфарктами головного мозга не проводилось, несмотря на видимые перспективы и выраженное комплексное саногенетическое действие.

Цель исследования Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности терапии антиоксидантом «Цитофлавин» у больных с инфарктом мозга различной степени тяжести.

Задачи исследования

1. Изучение динамики очаговых неврологических синдромов у больных с инфарктом мозга различной степени тяжести при лечении цитофлавином;

2. Изучение динамики когнитивных и мнестико-интеллектуальных расстройств у больных с инфарктом мозга на фоне терапии цитофлавином;

3. Изучение динамики функциональной активности мозга у больных с инфарктом мозга на фоне терапии цитофлавином по данным нативных ЭЭГ и спектрального анализа ЭЭГ;

4. Изучение динамики активности антиоксидантных ферментов у больных с инфарктом мозга на фоне лечения цитофлавином;

5. Изучение состояния кровоснабжения головного мозга по данным УЗДГ у больных с инфарктом мозга на фоне терапии цитофлавином.

Научная новизна Результаты настоящего комплексного исследования позволили получить углубленное представление о процессах, происходящих на биохимическом уровне при инфаркте мозга. Впервые доказано положительное влияние цитофлавина на регресс очаговых симптомов и когнитивных расстройств, а также социальную адаптацию при инфаркте мозга. Впервые изучена возможность клинико-электроэнцефалографического мониторинга действия препарата при инфаркте мозга. Впервые на основании исследования активности антиооксидантных ферментов показано положительное влияние цитофлавина на оксидантный стресс при инфаркте мозга.

Практическая значимость работы I

1. Использование цитофлавина в качестве антиоксиданта при лечении больных с инфарктом мозга снижает степень выраженности очаговых неврологических нарушений.

2. Нейропсихологическое тестирование дает возможность оценки динамики когнитивных расстройств при лечении цитофлавином инфаркта мозга.

3. Мониторинг эффективности препарата возможен на основании клинико-электроэнцефалографических корреляций с применением количественного спектрального анализа ЭЭГ.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение

Полученные результаты внедрены в практику работы неврологических и реанимационного отделений городской клинической больницы № 15 им. О.М.Филатова г. Москвы, используются в педагогическом процессе, в лекциях и практических занятиях при подготовке слушателей на кафедре неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Центральной клинической больницы Российской академии наук и Центральной клинической больницы Московского Патриархата. Апробация состоялась 25 марта 2004 года на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета, кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом неврологии и традиционных методов лечения факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, врачей неврологических и реанимационного отделения городской клинической больницы № 15 им. О.М.Филатова г. Москвы.

Публикация результатов исследования По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Кузнецов, Олег Ростиславович

выводы

1. Применение цитофлавина в программе интенсивной терапии у больных с инфарктом мозга приводит, начиная с 1-го дня, к более быстрому регрессу очаговых неврологических расстройств, что достоверно подтверждается при использовании шкалы степени тяжести инсульта МН-ШМЖ Минимальный очаговый неврологический дефицит по этой шкале, характеризующий эффективность терапии, на 11 и 21 дни заболевания был в наибольшей степени представлен в основной группе больных

2. Применение цитофлавина в комплексном лечении больных с инфарктом мозга по данным нейропсихологического тестирования шкалой ММБЕ положительно влияет на когнитивную сферу и мнестико-интеллектуальные функции, что отражается в существенном увеличении общего балла их состояния в основной группе с 10-го дня заболевания.

3. При остром фармакологическом тестировании в основной группе после введения цитофлавина выявлялись выраженные активирующие влияния на спектр ЭЭГ с существенным уменьшением мощности спектра дельта-активности и одновременным увеличением мощностей спектров быстрой активности, что клинически проявлялось сокращением времени депрессии сознания в остром периоде инфаркта мозга.

4. Мониторинг спектров ЭЭГ в основной группе проявил положительное воздействие на функциональное состояние мозга цитофлавина в виде уменьшения выраженности диффузных изменений и межполушарной асимметрии, более высокой средней частотой реакции усвоения ритма, возрастания частотного коэффициента и уменьшения «площади» очага медленноволновой активности в ранние сроки заболевания.

5. При исследовании уровня малокового диальдегида в эритроцитах, восстановления тиол-дисульфидного статуса клетки и активности а1ггиокс11да1ггпых ферментов кагал азы и глутатион-пероксидазы выявлено положительное влияние цитофлавина па процессы свободпорадикалытогс окисления п состояния физиологической анткоксидантной системы.

Выраженное индуцирующее влияние на первоначально сниженное содержание восстановленного глутатиона в эритроцитах при терапии с использованием цитофлавина характеризует его прямое антиоксидантное свойствами, связанное с влиянием на состояние системы глутатиона.

6. Результаты лечения двух групп больных наиболее наглядно отражались в показателях шкалы социальной адаптации, при этом выраженные отличия в основной группе в большей степени стали проявляться с 21 дня, через 4 месяца отмечена наибольшая динамика восстановления нарушенных функций нервной системы и социальной адаптации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью уменьшения неврологических расстройств в остром периоде инфаркта мозга в состав лечебных мероприятий может быть включен комплексный метаболический антигипоксант «Цитофлавин» в объеме 10 мл на 200 - 400 мл 5 -10% раствора глюкозы 2 раза в сутки.

2. Максимальная эффективность терапии цитофлавином может быть достигнута при его применении в первые 24 часа от начала инфаркта мозга и, особенно, в первые 6 часов.

3. Для объективной оценки эффективности цитофлафина рекомендуется проведение мониторинга количественного спектра ЭЭГ.

4. У лиц, предрасположенных к гипогликемии инфузия цитофлавина должна проводиться под контролем глюкозы крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кузнецов, Олег Ростиславович, 2004 год

1. «Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы», С.Петербург: Терра, 1994. - 132с.

2. Береговая Е.Д. Фармакология и токсикология. 1990. т. 53.5, с.3437.

3. Болдина И.Г. Мидовский В.Г. Перспективы использования антигипоксантов при коррекции нарушения энергообразования при эндогенной интоксикации. // Антигипоксанты и антиоксиданты. Итоги и перспективы. СПб., 1994, с. 19.

4. Болдырев М.Ю., Максимова М.Ю., Суслина З.А. «Молекулярные механизмы окислительного стресса в мозге и стратегия антиоксидантной терапии» Москва 2001 г., стр 12-22.

5. Бурлакова Е. Б. Биоантиоксиданты: новые идеи и повторение пройденного //Биоантиоксидант. Междунар. симп. в рамках между нар. выставки «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 16-19 сентября 1997 г. ): Изд-во Тюменьского гос. Университета, 1997, с. 3-4.

6. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферола в пероксидном окислении липидов биомембран. Биол. Мембраны, 1998 г. 15 (2) с. 137-167.

7. Верещагин Н.В. Патология вертебрально- базилярной системы и нарушения мозгового кровообращения. М. Медицина, 1980. - 312 с.

8. Виноградов В.М,, Урюпов Ю.Ю. Гипоксия как фармакологическая проблема // Фармакология и токсикология.-!985.-N4.-0 9-20.

9. Владимиров Ю. А., Арчаков А. К. Перикисное окисление липидов в биологических мембранах.— М.;Наука, 1972, 252с.

10. Власова И.Г., Куцов Г.М., Ломакин Ю.В и др. Влияние гипоксии на нейроны различных структур мозга в условиях переживающих срезов.- В кн: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы Второй Всероссийской конференции. М., 1999; 9: 3- 6.

11. Волков Н.И., Хоронюк С.JI. Применение антигипоксантов полифенольного ряда для коррекции тканевой гипоксии при мышечной деятельности. Антигипоксанты и антиоксиданты. Итоги и перспективы.-СПб., 1994, с. 180.

12. Воронина Т.А. с соавт. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии. Материалы научно-практической конференции по неврологии. Москва 2000 г. стр. 14.

13. Герасимов A.M., Деленян Н.В., Шаоев М.Т. Формирование системы противокислородной защиты организма. М.:ЦИТО им Приорова, 1998,- 87с.

14. Гуляева Н. В. Янтарная кислота //Большая мед. энцикл. 3-е изд. - 1986. - Т. 28. - С. 526-527.

15. Гуляева Н.В., Ерин А.Н. Роль свободнорадикальных процессов в развитии нейродегенеративных заболеваний// Нейрохимия, 1995,т.12, вып.2,с. 3-10.

16. Гусев Е.И, Скворцова В.И. Новое в патогенезе и лечении ишемического инсульта. Москва- 2000 г.

17. Гусев Е.И. //Конгресс «Человек и лекарство».Тезисы докладов.-М.1996.

18. Гусев Е.И., с соавт. Механизм повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной ишемии мозга. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. М. 1999. т. 99 №2. с. 65- 70.

19. Гусев Е.И., Скворцова В.И. «Ишемия головного мозга», Москва, «Медицина», 2001, с.17-18.

20. Гусев Е.И., Скворцова В.И. «Нейропротективная терапия ишемического инсульта», Атмосфера, 2002 (1).

21. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Куликовский В.В., Айриян Н.Ю. «Эпидемиология инсульта в России», Consilium-medicum, 1993, специальный выпуск: 5-7.

22. Дунаев В.В., Тишкин B.C., Евдокимов Е.И., и др. Механизм действия рибоксина// Фармакол. токсикол.-1989.-Т.52.-№б.-С.56-58.

23. Евсеев В.Н., Румянцева С.А. Клинико-электрофизиологический мониторинг у больных с ишемическими инсультами при лечении антиоксидантами. Москва-2000 г.

24. Жданов Г.Г., Нечаев В.Н., Нозель M.JI. Журнал анестезиологии и реаниматологии 1989; 4: 63 — 68.

25. Жирмунская Е.А Клиническая электроэнцефалография. М.: Мэйбит, 1991.-77 с.

26. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Журнал невропатол и психиатр 1996; 2: 111-114.

27. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. М. 1996. т. 2 №2. с. 111114.

28. Зенков Н. К., Меньшикова Е. Б. Окислительная модификация липопротеинов низкой плотности.Успехи совр. биол., 1996, т. 116, вып. 6, с. 729-738.

29. Зильбер А.П. Актуальные проблемы медицины критических состояний. Петразоводск: Издательство 111 У, 1995. - 172 с.

30. Ивницкий Ю.Ю. Интенсивность клеточного дыхания и радиорезистентность организма: Автореф. Дисс. д.м.н. -СПб.1994.стр. 56.

31. Ивницкий Ю.Ю. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб., 1998.-82 с.

32. Исаков В. А., Туркин В. В., Киселев О. И. и др. Использование антиоксидантов в терапии гриппа.- СПб. НИИ гриппа. 1996,49 с.

33. Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе //Успехи соврем, биологии. -1993.- Т.113, Вып.4.- С.456-470.

34. Коваленко А.Л., Петров А.Ю., Романцов М.Г. «Фармакологическая активность янтарной кислоты и перспектива ее применения в клинике» Сб. статей под ред. М.Г. Романцова, стр. 6 20.

35. Коваленко А.Л., Романцов М.Г., Петров А.Ю. // Врач. 1999. -№10. стр. 3-23.

36. Кондрашова М.Н. Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма. Пущино: ОНТИРАН, 1975, с.3-18.

37. Кондрашова М.Н. Выясненные и наметившиеся вопросы на пути исследования регуляции физиологического состояния янтарной кислотой // Терапевтическое действие янтарной кислоты / Под ред. Кондрашовой В.Н.-Пущино, 1976.- С.8-30.

38. Ливанов Г.А, Куценко С.А., Ивницкий Ю.Ю., Глушков С.И., Батоцыренов Б.В., Носов A.B., Новикова Т.М. Отчет по доклиническому исследованию терапевтической активности цигофлавина при острой интоксикации барбитуратами.- СПб., 2001.- стр. 88.

39. Липская Л.А. Цитология 1994, 36 (3): 303 309.

40. Лукьянова Л. Д. Фармакологическая коррекция кислородзависимых патологических процессов. М., 1984; 67- 68

41. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятия, механизмы и способы коррекции. Бюлл. Экп. Биол. Мед., т. 124, №9, с. 244254.

42. Лукьянова Л.Д. Бюлл экспер биол и мед 1997; 9: 244 254.

43. Лукьянова Л.Д. В кн.: Физиологические проблемы адаптации. — Тарту, 1984; 128-130.

44. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголев А.Т. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние. М.:Наука,1982, стр. 301.

45. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах, т.2. Изд. 13-е, новое Харьков; Торсинг, 1997, с. 88-89.

46. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов. Успехи совр. Биол., 1991, т. 113, вып. 4, с. 442-455.

47. Одинак М.М., Михайленко A.A., Иванов Ю.С., Семин Г.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. Сашсг- Петербург: Гиппократ. 1997 г.

48. Петров А.Ю., Романцов М.Г. «Биологическое действие янтарной кислоты». Сб. научных статей. СПб. -2001. стр. 10 -14.

49. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса.// Патол. физиол.-1986.-№5.- С. 85-92.

50. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Коваленко А.Л. «Реамберин 1,5 % для инфузий — применение в клинической практике». СПб. - 2000. стр. 14 — 25.

51. Румянцева С.А. «Комплексная антиоксидантная терапия реамберином у больных с критическими состояниями неврологического генеза». Сб. научных статей. СПб. — 2002. стр. 74 - 99.

52. Румянцева С.А. «Неврологические расстройства при синдроме полиорганной недостаточности (клиника, диагностика и лечение). Дисс. на соискание уч. ст. д.м.н. - Москва, 2002. стр. 15 —19.

53. Румянцева С.А. Нейромониторинг у больных с полиорганной недостаточностью. М. 2001 г.

54. Румянцева С.А., Гридчик A.A., Евсеев В.Н. Клиническая эффективность реамберина у больных с критическими состояниями различного генеза. Метод, рекоменд. Стр. 71- 87. Санкт-Пет. 2001 г.

55. Румянцева С.А., Федин А.И., Гридчик И.Е., Евсеев В.Н. «Комплексная антиоксидантная терапия реамберином больных с критическими состояниями различного генеза». Сб. научных статей. СПб. -2002. стр. 54-74.

56. Скворцова В.И., Раевский К.С., Коваленко A.B. и др. Журн. Невропатологии и психиатрии. 1999; 2: 34- 39.

57. Скоричев В.Б., Конь И.Я. Биологическая роль жирорастворимых витаминов. Итоги науки и техники, Серия физиология человека и животных.//АН. ВИНИТИ.- М. 1989, т. 37, 225 с.

58. Скулачев В.П. «Апоптоз и явления запрограммированной смерти». Москва, 2000, стр. 24 - 57.

59. Смирнов A.B., Криворучко Б.И. Гипоксия и ее фармакологическая коррекция одна из ключевых проблем анестезилогии и интенсивной терапии. // Анестезиология и реаниматология.- N 3.- 1997.-С.97-98.

60. Стулин И.Д., Жаданова O.A., Евдокимова А.Г. Особенности течения инфаркта полушарий мозга у больных с транз игорными ишемическими атаками Москва- 2001 г.

61. Суслина З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов (клинико-биохимические исследования): Дисс. д-ра мед. наук. -М., 1991; 331.

62. Федин А.И. «Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии», Атмосфера, 2002 (1).

63. Федин А.И., Румянцева С.А. «Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения» Лечение нервных болезней, 2001, №2(4).

64. Федин А.И., Румянцева С.А. «Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения». Москва, изд. «Интермедика», 2002, с.28-30, 33.

65. Федин А.И., Румянцева С.А., Евсеев В.Н. «Мексидол» применение препарата при остром нарушении мозгового кровообращения.Конгресса «Человек и лекарство».

66. Федин А.И., Румянцева С.А., Евсеев В.Н. Миронова О.П. Применение антиоксиданта «Мексидол» у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Методические рекомендации. Москва 2000 г.

67. Холоденко Б.Н., Милажан В.Ю., Борутайте В.И., и др. Регуляция скорости митохоиндрального дыхания. Сравнение окисления сукцината и НАД-зависи-мых субстратов. //Биохимия.-1991.-Т.56,№8.-С. 1420-1428. М. Медицина, 1990.-Т.1. -С. 7-63.

68. Чухрова В.А., Верещагин Н.В., Джибладзе Д.Г. Изменения электрической активности у больных с поражениями магистральных сосудов мозга (сонных и позвоночных артерий). Ж. Невропатол. и псих., 1962. Т. 62. с. 1181-1188.

69. Шмидт Е.В. Тромбоз и стеноз сонных артерий. М: Медицина, 1963. стр. 319.

70. Abe К., Kogure К., Yamamoto Н. et al. J Neurochem 1987; 48: 503

71. Astrup J., Symon L., Branston N.M. et al. Stroke 1997;41: 581-589.

72. Barankiewicz J., Uyesaka J., Kossenjans W., et al. Inliibition ofnucleoside transport by reactive oxygen species in bovine heart microvascular endodthelial cells // Adv. Exp. Med. Biol.-1994.-N.370.-P.775-778.

73. Bennett M.R., Huxlin K.R. Gen Pharmacol 1996; 27:407 419.

74. Berridge M.J. Triangi 1985; 3 (4): 79 90.

75. Boveris A., Chance B. Biochem J 1973; 134: 707 716.

76. Bowes J., Piper J., Thiermermann C. Inhibitors of the activity ofpoly-ADP-ribose synthetase reduce the cell death caused by hydrogen peroxide in human cardiac myoblasts //Br. J. Pharmacol.-1998.-V.124.-N8.-P. 1760-1766.

77. Boxles H. Anyioxidative vitamins in prematurely and maturely bom infants // Int. J. Vitam. Nutr. Res.-1997.-V.67.,N5.-P.321-328.

78. Brierley J.B., Graham D.I. In: Greenfield's Neuropathology (Adams J.H, Corsellis J.A.N., Duchen L.W. eds.). London 1984; 205 207.

79. Buchwald J.S., Rubinstein E.H., Schwafel J., Strandbury R.J. Midlatency auditory evoked responses: differential effects of a cholinergic agonist and antagonist // EEG a. Clin. Neurophysiol. -1991. Vol. 80, N4. - P. 303-309.

80. Busa W.B., Nuccitelly R. Am J Physiol 1984; 246: 409 438.

81. Butcher S.P., Bullock R., Graham D.I. et al. Stroke 1990; 21: 17271733.

82. Cappielo M., Mascia L., Scolozzi C., et al. In vitro assesment of salvage pathways for pyrimidine bases in rat liver and brain // Biochem. Biophys. Acta.- 1998.-V. 1425.-N2.-P.273-281.

83. Carney J.M. Starke Reed P.E., Oliver C.N., et al. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 3633-3636.

84. Carney J.M., Carney A.M. Life Sci 1994; 55: 2097.

85. Chan P.H. In: Cellular Aillioxiclant Defense Mechanisms. (Chow C.K. ed.). Boca Raton FL, CRC Press 1988; 89-109.

86. Chan P.K. Cerebral Ischemia (Wolfgang Walz ed.). New Jersey, Totowa, Humana Press 1999; 105 125.

87. Chen L.H., Fan-Chiang W.L. Biochemical evaluation of riboflavin and vitamin B6 status of institutionalized and non-institutionalized elderly in Central Kentucky /Int. J. Vitam. Nutr. Res.- 1981.- Vol.51, N.3.- P.232-238.

88. Chiappa K.H. Brain stem auditory evoked potentials: methodology // Evoked potentials in clinical medicine/ Ed. K.H.Chiappa. Philadelphia, N.Y.: Lippincott-Raven, 1997. - P. 157-198.

89. Choi D.W. J Neurosci 1990; 10:2493-2501.

90. Choi D.W. Proc nati Acad Sei USA 1993; 90: 9741.

91. Choi D.W., Koh J.Y. Annu Rev Neurosci 1998; 21: 347 375.

92. Dalton D.W., Busto R., Ginsberg MD. J Cerebr Blood Flow Metab 1989; 9: 812.

93. Dawson T.L., Gores G.I., Nieminen A.L. et al. Am J Physiol 1993; 264: 961-967.

94. Eimerl S., Schramm M. Neurosci Lett 1991; 130: 125 127.

95. Evans P.V. Br Med Bull 1993; 49: 5477.

96. Ginsberg M.D., Pulsinelly W.A. Ann Neurol 1994; 36: 553 554.

97. Halliwell B.L. Packer L. Prilipko Y. Free Radicals in the brain. Aging, Neurological and Mental Disorders (Christen Y. ed). Berlin 1992; 21-40.

98. Hansen A.J. Physiol Rev 1985; 65: 101 -148.

99. Harris R.J., Symon L.J. Cerebral Blood Flow Metabolism. Stroke. -1984.-Vol.4.-P.178-186.

100. Heiss W.-D., GrafR. Curr Opin Neurobiol 1994; 1:11-19.

101. Heiss W.-D., Rosner G. Ann Neurol 1983; 14: 294-301.

102. Higami Y., Shimokawa I., Okimoto T. et al. Mut Res 1994; 316:59.

103. Hillered L., Chan P.H. J Neurosci Res 1988; 20: 451 456.

104. Hossman K.A. Ann Neurol 1994; 36: 557-565.

105. Hossman K.A. Brain Pathol 1994; 4:23-26.

106. Huang T.T, Carlson E.J, Leadon S.A. et al. FASEB J 1992; 6: 903

107. Jasewicz M, Kiessling M., Pulsinelli W.A. J Cereb Blood Flow Metab 1986; 6: 263-272.

108. Kiedrowski L, Costa E, Wrobleski J.T. J Neurochem 1991; 58: 335341.

109. Kim E.Y, Koh J.Y., Kim Y.H. et al. Eur J Neurosci 1999; 11 (1): 327-334.

110. Kim Y.H, Kim E.Y, Gwag B.J. et al. Neurosci 1999; 89 (1):175182.

111. Kishi T, Takahashi T, Usui A, Okamoto T. Ubiqinone redox cycle as cellular antioxidant defence system. // Bioiactors.-1999.-V.10,N2-3>-P.31-38.

112. Kogure K, Yamasaki Y, Malsuo Y. et al. Acta Neurochir 1996; 66: 40-43.

113. Kotegawa M, Sugiama M, Haramaki N. Protective effects ofiiboflavine and its derivatives against ischemic pererfused damage of rat heart // Biochem. Mol. Biol. Int-1994.-V.34,N4.-P.685-691.

114. Kwong L.K, Sohal R.S. Substrate and site specificity of hydrogen peroxide generation in mouse mitochondria//Arch. Biochem. Biophys.-1998.-V.350,N1.-P.l 18-126.

115. Kwong L.K, Sohal R.S. Substrate and site specifity of hydrogen peroxide generation in mouse mitochondria // Arch. Biochem. Biophys. 1998. -V.350. — N 1. - P. 118-126.

116. Linde R, Laursen H, Hansen A.J. Is Calcium Accumulation PostInjury an Indicator of Cell Damage. In.: Mechanisms of Secondary Brain Damage in Cerebral Ischemia and Trauma. Springer Wien NY Acta Neurochir 1996; 66: 15-20.

117. Mack C.P., Hultquist D.E., Shiafer M. Myocardial flavine reductase and riboflavin: a potent role in decreasing reoxygenation injury // Biochem. Biophys. Res.-1995.-V.212.,Nl.-P.35-40.

118. Marion J., Wolfe L.S. Biochem Biophys Acta 1979; 574: 25 32.

119. Masaoka N., Haykawa Y., Ohgame., et al. Changes in purine methabolism and production of oxygen free radicals // J. Obstet. Gynaecol. Res.-1998.-V.24.-N1.-P.63-71.

120. Meldrum B.S. Cerebrovasc Dis New York 1989; 47 60.

121. Meldrum B.S., Garthwaite J. Trends Pharmacol Sci 1990; H: 379387.

122. Meldrum BS. // Neurology-1994-Vol. 44-Suppl 8 S14-23. N.3.-P.433-442.

123. Mies G, Ishimaru S., Xie Y. et al. J Cereb Blood Flow Metab 1993; 13: 416-424.

124. Mitany A., Yanase H., Sakai K. et al. Brain Res 1993; 601: 103 110.

125. Morley P., Tauskela J.-S., Hakim A.M. Cerebral Ischemia (Wolfgang Walz ed.). New Jersey, Totowa, Humana Press 1999; 69 105.

126. Nagafuji T., Matsui T., Koide T. et al. Neurosci Lett 1992; 147: 159162.

127. Nicotera P., Zhivotovsky B., Orrenius S. Cell Calcium 1994; 16: 279-288.

128. Nowak T.S., Nowak Jr., Kiessling M. Reprogramming of Gene Expression after Ischemia. In: Cerebral Ischemia (Wolfgang Walz ed.). New Jersey, Totowa, Humana Press 1999; 145-217.

129. Oliver C.N., Starke-Reed P.E., Stadtman E.R. et al. Proc Nati Acad Sci USA 1990; 87: 5144 5147.

130. Olney J.W.E. Neural Transm Suppi 1994; 43; 47-51.

131. Olney J.W.E., McGeer J.W., Oiney P. Neurotoxicity of excitatory aminoacids: Kainic Acid as tool in Neurobiology (McGeer J.W. ed.). New York 1978; 95 -121.

132. Orrenius S., McCabe M.S., Nicotera P. Toxicol Lett 1992; 64: 357

133. Orrenius S., McConkey D.S., Jones D.P. et al. Athas Sci Pharmacol 1988; 2:319-324.

134. Ozyurt E. J Cereb Blood Flow Metab 1988; 8: 138 143.

135. Packer L.L., Packer L., Prilipko Y., Cyirsten Y. Free radicals in the brain. Berlin 1992; 1-20.

136. Pulsinelly W.A., Brierley J., Plum F. Ann Neurol 1982; 491 498.

137. Sahlin K.,Katz A., Broberg S. Tricarboxylic acid cycle intermediates in human muscle during prolonged exercise. // Am. J. Physiol.-1990.-V.259.,N5.-P.834-841.

138. ScheinbergP. Neurology 1991; 41: 1867-1873.

139. Sensi S.L., Canzoniero L.M., Yu S.P. et al. J Neurosci 1997; 17 (24): 9554-9564.

140. Sharma R.J., Fernando A.R., Griffiths J.R. Inosine methabolism in rat. //Biochem. J. -1982.-V.208,N3.-P.839-844. s ,

141. Sheinberg P. Neurology 1991; 41: 1867-1873.

142. Siesjo B.-K. Ann NY Acad Sci 1988; 522: 638 661.

143. Siesjo B.-K., Bengtsson F. J Cereb Blood Flow Metab 1989; 9: 127140.

144. Suzuki M., Muraoka H., Kurata M., et al. Glutathione reductase activity and flavin concentration in guinea pig tissues // Exp. Anim.-1999.-V .48.,N.3.-P. 199-202.

145. Takahashi T., Hohda T., Sugimoto N., Mizobuchi S., Okamoto T. Antioxidant roles of cellular ubiquinone and related redox cycles.// Biol. Pharm. Bull.- 1999.-V.22.,N11.-P.1226-1233.

146. Taylor D.E., Ghio A.J., Piantadosi C.A. Reactive oxygen species produced by liver mitochondria of rats in srpsis. // Arch. Biochem. Biophys.-1995.-V. 316. ,Nl.-P.70-76.

147. Thiermermann C, Bowes J, Myint P.P., et al. Inhibition of activity ofpoly-ADP-ribose synthetase reduces ishemia-reperfusion injury in the heart nad skeletal muscle //Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1997.-V.94.-N.2.-P.679-683.

148. Wolfe L.S. J Neurochem 1982; 38:1 -14.

149. Xia Y, Khatchikian G, Zweier J.L. Adenosine deaminase inhibition prevents free radical-mediated in the postishemic heart. // J. Biol. Chem.-1996.-V.271.-N17,-P. 10096-10102.

150. Yoshida S, Inoh S, Asano T. et al. J Neurosurg 1980; 53: 323 331.

151. Yu K.-L, Yeo T.T., Dong K.-W. et al. Mol Cell Endocrinol 1994; 102: 85-92.

152. Zablocka B, Domanska-Janik K. Acta Neurobiol Exp Warsz 1996; 56 (1): 63-70.

153. Zoref-Shani E, Bromberg Y, Shirin C, et al. Hypoxantine and inosine methabolism in cultured rat cardiomyocytes // Adv. Exp. Med Biol.-1991.-N1309A.-P.321 -325.

154. Zucchi R, Yu G, Ronca-Testoni S,et al Variations in the purine metabolism of reperfused heart // Cardiologia.-1992.-V.37.-N10.-P.713-714.1. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

155. На МРТ головного мозга определяется обширный инфаркт в левом полушарии головного мозга в системе средней мозговой артерии (рис.1).

156. Рис. 1. МРТ головного мозга больной А.

157. Рис. 2. Динамика неврологического статуса по шкале NШ-NINDS.