Клинико-электрофизиологические корреляции при антиоксидантной терапии ишемического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Евсеев, Валерий Николаевич

• Евсеев, Валерий Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Евсеев, Валерий Николаевич

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы. Современная концепция антиоксидантной терапии ишемического инсульта.

1.1. Этиология и патогенез ишемического инсульта.

1.2. Роль оксидантного стресса в развитии ишемических инсультов.

1.3. Саногеническое действие основных антиоксидантов при ишемии мозга.

ГЛАВА 2. Материал и методы обследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы обследования.

2.2.1. Диагностика уровня нарушения: сознания.

2.2.2. Количественный анализ очаговых неврологических синдромов.

2.2.3. Методика электроэнцефалографического мониторинга.

2.2.4. Методика фармакотерапии ишемического инсульта.

ГЛАВА 3. Динамика клинических проявлений ишемического инсульта при применении мексидола.

3.1. Количественный фоновый анализ очаговых неврологических синдромов двух группах больных.

3.2. Динамика неврологических проявлений ишемического инсульта в двух группах больных.

3.3. Динамика неврологических расстройств в зависимости от сроков начала лечения.

3.4. Динамика артериального давления у больных с ишемическим инсультом в двух группах больных.

ГЛАВА 4. Энцефалографический мониторинг у больных с ишемическим инсультом при применении мексидола

4.1. Особенности электрогенеза головного мозга у больных с различной степенью тяжести и локализацией ишемического инсульта.

4.2.Динамика электрогенеза головного мозга у больных с различной степенью тяжести и локализацией ишемического церебрального инсульта в двух группах.

ГЛАВА 5. Клинико- электроэнцефалографические корреляции у больных с ишемическим инсультом при лечении мексидолом.

5.1. Клинико- электроэнцефалографические корреляции у больных при применении мексидола.

5.2.Клинические наблюдения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-электрофизиологические корреляции при антиоксидантной терапии ишемического инсульта»

Актуальность

Сосудистые поражения головного мозга, прежде всего острые нарушения мозгового кровообращения, в настоящее время являются одной из ведущих причин летальности и инвалидизации больных неврологического профиля. В России ежегодно регистрируются 250-400 инсультов на каждые 100000 городского населения и 170 случаев среди сельского населения. По данным регистра мозгового инсульта, проведенного НИИ неврологии РАМН, к концу острого периода (3 недели от начала заболевания) гемипарезы наблюдаются у 81,2 % выживших больных, в том числе гемиплегия - 11,2 %, артропатия - 15-20 %, афазия - у 35,9 %, дизартрия- 13 % больных.

Патоморфологическими основами ишемических нарушений мозгового кровообращения являются многообразные патогенетические факторы, приводящие к формированию ишемических очагов в церебральных структурах, тяжесть которых определяется как размерами и локализацией зон ишемии, так и вторичными постишемическими расстройствами, прежде всего прогрессирующим отеком мозга.

Патогенез поражения церебральных структур при сосудистых ишемических поражениях всегда однотипен, несмотря на фоновое многообразие причин, их вызывающих.

Поддержание энергетического гомеостаза мозга, в том числе при ишемических церебральных расстройствах, происходит при участии ряда саморегулирующих систем, поддерживающих баланс между энергозатратными и энергопродуцирующими процессами.

В условиях нарушения энергообразующих процессов, лежащих в основе ишемического церебрального инсульта, именно дисбаланс энергетического метаболизма может негативно сказаться на клетке и даже привести ' её к гибели.

Главной причиной негативных последствий этих нарушений является образование при неполном восстановлении кислорода высоко реактивных и токсичных свободных радикалов или продуктов, их генерирующих.

Существующая в организме физиологическая антиоксидантная система представляет собой иерархию защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на поддержание в пределах нормы реакций организма, в том числе, в условиях стресса. Она включает в себя систему внутриклеточных ферментных систем, противодействующих окислительному стрессу и обезвреживающих активные формы кислорода.

Широко известные в настоящее время препараты со свойствами антиоксидантов применяются в клинической, в том числе неврологической и нейрореанимационной практике. К препаратам с таким действием относятся аскорбиновая кислота, церрулоплазмин, витамин Е, каротин, убихинон, эмоксипин.

Все вышеперечисленные препараты применяются, в том числе, для лечения больных с церебральным ишемическим инсультом, давно, но обладают недостаточно выраженными антиоксидантными свойствами.

В целом, использование препаратов - антиоксидантов с целью уменьшения выраженности ишемических повреждений в лекарственной терапии острых постишемических поражений головного мозга до настоящего времени является недостаточно изученным, особенно в связи с появлением на фармакологическом рынке большого числа новых антиоксидантов.

Одним из таких препаратов является отечественный препарат «Мексидол» (2-этил- 6 метил- 3 оксипиридина сукцинат), выпускаемый в виде ампул, содержащих по 2 мл. 5% раствора (100 мг препарата).

Препарат проявляет антиоксидантные и антирадикальные свойства, обладает широким спектром воздействия на различные механизмы регуляции и метаболической активности клеток.

В доступной литературе имеются данные об единичных исследованиях состояния головного мозга на фоне применения мексидола, главным образом у больных с хронической ишемией головного мозга.

До настоящего времени не проводилось изучение особенностей клинических проявлений и его эффективности при церебральном ишемическом инсульте различной локализации, степени тяжести и в различные сроки начала терапии антиоксидантом мексидолом с использованием методик длительного мониторинга функционального состояния, что и послужило основанием для проведения, данного исследования.

Цель исследования

Изучение влияния антиоксиданта «Мексидол» на клинические проявление, течение, исходы и функциональное состояние головного мозга у больных с ишемическими инсультами различной степени тяжести и локализации и разработка на этой основе алгоритма его эффективного применения.

Задачи исследования

1. Оценить особенности действия антиоксиданта «Мексидол» у больных с ишемическим инсультом различной тяжести, локализации и при различных сроках начала терапии.

2. Изучить особенности функционального состояния головного мозга у больных с ишемическим инсультом различной тяжести, локализации I и при различных сроках начала терапии мексидолом методами ЭЭГ, КСА ЭЭГ и картирования ЭЭГ.

3. Разработать клинико- электроэнцефалографические критерии эффективности применения мексидола при ишемическом инсульте.

Научная новизна В данном исследовании у больных с ишемическим инсультом различной локализации и степени тяжести при действии мексидола количественно проанализированы особенности динамики неврологического статуса, что дало новые представления о клинической эффективности.

С помощью комплексных нейрофизиологических исследований, таких как нативная и цифровая, электроэнцефалография, компрессионный спектральный анализ и математическое картирование ЭЭГ, проведенных в режиме длительного мониторирования. Получены данные об изменениях электрогенеза головного мозга при применении мексидола, что позволяет объективизировать целесообразность его использования при ишемических инсультах различной степени тяжести и локализации.

Выявленные в ходе исследования клинико-электрофизиологические корреляции влияния мексидола на клинические проявления и электрогенез головного мозга, позволяют уточнить клинико-функциональные критерии целесообразности и сроки применения данного антиоксиданта в интенсивной терапии ишемического инсульта.

Практическая значимость

В ходе исследования разработаны клинико-электрофизиологические критерии применения «Мексидола» при различных локализациях ишемического инсульта, а также при различных сроках начала терапии и в зависимости от фонового состояния функциональной активности головного мозга.

Показана различная эффективность использования антиоксиданта «Мексидол» у больных с ишемическим инсультом различной степени тяжести и локализации, в том числе при различных уровнях расстройств сознания и степени очагового неврологического дефицита, что дает возможность добиться более эффективного применения данного антиоксиданта в терапии больных с ишемическим инсультом.

Реализация в практике здравоохранения

Метод использования антиоксиданта «Мексидол» в комплексной дифференцированной терапии острых ишемических инсультов внедрён в практику работы нейроблока отделения реанимации и неврологических отделений ГКБ №15 имени О. М. Филатова г. Москвы, ЦКБ Московского Патриархата.

Материалы диссертации включены в план занятий со слушателями курса усовершенствования врачей, в учебные планы лекций и практических занятий на кафедре неврологии ФУВ РГМУ.

По результатам исследования написаны методические рекомендации для врачей.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ. Результаты исследования доложены на VIII Всероссийском съезде неврологов (г. Казань, 2001), на VI, VII и VIII Всероссийских конференциях «Человек и лекарство» (Москва 2000, 2001, 2002), на научно-практических конференциях.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Евсеев, Валерий Николаевич

выводы

1. Включение мексидола в комплекс терапии больных с тяжелым течением ишемического инсульта, сопровождающим расстройством сознания, позволяет добиться более раннего и значительного регресса очаговых симптомов как при полушарной, так и при стволовой локализации ин-сульта.

2. Наиболее выраженная клиническая эффективность применения мексидола при ишемическом инсульте может быть достигнута при начале развития заболевания в ранние (до 6 часов) сроках начала лечения.

3. Мониторинг ЭЭГ при терапии мексидолом у больных ишемическим инсультом выявил положительное действие препарата на состояние функциональной активности мозга в виде нарастания содержания частотного спектра ЭЭГ.

4. При терапии мексидолом у больных ишемическим инсультом существовали клинико-электроэнцефалографические корреляции, отражающиеся в расстройстве сознания и очаговых симптомов с одновременным увеличением частотного индекса ЭЭГ, наиболее отчетливо проявляющемся в пораженном полушарии.

5. У больных с полушарным ишемическим инсультом с незначительной до (50%) мощности спектров быстрых волн отмечен максимальный клинико- электрофизиологический эффект при терапии мексидолом.

Практические рекомендации.

1. Мексидол целесообразно включать в базисную терапию ишеми-ческого инсульта, при этом наибольшая его эффективность отмечена при применении в первые 6 часов от момента инсульта.

2. Применение количественных неврологических шкал позволяет объективно оценивать динамику заболевания и эффективность действия мексидола.

3. Объективной оценкой действия мексидола является электроэнцефалографический мониторинг, при котором наиболее информативным является изменение частотного индекса ЭЭГ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Евсеев, Валерий Николаевич, 2004 год

1.Аничков Н. Н., Волкова К. Г., Захарьевская М.А., Патологическая анатомия гипертонической болезни//Тр. 4-й сессии АМН СССР.- М.: Изд- во АМН., 1948- С.28-29.

2. Арабидзе Г.Г. Злокачественная артериальная гипертония// Кардиология.- 1985. №1 - С.5- 11.

3. Алабовский В.В., Хамбуров В.В., Винокуров А. Ослабление реперфузионного повреждения с помощью системы Na/Ca- обмена. Нейронаука, 1996, т. 13,№4, с. 320-327.

4. Анисимов В.Н., Кондрашева М.Н.//Доклад академии наук СССР 1978 Т. 248.- №5 С. 1242.

5. Андросов К.А., Варфоломеев H.A., Воробьев Р.Л. и др. Эффективность антигипоксантов и антиоксидантов при воздействии низкочастотного шума. Антигипоксанты и актопротекторы. Итоги и перспективы.-СПб., 1994, с. 11.

6. Антипов В.В., Васин М.В., Гайдамакин А.Н.//Космическая биология и авиа- космическая медицина- 1989.-Т23.-№2 С.63- 66.

7. Александрова А.Е., Болдина И.Г., Болдышева A.B. и др. Эффективность совместного применения антигипоксантов при туберкулезе. Проблемы туберкулеза, 1998. №6, с. 63-65.

8. Антипенко А.Е., Красовская И.Е., Диже Г.П. и др. Взаимное влияние фосфорилирования, окисления и протеолиза на транспорт кальция в саркоплазматическом ретикулуме сердца и сосудов;// Доклад. АН, 1992, т. 326, №5, с. 920-923.

9. Башкатова В.Г. Раевская К.С. Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глутамата//Биохимия, 1998, т. 63, вып. 7, с. 1020- 1028.

10. Ю.Безручко Б.П., Краснов A.B., Понамарев В.И., Шоломов И.И. Оценка состояния мозга по уровню синхронности сигналов отведений ЭЭГ. Саратов-2001 г.

11. Биленко М.В., Ишемические и реперфузионные поражения органов ( Молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) М.: Медицина, М.,1989,- 386

12. Береговая Е.Д.Фармаклогия и токсикология.-1990. т. 53.5, с.34-37.

13. Бариляк И.Р. Действие сукцината натрия на развитие крыс. М., 1980. Рукопись депонирована в ВИНИТИ.

14. Бровкович В.М. Влияние тотальной ишемии на СаА транспортирующую активность саркоплазматического ретикулума миокарда крыс//Укр. биохим. журн., 1990, т. 62, №4, с. 72-76.

15. Брюно Б., Сандау К., фон Кнетен А. Апоптотическая гибель клеток и окись азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути. Биохимия, 1998, т. 63, вып. 7, с. 966-975.

16. Березов Т.Т. Биологическая химия. М. Медицина, 1983.-с.597.

17. Бехтерева Н.П., Смирнов В.М., Бондарчук А.Н. Физиология и патфизиология глубоких структур мозга человека. JI. Медицина. 1967.

18. Болдина И.Г. Миловский В.Г. Перспективы использования антигипоксантов при коррекции нарушения энергообразования при эндогенной интоксикации. // Антигипоксанты и антиоксиданты. Итоги и перспективы.- СПб., 1994, с. 19.

19. Болдырев М.Ю., Максимова М.Ю., Суслина З.А. «Молекулярные механизмы окислительного стресса в мозге и стратегия антиоксидантной терапии» Москва 2001 г.

20. Бурд Г.С. Дыхательная недостаточность у больных с нарушениями мозгового кровообращения: Дисс. д-ра мед.наук. М. 1983 г.

21. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферола в пероксидном окислении липидов биомембран. Биол. Мембраны, 1998 г. 15 (2) с. 137-167.

22. Бурлакова Е. Б. Биоантиоксиданы: новые идеи и повторение пройденного //Биоантиоксидант. Междунар. симп. в рамках между нар. выставки "Медицина и охрана здоровья" (Тюмень, 16-19 сентября 1997 г. ): Изд-во Тюменьского гос. Университета, 1997, с. 3-4.

23. Быкова Л.П., Жукова Т.П.// Бюл. Эксп. Биол. и мед. 1994.№1.С. 41-44.

24. Ванин А. Ф. Окись азота в биологии: история, состояние и перспективы исследования//Биохимия, 1998, т. 63, вып. 7, с. 867-869.

25. Варакин Ю.Я. Профилактика инсульта. Конспект врача.// Медицинская газета. 1999 г. №29.

26. Верещагин Н.В. Патология вертебрально- базилярной системы и нарушения мозгового кровообращения. М. Медицина, 1980. - 312 с.

27. Верещагин Н.В. Нейронауки и клиническая ангионеврология: проблемы гетерогенности ишемических поражений мозга//Вест. РАМН. 1993. - №7. - С. 40- 42.

28. Верещагин Н.В. Деформация магистральных артерий головы и их значение в развитии нарушений мозгового кровообращения в пожилом возрасте// Вестн. АМН СССР 1980. №12. С. 7-10.

29. Верещагин Н.В., Борисенко В.В., Миловидов Ю.К., Гулевская Т.С. Кардионеврология: проблема кардиогенной церебральной эмболии (обзор зарубежной литературы) // Журнал невропатологии ипсихиатрии 1993. - №2 - С. 90-96.

30. Верещагин Н.В., Брагина JI.K., Вавилов С.Б., Левина Г.Я. Компьютерная томография мозга. М.: Медицина, 1986. - 251 с.

31. Верещагин Н.В., Гулевская Т.С. Миловидов Ю.К. Актуальные проблемы кардионеврологии//Клин. мед. 1991. - №3.- С. 3 - 6.

32. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Калашникова Л.А., Гулевская Т.С. Лакунарный инфаркт особая форма очаговой сосудистой патологии головного мозга при артериальной гипертонии// Журнал невропатологии и психиатрии - 1978. - №11 - С. 1609- 1614.

33. Виленский Б.С., Широков Ю.Т., Гиневич Т.В. «Осложнения ишемического инсульта» С. Петербург,- 2000 г.

34. Виленский Б.С., Семенова Г.М., Широкова Е.А. // Конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М. 1992. - 126 е.

35. Власова И.Г., Куцов Г.М., Ломакин Ю.В и др. Влияние гипоксии на нейроны различных структур мозга в условиях переживающих срезов.- В кн: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы Второй Всероссийской конференции. М., 1999; 9: 3- 6.

36. Владимиров Ю. А. АрчаковА. К. Перикисное окисление липидов в биологических мембранах.— М.;Наука, 1972, 252с.

37. Волин М.С., Дэ видео н К. А., КаминскиП. М.и др. Механизм передачи сигнала оксидант оксид азота в сосудистой ткани/УБиохимия, 1998, т. 63, вып. 7, с. 958-965.

38. Волкова К.Г. Патологические изменения мелких артерий головного мозга при гипертонической болезни//Арх. пат. 1947. - №9. - С. 14.

39. Волков Н.И., Хоронюк С.Л. Применение антигипоксантов полифенольного ряда для коррекции тканевой гипоксии при мышечной деятельности. Антигипоксанты и антиоксиданты. Итоги и перспективы.- СПб., 1994, с. 180.

40. Воронина Т.А. с соавт. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии. Материалынаучно- практической конференции по неврологии. Москва- 2000 г. 14 стр.

41. Гуляева Н.В. Перспективы создания лекарственных препаратов на основе карнозина. Биохимия . 1992. т. 57, №9. с. 1398- 1403.

42. Гацура В.В. , Смирнов Л.Д. Кардиотропные свойства некоторых синтетических антигипоксантов// Хим.- фарм. Журн. 1992, т. 26, №1112, с. 3- 10.

43. Гайнуллин Р. 3., Медвинский А. Б., Кожура А. Ф. и др. Электрофизиологическое исследование антиаритмического действия антиоксиданта ионола . Бюлл. эксп. биол. и мед. 1991. т, 112, №8, с. 167-169.

44. Гуляева Н.В., Ерин А.Н. Роль свободнорадикальных процессов в развитии нейродегенеративных заболеваний// Нейрохимия, 1995,т. 12, вып.2,с. 3- 10.

45. Глубокий Ю. И., Курский М.Д., ЗадоринаО. В. и др.Транспорт кальция в эндоплазматическом ретикулуме печени крыс при активации перекисного окисления липидов //Биохимия, 1995, т. 55, вып. I.e. 1221.

46. Гусаков И. В., Голубев А. Г., Опарина Т. И. и др. Исследование эффекта антигипоксантов на различных моделях эпилепсии // Антигипоксанты и актопротекторы. Итоги и перспективы. -СПб., 1994, с. 34.

47. Гусев Е.И., с соавт. Механизм повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной ишемии мозга. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова . М. 1999. т. 99 №2. с. 65- 70.

48. Гусев Е.И. //Конгресс «Человек и лекарство».Тезисы докладов.-М.1996.

49. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Раевский К.С. Определение содержания нейро- трансмиттерных аминокислот в ликворе у больных с острым ишемическим инсультом. В кн: Функциональные исследования как основа создания лекарственных средств.- М., 1995; 133- 134.

50. Гусев Е.И, Скворцова В.И. Новое в патогенезе и лечении ишемического инсульта. Москва- 2000 г.

51. Гехт А.Б., Боголепова H.A., Доржиева H.H. Повторные ишемические инсульты. ( По материалам банка данных) Москва — 2001 г.

52. Дубченко А.М. Активность ферментов митохондрий и содержание метаболитов энергетического обмена в коре головного мозга крыс, обладающих различной чувствительностью к гипоксии: Дисс. д- ра мед. наук. М„ 1976; 289.

53. Душкин М.И. Биологическая роль окисленных производных холестерина в клетках млекопитающих// Успехи совр. Биологии., 1991, т. 111, вып.6, с. 343-348.

54. Дюмаев K.M. , с соавт. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. М: Издание института биомед. химии РАМН, 1995. 272 стр.

55. Евсеев В.Н., Румянцева С.А. Клинико-электрофизиологический мониторинг у больных с ишемическими инсультами при лечении антиоксидантами. Москва-2000 г.

56. Ерин А. Н., Гуляева Н. В., Никушкин Е. В. Свободонорадикальные механизмы в церебральных патологиях// Бюлл. совр. биол. и мед., 1994, т. 118, №10, с. 343-348.

57. Жданов Г.Г., Нечаев В.Н., Нозель M.JI. Журнал анестез. И реаниматол. 1989: 4: с.63- 68.

58. Жирмунская Е.А., Колтовер А.Н. Атлас по электроэнцефалографии и морфологии мозгового инсульта . М. Медицина. 1967.

59. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс- общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова . М. 1996. т. 2 №2. с. 111- 114.

60. Зарецкий Ю.В., Митушкина Е.А., Трубина И.Е. и др.//Анестезиология и реаниматология. 1994.- №5.- С44- 48.

61. Зенков Н. К., Меньшикова Е. Б. Окислительная модификация липопротеинов низкой плотности.Успехи совр. биол., 1996, т. 116, вып. 6, с. 729-738.

62. Ивницкий Ю.Ю. Интенсивность клеточного дыхания и радиорезистентность организма: Автореф. Дисс. д.м.н. СПб. 1994.56 стр.

63. Исаков В. А., Туркин В. В., Киселев О. И. и др. Использование антиоксидантов в терапии гриппа.- СПб.:НИИ гриппа. 1996,49 с.

64. Кадыков A.C., Шведков, Н.В., Шахпаронова, Е. М. Кашина, JI. И. Мамилова, JT. А. Лакунарный инфаркт и дисциркуляторная энцефалопатия. Особенности восстановления» Москва- 2001 г.

65. Карлов В.А., Романова H.A., Ушков Н.П.

66. Клинико- компьютеро томографическое сопоставление при полушарных инсультах. М.- 2000 г.

67. Коваленко П.А., Шматов В.И. Церебральные инсульты в молодом возрасте М.- 2001.

68. Колтовер А.Н., Верещагин Н.В., Людковская И.Н., Гулевская И.Н., Моргунов В.А. Патологическая анатомия нарушений мозговогокровообращения. М.: Медицина, 1975. 254 с.

69. Киселев О. И., Шаронов Б. П. Смородинцева О. М. Развитие гриппозной инфекции и токсичность молекулярного кислорода. Клиника, патогенез и лечении гриппа и других ОРЗ. —JL, 1989, с. 6375.

70. Кондрашова М.Н. В кн.: Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.- М., 1989; 51- 56.

71. Кузин В.М., Колесникова Т.И. Антигипоксические свойства Карнитина (Аплегина) М.- 2001.

72. Кузнецов А.К. Фонякин A.B.

73. Риск повторной церебральной эмболии у больных с ишемическим инсультом и уточненной церебральной эмболией. Москва- 2001 г.

74. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. биологическая роль глутатиона// Успехи совр. Биол.,1990, т. 110, вып. I.e. 20- 32.

75. Кулакова В.И., Вихляева Е.М. Менопаузальный синдром. М. 1996.

76. Крымская M.JI. Климактерический синдром. М. Медицина, 1989 г.

77. Крюченкова М.Е. Заместительная гормональная терапия у пациенток периода постменопаузы с сердечно- сосудистыми заболеваниями: Дис. Канд. мед. Наук. -М., 1999.

78. Липская Л.А. Цитология 1994.:36:303- 309

79. Лунев Д.К., Козлова E.H., Аяпбергенова С.Д. Некоторые вопросы клиники и патогенеза малого инсульта при атеросклерозе// Журнал невропатологии и психиатрии 1988. - №1. - С. 5 - 8.

80. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятия, механизмы и способы коррекции. Бюлл. Экп. Биол. Мед., т. 124, №9, с. 244- 254.

81. Лукьянова Л.Д. В кн: Использование моделей патологических состояний при поиске биологически активных препаратов. М.,1983; 94- 95.

82. Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция кислородзависимых патологических процессов. М., 1984; 67- 68

83. Людковская И. Г., Попова Л.М. Морфология, патогенез «смерти головного мозга» при инсульте// Арх. пат. 1978. - №9. - С. 48 - 54.

84. Маевский Е.И., Гришина Е.В. Окон М.С. и др.//Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М.: НИИ фармакологии АМН СССР1989.-С.80- 82.

85. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах, т.2. Изд. 13-е, новое Харьков; Торсинг, 1997, с. 88-89.

86. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов.Успехи совр. биол., 1991, т. 113, вып. 4, с. 442-455.

87. Меньшикова Е. В., Зенков Н. К. Окислительный стресс при воспалении. Успехи совр. биол., 1997, т. 117, вып. 2, с. 155-171.

88. Меньшикова Е. В., Зенков Н. К., Сафина А. Ф. Механизмы развития окислительного стресса при ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда /Успехи совр. биол, 1997, т. 117, вып. 3, с. 362373.

89. Митушкина Е.А., Зарецкий Ю.В. Трубина И.Е. и др.//Анестезиология и реаниматология. 1996.№5 С. 61- 63.

90. М у с и л Я. Основы биохимии патологических процессов. — М.: Медицина, 1985, 432 с.

91. Пауков В. С., Проценко Д. Д. Рекомбинационные преобразования митохондрий в поврежденных кардиомиоцитах. Бюлл. эксп. биол. имед, 1998, т. 125, №3, с. 244-250.

92. Прохорова Э.С., Гулевская Т.С.,Моргунов В.А. Эпилептический статус при кровоизлиянии в мозг у больных с гипертонической болезнью // Журнал невропатологии и психиатрии 1975. - №9. - С. 1281-1286

93. Меньщикова Е.Б., Зенков H.K. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов. Успехи совр. Биол., 1991, т. 113, вып. 4, с. 442-455.

94. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Сафина А.Ф. Окислительный стресс при воспалении. Успехи совр. Биол., 1997, т. 117, вып. 2, с. 155171.

95. Неретин В.Я., Вострякова И.Л. Особенности клинического течения ишемического инсульта у лиц молодого возраста. Москва. 2001 г.

96. Оганесян К.О. Менопауза и сердечно- сосудистая система: влияние различных типов заместительной гормональной терапии: Дисс. канд. мед. наук. М.1999.

97. Одинак М.М., Михайленко A.A., Иванов Ю.С., Семин Г.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. Санкт- Петербург: Гиппократ. 1997 г.

98. Парфенов В.А., Замеград М.В., Рыжак A.A. Дифференциальный диагноз неврологических расстройств у больных с артериальной гипертонией. Москва. 2001г.

99. Пауков B.C., Проценко Д.Д. Рекомбинационные преобразования митохондрий в поврежденных кардиомиоцитах. Бюлл. Экп. Биол. Мед. 1998, т. 125, №3, с. 244- 250.

100. Пирлик Г.П., Гнездицкий В.В., Коптелов Ю.М., Бодыхов М.К., Скворцова В.И. Феномен «раздвоения» дельта очага по данным компьютерной ЭЭГ у больных с инсультом полушарной локализации. 2001 г.

101. Полинг Л. Витамин С и здоровье. М: Наука, 1975, 80 с.

102. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты.- М. Медицина, 1986. 240 с.

103. Разуваева B.B. Инсульт с остаточными явлениями// Журнал невропатологии и психиатрии 1988. - №1 С. 22- 26.

104. Рубин А.Б., Шинкарев В.П. Транспорт электронов в биологических системах. М.: Наука ,1984. с. 6- 21.

105. Рясина Т.В., Кошелев В.Б., Кузнецов B.C. Некоторые аспекты разработки новых методов нейропротекции. Тез. К докл. Москва 2001 г

106. Румянцева С.А. Нейромониторинг у больных с полиорганной недостаточностью. М. 2001 г.

107. Румянцева С.А., Гринберг A.A., Гридчик A.A., Евсеев В.Н. Электроэнцефалографический мониторинг у больных с полиорганной недостаточностью. Журн. Анестез. и хир. М. Стр. 45-46.

108. Румянцева С.А., Гридчик A.A., Евсеев В.Н. Клиническая эффективность реамберина у больных с критическими состояниями различного генеза. Метод, рекоменд. Стр. 71- 87. Санкт .Пет. 2001 г.

109. Саакян И.Р., Саакян А.Г. //Вопросы медицинской химии. 1998.Т.44 №2 С. 151- 157.

110. Савицкая Н.Г., Авдюнина И.А., Пирадов М.А. Роль электрофизиологического мониторинга в оценке нейрогенной недостаточности. Москва 2001 г.

111. Сазонова Т.Г., Белкина JI.M., Саньцунь Фу и др. Са-транспортирующая система и повреждение мембран саркоплазматического ретикулума левого желудочка сердца крысы при ишемии и реперфузии. // Бюлл. Эксп. Биол. и мед., 1994 , т. 121, №2, с. 1335.

112. Северина И.С., Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксидов азота. Биохимия, 1998, т.63, вып. 7, с. 939- 947.

113. Скворцова В.И., Раевский К.С., Коваленко A.B. и др. Журн. Невропатологии и психиатрии. 1999; 2: 34- 39.

114. Скоричев В.Б., Конь И .Я. Биологическая роль жирорастворимых витаминов. Итоги науки и техники, Серия физиология человека и ЖИВОТНЫХ.//АН. ВИНИТИ.- М. 1989, т. 37, 225 с.

115. Скулачев В.П. Нефосфорилирующее дыхание как механизм предотвращения образования активных форм кислорода. Молекулярн. Биол., 1995, т. 29, вып. 6, с. 1199- 1209.

116. Скулачев В.П. Соотношение окисления и фосфорилирования в дыхательной цепи. М.: Изд- во АН СССР, 1962, 156 с.

117. Стулин И.Д., Мнушкин А.О., Мусин P.C., Сурикова И.Л., Мацкеплишвили М.Т., Жигалин В.В. Предварительные результаты клинико- параклиническгого мониторинга острейшего периода полушарного инсульта .Москва- 2001 г.

118. Стулин И.Д., Жаданова O.A., Евдокимова А.Г. Особенности течения инфаркта полушарий мозга у больных с транзиторными ишемическими атаками Москва- 2001 г.

119. Тихонова И.В., Гнездицкий В.В., Стаховская Л.В., Скворцова В.И. Изучение некоторых спектральных характеристик ЭЭГ у больных с транзиторной глобальной амнезией. 2001 г. Москва.

120. Тейлор Б.С., Алерсон Л.Х., Биллиар Т.Р., Индуцибельная синтаза окиси азота в печени: регуляция и функции// Биохимия, 1998, т. 63, вып. 7, с. 905- 923.

121. Тимошин A.A., Лакомкин В.А., Рууге Э.К. Свободно-радикальные центры в тканях изолированного сердца крысы в норме, при ишемии и реперфузии//Биофизика, 1993, т. 38,вып. 1 с. 179- 185.

122. Труфанов В.А., Кичатикова C.B. Шатилов В.Р. и др. Ферменты тиол- дисульфидного обмена белков. Прикл. Биохимия и микробиол., 1990, т. 26, вып. 1, с. 3- 10.

123. Шитикова И.Е. Клиника и диагностика болезни Крейтцфельда -Якоба. Автореф. Дис. Канд. Мед. Наук. Москва: НИИН РАМН- 1999 г.

124. Шмидт E.B. Тромбоз и стеноз сонных артерий. М: Медицина, 1963. 319 с.

125. Чудакова В.В., Захарова В.И., Алексеев С.М. и др. Образование комплекса между а- токоферолом и гидроперикисями жирных кислот в гамогенных растворителях. Докл. АН., 1992, т. 322, №4, с. 773- 775.

126. Чухловина M.JL, Ли E.H., Андриашенко E.H., Меркулова A.B. Клинико-диагностические особенности ишемического инсульта в молодом возрасте. Санкт-Петербург. 2000 г.

127. Чухрова В.А., Верещагин Н.В., Джибладзе Д.Г. Изменения электрической активности у больных с поражениями магистральных сосудов мозга ( сонных и позвоночных артерий). Ж. Невропатол. и псих., 1962. Т. 62. с. 1181- 1188.

128. Чухрова В.А., Зарецкая И.Х. Изменения электрической активности мозга у больных с поражением средней мозговой артерии. Ж. Невропатол. и псих., 1964. Т.64., с. 1451- 1455.

129. Федин А.И. Компрессионный спектральный анализ ЭЭГ у больных с нарушениями сознания при мозговом инсульте. Журн. невропат, и псих. Им. Корсакова 1981,т.81, с. 1337-1361.

130. Федин А.И. Формы нарушения сознания при мозговом инсульте. Журнал невропатологии и психиатрии 1983. - №9 С. 1337- 1342

131. Федин А.И., Румянцева С.А., Евсеев В.Н. «Мексидол». Применение препарата при остром нарушении мозгового кровообращения. Конгресс «Человек и лекарство».

132. Федин А.И., Румянцева С.А., Евсеев В.Н. Миронова О.П. Применение антиоксиданта «Мексидол» у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Методические рекомендации. Москва 2000 г.

133. Хейфман JI. Смертность и бессмертие на клеточном уровне. Биохимия, 1997, т. 62, вып.11, с. 1380- 1393.

134. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. Москва, «Наука» 1965 г., 375 с.

135. Abe К., Kogure К., Yamomoto Н., et al. J. Neurochem. 1987;48: 503-509.

136. Appelman M.M., Araino M.A., Takemoto D.J., Whitson R.H. Cyclik Nucleotide Phosphodiesterases // Eds.J.A.Nathanson, J.W.Kabalian-Berlin: Springer- Verlage, 1982, vol. 1, p. 261-300.

137. Archie JP, Feldman RW (1981) Critical stenosis of the internal carotid artery. Surgery 89:p. 67- 70.

138. Astrup J, Siesjo BK, Symon L. ( 1981) Threshold in cerebral ischaemia- the ischaemic penumbra. Stroke 12:723-25

139. Aust S.D., Svingen B.A. The role of iron in enzymatic lipid peroxidation. Free Radicals in Biol., 1982, 5:1- 28.

140. Amarenco P, Duyckaerts C, Tzourio C, Henin D. (1992). The prevalence of ulcerated plaques in the aortic arch in patients with stroke. N. Engl J Med 326: 221-225.

141. Barkto D.,Ducat A., Janco S. et al. The heart and the brain. Aspects of their interrelation // Vnitine Lek.- 1996.- Vol. 42.- P. 482- 489.

142. Bernheim F. Biochemical implications of pro- oxidants and antioxidants. Radiation Res., 1963, 3 ( suppl.): 17- 32/

143. Bisbi R.H. Interaction of vitamin E with free radicals and membranes// Free rad. Comms. 1990, vol.8, №4- 6,p. 299- 306.

144. Bowry V.W., Ingold K.U. Extraordinary kinetic behavior of the a-tocopheroxyl (vitamin- E) radical. J. Org. Chem., 1995, 60: 5456- 5467.

145. Becman J.S., Becman T.W. Proc Nati Acad. Scu USA.1990:87:1620-1624.

146. Berridge M.J. Triangi 1985;3 79- 90.

147. Brice JG, Dowsett DJ, Lowe RD (1964) Hemodinamic effects of carotid artery stenosis. Br Med J 2: p. 1363-1366.

148. Bowry V.W., Ingold K.U. Extraordinary kinetic behavior of the a-tocopheroxyl (vitamin E) radical. J. Org. Chem., 1995, 60: 5456- 5467.

149. Brodal A (1981) The reticular formation. In: Neurogical Anatomy in Clinical Medicine,3 rd edn. Oxford: Oxford University Press, p. 394-447.

150. Busa W.B., Nucciteli R. Am.J. Physiol. 1984;246: 409- 438.

151. Bussolino F., Alessi D., Turello E., at al. In: New aspects of human polymorfonuclear leukocytes. New- York. Plenum 1991: 55- 64.)

152. Capian L.R. // Arch. Nerol.- 1997.- Vol. 54 № 10 P. 1222- 1224.

153. Cairns C.B., Ferroggiaro A.A. at al.//Circulaition.- 1997/ V.96. №9 P.260- 265.

154. Choi D. W. J. Neurscin. 1990; 10:2493- 2501.

155. Gorzy B., Szent- Gyorgy A.Physiol. Chem. 1934.Bd.24.- №1 S.l-10.

156. Edo P.J. Arnoldus, Bastiaan R. Bloem, J. Gert van Dijk, and Lan Lammers. Prolonged coma and severely attenuated EEG a single seizure. Epilepsia,39 (6) 1998, p. 690- 670.

157. Floyd R. Role of oxygen free radicals in brain ischemia // FASEB.-1990, 4, №9, p. 2587- 2597.

158. Fragata M. Model of singlet oxygen scavenging by a- tocoferol in biomembrans. Chem. And Phis. Lipids. 1990. 27. №2. p. 93-99.

159. Fisher CM (1951) . Occlusion of the internal carotid artery. Arch Neurol Psichiatr 65: 346- 377.

160. Fisher CM (1965) Pure sensory stroke involving face, arm and leg. Neurology 15:p. 76-80.

161. Fisher CM (1965) Lacunes small, deep cerebral infarcts. Neurology 15: p. 774-780.

162. Fieschi C,Lenzi GL (1983) Cerebral blood flow and metabolism in stroke. In: Ross Russell RW, ed. Vascular Disease of the Central Nervous System. Edinburg: Churchill Livingstone, p. 101-127/

163. Ginsberg MD, Pulsinelli WA (1994) The ischemic penumbra, injury thresholds and therapeutic window of acute stroke. AnnNeurol 36: 553-54.

164. Graor R.A., Heizer N.R. Management of coexistent artery and coronary artery disease // Ibid. 1988.- Vol.19.- P. 311- 315.)

165. Gibbs JM, Wise RJS, Leenders KL, Jones T (1984)Evaluation of cerebral perfusion reserve in patients with carotid artery occlusion. Lancet:p. 310-314.

166. Harms L., at al. Cerebr.vas. Brain Metabol. Rev 1982;239:3- 32.

167. Heiss WD (1992) Expiremental evidens of ischemic threshold and function recovery. Stroke 23: 1666-1672.

168. Halliwell B. Free radicals, oxygen toxicity and aging in: Age pigments (Sohal R.S., ed.) Amsterdam etc.,Elsevier/ North- Holland Biomedical Press, 1981,2-62.

169. Hossman K.A. Brain Path. 1994;4 23- 36

170. Hallenbeck H., Dutka A.J. Arch Neurol. 1990;47: 1245-1254.

171. Hansen A.J. Revieves 1985; 65: 101- 148.

172. Hansson E. Physiol Rev 1985; 141- 148.

173. Jaite M., Emilio deJ., InmacaladaS. Oxigen- induced mitochondrial damage and aging// Free radicals and aging. / Eds. J.Emeret, B. Chence.-Basel: Birkhausen 1992, p. 47- 57.

174. Isaysama K., Pilts L.H., Nishumura M.C., Stroke 1991;22.1394-1398.

175. Kidwell C.S., Saver J.C., Mattiello J., et.al. J.Neurology 1999; 52: 536.

176. Kirino T. Brain Res. 1982;239: 57-69.

177. Kirino T., Tamura A., Sano K. Acta Neuropathol.1984., 64., 139147.

178. Krebs H.A.// Advanc.Enzym. 1943 V.3 №2 R191.

179. Krebs H.A.,Eggleston L.V. Biochem. J./ 1961 V. 79 №5 P.537-542.

180. Kraig R.P.,Nicholson C. Neuroscien. 1978;3:1045- 1059/

181. Lenaz G., De SantisA., A survey of function specificity of Ubiquinone in the mitochondrial respiratory chain//Coenzyme Q/ Ed G. Lenaz.- Chichester Wiles, 1985, p. 165- 199.

182. Lusiani L., Visona A., Castellani V. et el. (1987) Prevalence of atherosclerotic involvement of the carotid artery in hepertensive patients. Int J.Cardiol 17: p. 51-56.

183. Lindsberg P., Hallenbeck J.M., Feuerstein G. .Ann Neurol. 1991.Vol. 30., 117- 129 p.)

184. Li F., Hsu S., Tatlisumak T., et al. Ann Neurol 1999; 46: 333- 342.,

185. Martindal- The Pharmacopoie, 30-th Edition, London 1993. P.976.

186. Marion J., Wolfe L.S. Biochem Biophys acta 1979; 574: 25-32.

187. McCord J.M. Engl J Med.l985.;312:159- 163.

188. Matsumoto K., Yamada K., Kohmura E., at al. Neurol Res 1994; 16: 5:460- 464.

189. Matsumoto K., Yamomoto K. at al. Mayo Clinic Proc 1987; 62:460472.

190. Mitchell P. Possible molecular mechanisms of the protonmetive function of cytochrome systems// J.Theor. Biol., 1976,vol. 191, p. 327367.

191. Mitchell P. Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemiosmotic type mechanism// Nature, 1961,vol. 191, p. 144-148.

192. Morley P., Tauskela J., at al. Cerebral Ischem. Humana Press. 1999 69- 105.

193. Murota S., Fugita H., Morita I. Involvement of adhesion molecules in vascular endothelial cell injury by oxygen radicals realized from activated leukocytes. Hokkaido University Press 1993; 115-122.

194. Nakachima M. Involvement of free radicals in cerebral ■ vascular reperfushion injury evaluated in trancient focal cerebral ischemia model of rats. Free. Radic. Biol. Med. 1999. 26, №5- 6,p. 722- 729.

195. Nagata K., Mizukami M., Aralci G. Topografic electroencephalographic study of cerebral infarction using compited mapping of EEG./ J. cerebral flow metab., 1982, V.2, p. 79- 82.

196. Nagata K., Yonoki H., Aralci G., Mizukami M. Topografic electroencephalographic study of transient ischemic attacs./ 1984. V. 58. p. 291- 301.

197. Nicotera P., Zhivotovsky B. Cell Calcium 1994; 16:279- 288.

198. Nuwer M.R., Jordan S.E., Ahn S.S. Avalution of stroke using EEG-frequence analysis and topographic mapping. Neurology, 1987,V. 37, p. 1153-1159.

199. Olney J.W.E. J Neural Transm Suppi 1994;43:47- 51.

200. Orenius S., McCabe, Nicotera P. Toxicol Lett 1992;64:357- 364.

201. Orenius S., McConkey D.S., at al. Athas Sci Pharmacol. 1988;2:319-324.

202. Packer J.E., Slater T.F., Wilson R.D. Direct observation of a free radical interaction between vitamin E and vitamin C. Natre, 1979, 278 (5706): 737- 738.

203. Pearson S.S., Crudek C., Mercer K., Reynold G.P. J Neural Transi 1991; 86: 151- 157.

204. Power WJ.Grabb RL Jnr, Rauchel ME (1984) Phisiological responses to focal cerebral ischemia in humans. Ann. Neurol 16: 546- 552.

205. Phillips J.M., Nicholson C. Brain Res. 1979; 173:567- 571.

206. Pulsinelli W.A., Sorokin A., Buchan A., Prog Brain Res 1993; 96 (HD-): 125- 135.

207. Ozawa T. Formation of oxygen radicals in the electron transfer chain antioxidant properties of coenzym Q//Ed.G. Lenas.- Chichester Wiles, 1985, p. 441- 457.

208. Powers WR, Press GA, Grabb RL Jnr, Gado M, Raichle ME (1987) Physiological responses to focal cerebral ischaemia in humans.AnnNeuroll6: p.546-552.

209. Russell RWR (1975). How does blood- pressure cause stroke? Lancet 1283-1285.

210. Roberts E., Bredoff H.M. // J.Biolog. Chem. 153V. 201.№3. P.393-398.

211. Richter C. Do mitochondrial DNA fragment promot cancer and aging 111 FEBS Lett., 1988, vol. 241, p. 1-5

212. Sainio K., Stenberg D., Keskimaki I. Visual and spectral EEG analysis in evolution of outcome of patient with ischemic brain infarction./ Electroencephal. And clinic neurophysiol., 1983, V.53,N2, p. 117- 124.

213. Semon L, Branston NM, Strong AJ L, Branston NM, Strong AJ (1976) Autoregulation in acute focal ischemia. Ann. expiremental studi .Stroke 7: 547- 554.

214. Scheinberg P. Neurology 1991; 41: 1867- 1873

215. Schatzberg A.F., Elliot G.R., Lerbinger J.E. at al. Topographic mapping in depressed patient . In: Duffy F.H., ed. Topographic mapping of brain .electrical activity. Boston: 1986, p. 389- 391.

216. Siesjo B.K. Ann NY Acad Sci 1988; 522: 638- 661.

217. Siesjo B.K., Bengtsson F. J Cereb Blood Flow Metab 1989; 9: 127140.

218. Standgaard S, Paulson OB. (1984) Cerebral autoregulation. Stroke 15.p. 413- 441.

219. Suematsu M., Schmid- Schonbein G.W., Chavez Chavez R.H. et al. Am J Physiol. 1993; 264. 881-891.

220. Tomita M., Fukuuchi Y., Terakawa S. Act. Neurochir. (Wien) 1994;1 (60)p.31-33.

221. Tsakopoulos M., Magistretti P.J. J Neurosci 1996; 16: 877- 885.

222. Warlow C.P., Dennis M.S., van Gijin et al. Stroke. A pract. Guide to menegmant Oxford, Blakewell Science Ltd. 1996;6.

223. Witting L.A Vitamin E and antioxidant initiated reactions. Free Radicals in Biol., 4: 290-319.

224. Westegaard N. Neur.science.Lett. -1994. V.176. №1 P. 105109.

225. Yoshida S., Inoh S., Asano T ., at al. Neursurg. 1980;53:323-331.

226. Zablocka B., Domanska- Janik K. Mol. Endocrinol. 1996; 56 63- 70.