Окислительный стресс и защита головного мозга от ишемического повреждения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, доктор биологических наук Федорова, Татьяна Николаевна

• Федорова, Татьяна Николаевна
• доктор биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор биологических наук Федорова, Татьяна Николаевна

Условные обозначения.

Введение.7

Раздел I. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И ИШЕМИЧЕСКИЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА (Обзор литературы)

1.1. Роль активных форм кислорода в нормальных и патологических процессах

1.1.1. Кислородные радикалы и их действие на клеточный метаболизм. 16

1.1.2. Антиоксидантная система клеток.24

1.1.3. Окислительный стресс и мозг. .35

1.2. Каскад патофизиологических событий при нарушениях мозгового кровообращения 42

1.3. Апоптоз и некроз как возможные пути гибели нервных клеток при ишемии головного мозга 65

1.4. Свободнорадикальное окисление липидов и антиоксидантная терапия при заболеваниях ЦНС

1.4.1. Свободнорадикальное окисление липидов при различных заболеваниях ЦНС.69

1.4.2. Состояние свободнорадикальных процесов при ишемических острых нарушениях мозгового кровообращения у больных.74

1.4.3. Применение антиоксидантов при ишемии головного мозга 76

1.5. Экспериментальные подходы к характеристике окислительной устойчивости клеточных структур

1.5.1. Экспериментальные модели ишемии головного мозга.84

1.5.2. Методы регистрации уровня перекисного окисления липидов.89

1.5.3. Интерпретация хемилюминесцентных кривых.97

Раздел И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ И КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ II. 1. Характеристика объектов исследования

II. 1.1. Экспериментальные модели нарушения кровообращения головного мозга.103

II. 1.2. Характеристика групп пациентов в клинико-биохимических исследованиях.109

II. 1.3. Отбор крови у пациентов для биохимических исследований. .115 IL 2. Биохимические методы исследования

11.2.1. Флуориметрическое определение продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-РП) в крови.115

7.2.2. Хемилюминесценция липопротеинов сыворотки крови, индуцированная ионами двухвалентного железа.118

II. 2.3. Регистрация < Fe^-индуцированной хемилюминесценции гомогенатов: ткани мозга.

II. 2.4. Определение ТБК-РП в ткани мозга и крови экспериментальных животных.120

II.2.5. Определение активности супероксиддисмутазы.122

Раздел lib ОЦЕНКА АНТИОКСИДАНТНОГО ДЕЙСТВИЯ НЕКОТОРЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА МОДЕЛИ Fe2+-ИНДУЦИРОВАННОЙ ХЕМИЛЮМИНЕСЦЕНЦИИ ЛИПОПРОТЕИНОВ

КРОВИ ЧЕЛОВЕКА В ОПЫТАХ ш vitro.125

Раздел IV. РОЛЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ВОЗМОЖНОСТИ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ in vivo IV. V. Перекисное окисление липидов как проявление окислительного стресса в условиях экспериментальной ишемии головного мозга

IV. 1.1.Интенсивность переписного окисления липидов при экспериментальной ишемии головного мозга у монгольских песчанок.132

IV. 1.2. Влияние синтетического антиоксиданта ионола на клинические и биохимические проявления экспериментальной ишемии головного мозга у монгольских песчанок.136

IV. 2. Оценка защитного действия карнозина и кавинтона на модели острой гипобарической гипоксии

IV.2.1. Влияние карнозина и кавинтона на адаптацию крыс линии Вистар к острой гипобарической гипоксии, оцениваемой по физиологическим показателям.142

IV.2.2. Влияние карнозина и кавинтона на показатели перекисного окисления липидов в тканевых гомогенатах различных отделов мозга крыс линии Вистар, подвергнутых острой гипобарической гипоксии.144

IV.2.3. Влияние карнозина и кавинтона на, показатели перекисного окисления липидов в плазме крови крыс линии Вистар, подвергнутых острой гипобарической гипоксии.150

IV.3. Применение природного антиоксиданта карнозина в качестве лечебного средства при экспериментальной ишемии головного мозга IV.3.1. Терапевтическое действие карнозина при экспериментальной ишемии головного мозга у крыс линии Вистар.155

IV.3.2. Терапевтическое действие карнозина при экспериментальной ишемии головного мозга у монгольских песчанок.160

Раздел V. РАЗВИТИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА У ПАЦИЕНТОВ С СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА.166

Раздел VI. ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

VI. 1. Динамика перекнсного окисления липидов при лечении больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения ишемического характера.172

VI.2. Применение антиоксиданта эмоксипина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга

VI.2.1. Терапевтическая эффективность эмоксипина при лечении больных с хронической дисциркуляторной энцефалопатией.178

VI.2.2. Терапевтическая эффективность эмоксипина при лечении больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения ишемического характера.184

VI.3. Антиоксидантное действие мплдроната и L-карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга.188

VII. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА ПРИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА (Обсуждение полученных результатов)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Окислительный стресс и защита головного мозга от ишемического повреждения»

Проблема ишемических поражений головного мозга является одной из наиболее актуальных в современной неврологии. Ее медико-социальная значимость определяется большим весом сосудистых заболеваний головного мозга в структуре заболеваемости и смертности населения, а также высокими показателями временной нетрудоспособности1 и первичной инвалидности. В экономически развитых странах смертность от таких заболеваний занимает 2-3 место в ряду общей смертности. В России ежегодно происходит более 400000 инсультов, причем смертельный исход достигает 35%, что в 2-4 раза выше, чем в индустриально развитых странах (Верещагин Н.В. и соавт., 1996, 1997; Суслина З.А., 1999,2000; Гусев Е.И. и соавт, 2001).

На формирование и течение сосудистой патологии головного мозга оказывают влияние многочисленные факторы риска, основными из которых являются атеросклероз и артериальная гипертония (АГ). По данным регистра инсульта НИИ неврологии РАМН, АГ и АГ в сочетании с атеросклерозом сосудов головного мозга диагностированы у 78% больных, перенесших инсульт (Варакин Ю.Я., 1996; Суслина З.А., 2000). Ишемические поражения головного мозга, возникающие на основе артериальной гипертонии и/или атеросклероза, в течение последних десятилетий по частоте значительно превысили распространенность геморрагических инсультов, достигая соотношения 4:1 (Верещагин Н.В., 1988. 2001). Этим определяется необходимость дальнейшего изучения патофизиологических и нейрохимических механизмов формирования церебральной ишемии, а также создания новых перспективных методов лечения этого заболевания.

Сосудистые поражения мозга не ограничиваются только острыми нарушениями мозгового кровообращения, но одновременно являются причиной постепенного нарастания неврологических и психических расстройств, вплоть до сосудистой деменции (Гусев Е.И и соавт., 1982; Калашникова JI.A., 1988; Верещагин Н.В. и соавт., 1997). Хроническая сосудистая мозговоая недостаточность (ХСМН) представляет, собой прогредиентный патологический процесс, в основе которого лежит нарастающее несоответствие между кровоснабжением головного мозга и потребностями обмена веществ. ХСМН обычно дебютирует . начальными проявлениями недостаточности кровообращения мозга (НПНКМ); при прогрессировании сосудистого мозгового процесса у больных развивается дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) (Шпрах В.В. и соавт., 1994).

НПНКМ составляют 60-70% всех случаев сосудистой патологии головного мозга и в 2-3 раза увеличивают риск инсульта < и преходящих нарушений; мозгового кровообращения (транзиторные ишемические атаки и церебральные гипертонические кризы) (Манвелов JI.C., 2000). Поэтому проведение лечебных мероприятий, направленных на предупреждение возникновения мозгового инсульта является назревшей медико-социальной проблемой».

Изучение патохимических механизмов, индуцированных гипоксией/ишемией головного мозга и лежащих в основе повреждения вещества головного мозга и развития; неврологического дефицита, имеет как теоретический : интерес, так и практическую значимость, определяя новые направления профилактики и патогенетической терапии ишемических поражений головного мозга.

Нарушения кровоснабжения головного мозга инициируют каскад биохимических реакций, лежащих в основе тканевого повреждения. Основные механизмы нейрональных повреждений включают истощение энергетических ресурсов в условиях ацидоза ткани мозга, нарушение ионного гомеостаза. избыточное накопление возбуждающих аминокислот,, обладающих 1 нейротоксическим действием, и возрастание свободнорадикальных форм кислорода, индуцирующих развитие окислительного стресса (Watson B;D., 1984; Floyd R.A., 1990;. Pellegrini-Giampetro D.E., et al., 1990).

Одновременно развивается атака активными формами кислорода белков, нуклеиновых кислот и липидов, протекающая по механизму свободнорадикального окисления. Некомпенсируемая активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), истощение фонда эндогенных антиоксидантов рассматриваются как ключевые звенья повреждения нейронов (Siesjo В.К., 1988; Bigge Ch.F. and Boxer P.А., 1994).

Нервная ткань наиболее чувствительна к повреждающему воздействию свободных радикалов,, в избытке генерируемых в условиях реоксигенации головного мозга., Это можно объяснить высокой интенсивностью обменных процессов в ткани мозга, отсутствием в ней избыточных запасов энергии, высоким содержанием субстратов перекисного окисления (полиненасыщенных жирных кислот) и катализаторов реакций липидного переокисления (в основном, ионов железа и меди) в сочетании со сравнительно низкой активностью ферментов антирадикальной защиты (Yochida S. et al., 1982; Aruoma О., 1989).

В научной литературе, посвященной этой проблеме, выдвинута гипотеза о патогенетической роли окислительного стресса в повреждении клеток мозга, обусловленных его ишемизацией. В то же время многие вопросы, связанные с механизмами защиты головного мозга в условиях ишемии и рециркуляции от окислительного стресса, остаются дискутабельными. Является очевидной необходимость как систематических исследований биологического действия природных и синтетических антиоксидантов, так и поиск новых соединений, обладающих протекторной способностью к, нарушениям кислородного обмена. Важной проблемой остается отсутствие адекватной, количественной оценки окислительного стресса как в условиях экспериментальных исследований ишемии мозга, так и при проведении клинико-биохимических сопоставлений у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга. В соответствии с этим, определение адекватных критериев оценки собственных эндогенных резервов антиоксидантной защиты организма человека и эффективности корригирующей антиоксидантной терапии является весьма актуальной задачей. Решение этих проблем имеет чрезвычайно важное значение как для углубленного понимания механизмов повреждения нервной ткани при ишемии мозга, так и для разработки на этой основе новых подходов к лечению сосудистых заболеваний головного мозга.

Целью работы является нейрохимическая характеристика окислительного стресса и оценка его роли в патогенезе ишемических повреждений головного мозга, а также разработка принципов их медикаментозной коррекции с использованием препаратов антиоксидантного действия.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Разработать количественную модель окислительного стресса при ишемических повреждениях головного мозга, и дать количественную характеристику защитного действия перспективных антиоксидантов в качестве протекторов биологических структур в опытах in vitro на модели Ре2+-индуцированной хемилюминесценции. Оценить возможность использования этого метода в качестве теста при экспериментальных и клинико-биохимических исследованиях.

2. На экспериментальной модели ишемии мозга у монгольских песчанок сопоставить интенсивность ПОЛ в мозге животных в условиях полной ишемии с последующей рециркуляцией (левое полушарие) или без нее (правое полушарие), для определения характера окислительных повреждений головного мозга в различных условиях окислительного стресса. Исследовать протекторное и профилактическое действие синтетического антиоксиданта ионола в условиях окислительного стресса.

3. Сопоставить эффективность природного антиоксиданта карнозина с препаратом сравнения кавинтоном в условиях окислительного стресса, индуцированного острой гипоксией у крыс линии Вистар. На различных экспериментальных моделях ишемии головного мозга у грызунов дать оценку воздействия карнозина на биохимические и физиологические проявления окислительного стресса в постишемическом периоде длительной рециркуляции.

4. Провести сравнительный анализ степени выраженности окислительного стресса и тяжести сосудистого поражения мозга у пациентов с различными формами цереброваскулярной патологии.

5. Оценить влияние традиционной лекарственной терапии (не включающей препараты антиоксидантного действия) на состояние перекисного окисления липидов у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения ишемического характера.

6. Оценить действие препаратов антиоксидантного ряда (эмоксипин, мшдронат и карнитин) на количественные характеристики окислительного стресса и клинические проявления заболевания при хронических и острых ишемических поражениях головного мозга. На этой основе обосновать целесообразность антиоксидантной терапии больных с острыми и хроническими ишемическими цереброваскулярными заболеваниями.

Положения, выносимые на защиту 1. Метод Ре2+-индуцированной хемилюминесценции является' адекватной моделью количественной оценки окислительного стресса и антиоксидантного действия биологически активных соединений при ишемии головного мозга. Благодаря высокой специфичности, хемилюминесцентный метод обеспечивает возможность выявить in vitro различия в механизме действия этих соединений на молекулярном уровне. Использование нового методического подхода к изучению ПОЛ позволяет не только дать количественную оценку активности свободнорадикальных процессов, но и осуществить качественный контроль этих процессов на фоне проводимой лекарственной терапии как в экспериментальных, так и клинико-биохимических исследованиях.

2. Развернутая характеристика процессов ПОЛ как одного из маркеров окислительного стресса позволила определить его существенное значение в патогенезе ишемии головного мозга и дать количественную оценку роли свободных радикалов в клеточном повреждении при ишемии мозга. Окислительные повреждения ткани мозга возникают уже на ранней стадии процесса в условиях полной ишемии и достигают своего максимума в период рециркуляции.

3. Природный дипептид карнозин является эффективным профилактическим 1 и лечебным средством в отношении окислительного стресса, индуцированного острой гипоксией или ишемией головного мозга у экспериментальных животных. Это подтверждается не только положительной динамикой соответствующих биохимических показателей ПОЛ и снижением степени тяжести неврологических симптомов у животных, но и активацией ключевого фермента антирадикальной защиты - супероксиддисмутазы.

4. У пациентов с различными сосудистыми заболеваниями головного мозга имеет место постепенное (пропорционально тяже:сти сосудистого поражения) нарастание окислительных повреждений липопротеинов крови. Традиционная терапия ишемического инсульта не препятствует прогрессированию окислительных повреждений липопротеинов, что является основанием для рекомендации к применению антиоксидантной терапии у данного контингента больных.

5. Использование антиоксидантов при лечении пациентов с хроническими и острыми сосудистыми; заболеваниями головного мозга препятствует окислительным повреждениям липопротеинов крови и уменьшает степень неврологических симптомов, что подтверждает участие окислительного стресса в патогенезе ишемии головного мозга и открывает перспективу применения препаратов антиоксидантного действия в качестве нейропротекторов нового поколения.

Научная новизна исследования. Разработана модель количественной оценки окислительного стресса в условиях нарушения кровоснабжения головного мозга. Впервые с помощью Ре2+-индуцированной хемилюминесцентной системы проведена сравнительная количественная характеристика механизма действия ряда перспективных препаратов в качестве протекторов мозга. Впервые благодаря высокой специфичности и разрешающей способности Ре2+-индуцированной хемилюминесцентной. модели показано, что развитие окислительного стресса возникает уже на ранних стадиях экспериментальной ишемии мозга и может предотвращаться введением антиоксидантов. Впервые представлена развернутая характеристика природного нейропептида карнозина в его действии на физиологические и биохимические проявления окислительного стресса: в условиях in vivo в качестве препарата терапевтического действия. В работе реализовано сочетание нескольких экспериментальных подходов: с одной стороны - исследование биологического материала лабораторных животных при моделировании у них экспериментальной ишемии головного мозга, а с другой стороны -использование структурных элементов крови больных с острыми и хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга. В результате экспериментальных исследований сформулированы представления о патогенетической значимости окислительного стресса и обосновано применение антиоксидантов в качестве нейропротекторов при ишемическом повреждении мозга.

Теоретическая значимость работы. Полученные в работе результаты доказывают участие окислительного стресса в развитии ответа ткани на нарушения мозгового кровообращения, что является существенным вкладом в понимании патогенеза ишемических повреждений головного мозга. Проведенные клинико-биохимические исследования указывают на то, что окислительные повреждения биологических структур крови начинаются уже на ранних этапах сосудистого заболевания и постепенно усиливаются по мере развития тяжести заболевания,, достигая: значительных нарушений при хронических и острых нарушениях мозгового кровообращения ишемического характера. Результаты проведенного исследования доказывают эффективность использования препаратов антиоксидантного действия {эмоксипина, милдроната и L-карнитина) в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения. В работе обоснована необходимость включения в терапию сосудистых заболеваний головного мозга новых препаратов антиоксидантного действия.

Практическая значимость работы. Модель железо-индуцированной хемилюминесценции может служить способом тестирования антиоксидантного действия биологически активных соединений, перспективных для дальнейшего использования в качестве лекарственных препаратов в комплексной терапии сосудистых заболеваний головного мозга, а также для создания новых лекарственных средств. Проведенное изучение окислительных повреждений липопротеинов крови пациентов с различными сосудистыми заболеваниями головного мозга указывает на важность этого параметра для дифференциальной диагностики, контроля за динамикой заболевания и эффективностью проводимого лечения, а также поиска новых препаратов антиоксидантного действия.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Федорова, Татьяна Николаевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе дана развернутая характеристика процессов перекисного окисления липидов как одного из маркеров окислительного стресса и определена его значимая роль в патогенезе ишемии головного мозга. Рассматриваемая в данном экспериментальном и клинико-биохимическом исследовании патология — сосудистые заболевания головного мозга -проявляется нарушением кровоснабжения головного; мозга и как следствие -нарушением обмена кислорода, выявлением окислительного стресса- и некомпенсируемой активацией: свободнорадикальных реакций липидного окисления.

Окислительный стресс является результатом нарушения баланса между про- и антиоксидантами., когда происходит истощение антиоксидантной системы и генерируется избыточное количество различных АФК, что и является основной причиной клеточного повреждения. Окислительный стресс, в основе которого лежит активация молекулярного кислорода не входящими в; состав биологических структур ионами переходных металлов (и прежде всего железа), вносит существенный вклад во многие патологические состояния, включая заболевания сердечно-сосудистой и центральной нервной системы.

На всем протяжении жизни мозг подвергается риску развития окислительного стресса, который может явиться как причиной, так и следствием целого ряда патологических процессов, происходящих в мозге и центральной нервной системе: алкоголизм, болезнь Альцгеймера, ВИЧ-инфекция, боковой' амиотрофический склероз, церебральный отек, кокаиновый синдром, деменция, синдром Дауна, травма мозга, воспалительные заболевания, болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные заболевания, прогерия, шизофрения, шок, гипероксия и гипербарическая оксигенация, повреждение спинного мозга, нейрональный цероидный липофусцин, диабетическая нейропатия, ишемия и инсульт, а также дефицит витамина Е.

Вместе с тем, особую значимость приобретает развитие окислительного стресса в условиях нарушения кровоснабжения головного мозга.- Это обусловлено избирательной чувствительностью головного мозга, к недостатку кислорода. Особенностью метаболизма- мозга является1: интенсивный; окислительный обмен: мозг взрослого человека потребляет примерно 20% всего поглощаемого кислорода, а скорость потребления кислорода в мозге составляет 35 мл/мин. кг. В тоже время для печени, сердца и легких эти цифры составляют 44, 59, 96 мл/мин.кг - соответственно (McArdle W.D. et al., 1986).Основным субстратом энергетического метаболизма является глюкоза: Отмечено, что через 6 ч после глобальной ишемии; мозга скорость метаболизма, измеренная» по утилизации глюкозы, снижается! на 50% (Mies G. et al., 1990; Мембранные: структуры мозга богаты ПНЖК, а их антиоксидантный статус несколько ниже, чем в других тканях. Именно- эти факторы обусловливают особую чувствительность ткани мозга к окислительным повреждениям.

Важность изучаемой; проблемы определяется? тем, что • инсульт; является Ш одной из главных, причин; нетрудоспособности и смертности' в? мире.

Повреждения мозга во время инсульта обусловлены кратковременным или; длительным снижением кровоснабжения мозга, который, как;было отмечено? ранее, является чрезвычайно чувствительным органом; к недостатку кислорода и глюкозы. Причиной инсульта, в большинстве случаев, является закупорка средней мозговой артерии эмболой или локальный тромбоз (Dirnagl U. et al., 1999), приводящие к тканевой ишемии: Частота развития инсульта в индустриально развитых странах составляет 250-400 человек на 100000 населения, а смертность от инсульта занимает третье место в ряду общей смертности населения этих стран (Taylor T.N. et al, 1996).

Ишемическое повреждение мозга является результатом комплекса патофизиологических событий, происходящих в определенное время и в; определенном; месте. Главный патогенетический; механизм этого процесса; включает экзайтотоксичность, периинфарктную деполяризацию, воспаление и •) апоптоз. Нарушение мозгового кровотока приводит к истощению энергии, потери мембранного» потенциала и деполяризации нейронов и глии. Эти нарушения приводят к вторичным изменениям ионов, в результате чего активируются повреждающие процессы в макромолекулах, включающие протеазы, фосфолипазы и свободно-радикальную активацию. Эти процессы и являются непосредственными причинами гибели клеток. Медиаторами повреждения мембран является увеличение кальция и свободных радикалов, которые действуют в синергизме и способны инициировать апоптоз и другие повреждения макромолекул.

Можно было бы полагать, что эти процессы являются потенциальной точкой приложения для терапевтического воздействия. Каскад метаболических нарушений в мозге при нарушении его кровоснабжения прослеживаются в различных исследованиях на клеточных культурах и экспериментальных моделях на животных, в которых продемонстрирована эффективность антагонистов глутаматных рецепторов;кальций-стабилизирующих соединений и антиоксидантов, что выражается в снижении ишемического повреждения нейронов. Однако не всегда положительные результаты нейропротекторного действия лекарственных препаратов, полученные на экспериментальных моделях, оказываются эффективными при лечении больных с ишемическим инсультом. Имеется противоречивость между результатами, полученными в экспериментальных условиях и клиническими испытаниями. Ряд препаратов,, уменьшающих ишемическое повреждение мозга в эксперименте, в клинических испытаниях дал: отрицательные результаты. Это может быть связано с (1) тем, что в некоторых случаях при проведении клинических испытаний прием препаратов не укладывался в терапевтическое окно, поскольку не всегда возможно удается быстро транспортировать пациента в клинику; (2) очень трудно с высокой точностью определить попадание лекарства именно в нужный промежуток времени, когда его применение способно дать положительные результаты; (3) проводимое лечение должно соответствовать механизму повреждения на более поздних сроках ишемии (например, лечение постишемического воспаления); (4) для оценки степени повреждения мозга необходимо использовать нейровизуализационную стратегию индивидуально у каждого пациента. Кроме того, реализовать свое лечебное действие препараты могут только при условии их проникновения в мозг, что и является критерием их эффективности.

При лечении пациентов важно применение эффективной дозы безопасных лекарств с благоприятными фармакологическими: параметрами и незначительными побочными эффектами. В клинических испытаниях важна разработка комбинированной лекарственной стратегии, патофизиологически значимой терапии с количественной оценкой обратимости повреждений: вещества мозга методами магнитно-резонансной томографии, обусловленных инсультом.

В соответствии с вышеизложенным,, в- данной работе использовалось: сочетание двух подходов: с одной стороны; - экспериментального, позволяющего оценить патогенетическую значимость свободнорадикальных процессов в ткани мозга и крови экспериментальных животных с ишемией/гипоксией головного мозга; а: с другой - проведение аналогичных исследований; в крови больных с различными цереброваскулярными поражениями головного мозга на фоне различных методов лечения, включая использование препаратов антиоксидантного действия.

В; настоящее время общепринято, что свободнорадикальное окисление липидов биологических мембран является одним из важных компонентов физиологического метаболизма клетки, а нарушение регуляции этого процесса; является одним из наиболее универсальных механизмов патогенеза заболеваний на молекулярном и клеточном уровне. Генерация активных форм кислорода и нарушение регуляции механизмов антирадикальной защиты» могут быть ключевыми звеньями гибели нейронов при ишемии. В нашей работе гипотеза о значительной роли свободных радикалов в клеточном повреждении при ишемии мозга получила весомые доказательства.

Таким образом, повреждение нейронов в условиях окислительного стресса при ишемии-реперфузии опосредовано множеством взаимосвязанных факторов, среди которых ключевое место занимают процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов. Этот процесс сопровождается нарастанием различных продуктов липидного переокисления, обладающих высокой реакционной способностью и, как следствие, повреждающим действием на л/ клеточные структуры мозга. Вместе с тем,, при всем обилии литературы, нет объективных количественных критериев оценки окислительного стресса, поэтому данные противоречивы. Поэтому создание методологической основы, необходимой для дальнейших экспериментальных и клинико-биохимических исследований, явилось для нас первостепенной задачей.

Мы изучали проявления окислительного стресса по активности процессов перекисного окисления липидов и состоянию эндогенной антиоксидантной системы. Перекисное окисление липидов является важным маркером окислительного стресса и может быть оценено по измерению уровня различных токсических продуктов, по анализу жирных. кислот и состоянию компонентов антиоксидантной защитной системы. В настоящее время стало очевидным, что тиобарбитуровая кислота не является абсолютно специфичной для малонового диальдегида, поскольку может реагировать с другими соединениями в процессах нелипидного окисления. Поэтому ТБК-реактивные продукты скорее можно считать основными индикаторами окислительного стресса, чем специфичными маркерами липидного переокисления. В наших экспериментальных и клинико-биохимических исследованиях прослеживается хорошая корреляция между накоплением ТБК-реактивных продуктов и кинетическими параметрами Fe2+-индуцированной хемилюминесценции. Вместе с тем, получение адекватных и объективных результатов во многом обусловлено специфичностью и информативностью методов исследования изучаемых процессов. Поэтому в качестве основного метода оценки свободнорадикальных процессов липидного переокисления. нами была разработана Ре2+-индуцированная хемилюминесцентная модель количественной оценки окислительного стресса при ишемии мозга и антиоксидантной активности биологически активных препаратов. С помощью данной модели мы в опытах in vitro охарактеризовали защитное действие ряда перспективных биологически активных соединений, выявили различия^ в механизме их действия и отобрали несколько из них, которые мы использовали в дальнейших экспериментальных и клинико-биохимических исследованиях in vivo в качестве протекторов клеточных мембран. Мы проводили хемилюминесцентный анализ различных биологических образцов (ткань мозга и кровь экспериментальных животных и кровь, пациентов). Высокая специфичность, чувствительность и информативность данного метода обусловила адекватность и обьективность полученных результатов, а также их интерпретацию.

Использование нового методического подхода к изучению ПОЛ, включающего оценку активности процесса в сочетании с состоянием эндогенной антиоксидантной системы, дало возможность не только оценить количественный уровень ПОЛ, но и дать качественную оценку состояния этого процесса на фоне проводимой терапии.

Одновременно данное исследование показало, что хемилюминесцентный анализ, относящийся к прямого измерения ПОЛ; является перспективным методом для оценки антиоксидантной активности изучаемых фармакологических препаратов с различным механизмом действия. Метод Fe -индуцированной хемилюминесценции позволяет вскрыть механизмы антиоксидантного'действия изучаемых, препаратов на молекулярном уровне и предсказать целесообразность применения, того или иного препарата в зависимости от патологических условий. Этот подход можно использовать для: выбора - антиоксидантов, способных предотвращать окислительную модификацию липопротеинов крови человека, в медицинской практике. Некоторые из исследуемых нами: соединений, обладающих наиболее выраженными антиоксидантными свойствами, могут рассматриваться как регуляторы ПОЛ в липопротеинах сыворотки крови, особенно подверженных окислению.

Какова- опасность окислительного стресса; мы оценили; на нескольких моделях ишемии/гипоксии головного мозга. Подтверждением этому служат результаты наших экспериментов, в которых с помощью данного хемилюминесцентного подхода мы выявили, что окислительные повреждения ткани мозга начинаются уже на ранние стадии (в условиях полной ишемии) и достигают своего максимума в период рециркуляции. Эти результаты свидетельствуют о том, что разработанный нами высокоспецифичный и информативный хемилюминесцентный подход дает адекватную картину событий, происходящих во время ишехмии и позволяет нам дифференцировать стадию окислительного процесса, включающую ишемию и рециркуляцию.

Подробный анализ. ПОЛ показал, что активация свободнорадикальных процессов при экспериментальной ишемии мозга с рециркуляцией сопровождается развитием неврологической симптоматики и проявлениями смертности экспериментальных животных. Патогенетическое значение окислительного стресса, развивающегося в этих условиях, показано нами при профилактическом введении синтетического антиоксиданта ионола, улучающего как биохимические характеристики ткани мозга, так и неврологический статус экспериментальных животных.

Однако следует иметь в виду, что синтетические антиоксиданты проявляют свойства ксенобиотиков и поэтому необходим поиск фармакологически активных антиоксидантов биогенного типа.

Поскольку свободные радикалы и генерируются в избытке уже на самых V ранних стадиях инсульта чрезвычайно важно начать введение ингибиторов свободных радикалов (антиоксидантов) в самые ранние сроки. При длительной очаговой ишемии эффективным1 является начало - введения антиоксидантов5 в интервале активного терапевтического окна (отЗ до 6 ч) после начала ишемии.

Доказательство того, что свободные радикалы включаются в ишемическую клеточную смерть является тот факт, что свободные радикалы генерируются как во время, так и после ишемии мозга. Генерация свободных радикалов продолжается как на стадии рециркуляции, так и в более поздние сроки после ишемии. Они способны существовать в течение многих часов и, возможно, дней после инсульта. Гибель ишемической клетки также может наступить спустя несколько часов,, дней или даже недель после наступления инсульта, и это зависит как от природы инсульта, так и от региона мозга, в котором он развился. В связи с этим, является чрезвычайно важным понимание: механизмов клеточной смерти, обусловленной окислительным стрессом. Этот факт является также чрезвычайно важным моментом, т.к. продолжается их повреждающее действие и, что обуславливает необходимость длительной (курсовой) антиоксидантной терапии.

При условии повреждающего действия свободных радикалов, введение препаратов (или создание условий), снижающих их накопление, будет уменьшать степень повреждения. Однако трудно получить количественную зависимость между увеличением уровня свободных радикалов и повреждением; Для нейронов мозга особую роль играют те стороны окислительного стресса, которые могут использоваться клетками для; адаптации к происходящим нарушениям, в частности для мобилизации природных механизмов повышения устойчивости нейронов к ишемии.

В связи с этим мы предприняли попытку использования природного биологически активного соединения карнозина в качестве лечебного средства в постишемическом периоде длительной рециркуляции на: двух экспериментальных моделях двусторонней 15-ти мин окклюзии общих сонных артерий у монгольских песчанок (рециркуляция в течение 12-ти суток) и трех сосудистой окклюзии магистральных артерий головы у крыс с дополнительным утяжелением ишемии с помощью нейротоксина 3-нитропропионовой кислоты (рециркуляция в течение 6-ти суток). В обеих экспериментальных моделях применение карнозина в курсовой дозе в течение всего периода рециркуляции предотвращало развитие окислительного стресса и снижало проявления неврологических симптомов у животных.

Важным условием лечебного действия антиоксидантов является их способность пересекать ГЭБ, так как в противном случае он не сможет оказать влияние на степень повреждения мозга, обусловленного его ишемизацией. Но даже если антиоксидантный препарат не пересекает ГЭБ, он способен оказывать защитное действие при кратковременной очаговой ишемии,, по-видимому, за счет включения в сосудистое русло.

Для предупреждения развития окислительного стресса в этих условиях первостепенное значение имеет активность собственной антиоксидантной защиты организма, а в случае недостаточности терапевтическую роль играет введение антиоксидатов извне. Подтверждением этой гипотезы послужила способность карнозина не только препятствовать развитию окислительного стресса, улучшать физиологические параметры животных, но и повышать активность ключевого фермента антирадикальной защиты супероксиддисмутазы в мозге при острой гипоксии, которую мы моделировали на крысах линии Вистар. Кавинтон, взятый в качестве препарата сравнения, также способствовал некоторому снижению активности' ПОЛ и улучшению физиологических функций животных. При отсутствии прямой антирадикальной активности у кавинтона его выраженные антигипоксические свойства могут, вероятно, проявляться путем воздействия на механизмы, приводящие к ограничению ПОЛ в мозге. Одним из ключевых механизмов антиокислительного действия антигипоксантов, включая кавинтон, может быть способность этих препаратов ограничивать снижение Р02 в мозговой ткани. Таким образом, не проявляя антирадикальной активности, кавинтон способен; существенно ограничивать процессы ПОЛ в мозговой ткани и крови крыс, подвергнутых острой гипобарической - гипоксии. Представляется также рациональным использование антигипоксантов для предотвращения; липидной пероксидации при острой гипоксии.

Полученные результаты указывают на то, что карнозин компенсирует дефицит тканевых антиоксидантных систем, повреждающихся в условиях ишемической атаки, и этот эффект проявляется также на фоне развивающегося ишемического повреждения мозга .Проведенные нами исследования позволяет рекомендовать включение карнозина в комплекс лечения больных, перенесших ишемическое повреждение мозга.

Безусловно, что одним из наиболее значимых способов изучения оценки эффективности лекарственных препаратов являются эпидемиологические исследования, поскольку проспективные исследования смогут определить действуют ли маркеры (измеряемые в динамике лечения)» в процессе заболевания. . Однако проведение подобных исследований является сложной медико-экономической проблемой. В наших клинико-биохимических исследованиях мы проводили оценку действия антиоксидантов как двойным слепым плацебо контроируемым способом (эмоксипин), так и открытым способом (карнитин, милдронат).

Прежде, чем были предприняты попытки введения антиоксидантов в схемы лечения больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга, мы выявили, что интенсивность процессов ПОЛ (степень выраженности окислительных повреждений) и снижение антиоксидантной защиты нарастает пропорционально тяжести сосудистого поражения. Использование высокоинформативного хемилюминесцентного подхода для оценки участия окислительного стресса в патогенезе пациентов, с: различными сосудистыми заболеваниями головного мозга позволило получить данные о постепенном развитии свободнорадикальных реакций липидного окисления: пропорционально степени тяжести сосудистого поражения; И хотя этот подход не позволяет нам дифференцировать сосудистый процесс по заболеваниям, однако при этом стадия заболевания головного мозга может быть подвергнута детальному анализу. Этот метод позволяет оценить глубину окислительного стресса, что является рекомендацией к применению антиоксидантной терапии у данного контингента больных.

Вместе с тем, общепринятая базисная терапия, как показали наши данные, не препятствовала нарастанию окислительных повреждений липопротеинов крови. Результаты, данного исследования явились основанием для введения в схему лечения больных с ишемическими острыми нарушениями мозгового кровообращения лекарственных препаратов антиоксидантного ряда, избирательно влияющих на процессы ПОЛ.

Выявленные нарушения в состоянии процессов ПОЛ у пациентов: с различными сосудистыми заболеваниями головного мозга способствуют углублению знаний о механизмах патогенеза этих заболеваний, что, в свою очередь, имеет важное значение для разработки методов их лечения и профилактики. Эти результаты явились основанием для проведения антиоксидантной терапии, поскольку традиционное лечение не оказывает корригирующего влияния на состояние процессов ПОЛ. Полученные нами данные о патогенетически значимой активации свободнорадикальных процессов липидного окисления вскрывают некоторые глубинные механизмы патогенеза сосудистых заболеваний головного мозга и открывают перспективу применения антиоксидантой терапии в качестве профилактики и лечения этих тяжелых заболеваний.

В работе была разработаны принципы антиоксидантной терапии пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга, а также дана оценка действия ряда лекарственных препаратов с точки зрения их антиоксидантного действия. Эффективность антиоксидантной терапии (эмоксипин, карнитин и милдронат) оценивалась в совместных клинико-биохимических исследованиях при лечении пациентов с хроническими (дисциркуляторная энцефалопатии) и острыми нарушениями мозгового кровообращения ишемического характера. Лечение антиоксидантами способствовало усилению эндогенной антиоксидантной защиты и коррелировало с улучшением клинического статуса пациентов.

Таким образом, окислительный стресс является важным звеном в патогенезе ишемических нарушений мозгового кровообращения. Разработанная хемилюминесцентная модель оценки окислительного стресса, развивающегося в условиях ишемии головного мозга; может быть рассмотрена в качестве прогностического теста. Использование нового методического подхода к изучению ПОЛ, включающего оценку активности процесса в сочетании с состоянием эндогенной антиоксидантной системой, дает возможность не только количественно охарактеризовать глубину окислительного повреждения при развитии патологии, дать качественную оценку состояния процесса на фоне проводимой терапии, но и иллюстрирует пользу антиоксидантов в этих условиях. Определение роли свободнорадикальных процессов в возникновении и течении ишемического инсульта представляет наибольший интерес с точки зрения патогенеза, клиники, терапии и профилактики заболевания. Следует считать целесообразным проведение контроля за состоянием процессов ПОЛ у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга для объективизации проводимого лечения и необходимости назначения антиоксидантной терапии, поскольку этот класс лекарственных препаратов может быть эффективным терапевтическим средством при различных заболеваниях ЦНС, сопровождающихся развитием окислительного стресса. Необходимо также регулировать комбинацию различных активаторов или ингибиторов в условиях ишемии, способных предупредить клеточную смерть. И, возможно, решающее действие может иметь восстановление гомеостаза клетки, способное вернуть ей жизнеспособное состояние. Поэтому дальнейшие исследования в этом направлении являются перспективной основой для создания нейропротекторов нового поколения, содержащих природные соединения в качестве активного компонента.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Федорова, Татьяна Николаевна, 2004 год

1. Агаджанян Н.А., Торшин В.И. Влияние адаптации к гипоксии на резистентность крыс к эпилептогенному действию пенициллина //Бюл. экспер. биол. - 1986 - Т. 102., №12.- G. 683 - 685.

2. Айдарханов Б.Б., Локшина Э.А., Ленская Е.Г. Молекулярные аспекты механизма антиокислительной активности витамина Е: особенности действия токоферолов //Вопр. мед. химии. - 1989. - № 3. - 2 - 9.

3. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. Медицина., Москва, 1994.

4. Бархатова В.П., Суслина З.А. Основные направления нейропротекции при ишемии мозга. //Неврологический журнал. - 2002. - №4. — 42 - 50.

5. Биленко М.В., Шеленкова Л.Н., Барсель В.А., Матвеева А. Фармакокинетика и противоишемический эффект антиоксиданта дибунола. Тбилиси, 1982,0.47-51.

6. Биленко М.В. Ишемнческие и реперфузионные повреждения органов. М., Медицина, 1989.

7. Бобырева Л.Н. Перспективы применения препаратов биоанти- оксидантов для лечения и профилакгики ишемической болезни мозга атеросклеротического генеза. //В кн: Сосудистые заболевания головного мозга. Харьков, 1984, 14 - 15.

8. Болдырев А.А. Карнозин - Биологаческая роль и клиническое применение //Биохимия. - 1992. - Т. 57. - 1302 - 1310.

9. Болдырев А.А. Парадоксы окислительного стресса //Биохимия. - 1995. - Т. 60.-С. 1536-1542.

10. Болдырев А.А., М.Л.Куклей Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге. //Нейрохимия. - 1996. - Т. 13, Вып.4. - 271 - 278.

11. Болдырев А.А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине - М.: Изд-во МГУ, 1998; 320 стр.

12. Болдырев А.А.Функциональные взаимодействия между глутаматными •• рецепторами разных классов. //Бюл.эксп.биол. - 2000а. - Т. 130, № 9. - 244 -251.

13. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг. //Соросовский образовательный журнал. - 2001. - Т. 7, № 4. - 21 - 28.

14. Бродовская A.M. Перекисное окисление липидов при различных вариантах НПНКМ атеросклеротического генеза. //Врачебное дело. - 1988. -№ 2. - 13 -15.

15. Брюховецкий А.Г., Маник А.П., Мухамедова Э.Г. Состояние коронорнаго резерва и концентрация продуктов перекисного окисления липидов слюны у больных гипертонической болезнью. //Клин, мед.- 1985.-№ 1. - 69 - 74.

16. Варакин Ю.Я. Артериальная гипертония и профилактика острых нарушений мозгового кровообращения. //Неврологический журнал. - 1996. - № 3. - И -15 .

17. Варакин Ю.Я., Суслпна З.А. Ощепкова Е.В., Артериальная гипертензия и профилактика инсультов //Медицинская помощь. - 2000. - № 3. - 13 - 15.

18. Верещагин Н.В.//Болезни сердца и сосудов. Ред. Е.И.Чазов - М., 1992, Т. 3, 226-229. 27, Верещагин Н.В Кшшическая ангионеврология на рубеже веков //Журн. невропатол. и психиатр. - 1996. - № 1 . - С . 11-13.

19. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии, Медицина, Москва ,1997.

20. Верещагин Н.В., Ю.К. Миловидов, Т.С. Гулевская, Современное состояние и перспективы развития ангионеврологии, Обзорная информация ВНР1ИМИ, Москва, 1988.

21. Виничук СМ. Эффективность лечения милдронатом больных ищемическим инсультом. //Врачебное дело. - 1991. - №7. - 77 - 79.

22. Владимиров Ю.А., Арчаков A.M. Перекисное окисление липидов в: биологических мембранах, Наука, Москва, 1972.

23. Владимиров Ю.А., Суслова Т.Б, Реакции цепного окисления липидов в мембранных структурах клетки, //В кн: Сверхслабые свечения в биологии,-М,,Наука, 1972,-С, 38 - 51.

24. Владимиров Ю.А., Фархутдинов P.P., Молоденков М.Н. //Вопр. мед. химии - I! ч 1979.-24, С 132 - 137.

25. Владимиров Ю.А., Потапенко А.Я. Физико-химические основы фотобиологических процессов. - М., 1984.

26. Владимиров Ю.А. Изучение структуры липопротеидов методами люминесценции.//В кн.: Атеросклероз человека.- М., 1989.

27. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты //Вести РАМН. - 1998.-№7.-С. 43-52.

28. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Алиев А.И. Зависимость между химическим строением и противосудорожной активностью производных 3-оксипиридина. //Фарм. и токсикол. -1988. -Т .49 - 27 - 30.

29. Горностаева Г.В. Факторы риска мозгового инсульта у больных с висцеральной патологией: Автореф.дис.к. м. н. -М. , 1988.

30. Гулевская Т.С. Патология белого вещества мозга при артериальной гипертонии с нарушениями мозгового кровообращения. Автореф. д и с . д . м .п., М., 1993., 44с.

31. Гуляева Н.В. Перспективы создания лекарственных средств на основе # карнозина//Биохимия 1992; 57: 1398-1403.

33. Гусев Е.И. ШимригкГ., Хаас А., Гехт А.Б., Боголепова А.Н., Доржиева Н:Н., Галанов Д.В. Банк данных по ишемическому инсульту - основные результаты. //Неврологический журнал. - 2002. - Т.7, № 4. - 8 - 12.

34. Гусев Е.И:, Скворцова В.И. Ишемия головного мозга - 2001, М., Медицина, 328 с.

35. Гуськова Т.А. Сб. «Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола (экспериментальное и клиническое изучение) 1992; 44 - 45. 36. Данилов B.C., Ситковкий М.В., Козлов Ю.П. Изучение перекисного окисления липидов в норме и патологии методом полярографии. //Изв. АН • ' ч СССР, сер. биол. - 1972.- 4.- 574 - 579. 94Q

37. Дегтярев И.А., Заиков Г.Е. Ионол. Распределение в организме, метаболизм и биологическое действие. //Хим-фарм. ж.- 1985, Т. 16,. - 1166 -1168.

38. Дельва В.Е., Весельский И.Ш., Туркина К.И. Лечение больных дисциркуляторной энцефалопатией и ишемическим инсультом препаратами нтиоксидантного действия. //В кн: Пленум правления Всес. общества невр. и псих. - Полтава, 1984, 93 - 96.

39. Долгих В.Т. Антиоксидант ионол как средство профилактики постреанимационной недостаточности сердца. //Ж. Пат. физиол. и эксперим. тер.-1984.-№1.-С. 45-50.

40. Дремина Е.С. Хемилюминесценция, сопровождающая процессы Fe^ "^ - инд>'цированного перекисного окисления липидов в мембранах. //Автореф. ДИСС...К.6.Н., Москва, 1992,21 стр.

41. Дупин A.M., Болдырев А.А., Архипенко Ю.В., Каган В.Е. Защита карнозином транспорта Са^ "^ от ' повреждений, вызываемых перекисным окислением липидов. //Бюл. эксперим. биол. мед. - 1984. - Т. 98, N. 8. - 186 -188.

42. Дупин A.M., Хаспеков Л.Г, Лыжин А.А., Викторов И.В. Особенности регистрации продуктов перекисного окисления липидов при его индукции в монослойных нейроглиальных культурах мозга. //Нейрохимия. - 1997. - Т. 14, ВЫП.1-С.93-96.

43. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Производные 3-оксипиридина- новый класс психотропных соединений. //Вести. АМН СССР - 1984- № 11- 3-7.

44. Дюмаев К.М., Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов Антиоксиданты в профилактике . и терапии патологий ЦНС, Изд-во Института биомедицинской химии РАМН, Москва ,1995.

45. Евсевьева М.В., Шинкаренко B.C., Диденко В.В., Меерсон Ф.З. Ограничение ише.мического некроза с помощью антиоксиданта ионола //Бюлл. эксп. биол.-1989, №8, 152-154.

46. Ерин А.Н., Горбунов Н.В,, Прилипко Л.Л. Стабилизация синаптических мембран а.-токоферолом от повреждающего действия фосфолипаз. '^^ п Возможный механизм биологического действия витамина Е. //Биохимия.-1985. - Т. 50, № 6.- 999 - 1104.

47. Журавлев А.И. Спонтанное сверхслабое метаболическое свечение плазмы и сыворотки крови в видимой области спектра. //В сб.: Сверхслабые свечения в медицине и сельском хозяйстве. - М., МГУ, 1974. - 9 - 27.

48. Захарова М.Н.Боковойамиотрофический склероз и окислительный стресс. Автореф. дис.д.м.н. М., 2001, 52 стр.

49. Иванов И.И., Петрусевич Ю.М. Исследование спектров хемилюминесценции ненасыщенных жирных кислот и некоторых биолипидов. //В кн. Свободнорадикальные процессы в биологических системах.- М., Наука, 1966.-С. 156-158.

50. Каган В.Е., Копаладзе Р.А., Прилипко Л.Л. и др. Роль перекисного окисления в повреждении рецепторов серотонина и возникновении эпилептиформных судорог при гипероксии. //Бюл. эксп. биол.- 1983.- № 96.- 16 - 18.

51. Калашникова Л.А Лакунарные инфаркты мозга. Обзор. //Журн. невропатол. и психиатр. - 1988. - № 1. - 134 - 140.

52. Калмыкова В.И., Бурлакова Е.Б. Нарушение взаимосвязи между содержанием липидов и продуктов их перекисного окисления и пути ее коррекции при атеросклерозе. //Сов. Мед, - 1982. - 4.- 3 - 7.

53. Караченцев А.Н, Мельниченко И.А. Перекисное окисление липидов в аорте крысы при действии половых гормонов. //Экперим. и клин, фарм.- 1997. -Т.60,№6.-С. 13-16.

54. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии у пожилых: мифический риск и доказанная польза //Клин, фармакол.и тер. - 1995. - № 3. - 34 - 36. 7^1

55. Ким Е.К, К. Тревисани, М. Тревисани Действие препаратов карнитинового ряда при экспериментальном аллоксановом сахарном диабете //Экспер. и клин, фармакол. - 1992. - № 4. - 35 - 36.

56. Климов А.Н. Актуальные проблемы патогенеза атеросклероза.- Л., 1985.- 26-47.

57. Климов А.Н. Попов А.В. Образование модифицированных липопротеидов и их роль в патогенезе атеросклероза //В кн: Атеросклероз человека.- М., Наука. 1989.

58. Козлов Ю.П., Данилов B.C., Каган В.Е., Ситковский М.В. Свободнорадикальное окисление липидов в биологических мембранах. - М., МГУ, 1972.

59. Коровин A.M., Савельева-Васильева Е.А., Ч>т{ловина М.Л. Перекисное окисление липидов при неврологических заболеваниях (обзор). //Ж. невропат, и псих.- 1991.- № 8.- 111 - 115.

60. Крыжановский Г.Н., Никушкин Е.В., Воронко В.И. и др. Содержание продуктов перекисного окисления липидов и свободных жирных кислот в плазме крови и сшшномозговой жидкости у больных эпилепсией //Ж. невропат, и псих. -1984.- № 6.- 806 - 809.

61. Кузнецов В.И., Станишевская О.Б. Хемилюминесценция компонентов крови здоровых людей. //Лаб. дело.-1991.- № 2.- 54 - 56.

62. Кузьменко А.И., Клименко Е.П., Донченко Г.В. Свободнорадикальное окисление липидов сыворотки крови здоровых доноров в зависимости от содержания в ней витамина Е. //Бюл.эксперим.биол. 1997, Т. 124, № 9. - 298-301.

63. Ланкин В.З. Ферментативная регуляция метаболизма липопероксидов и структурно-функциональные перестройки биомембран в норме и при патологических состояниях. Автореф. дис.д. б. н., М., 1985.

64. Ланкин В.З., Вихерт A.M., Тихазе А.К. и др. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза (обзор) //Вести. АМН СССР.-1988.-№11.-С. 18-24. '?';9

65. Ланкин В.З., Тихазе А.К, Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. //Кардиология. - 2000. - Т. 40 ,№.7 . -С. 58 -71 .

66. Ларский Э.Г., Шведова А.А., Рясина Т.В. и др. Способ лечения нарушений мозгового кровообращения: Л.С. N1734755 СССР от 22.01.92 с приоритетом от 22.08.86 //Бюлл. изобрет. 1992а: 8.

67. Ларский Э.Г., Шведова А.А., Рясина Т.В., Коршунова Т.С, Лебедева Н.В., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М., Гуськова Т.А., Глушков Р.Г. Ноотропное средство: А. с. № 173454 СССР от 22.01.92 с приоритетом от 22.08.86. //Бюлл. изобрет. 1992; 7.

68. Лебедева Н:В. Значение препарата Кавинтон в лечении больных с острой и хронической цереброваскулярной недостаточностью. Кавинтон и возможности его применения в медицинской практике, Москва, 4 февраля, 1986, 2 9 - 3 5 .

69. Лопухин Ю.М., Владимиров Ю.А., Молоденков М.Н., Клебанов Г.И. Регистрация составных частей сыворотки крови в присутствии Fe. //Бюл, эксп.биол.мед - 1983. - Т. 95, №. 2. - 61 - 64.

70. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, .механизмы и способы, коррекции //Бюл. эксп. биол. - 1997. - Т. 124, № 9. - 244 - 253.

71. Маджидов Н.М.,Трошин В.Д. ДоинсультныеЦВЗ (диагностика, лечение и профилактика). М., Медицина, 1985, 320с.

72. Максимова М.Ю.Перекисное окисление липидов и гемостатическая активация при ишемнческом инсульте, Автореф. дисс к. м. н., М., 1996, 29с.

73. Манвелов Л.С. Значение НПНКМ при артериальной гипертензии в системе профилактики инсульта. Дис....к.м.н., М., 1988

74. Манвелов Л.С. Клиника и диагностика начальных проявлений недостаточности кровоснабжения мозга //Мед. помощь. - 2000: - № 3.- 7 -10.

75. Маренков B.C. Особенности конструирования аппаратуры для регистрации сверхслабых световых потоков. //В сб: Сверхслабые свечения в медицине и сельском хозяйстве.-М., МГУ, 1974.-С. 162-167. -7S^

76. Меерсон Ф.З., Архппенко Ю.В., Диденко В.В. Избирательное подавление перекисного окисления липидов в головном мозге при стрессе. //Бюл. эксп. биол. - 1988.- № 11. - 542 - 544.

77. Мельникова Е.В. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита при ишемическом инсульте и артериальной гипертонии (клинико-экспериментальное исследование). Автореф. дис .к . м. и. - М. - 1996. 19 с.

78. Мирошниченко И.И, Л.Д.Смирнов, А.Е.Воронин, Ю.кузьмина, Н.А.Веретенникова, Ю.В.Буров Влияние мексидола на содержание медиаторных моноамйнов и аминокислот в структурах головного мозга крыс. //Бюл.эксп.биол. - 1996. - № 2. - 170-173.

79. Нейфах Е.А., Каган В.Е. Обнаружение перекисей липидов в органах нормальных животных // Биохимия. - 1969. - Т. 34, № 3. - 511 - 519.

80. Панасенко О.М., Вольнова Т.В., Азизова О.А,, Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов - фактор, способствующий накоплению холестерина в клетках при атерогенезе,7/Бюл. эксп. биол. - 1988. - № 9. - 277 - 280.

81. Переседова А.В Свободнорадикальные реакции и аутоантитела к фактору роста нервов при рассеянном склерозе. Автореф. д и с . к . м. н., Москва, 1999, 148 с.

82. Пескин А.В. Взаимодействие активного кислорода с ДЬЖ //Биохимия. - 1997. - 6 2 . - С . 1571-1578. 9'^Д

83. Плотников М.Б., Кобзева Е.А,, Плотникова Т.М. Антиокислительные эффекты антигипоксантов при ишемии мозга, //Бюл. эксп.. биол. мед. -1992-№ 5 . - С . 504-506.

84. Погореловый В.Е, А.В.Арльт, М.Д.Гаевый, Л.Д.Смирнов, В.В Гацура Влияние производных 3-оксипиридина на постишемические нарушения ауторегуляторных реакций мозговых сосудов. //Эксперим.и ютин.фарм. -1997.-Т.60,№4.-С.22-24.

85. Полесский В.А., Курданов Х.А., Метельская В.А. и др. Липиды и аполипопротеины плазмы крови как индикатор коронарного атеросклероза. // Кардиология. - 1986. - Т. 26, N.7. - G. 42 - 45.

86. Прилипко Л.Л. Роль процессов перекисного окисления липидов в повреждении мембранных структур при стрессе и гипероксии. Автореф. дисс... д. б. н., М., 1982.

87. Прилипко Л.Л., Каган В.Е., Тюрин В.А. и др. Модификация липидов и изменение свойств бета-адренорецепторов в синапосомах мозга. //Докл. АН Ш СССР.- 1983.-269.-С. 1260-1263.

88. Реброва О.Ю. Информативность и диагностическая ценность ряда биохимических тестов при цереброваскулярных заболеваниях. //Автореф. дисс... K.M.H., 1992, 23с.

89. Рейхерт Л.И., Клушин Д.Ф., Крылов В.И. Роль структурно- функциональной дезорганизации клеточных мембран в патогенезе мозговых инсультов. //Ж.невропат. и псих. - 1987. - № 1 - 23 - 26.

90. Роговина Н.М., Хохлов А.П. особенности обмена продуктов ПОЛ у больных рассеянным склерозом. //Ж. невропат, и псих. - 1980 - Т.80 - 696 -700.

91. Сахарчук И.И.,. Денисенко Г.Т, Грушко В.С Применение милдроната при сердечной недостаточности у больных хронической ишемической болезнью сердца //Врач. дело. -1989. - № 9, 21 - 23.

92. Северин Е., Болдырев А.А., Дупин A.M. биологическая роль гистидиновых дипептидов //Вопр.мед.химии. - 1984. - Т.ЗО, № 3. - 32 - 36.

93. Семченко В.В., Полуэктов Л.В., Конвай В.Д. Роль перекисного окисления липидов в повреждении нейронов мозга при ишемии и в постишемическом периоде. //Бюлл. эксп. биол. -1983.- Т.96, № 7.- 12 - 14.

94. Скулачев В.П. Снижение внутриклеточной концентрации Ог как особая функция дыхательных систем клетки //Биохимия. - 1994. - Т. 59. - 1910 -1912.

95. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло. //Соросовский образовательный журнал. - 1996. - № 3, - 4 -10 .

96. Смирнов В.Е. Распространенность сосудистых заболеваний головного мозга и значение некоторых факторов риска Автореф. дисс д, м. н.-М.., 1978.

97. Спасов А.А., Островский О.В., Ивахненко И.В., Косолапов В.А., Анисимова В.А. Влияние соединений с антиоксидантными свойствами на функциональную' активность тромбоцитов //Ж. эксперим. и клин. фарм. -1999. - Т. 62, № 1 . - С . 38-49 .

98. Стволинский Л., Котлобай А.А., Болдырев А.А. Фармакологическая активность карнозина. // Ж.экперим. и клин. фарм. - 1995. - Т.58, № 2. - 66 -74.

99. Стволинский Л., Доброта Д. Противоишемическая активность карнозина (обзор). //Биохимия. - 2000. - Т. 65, Вып. 7. - 998 - 1005.

100. Суслина З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов /Клинико-биохимическое исследование): Дисс... д.м.н.,М., 1990, 338

101. Суслина З.А. Артериальная гипертония и профилактика инсульта: пособие для врачей /Л1од руководством Арабидзе Г. , Верещагина Н.В., СуслинойЗ.А...М., 1999.42 с.

102. Суслина З.А. Лечение ишемического инсульта //Лечение нервных болезней. - 2000. - № 1. - 3 - 7 .

103. Суслина З.А., Танашян М.М., Гераскина Л.А. Основные принципы лечения ишемического инсульта //Медицинская помощь. - 2000. - № 3. - 20-22.

104. Титов В.Н.Сложные липиды кровотока: функциональная роль и диагностическое значение. //Клин.лаб.диагностика. - 1997. - № 12. - 3 - 11.

105. Тихазе А.К. Свободнорадикальное окисление липидов при атеросклерозе и антиоксидантная коррекция нарушений метаболизма липопероксидов (клинико-экспериментальное исследование) //Автореф. Дис...д.м.н., М.,1999, 48 с.

106. Федулов А.С., Олешкович Ф.В. Сб. «Медико- биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола» 1992; 78 - 80.

107. Формазюк В.Е. Влияние ПОЛ и гиперхолестеринемии на физические свойства липопротеидов плазмы крови. //Автореф. дисс,..к.б.н., 1981, 22 с.

108. Шакаришвили P.P. Клинико диагностические и терапевтические аспекты перекисно-липидных поражений нервной системы. //Дис.д.м.н., Тбилиси, 1988,451с.

109. Шалхарова Ж.Н. Ферментативные механизмы регуляции перекисного окисления липидов при антиоксидантно-противогипоксической терапии атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца. //Автореф. Дис... канд. мед. наук.- Алма-Ата, 1987

110. Шамсиев Э.С. Клинико-патогенетическое обоснование антиоксидантной и мембраностабилизирующей терапии и профилактики осложнений при нарушениях мозгового кровообращения. //Дис..д. м.н., Ташкент, 1989, 355с.

111. Шафранова В.П., Ганнушкина И.В. О возможном значении синдрома «обкрадывания» желудочно-кишечным трактом при ишемии мозга в эксперименте. //Ж. Невропат, и псих. - 1984.- № 12. - .С. 1771 - 1773.

112. Шестаков В.А., Бойчевская Н.О., Шерстнев М.П. Хемилюминесценция плазмы крови в прислтствии перекиси водорода. //Вопр.мед,химии. - 1979.-№24.-0.132-137.

113. Шляпинтох В.Я., Карпухин О.Н, и др, Хемилюминесцентные методы исследования медленных химических в фотобиологии. //Вести. АН СССР. -1981.-№9.-С. 66-78.

114. Шмидт Е.В., Л^иев Д.К., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. - М., 1976.

115. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного мозга. // Ж. невропатологии и психиатрии. -1985. - № 9. - 1281 - 1288.

116. Шмырев В.И, Шишкина М.В. Антигиперлипедемическая и антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте //Неврологический журнал. - 1996. - № 3. - 21 - 24:

117. Шпрах В.В,, Черняк Б.А., Герцекович Д.А.Прогнозирование развития ДЭ у больных гипертонической болезнью с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга. //Журн.неврол.и псих. - 1994. - № 4. - С . 51-55.

118. Ярема Н.И., Рудык В.И. Липопротеиды и перекисное окисление липидов при гипертонической болезни и проведении гипотензивной терапии. //Тер. архив. - 1991. - Т.63, Л^2 8. - 144 -146.

119. Яхьев А.В., Осипов А.Н., Азизова О.А. Измерение скорости потребления Ог перинатальными макрофагами методом электронного парамагнитного резонанса //Бюл. эксперим. биол. - 1985. - Т. 99, № 4. - 443 - 445.

120. Abe Н. and Nowak T.S.Gene expression and induced ischemic tolerance following brief insults //Acta Neurobiol. Exp. - 1996. - V. 56. - P. 3 - 8.

121. Abe K., Yuki S., Kogure K. Strong attenuation of ischemic and postischemic brain edema in rats by a novel free radical scavenger. //Stroke. - 1988. - V.19, № .4. - P. 480 - 485.

122. Adams Н.Р., dinger С, Biller Jet al. Usefulness of admission blood glucose in \ prediction outcome of acute cerebral infarction //Stroke. - 1987, - V. 18, № 1. - P. 297-281.

123. Adams Harold P., MD, Charless P.01inger,MD, John R. Marles,MD, et al. Comparison of admission serum glucose concentration with neurologic outcome in acute cerebral infarction. A study in patients given naloxone //Stroke. - 1988. - № 19.-P. 455-458.

124. Adesuyi S.A., Cockrell C.S., Gramach D.A. Ellis E.E. Lipoxygenase metabolism of arachidonic acid in brain. //J. Neurochem. -1985. № 45. - P. 770 -776.

125. Akopov S.E., Simonlan N.A., and Grigorian G.S. Dynamics of polymorphonuclear leukocyte accumulation in acute cerebral infartion and their correlation with brain tissue damage//Stroke. - 1996. - V. 27. - P. 1739 -1743

126. Albers G.W., Goldberg M.P., Choi D.W. Do NMDA antagonists prevent neuronal injury? Yes./Arch.Neurol. - 1992. - № 49.- P. 418 - 420.

127. An G., Lin T.-N., Liu J.-S., Xue J.J., He Y.-Y., and Hsu C.Y. Expression of c- fos and c-jin family genes after focal cerebral ischemia. //Ann. Neurol. 1998. - № .33.-P. 457-464.

128. Anderson M.L., Smith D.S., and Nioka S. Experimental brain ischemia: assessment of injury by magnetic resonance spectroscopy and histology. //Nuroli Res. 1990.-№.12.-P. 195-204.

129. Andine P. Involvement of adenosine in ischemic and postischemic calcium regulation //Mol. Chem. Neuropathol. 1993.- № .18. - P. 35 - 49.

130. Ankarcrona M., Dypbukt J.M., Orrenius S., and Nicotera P. Calcineurin and mitochondrial function in glutamate-induced neuronal cell death //FEBS Lett. -1996.-V.394.-P. 321-324.

131. Ansell J.B. Phospholipids. //In: Form and function of phospholipids. //Amsterdam: Elsevier. Sei Publ.Co. - 1973. - P. 347 - 422.

132. Armstromg D., Browne R., The analysis of free radicals, lipid peroxides, antioxidant enzymes and compounds related to oxidative stress as applied to the clinical chemistry laboratory. //Adv. Exp. Med.Biol. 1994. - V. 366. - P. 43 - 58.

133. Aruoma O.I., Halliwell В., Laughton M.J. et all. The mechanism of initiation of lipid peroxidation. Evidence against a requirement for an iron (II) - iron (III) complex. //Biochtm. J. -1989.- 258. - P. 617 - 620.

134. Aruoma, O.L., Laughton, M.J. and Halliwell, В., Camosine, homocamosine and anserine: Could they act as antioxidants in vivo? //Biochem. J. 1989. - 264. -P. 854 - 869.

135. Aruoma O. and Halliwell B. (Eds.) Molecular biology of free radicals in human diseases, OICAInt., St. Lucia - London, 1999.

136. Asakawa T. Coloring conditions of thiobarbituric acid test for detecting lipid hydroperoxides. //Lipids. 1980. - V. 15, № 3. - P. 137 - 140.

137. Asakawa Т., Matsushita S. A Colorimetric microdetermination of peroxide values utilizing aluminium chloride as the catalyst. //Lipids. 1980. - V. 15, № 11.-P. 965 - 967.

138. Asano Т., Goton 0., Koide T. Takakura K. Ischemic brain edema following occlusion of the middle cerebral artery in the rat: li. Alteration of the eicosanoid synthesis profile of brain microvessels. //Stroke. - 1985. - № 16. - P. 110 -113.

139. Azen S.P., Qian D., Mack W.J., Sevanian A. Effect of supplementary antioxidantvitamin E intake on carotid arterial wall intima-media thickness in a controlled clinical trial of cholesterol loweringZ/Circulation - 1996. - 94. - P. 2369 -2372.

140. Baker C.J., Fiore A.J. Frazzini V.I., Choudri T.F., Zubay G.P., and Solomon R.A. Intraischemic hypotermia decreases the release of glutamate in the cores of permanent focal cerebral infarcts //Neurosurgery. - 1995. - V. 36, - P. 994 - 1001.

141. Barone F.C., Schmidt D.B., and Hillegass L.M. Reperfusion increases neutrophils and leukotriene B4 receptor binding in rat focal ischemia //Stroke. -1992.-V. 23 . -P . 1337-1348

142. Bartus R.T. The calpain hypothesis of neurodegeneration: evidence for a common cytotoxic pathway //Neuroscientist. - 1997. - V. 3. - P. 314 - 327

143. Bazan N.G. Effects of ischemia and electoconvulsive shock on free fatty acid pools in the brain //Biochim. Biophys. Acta. - 1970. - V. 218. - P. 1- 10

144. Beal, M.F,, Neurochemistry and toxin models in Huntington's disease //Curr. Opin. Neurol. -1994. - 7. -P. 542 - 547.

145. Becker D.P.,Verit)' M.A., Povlishock J., Cheung M. Brain cellular injury and recovery - horizons for improving medical therapies in stroke and trauma. //The Western J.of Med.- 1988.-V. 148, № . 16.-P. 670-684.

146. Berry K.P., Braughler J.M., Hall E.d. Protection against postischemic mortality and neuronal necrosis in gerbils by the 21- aminosteroid U74006F, a potent inhibitor of lipid peroxidation //Soc. Neurosci. Abstr. - 1987. - V. 13. - P.' 1494 -1498..

147. Betz A.L., RandallJ. and Martz D. Xanthine oxidase is not a major source of free radicals in focal cerebral ischemia Am.J, Physiol. 260. (Heart Circ. Physiol. 29):H563-H568, 1991.

148. Betz A.L., Yang G.Y. and Davidson B.L. Attenuation of stroke size in rats using an to induce overexpression of interleukin-1 receptor antagonist in brain//J. Gereb. Blood Flow -1995. - 15. - P . 547 - 551.

149. Bhalla U.S. and Iyengar R. Emergent properties of networks of biological signalling pathways //Science. - 1999. - V. 283. - P. 381 - 387. к*

150. BogdanC, Rollmghoff M. and Diefenbach A. reactive oxygen and reactive nitrogen intermediates in innate and specific immunity//Curr.Opin.Immunol. -2000.-12.-P. 64-76.

151. Boldyrev, A.A., Dupin, A.M., Bunin, A.Ya., Babizhaev, M.A. and Severin S.E., The antioxidative properties of camosine, a natural histidine-containing dipeptide. //Biochem.Int.-1987.-15.-P. 1105-1113.

152. Boldyrev, A.A., Dupin, A.M., Pindel, E.V. and Severin, S.E., Antioxidative properties of histidine-containing dipeptides from skeletal muscles of vertebrates //Сотр. Biochem. Physiol. - 1988: - 89B. - P. 245 - 250.

153. Boldyrev, A.A. and Severin, S.E., The histidine-containing dipeptides, camosine and anserine: Distribution, properties and biological significance. //Adv. Enzyme Reg.-1990.-30;-P. 175-194;

154. Boldyrev, A.A., Song, R., Lawrence, D. and Carpenter, D.O. Camosine protects against excitotoxic cell death independently of effects on reactive oxygen species //Neuroscience. -1999. - 94. - P. 571 - 577.

155. Boldyrev A., Carpenter D., Huentelman M., Peters C, and Johnson P. Sources of reactive oxygen species production in excitotoxin-stimulated cerebellar granule cells //Biochem. Biophys.Res.Commun. - 1999a.-V. 256. - P. 320-332.

156. Boldyrev A., Song R., Djatlov V., Lawrence D., and Caфenter D. Neuronal cell death and reactive oxigen species //Cell Mol. Neurobiol. - 2000. - V. 20. - P. 433 -450.

157. Boveris A. Mitochondrial production of superoxide radical and hydrogen peroxide //Adv.Exp.Biol.Med. - 1977. - V. 78. - P. 67 - 82

158. Bromont C, Marie С and Bralet J. Increased lipid peroxidation in vulnerable brain regions after transient forebrain ischemia in rats. //Stroke. - 1989.- V. 20, №. 7.-P. 918-924.

159. Brorson J.R., Schumacker P.T., and Zhang H. Nitric oxide acutely inhibits neuronal energy production //J. Neurosci. - 1999. - V. 19. - P 147 -158.

160. Buchan A., Xue D., and Slivka A. A new model of temporary focal neocortical ischemia in the rat //Stroke. -1992. - V. 23. - P. 273 - 279.

161. Buchan A.M., Slivka A., and Xue D. The effect of the NMDA receptor antagonist MK-801 on cerebral blood flow and infarct volume in experimental stroke //Brain Res. - 1992. - V. 574. - P. 171 - 177.

162. Bullock R., Graham D.I., Swanson S., and McCuUoch J. Neuroprotective, effect of the AMPA receptor antagonist LY-293558 in focal cerebral ischemia in the cat //J. Cereb. Blood Flow Metab.- 1994.-V. 14.-P. 455-471.

163. Bunyan J., Green J., Diplock A.T. Stadies of vit E Lipid peroxidation induced haemolysis of vitamin E-deficient erythrocytes. //Biochem.J. - 1960. - V.77, №. 1. -P. 47-51.

164. Cadenas E., Varsavsky A.I., Boveris A. and Chance B. Oxygen-or organic hydroperoxide induced chemiluminescence of brain and liver homogenates. //Biochem.J. -1981. - 198. - P. 645 - 654.

165. Cao W., Carney J.M., Duchon A. et al. Oxygen free radicals involvement in ischemia and reperfusion ingury to brain. //Neuroaci.Lett. - 1988.- 88. - P. 233-238.

166. Cao X. and Phillis J.W. a-PhenyI-/er^butil-nitron reduces cortical infarct and edema in rats subjected to focal ischemia //Brain Res. - 1994. - V. 644. - P. 267 -272.

167. Cao X. and Phillis J.W. The free radical scavenger, a-lipoic acid, protects against cerebral ischemia-reperflision injury in gerbils //Free Radic. Res. - 1995. -V. 23.-P. 365-370.

168. Cardell M., Koide Т., and Wieloch T. Pyruvate dehydrogenase activity in the rat cerebral cortex following cerebral ischemia //J. Cereb. Blood Flow Metab. -1989.-V. 9 . - P . 350-357.

169. Carney J.M., Hall N.C., Cheng M., Wu J., Butterfield D.A. Protem and lipid oxidation followingischemia/reperfusion injury, the role of polyamines: an electron paramagnetic resonance analysis.//Adv.Neurol. - 1996. - 71. - P. 259 - 268.

170. Chan P.H., Yurko M., and Fishman R.A. Phospholipid degradation and cellular edema induced by free radicals in brain cortical slices //J. Neurochem. - 1982. - V. 38. -P. 525-531.

171. Chan P.H., Schmidley J.W., Fishman R.A., and Longar S.M. Brain injury, edema and vascular permeability changes induced by oxygen-derived free radicals //Neurology - 1984. - V. 34. - P. 315 - 320.

172. Chan P.H. and Fishman R.A. Stumulation of phospholipase A2 activity by oxygen-derived free radiicals in isolated brain capillaries. //J.Cell.Biochem. - 1985. -27.-P. 449-453.

173. Chan P.H., Yorko M. and Fishman R.A. Phospholipid degradation and edema development in cold-injured rat brain. //Brain res. - 1983. - 277. - P. 329 - 337.

174. Chan P.H. Role of oxidants in ischemic brain damage //Stroke. - 1996. - V. 27. - P . 1124-1129.

175. Chan P.H.,Kawase M., and Murakami K. Overexpression of SODl in transgenic rats protects vulnerable neurons against ischemic damage after global' cerebral ischemia and reperfusion //J. Neurosci. - 1998. - V. 18. - P. 8292 - 8299.

176. Chan S.L., Mattson M.P. Caspase and calpain substrates: roles in synaptic plasticity and cell death//J.Neurosci.Res. - 1999. - 58. - P.167 -190.

177. Chao C.C, Hu S., Sheng W.S., Bu D., Bukrrinsky M.I. and Peterson P.K. Cytokine stimulated astrocytes damage human neurons via a nitric oxide mechanism //Glia. - 1996. - V. 16. - P. 276 - 284.

178. Charriaut-Marlangue C, MargaillL, Represa Т., Popovici Т., Plotkine M., and Ben-Ari Y. Apoptosis and necrosis after reversible focal ischemia: an in situ DNA fragmentation analysis //J.Cereb.Blood Flow Metab, - 1996. - V. 16. - P. 186 -194.

179. Chasovnikova L.V., Formazyuk V.E., Sergienko V.I., Boldyrev A.A. and Severin S.E. The antioxidant properties of carnosine and other drugs. //Biochem. Int. - 1990. - 20. - P. 1097 - 1103.

180. Cheeseman K.H., Emery S., Maddix S., Slater T.F. et al. Studies on lipid peroxidation on normal and tumour tissues. //Biochem.J. - 1988. - 250. - P. 247 -252.

181. Chen J.J., and Yu B.P. Alterations in mitochondrial mrmbrane fluidity by lipid peroxidation products //Free Radical Biol. Med. - 1994. - V. 17. - P 411 - 418.

182. Chen Q:, Chopp M., Bodzin G., and Chen H. Temperature modulation of cerebral depolarization during focal cerebral ischemia in rats: correlation with ischemic injury //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1993. - V. 13. - P. 389 - 394.

183. Chikira, M. and Mizukami, Y., Stereo-specific binding of dinuclear copper (II) -complex of L-camosine with DNA. //Chem. Lett. -1991. - № .1. - P. 189 - 190.

184. Chino M., Maestro R.T. Generation of hydrogen peroxide by brain mitohondria: the effect of reoxigenation following postdecapitative ischemia. //Arh. Biochem. Biohys.- 1989. V. 269. - P. 623 - 638.

185. Chiueh C, Gilbert D., and Colton С (Eds.) The neurobiology of NO and OH'. NYAcad. Sci., 1994.

186. Choi D.W and Koh J.Y. Zinc and brain injury //Annu. Rev. Neurosci. - 1998. - 21.-P. 347-375.

187. Choi D.W. Calcium still сегЦрг stage in hypoxic-ischemic neuronal death // Trends neurosci.-1995.-18.- P. 58-60.

188. Choi D.W. Ischemia-induced neruronal apoptosis //Curr. Opin, Neurobiol. - 1996.-V. 6 -P .667-672 .

189. Choi S.Y., Kwon H.Y., Kwon O.B., and Kang J.H. //Biochim.Biophys.Acta. - 1999.-1472.-P. 651-657.

190. Chvapil M., Kern J.M., Misiorowski R. and Weinstein P.R. Endogenous, antioxidants and rate of malondialdehyde formation in central and peripheral nervous systems. //Exp.Neurol. - 1982. - 78. - P. 765 - 774.

191. Ciani E.,et al. Inhibition of free radical production or free radical scavenging protects from the excitotoxic cell death mediated by glutamate in cultures of cerebellar granule cells. //Brain Res.-1996 .-728.- P. 1-6.

192. Clark W.M., and Zivin J.A. Antileukocyte therapy: preclinical trials and combination therapy //Neurology. - 1997. - V. 49. - Suppl, 4. - P. S32 - S36.

193. Clarke P.G.H. Developmental cell death, morphological diversity, and multiple mechanisms //Anat. Embryol. - 1990. - V. 181. - P. 195 - 213

194. Cohen G. Enzymatic/nonenzymatic sources of oxy-radicals and regulation of antioxidant defenses //Ann.New York Acad.Sci. -1994. - 738. - P. 8 - 14.

195. Constantinides P., Harkey M., Loury D. Prevention of lipofliscin development in neurons by antioxidants. //Virchovs Arch. - 1986 - V. A409. - P. 583 - 593.

196. Coyl J.T., Bird S.J., Evans R.H. et al. Excitatory aminoacid neurotoxins; selectivity, specificit}' and mechanisms of action. //Neurosci Res.Progr. - 1982. -19.-P. 330-332.

197. Crumrine R.C. and Lamanna J.C. Regional cerebral metabolites, blood flow, plasma volume, and mean transit time in total cerebral ischemia in the rat //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1991. - V. 11. - P. 272 - 282

198. Crumrine R.C., Bergstrand K., Cooper A.T., Faison W.L., and Cooper B.R. 1.amotrigene protects hippocampal neurons from ischemic damage after cardiac arrest //Stroke. - 1997. - V. 28. - P. 2230 - 2237.

199. Darley-Usmar V., H. Wiseman and B. Halliwell Nitric oxide and oxygen radicals: a question of balance //FEBS Lett. - 1995. - 369. - P. 131 - 135. • ; ^

200. Davidson А., Tibbits G., Shi Z., and Moon J: Active oxigen in neuromuscular disorders/ZMoLCell. Biochem. - 1988. - 84. - P. 199-204.

201. Davies M.J. Direct detection of radical production in the ischaemic and reperfused myocardium: current status//Fre Rad. Res. Commun. - 1989. - 7. - P 275

202. Degraba T.J. The role of inflammation after acute stroke. Utility of pursuing anti-adhesion molecule therapy //Neurology. - 1998. - Suppl.3. - S62 - S68.

203. Delacourte A., Defossez A., Ceballos I., Nikole A., Sinet P.M. Preferential localization of copper zinc superoxide dismutese in the vulnerable cortical neurons in Alzheimer"s disease //Neurosci. Lett. - 1988. - 92. - P. 247 - 253.

204. Demopoulos H.B. Control of radicals in biologic systems. //Fed.Proc. - 1973. - V. 32. - P. 1903 - 1908.

205. Demopoulos H.B., Flamm E.S., Seligman M. Molecular pathology of lipids in CNS membranes. /Яп: Oxigen and physiological function. Professional Information library, Dallas, 1977. - P. 491 - 508.

206. Dempsey R.J., Roy M.W., Cowen D.E., Maley M.E. Lipoxygenase metabolites of arachidonic acid and the development of ischemic cerebral edema. //Neurol.Res. -1986.-8.-P. 53-56.

207. Dillard C.J., Dumelin E.E., Tappel A.L. Effect of dietary vitamin E on experation of pentane and ethane by the rat. //Lipids. - 1977. - V. 12, №. 1. - P. 109 -114.

208. Dirks R.C., Flamm M.D. Free radical formation and lipid peroxidation in rat and mouse cerebral cortex slices exposed to high oxygen pressure. //Brain Res. -1982.-V. 248.-P. 355-360.

209. Dirnagl U., C.Iadecola and M.A.Moskowits//Pathobiology of ischemic stroke: an integrated view. /ЯШ8.-1999. - V.22, № 9. - P.391 - 397.

210. Dosemeci A. and Reese T.S. Effect of calpain on the composition and structure of postsynaptic densities //Synaps. - 1995. - V. 20. - P. 91 - 97.

211. Draper H.H., and Hadley M. Malondialdehyde determinatuin as index of lipid peroxidation //Meth. Enzymol. - 1990. - V. 186. - P. 421 - 431.

212. Du C, Hu R., Csemansky C.A., Hsu C.Y., and Choi D.W. Very delayed infarction after mild focal cerebral ischemia: a role for apoptosis //J. Cereb. Blood FlowMetab.-1996.-V. 16.-P. 195-201.

213. Dubinsky J.M., Kristal B.S., and Elizondo-Foumier M An obligate role for oxygen in the early stages of glutamate-induced delayed neuronal death //J. Neurosci. - 1995. - V. 15. - P. 7071 -7078.

214. Dugan L.L, Creedon D.J., Johnson E.M., Jr, and Holtzman, D.M. Rapid suppression of free radical formation by nerve growth factor involves the mitogen-activated protein kinase pathway. //Proc.Natl.Acad.Sci.USA. - 1997. - V. 94. - P. 4086-4091.

215. Dupuy C, Ohayon R, Valent A., Noel-Hudson M.S., Deme D,, and Virion A. Purification of a novel flavoprotein involved in the thyroid NADPH oxidase. Cloning of the porcine and human cDNAs//J. Biol. Chem. - 1999. - 274. - P. 37265 -37269.

216. Dux E. Mies G., Hossmann K.A., and Siklos S. Calcium in the mitochondria following brief ischemia of gerbil brain //Neurosci. Lett. - 1987. - V. 78. - P. 295 -300.

217. Edgar A.D., Strosznajder J., Horrocks L.A. Activation of ethanolamine phospholipase A2 in brain during ischemia. //J.Neurol. - 1982. - V. 39. - P. 1111 -1116.

218. Ekholm A., Asplund В., and Siesjo B.K. Perturbation of cellular energy state in complete ischemia: relationship to dissipative ion fluxes //Exp. Brain Res. - 1992. -V . 90 . -P . 47 -53 .

219. Eleff S.M., Maruki Y., Monsein L.H., Traystman r.J,, Bryan R.N., and Koehler R.C. Sodium, ATP and intracellular pH transients during reversible compression ischemia of dog cerebrum //Stroke. - 1991. - V. 22. - P. 233 - 241.

220. Elmoselhi A.B., Butcher A., Samson S.E., and Grover A.K. Free radicals uncouple the sodium pump in the pig coronary artery //Am. J. Physiol. (Cell Physiol. 35) - 1994. - V. 266. - P. C720 - C728.

221. Escott K.J., Bee J.S., Haga K.K., Williams S.C.R., Meldrum B.S. and Bath M.W. Cerebroprotective effect of the nitric oxide synthase inhibitor after transient focal cerebral ischemia //J. Cereb, Blood Flow Metab. - 1998. - V.18. - P. 281-287.

222. Fabian R.H., Dewitt D.S., and Kent T.A. In vivo detection of superoxide anion production by the brain using a cytochrome с electrode //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1995. - V. 15. - P. 242 - 247!

223. Finkel Т., Oxigen radicals and signaling//Curr. Opin. Cell. Biol. - 1998. - 10. - P. 248-253.

224. Fisher M,, LevineP.H., Cohen R.A. A 21-aminosteroid reducese hydrogen peroxide generation by and chemiluminescence of stimulated humen leukocytes. //Stroke. - 1990. - V. 21, №. 10. - P. 1435 - 1438.

225. Flamm E.S., Demopoulos H.B., Poser G.R., Ransohoff J. Free radicals in cerebral ischemia. //Stroke. - 1978. - 9. - P. 445 - 447.

226. Flohe L., Beckmann R., Giertz H., and Loschen G. Oxygen-centered free radicals as mediators of inflammation, in Oxidative Stress. Sies.H., Ed., Academic Press, New York, 1985,403. m ^

227. Floyd R.A., Role of oxygen free radicals in carcinogenesis and brain ischemia. //FASEB. - 1990. - 9. - P. 2587 - 2597.

228. Francesco v., Cesare A., Luigi I. et al. Malondialdehyde-like material and beta- thromboglobulin plasma levels in patients suffering from transient ischemic attacks //Stroke. - 1985. - V. 16, №. 1. - P. 14 - 16.

229. Frei В., Stocker R., Ames B.N. Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma. //Proc.Natl.Acad.Sci.USA. -1988. - 85. - P. 9748 - 9752.

230. Frei В., Yamamoto Y., Niclas D., Ames B.N. Evaluation of an isoluminol chemiluminescence assay for the detection of hydroperoxides in human blood! plasma. //Anal.Biochem. - 1988. -175. - P. 120 - 130.

231. Fridovich I. Hipoxia and oxygen toxicity. //Adv.Neurol. - 1979. - 26. - P. 255 - 256.

232. Fujimoto S., Mizoi K., Yoshimoto Т., Suzuki J. The protective effect of vitamine E on cerebral ischemia. //Surg.Neurol. -1984. - 22. - P. 449 - 454.

233. Fukuta S., Ohta S., Hatakeyama Т., Nakamura K., and Sakaki S. Recovery of protein synthesis in tolerance-induced hippocampal CAl neurons after transient forebrain ischemia //Acta Neuropathol. - 1993. - 86. - P. 329 - 335.

234. Fukuzumi К Relationship between lipoperoxides and diseases. //J.Envirop.Path.Toxicol.and Oncol. -1986. - V.6, № .3. - P. 25 - 56.

235. G.van Poppel Epidemiological evidence for beta-carotene in preention; of cancer and cardiovascular disease. //European J.of Clinical Nutrition. - 1996. - 50. -P. 557-561.

236. Garcia J.H., Liu K.F., Yoshida Y, Lian J., Chen S., and Del Zeppo G.J. Influx of leukocytes and platelets in an evolving brain infarct (Wistar rat). //Am. J. Pathol. - 1994.-V. 144.-P. 188-199.

237. Garcia J.H., Yoshida Y, Chen H., Zhang Z.G., and Chopp M. Progression from ischemic injury to infarct following middle cerebral artery occlusion in rats: ststistical validation. //Am. J. Pathol. - 1993. - V. 142. - P.623 - 635.

238. Garcia J.H., Wagner S., Liu K.F., and Hu X.J. Neurological deficit and extent of neuronal necrosis attributable to middle cerebral artery occlusion in rats: statistical validation //Stroke. - 1995. - V. 26. - P. 627 - 635.

239. Garthwaite G., Williams G.D., and J. Garthwaite.Glutamate toxicity: an experimental and theoretical analysis. //Eur. J. Neurosci. -1992. - 4. - P. 353 - 360.

240. Ginsberg M.D. and Busto R. Rodent, models of cerebral ischemia //Stroke. - 1989. - V. 20. - P. 1627 - 1642.

241. Giulian D., in Primer on. Cerebrovascular Diseases (Welch, K.M.A., Caplan 1..R.,ReisD.J., 1997.

242. Goossens V., Grooten J., De Vos K., and Fiers W. Direct evidence for tumor necrosis factor-induce mitochondrial reactive oxygen intermediates and their involvement in cytotoxicity. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - V. 92. - P. 8115-8119.

243. Goss-Sampson M.A., MacEvilly G.J., MuUer D.P. Long studinal studies of the neurobiology of vitamin E and other antioxidant systems and neurological function in the vitamin E defecient rat //J. Natural.Sci. - 1988. - V. 87. - P. 25 - 35.

244. Greenlund L.J.S., Deckworth T.L., and Johnson E.M. Jr. Superoxide dismutase delays neuronal apoptosis: a role for reactive oxygen species in programmed neuronal death //Neuron - 1995. -V. 14. - P. 303 - 315.

245. Grilli M., Pizzi M., and Spano P Neuroprotection by aspirin and sodium salicylate through blockade of NF-kB activation //Science. - 1996. - V. 274. - P. 1383-1385.

246. Gustafson I., Westerberg E.J., and Wieloch T. Extra-cellular brain cortical levels of noradrenaline in ischemia: effects of desipramine and postischemic administration of idazoxan. //Exp. Brain Res. - 1991. - 86. - P. 555 - 561.

247. Haberland M.E., Fogelman A.M., Edwards P.A. Specificity of receptor- mediated recognition of malondialdehyde-modified lou density lipoproteins. //Proc.Natl.Acad.Sci.USA. - 1982. - V. 79. - P. 1712 - 1716.

248. Hachett C, Linly-Adams M:, Leoyd В., Walker W. Plasma malondialdehyd: a poor measure of in vivo lipid peroxidation //J.Clin.Chem. - 1988. - V.34, №. 1. -P. 208-210.

249. Halcak L., Renderova V., Pechan I., Kubaska M. The Effect of uric acid, creatine phosphate and carnitine on lipid peroxidation in cerebral cortex and myocardium homogenats //Bratisl.Lek. Listy. - 1998. - V. 99, №. 7. - P. 343 - 346.

250. Halestrap A.P., Kerr P.M:, Javadov S., and Woodfield K.Y. Elucidating the molecular mechanism of the permeability transition pore and its role in reperfusion injiry of the heart //Biochim. Biophys. Acta. -1998. - V . 1366; - P. 7 9 - 94.

251. Hall E.D and Braungler J.M. Central nervous system trauma and stroke //Free Radic.Med. Biol. - 1989.-V. 6 . -P .303-313.

252. Hall E.D., Pazara K.E., Braughler J.M. 21-aminosteroid lipid peroxidation inhibitor U74006F protects against cerebral ischemia in gerbils. //Stroke. - 1988. -V. 19,№.8.-P. 997-1002.

253. Halliwell В. and GutteridgeJ.M.C. Oxygen toxicity, oxigen radicals, transition metalsanddisease//Biochem. J . - 1984.-V. 219.-P. 1-14.

254. Halliwell В., Gutteridge J.M.C. Oxygen radicals and the nervous system. //Trends Neurosci. - 1985. - 8. - P. 22 - 26.

255. Halliwel В., Gutteridge J.M.C. Oxygen free radicals and iron in relation to biology and medicine: some problems and concepts. //Arch.Biochem.Biophys. -1986.-V. 246.-P. 501-514.

256. Halliwell B. in Free Radicals in the Brain. 1992. - P. 20 - 40.

257. Halliwell В., Murcia M.A., Chirico S., and Aruoma J. Free radicals and antioxidants in food and in vivo: What they do and how they work //Crit.Rev.Food Sci. Nutr. - 1995 - V. 35. - P. 7 - 20.

258. Halliwell В., Vitamin C: antioxidant or pro-oxidant in vivo. //Free Radic.Res.- 1996.-25.-P. 439-454.

259. Halliwell, В., and Gutteridge, J.M.C. Free Radicals in Biology and Medicine, Oxford University Press, 1999.

260. Hamm D.L., Hammond E.G., Parvanah V., Snyder H.E. The determination of peroxides by the stanium method' //J.Am.Oil.Chem.Soc. - 1965. - V. 42, N. 11 . -P. 920-922.

261. Hara H., Kato H., and Kogure K. Protective effect of a -tocopherol on ischemic neuronal damage in the gerbil hippocampus //Brain Res. - 1990. - V.-510. - P: 335 -338.

262. Haraldseth O., Gronas Т., Unsgard G. Quicker metabolic recovery after forebrain ischemia in rats treated with the antioxidant U74006F. //Stroke. - 1991. -22.-P. 1188-1192.

263. Hayashi Т., Sakurai M., Itoyama Y., Abe K. Oxidative damage and breakage of DNAin rat brain after transient MCA occlusion//Brain Res. - 1999. - 832. - P. 159 -163.

264. Henneken, C, Buring, J., and Peto, R. Antioxidant vitamines - benefits not yet proved//The New England J. Med.- 1994. - 330. - P . 1080-1081.

265. Hicks M., Gebicki J.M. A spectrophotometric method for the determination of lipid hydroperoxides. //Anal, biochem. - 1979. - V. 99, N2. 2. - P. 249 - 253.

266. Hillered L. Inreased exstracellular levels of ascorbate in striatum after middle cerebral artery occlusion in the rat monitored by intracerebral microdialysys. //Neurosci.Lett. - 1988. - 95. - P. 286 - 290.

267. Hossmann K.A.Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia //Ann. • ) I) ^ Neurol. - 1994. - V. 36. - P. 557 - 565.

268. Ikeda Y. and Long D.M. The molecular basis of brain injury and brain edema: the role of oxygen free radicals //Neurosurgery, - 1990. - V. 27. - P. 1-11;

269. Imaizumi S. Kayama Т., Suzuki J, Chemiluminescence in hypoxic brain. The first report. Correlation between energy metabolism and free radical reaction. //Stroke. - 1984. - V.15, N. 6. - P. 1061.

270. Imaizumi S., Woolworth V., Fishman R.A., and Chan P.H. Liposom-entrapped superoxide dismutase reduces cerebral infarction in cerebral ischemia in rats //Stroke. - 1990.-V. 21 . -P . 1312-1317.

271. Inanami O., Watanabe Y., Syuto В., Nakano M., Tsui M., and Kuwabara M. Oral administration of P- catechin protects against ischemia-reperflision-induced neuronal death in the gerbil //Free Radical. Res. - 1998. - V. 29. - P. 359 - 365.

272. Iry G.O., Schttler F., Wenzelet L et al. Inhibitors of lysosomal enzymes: accumulation of lipofiiscine-like dence bodies in the brain. //Science. - 1985. - V. 226. - P. 986 - 987.

275. Jaeschke H., and Smith C.W. Nechanisms of neutrophil-induced parenchymal cell injury III. Leukoc. Biol. - 1997. - V. 61. - P. 654 - 666.

276. Janero D.R. Malondialdehyde and thiobarbituric acid-reactivity as diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidative tissue injuury. //Free Radic.Biol.Med. - 1990. - 13. - P. 341 - 390.

277. Jialal I. and Devaraj S. Low-density lipoprotein oxidation, antioxidants, and atherosclerosis: a clinical biochemistry perspective//Clinical Chemistry. - 1996. -42. - P. .498 - 506.

278. Kagan V.E., Bakalova R.A., Koynova G.M. (1992) in Free Radicals in the Brain (L.Packer, L.Prilipko, Y.Christen, Eds.), Springer-Verlag, Berlin, рр.49-6Г.

279. Kang J.H., Kim K.S., Choi S.Y., Kwon H.Y., Won M.N., Kang T.C. Protection by camosine-related dipeptides against hydrogen peroxide-mediated ceruloplasmine modification //Mol.Cells. - 2002. - 13. - P. 107 - 112.

280. Kaplan B.,Brint S., tanabe J., Jacewicz M. Wang X.J., and Pulsinelli W. temporal thresholds for neocortical infarction in rats subjected to reversible focal cerebral ischemia //Stroke. - 1991. - V. 22. - P. 1032 - 1039.

281. Kass I.S. and Lipton P. Mechanisms involved in irreversible anoxic damage to the in vitro rat hippocampal slice //J. Physiol. (Lond.). - 1982. - V. 332. - P. 459 -472.

282. Kato H., Kogure K., Liu X.H., Araki Т., and Itoyama Y. Progressive expression of immunomolecules on activated microglia and invading leukocytes following focal ischemia in the rat. //Brain Res. - 1996. - V. 734. - P. 203-212. т

283. Katsuki Н. and Okuda S. Arachidonic acid as a neurotoxic and neurotrophyc substance //Prog. Neurobiol. - 1995. - V. 46. - P. 607 - 636.

284. Kehrer J. P. Free radicals as mediators of tissue injury and disease //Crit. Rev. Toxicol. - 1993. - V. 23. - P . 21 -48 .

285. Kibata M., Slumizu Y., Miyake K. et al. .-tocopherol and ТВ A reactive substances in serum of the stroke at acute stage. /Л§аки no Ayumi.—1977J - V. 101.-P. 591-592.

286. Kikugawa K., Berry M. Involvement of lipid oxidation products in the formation of fluorescent and cross-linked proteins //Chem. Phys. Lipids .- 1987. -V. 44 . -P . 277-296.

287. Kikugawa K., Machida Y., Kida M. et al. Studies on peroxidized lipids. Fluorescent products derivant to aging pigments derived from malondialdehyde and methylamine. //Chem.and Pharm.Bull. - 1981. - V.29, №. 5. - P. 1423 - 1432.

288. Kinouchi H., Imaizumi S., Yoshimoto Т., Motomiya M. Phenytion affects metabolism of free fatty acids and nucleotides in rat cerebral ischemia. //Stroke. -1990. - V. 21, №. 9.- P. 1326 - 1331.

289. Kinuta Y., Kikuchi H., Ishikawa M., Kimura M., and Itokawa Y. Lipid peroxidation in focal cerebral isxhemia //J. Neurosurg. - 1989. - V. 71. - P. 421 -

290. Kinuta Y., Kimura M., Itokawa Y, Ishikawa M. and Kikuchi H. Changes in xanthine oxidase in ischemic brain. //J. Neurosurg. - 1989a. - 71. - P. 417 -420. т •'/ »и

291. Kirino Т. Delayed neuronal death in the gerbil hippocampus following ischemia //Brain Res. - 1982. - V. 239. - P. 57 - 69.

292. Kirino Т., Tamura A., and Sano K. Selective vulnerability of the hippocampus to ischemia-reversible and irreversible types of ischemic cell damage //Prog. Brain Res. - 1985. - V.63. - P. 39 - 58.

293. Kirsch J.R., Phelan A.M., Lange D.G.m Traystman R.J. Reperfution-induced free radical formation follouwing global ischemia. //Pediatr.Res, - 1987. - 21. -P.202.

294. Kitagawa K., Matsumoto M. and Yang G.M. Cerebral ischemia after bilateral carotid artery occlusion and intraluminal suture in mice: evalution of the patence of posterior communicating artery //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1998a.- V, 18. -P. 570-579.

295. Kochanek P.M., and Hallenbeck J.M. Polymorphonuclear, leukocytes and monoc>tes/macrophages in the pathogenesis of cerebral ischemia and stroke //Stroke.-1992.-V. 23 . -P . 1367-1379.

296. Kogure K., Arai H., Abe H., Nakano M. Free radical damage of the brain following ischemia. //Prog.Brain Res. - 1985. -V. 63. - P. 237 - 259.

297. Kogure K., Watson B.D., Busto R., Abe K. Potentation of lipid peroxids by ischemia in rat brain. //Neurochem.Res. - 1982. - 7. - P.- 437 - 454. I) \

298. Koh J.Y., Suh S.W., Gwag B.J., He Y.Y., Hsu C.Y., and Choi D.W., The role of zinc in selective neuronal death after transient global cerebral ischemia //Science . - 1996. - V. 272. - P. 1013 - 1016.

299. Kohen, R., Yamamoto, Y., Cundy, K. and Ames В., Antioxidant activity of camosine, homocamosine and anserine present in muscle and brain //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - 85. - P. 3175-3179.

300. Kohno K., Higuchi Т., Ohta S., Kumon Y., and Sakaki S. Neuroprotective nitric oxide synthase inhibitor reduces intracellular calcium accumulation following transient global ischemia in the gerbil //Neurosci Lett. - 1997. - V. 224. - P. 17 -20.

301. Kontos H.A. Oxygen radicals in cerebral ischemia, in Ginsberg M.D., Dietrich W.D. (eds.): Cerebrovascular Diseases, 16* Princeton Conference, New York, Raven Press, Publishers, 1989, P. 365-371.

302. Kniman L, Bruce-Keller A.J., Bredesen D.E., Waeg G., Mattson M.P. Evidence that 4-hydroxynonenal mediates oxidative stress-induced neuronal apoptosis.//J. Neurosci. 17: 5089 - 5100, 1997.

303. Kuehl F.A. and Egan R.W. Prostaglandins, arachidonic acid and inflammation //Science. - 1980. - V. 210. - P.978 - 984;

304. Kukreja R.C. and Hess M.L. (1992) In: "Pathophysiology of reperftision injury" (D.K. Das, Ed.), CRC Press, Boca Raton, Florida, 221 p. » *

305. Kumagae Y. and Matsui Y. Output, tissue levels, and synthesis of acetylcholine durong and after transient forebrain ischemia in the rat //J. Neurochem. - 1991. -V. 56.-P. 1169-1173.

306. Kumura E., Yoshimine Т., Tanaca S., and Kosaka H. Generation of nitric oxide and superoxide during reoerfusion after focal ischemia in rats. //Am. J. Physiol. (Cell Physiol. 39) - 1996. - C748 - C752

307. Kunio Yagi A simple fluorometric assay for lipoperoxide in blood plasma. // Biochem.Med.- 1976 - V. 15, № .2 - P. 212 - 216.

308. Kurella E., Kukley M., Tyulina O., Dobrota D., Matejovicova M., Mezesova V. and Boldyrev A. Kinetic parameters of Na/K-ATPase modified by free radicals in vitro and in vivo. //Ann. NY Acad. Sci; 834. - 1997. - P. 661-665.

309. Kuwahara O., Mitsumoto Y., Chiba K., and Mohri T. Characterization of D- aspartic acid uptake by rat hippocampal slices and effect of ischemic conditions //J. Neurochem. - 1992. - V . 59. - P. 616 - 621.

310. Lafon-Cazail M., Pietri S., Culcasi M. and Bockaert J. NMDA-dependent superoxide production and neurotoxicity //Nature. - 1993. - V. 364. - P. 5353 -5357.

311. Lam D.K. and Daniel P.M. The influx of ascorbic acid into the rat's brain//Q.J. Exp.Physiol.-1986.-71. - P. 483-489.

312. Lander H.M. An essential role for free radicals and derived species in signal transduction//FASEB J. - 1997. - 11. - P. 118 - 124.

313. Lang J, Celotto C, Esterbauer H Quantitative determination of lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal by high-performance liquid chromatography //Anal. Biochem. - 1985. - V. 150. - P . 369 - 378.

314. Largilliere G., Melanson S.B. Free malondialdehyde determination in human plasma by high-performance liquid chromatography. //Anal. Biochem. - 1988. - V. 170.-P. 123-126. ф1'

315. Lauritzen М., and Hansen A.J. The effect of glutamate receptor blockade on anoxic depolarization and cortical spreading depression //J. Cereg. Blood Flow Metab. - 1992. - V. 12. - P. 223 - 229.

316. Lawson A.L, J.Rokach and G.A.FitzGerald. Isoprostanes; Formation, analysis and use As indices of lipid peroxidation in vivo //Journal of Biological Chemistry, 1999.-274.-P. 2441-2444.

317. Lee J.-M., Zipfel G.J., and Choi D.W. The changing landscape of ischaemic brain injury machanisms //Nature. - 1999. - Vol,399, Suppl.24.

318. Lenz M.L., Hughers A.H., Mitchell J.R. et al. Lipid hydroperoxy and hydroxy derivatines in copper-catalized oxidation of low density lipoprotein. //J.Lipid Res. -1990.-V. 31.-P. 1043-1050.

319. Li N.X., and Karin M. Is NF-kB the sensor of oxidative stress? //FASEB J. 1999,13,1137-1143.

320. Librado A. Santiago, James Akira Osato, Norio Ogawa and Akitane Mori Antioxidant protection of Bio-normalizer in cerebral ischemia-reperfusion injury in the gerbil //Neurochemistry. - 1993. - Vol.4, No 8. - P. 1031 - 1034.

321. Lin S.N., Horning E.C. Concurrent determination of a-tocopherol and free fatty acids in human plasma by glass open tubular capillary column gas chromatography. //J.Chromat. - 1975. - V. 112. - P.465 - 482.

322. Lindsberg P.J., Hallenbeck J.M. and Feuerstein G. Platelet-activationg factor in stroke and brain injury //Ann. Neurol- 1991. - V. 30. - P. 117 - 129.

323. Linnik M.D., Zobrist R.H., Hatfield M.D. Evidence supporting a role for programmed cell death in focal cerebral ischemia in rats//Stroke. - 1993. - 24. - p. 2002-2008.

324. Lipton P., Ischemic cell death in brain neurons //Physiol.rev. - 1999. - V. 79, №. 4.-P. 1432-'1516. •

325. Liu Т., A.Stem, L.J.Roberts and J.D.Morrow The isoprostanes: novel prostaglandin-Iike products of the free radical-catalyzed peroxidation of arachidonic acid//Joumal of Biomedical Sciences.- 1999.- 6. - P. 226-235.

326. Liu X., Kato H., Nakata N., Kogure K., and Kato K. An immunohistochemical study of copper-zinc superoxide dismutase and manganese superoxide dismutase in rat hippocampus after transient cerebral ischemia //Brain Res. - 1993. - V. 625. -P. 29-37.

327. Lo, Y.Y. and Cruz T.F. Involvement of reactive oxygen species in cytokine and gro%\th faktor induction of c-fos expression in chondrocytes// J. Biol. Chem. -1995.-270.-P. 11727-11730.

328. Lobner D. and Lipton P. Intracellular calcium levels and calcium fluxes in the CA 1 region of the rat hippocampal slice during in vitro ischemia: relationship to electrophysiological cell damage //J. Neurosci. - 1993. - V. 13. - P. 4861 - 4871.

329. Luo X., Reichetzer В., Trines J. L-camitine attenuates doxorubicin-induced lipid peroxidation in rats//Free Radic. Biol. Med.-1999. - V. 26, № 9- 10. - P. 1158-1165.

330. Lynch S.M., Morrou J.D., Jackson R.L., Frei B. Formation of non- cyclooxigenase-derived prostanoids in plasma and density lipoprotein: exposed to oxidative stress in vivo.// J.Clin.Innest. - 1994. - 98. - P . 998 - 1004.

331. Lyrer P. et al., Levels of low molecular weight scavengers in the rat brain during focal ischemia//Brain Res. - 1991. - 567. - P.317 - 320.

332. Majno G., and Joris I. Apoptos, oncosis and necrosis. An overview of cell death //Am.J.PathoL-1995.-V.146.-P.3-15.

333. Malinski Т., Bailey F., Zhang Z.G., and Chopp M. Nitric oxide mrasured by a porphyrinic microsensor in rat brain after transient middle carotid artery occlusion //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1993. - V. 13. - P. 355 - 358.

334. Malone J.I., Schocken D.D., Morrison A.D. Diabetic cardiomyopathy and camitine deficiency//J. Diabetes Complications. - 1999. - V. 13, N 2. - P. 86 - 90.

335. Manev H, Kharlamov E.Uz Т., Mason R.P. and CagnoliC.M. Characterization of zinc-induced neuronal deth in primary cultures of rat cerebellar granule cells //Exp. Neurol. -1997. -146. - P. 171 - 178. *

336. Markgraf C.G., Velayo N.L., and Jonson M.P. Six-hour window of opportunity for calpain ibhibiion in focal cerebral ischenia in rats //Stroke. - 1998. - V. 29. - P. 152-158

337. Martin R.L., Lloyd G.E., and Cowan A.I. The early events of oxygen and glucose deprivation: setting the scence for neuronal death //Trends Neurosci. -1994.-V. 17. -P. 251-257.

338. Masaru S., Tappel A.L. Lipid peroxidation induced by some halomathanes as measured by in vivo pentan production in the rat. //Toxicol. Appl.Pharm. - 1979. -V. 49, N. 2 . -P . 283-291.

339. Matsuyama Т., Michishita H., and Nakamura H. Induction of copper-zinc dismutase in gerbil hippocampus after ischemia // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1993.-V.13.-P. 135-144.

340. Mattson M.P. and Mark R.J. Excitotoxicity and excitoprotection in vitro. //Adv.Neurol. -1996. -71. - P. 1 - 37.

341. Mattson M.P., Keller J.N., Begley J.G. Evidence for synaptic apoptosis.//Exp.Neurol. -1996a - 153. - P 35 - 48.

342. Mattson M.P. Chan S.L., LaFerla P.M., Leissring M, Shepel P.N.,Geiger J.D. Endoplasmatic reticulum signaling in neuronal plasticity and neurodegenerative disorders. //Trends Neurosci. - 2000, 23

343. McArdle W.D., Katch K.I., Katch V.L. Exercise physiopogy: Energy, nutrition and human performance. Philadelphia: Lea and Febiger, 1986. • )

344. McCord J.M. and Roy R.S. The pathophysiology of superoxide: roles in inflammation and ischemia. //Can.J.Physiol.Pharmacol. - 1982. - V.60. - P. 1346-1352.

345. Memezawa H., Smith M.L., and Siesjo B.K. Penumbral tissues salvaged by reperfusion following middle cerebral artery occlusion in rats //Stroke. - 1992. - V. 23.-P. 552-559.

346. Mhairi-Macrae I. New models of focal cerebral ischaemia // Br.J.Clin.Pharmacol. - 1992. - 34: - P. 302 - 308.

347. Mies G., Paschen W., and Hossmann K.A. Cerebral blood flow, glucose utilization, regional glucose, and ATP content during the maturation period of delayed ischemic injur}' in gerbil brainV/J.Cereb.Blood Flow Metab. - 1990. - V. 10.-P. 638-645.

348. Mignotte B. and Vayssiere J.L. Mitochondria and apoptosis //Eur.J.Biochem. - 1998.-252.-P. 1-15.

349. Mikawa S., Kinouchi H., Kami H., Gibbel G.T., Chen S.F., Carlson E., Epstein C.J., and ChanP.H. //J. Neurosurg. -1996. - 85. - P . 885 - 891.

350. Minamisawa H., Mellergard P. and Smith M.L. Preservation of brain temperature during ischemia in rats //Stroke. - 1990. - V. 21. - P. 758 —764.

351. Morimoto Т., Globus M.Y.-T., Busto R., Martines E., and Ginsberg M.D. Direct measurement of oxygen radical production in the focal ischemic penumbra //Soc. Neurosci. Abstr.-1994. - V. 20.'- P. 611.

352. Morrou J.D., Hill K.H., Burk R.F., Nammour T.M., Bard K.F. A series of prostaglandin F2-like compounds are produced in vivo in humans by a non-cyclooxygenase, free radical-catalyzed machanism. //Proc.Natr.Acad.Sci.USA -1990.-87.-P. 9387-9398.

353. Morrow J.D., Frei В., Longmire A.W., et al.. Increase in circulating products of lipid peroxidation (Fi-isoprostanes) in smokers-smoking as a cause of oxidative damage.//N. Engl.J.Med. - 1995. - 332. - P. 1198 - 1203.

354. Morrou J.D. The isoprostanes: unique bioactive products of lipid peroxidation. //Prog.Lipid Res. - 1997. - 36. - P. 1 -21.

355. Mortel K.F., Mryer G.J., Sims P.A., and McClintic K. Diabetes mellitus as a risk factor for stroke .//South Med.J. -1990; - V. 83, N. 8. - P. 904-911.

356. Moskowitz M.A., Kiwar K.Y., Herkimin K., Levine L. Synthesis of compounds with properties of leukotrienes C4 and D4 in gerbil barins after ischemia and reperfiision. //Science. -1984. - V.224. - P. 886 - 889.

357. Mossakowski M.J. and Gadamski R. Nimodipine prevents delayed neuronal death of sector CAl ptramidal cells in short-term forebrain ischemia in Mongolian gerbils //Stroke. - 1990. - V . 21. - P . 120 - 122.

358. Nakano S., Kogure K., Abe K., and Yae T. Ischemia-induced alterations in lipid metabolism of the gerbil cerebral cortex I. Changes in free fatty acid liberation. //J. Neurochem.- 1990.-V. 54 . -P . 1911 - 1916.

359. Nakayma M., Uchimura K., and Zhu R.L. Cyclooxygenase-21 inhibition prevents delayed death of CAl hippocampal neurons following global ischemia //Proc.Natl. Acad. Sci. USA.- 1998. - V . 95. - P . 10954 - 10959.

360. Nalecz K. A. Carnitine transport and physiological fimction in neurones. //Neurochemistry, ed. by Teelkem and Korf, Plenum Press, New York. - 1997. -P.1059-1064.

361. Nayini N.R.,White B.C., Aust S.D. et al. Postresuscitation iron delocalization and malondialdehyde production in the brain following prolonged cardiac arrest. //J.Free Rad.Biol.Med. - 1985. - 1. - P. 111 - 116.

362. Neame S.J., Rubin L.L., Philpoot K.L. Blocking cytochrome с activity within intact neurons inhibits apoptosis //J.Cell Biol. 142: 1583 - 1593, 1998.

363. Nedergaard M. Neuronal injury in the infarct border: a neuropatological study т • )

364. Nedergaard M. and Hansen A.J. Characterization of cortical depolarization evoked in focal cerebral ischemia // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 1993. - V. 13. - P . 568-574.

365. NichoUs D. and Attwell D. The release and uptake of excitatory amino acids //Trends Pharmacol. Sci. - 1990. - 11. - P. 462 - 468.

366. Nicotera P and Lipton S.A.Excitotoxins in neuronal apoptosis and necrosis. //J.Cereb.Blood Flow Metab. - 1999. - 19. - P. 583 - 591.

367. Nicotera P;, Bonfoco E., and Brune Mechanisms for nitric oxide-induced cell death: involvement of apaptosis //Adv. Immunol. - 1995. - V.5 - P. 411 - 420.

368. Nicotera P. Apoptosois and neurodegeneration: role of caspases. In ICrieglstein J. and Klumpp S. Pharmacology of cerebral ischemia. Med. Pharm Sci. Publ., Stuttgart, 2000. - P. 3-9 .

369. Nishikimi M. Cloning and chromosomal mapping of the human nonfunctional gene for L-gulono-Iactone oxidase, the enzyme for L-ascobic acid biosynthesis missing in man. //J.Biol.Chem. - 1994. - 269.-P. 13685 - 13688.

370. Nourooz-Zadeh J., Liu E.H., Anggard E., et al, F4-isoprostanes: a novel class of prostanoids formed during peroxidation of docosahexaenoic acid (DHA). // Biochem Biophys. Res. Commun. - 1998. - 242. - P . 338-344.

371. O'Regan M.H., Song D., Vanderheide S.J., and Phillis J.W. Free radicals and the ischemia-evoked extracellular accumulation-of amino acids in rat cerebral cortex. //Neurochem. Res. - 1997. - V.22. - P. 273-280.

372. Ohawa H., Ohishi N., Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. //Anal.Biochem. - 1979. - V. 95, №. 2. - P.351-358.

373. Ogawa N., Mori A. Parkinson's disease, dopamin and free radicals //Oxidative Stress and Aging. R.G. Cutler, L. Packer, J.Bertram and A.Mori (eds), Birkhauser Verlad Basel/Switzerland, 1995, 303-308.

374. Olanov C.W. A radical hypothesis of neurodegeneration //Trends Neurosci. - 1993.-16.-P.439-444.

375. Olesen S.P. Free radicals decrease electrical resistance of microvascular endothelium in brain. //Acta Physiol.Scand. - 1987. - V. 129. - P. 181 - 187.

376. Olesen S.P., Moller A,, Mordvintcev P.I., Busse R., and Mulsch A. Regional measurements of NO formed in vitro during brain ischemia //Acta Neurol. Scand. -1997.-V. 95. -P.219-224.

377. Osborne K.A., Shigeno Т., and Balarsky A.M. Quantitative assessment of early brain damage in a rat model of focal ischemia. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. -1987.-V. 50 . -P . 402-410.

378. Packer, L. In: Oxidative stress and Aging (Eds. Cutler, R., Packer. L., Bertram, J., and Mori, A.), 1995, pp. 1-14.

379. Packer L. In: Free radicals in the Brain. Aging, Neurological and Mental Disorders. (Eds. Packer L., Prilipko L., and Christen Y), 1995a. т

380. Packer L., Trischler H.J.and Wessel K. Neuroprotection by the metabolic antioxidant a-lipolic acid. // Free Radical Biol. Med.- 1997. - Vol. 22, N. 1-2 -P.-359-378.

381. Pang Z., and Geddes J.W. Mechanisms of cell death induced by mitochondrial toxin 3-nitropropionic acid-acute excitotoxic necrosis and delayed apoptosis. //J. Neurosci. - 1997. - V. 17. - P. 3064 - 3074.

382. Papas A.M. Determinants of antioxidant status in human. //Lipids. - 1996. - V. 31.-S77-S82.

383. Paradies G., Petrosillo G., and Ruggiero P.M. Cardiolipin-dependent decrease of c}tochrom С oxidase activity in heart mitochondria from hypothyroid rats //Biochim.Biophys. Acta. - 1997. - V. 1319. - P. 5 - 8 .

384. Patel Т., Gores G., and Kaufmann S.H. The role of proteases during apoptosis. //FASEB J . - 1996.-V. 10.-P. 587-597.

385. Phillis J.W. Oxypunnol attenuates ischemia-induced hippocampal damage in the gerbil. //Brain Res. Bull.- 1989. - V. 23. - P. 467 - 470.

386. Piantadosi C.A., and Zhang J. Mitochondrial generation of reactive oxygen species after brain ischemia in the rat. //Stroke. - 1996. - V. 27. - P. 327 - 331.

387. Prehn J.H.M., Karkoutly C, Nuglisch J., Peruche В., bCrieglstein J. Dihydrolipoate reduces neuronal injury after cerebral ischemia //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1992. - V. 12. - P. 78 - 87.

388. Prehn J.H. Mitochondrial transmembrane potential and free radical production in excitotoxic neurodegeneration //Naunyn-Schmiedebergs"s Arch.Pharmacol.-1998.-357.-P.316-322.

389. Prilipko L.L In. New research strategy in biological psychiatry. Ed.s. Kemali ф) Ч D., Morosov P., Taffamo G., Libbey J., London-Paris, 1984, P. 175 - 185. h^i

390. Pulsinelli, W.A. and Brierley, J.B., A new model of bilateral hemispheric ischemia in the un-anaesthetized rat. //Stroke. - 1979. - 10. - P. 267-272.

391. Pulsinelli W.A.,Kraig R.P., and Plum F. Hyperglycemia, cerebral acidosis, and ischemic brain damage //In: Cerebrovascular Diseases, edited by F.Plum and W.A. Pulsinelli, New York: Raven, 1985, P. 201 - 210.

392. Pulsinelli W.A. and Buchan A.M. The four-vessel occlusion rat model method for complete occlusion of vertebral arteries and control of collateral circulation. //Stroke. - 1988. - 19.-P. 913 -914.

393. Pulsinelli W.A., Buchan A. The utility of animal ischemia models in predicting pharmacotherapeutic responce in the clinical setting. //In: Cerebrovascular Diseases. New York, Raven Press, 1989, P. 87 - 91.

394. Raley-Susman K.M. and Lipton P. In vitro ischemia and protein synthesis in the rat hippocampal slice: rhe role of calcium and NMDA receptor activation //Brain Res. - 1990.-V. 515.-P. 27 -38 .

395. Ramsammy L.S.,Yosepovitz C , Ling K. et al. Failure of inhibition of lipid 0 peroxidation by vitamin E to protect against gentamicin neplirotoxicit\rin the rat. //J.Biochem.Pharm. -1987. - V.36, N. 13. - P.2125 - 2132.

396. Raps S.P. Glutathione is present in high concentrations in cultured astrocytes but not in cultured neurons. //Brain Res. - 1989. - 493. - P . 398 - 401.

397. Rathmell J.C. and Thompson C.B. The central effectors of cell death in the immune system//Annu. Rev. Immunol. - 1999. - 17. - P. 781 - 828.

398. Recknagel R.O., Ghoshal A K. Quantitative extimation of peroxidative degeneration ofO rat liver microsomal and mitochondrial lipids after carbon tetrachloride poisoning. //J.Exp.Mol.Pathol. - 1966. - V. 5, N. 5. - P.

399. Reddi A.S., Jyothirmayi G.N., DeAngelis B. Effect of shot- and long-term diabetes on carnitine and myo-inositol in rats //Comp.Biochem. Physiol. - 1991, V. 98,N. l . - P . 39-42.

400. Rehncrona S., Rosen I., Siesjo B.K. Brain lactic acidosis and ischemia; I. Biochemistry and neurophysiology. //J.Cereb.Blood Flou Met. - 1981. - 1. - P. -ф, 297-311. т

401. Rice M.E. High levels of ascorbic acid, not glutathione, in the CNS of anoxia - tolerant reptiles contrasted with levels in anoxia-intolerant species //J.Neurochem. -1995.-64.-P. 1790-1799.

402. Rice M.E Ascorbate regulation and its neuroprotective role in the brain. /Яrends in Neurosciencs. - 2000. - V.23, N 5. - P. 209 - 216.

403. Rice-Evans C, A.T., Diplock and M.C.R.Symons Techniqies in free radical research. In Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular. Biology, RH.Burdon and P.H.VanlCnippenberg (Eds.) (Amsterdam, New York, London: Elsvier),pp. 1-291.,1991.

404. Riddle M.C. and Hart J. Hyperglycemia, recognized and unrecognized, as a risk factor for stroke and transient ischemic attacks //Stroke. - 1982. - V.13, № 3. - P. # 356 - 359.

405. Roberts L.J.2"'', C.J.Brame, Y.Chen and J.D.Morrow Novel eicosanoids. Isoprostanes and related compounds.// Methods in Molecular Biology. - 1999.-120.-257 - 285.

406. Rose R.C. Cerebral metabolism of oxidized ascorbate. //Brain Res. - 1993. - 628. - P. 49 -55.

407. Rothman S.M. and Olney J.W. Glutamate and pathophysiology of hypoxic- ischemic brain damage //Ann.Neurol.- 1986,-19.- P. 113 - 122.

408. Saido Т., Sorimachi H., and Suzuki K. Calpain: new perspectives in molecular diversity and physiological-pathological involvement //FASEB. - 1994. - V. 8. - P. 814-822.

409. Schiokava 0., Sadochima S., Fujii K. et al. Impairment of cerebral blood flou autoregulation during cerebral ischemia in spontaneously hypertensive rats. //Stroke. - 1988. - V.19, N. 5. - P. 615 - 622.

410. Schmedtje J.F., Л Y.S., Liu W.L.,,Dubois R.N., Runge M.S. Hypoxia induces cyclooxygenase-2 via the NF-kappa-B'p65 transcription factor in human vascular endothelial cells. //J. Biol. Chem. - 1997. - V. 272. - P. 601 - 607.

411. Schmidley J.W. //Current Concepts of Cerebrovascular Disease and Stroke. - 1990.-25.-P. 7-12.

412. Schmidley J.W. Free radicals in central nervous system ischemia. //Stroke. - 1990.a - V. 21, N. 7. - P. 1086 - 1090.

413. Sen C.K. and Packer L. Antioxidant and redox regulation of gene transcription //FASEB J. 1996, 10,709-720

414. Sharma P. Consequences of hypoxia on the cell size of neuropeptide -Y neurons and the role of ascorbate in cultured* neurons from chick embryo. //Neurochem. Int. - 1997. - 30. - P. 337 - 344.

415. Sheardown M.J., Suzdak P.D., and Nordholm L. AMPA but not NMDA receptor antagonism is neuroprotective in gerbilglobal ischemia, even when delayed 24 hours. //Eur. J. Pharmacol. - 1993. - V. 236. - P. 347 - 353.

416. Shivakumar B.R., Kolluri S.V.R., Ravindranath V. Glutathione and protein thiol homeostasis in brain during reperflision after cerebral ischemia. III. Pharmacol. Exptl. Therapeutics. - 1995. - V. 274. - P. 1167-1173.

417. Shulz, J.B., Henshaw, D.R., MacGarwey, U. and Beal, M.F., Involvement of Ф) \ ' oxidative stress in 3-nitropropionic acid neurotoxicity //Neurochem. Int. - 1996. -29.-P. 167-171. %^

418. Sies Н. Oxidative stress: oxidants and antioxidants, Academic Press. New York, 1991.

419. Siesjo B.K. Cell damage in the brain: a speculative synthesis //J. Cereb. Blood FlowMetab.-1981.-V.l . -P. 155-185.

420. Siesjo B.K. Mechanisms of ischemic brain damage. //Crit.Care Med. - 1988. - V.16,N. 10.-P. 954-963.

421. Siesjo B.K., Zhao Q., PahlmarkK., Siesjo P., Katsura K.I., and Folbergova J. Glutamate, calcium and free radicals as mediators of ischemic brain damage //Ann. Thorac. Surg.- 1995.-V. 59 . -P . 1316-1320.

422. Silver I.A., and Erecinska M. ion homeostasis in rat brain in vivo: intra- and extracellular Ca and H in the hippocampus during recovery from short-term, transient ischemia //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1992. - V. 12. - P. 759 - 772.

423. Slater T.F. Free-radical mechanisms in tissue injury. //Biochem.J. - 1984. - 222. -P. 1-15.

424. Soehle M. Heimann A., and Kempski O. Postischemic application of lipid peroxidation inhibitor U-101033E reduces neuronal damage after cerebral ischemia in rats. //Stroke.-1998. - V. 29. - P. 1240 - 1247.

425. Solenski N.J., Kwan A.L., Yanamoto H,, Bennett J.P., Kassell N.F. and Lee K.S. Differential hydroxylation of salicylate in core and penumbra regions during focal reversible cerebral ischemia. //Stroke. - 1997. - V. 28. - P. 2545 - 2552.

426. Stadtman E.R., and Oliver C.N. Metal-catalyzed oxidation of proteins: physiological consequeces. //J. Biol. Chem. - 1991. - V. 266. - P. 2005 - 2008.

427. Stahl W. and Sies H. Antioxidant defense: vitamins E and С and carotenoids. //Diabetes. - 1997.-2. - P.S14 - SI8. k> *

428. Stamford J.A., Regional differences in extracellular ascorbic acid levels in the rat brain determined by high speed cyclic voltammetry. //Brain Res. - 1984, - 299. - P . 289-295.

429. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T. et al. Beyond cholesterol modification of low density lipoprotein that increasis its atherogenicity. //N.Eng.J.Med. - 1989. -320.-P.915-918.

430. Steiner M. Effect of vitamin E on platelet function and thrombosis. //J. Agents and Actions. - 1987. - V. 22, N. 3-4. - P. 357-358.

431. Stephens N.G., A.Parsons, P.M.Schofield, F.Kelly and M.J.Mitchinson Randomized controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). //Lancet. - 1996.- 347. - P. 781-786.

432. Strijbos P.J.L.M., Leach M.J., and Garthwaite J. Vicious cycle involving Na channels , glutamate release and NMDA receptors mediates delayed neurodegeneration through nitric oxide formation. //J. Neurosci.- 1996. - V. 16. -Ф P. 5004-5013.

433. Stroke-89: Report of the WHO Task Force on Stroke and Other Cerebrovascular Disorders. - 1989. - 20. - P. 1407-1431.

434. Stvolinsky, S., Kukley, M., Dobrota, D., Mezesova, V. and Boldyrev, A., Camosine protects rats under global ischemia. //Brain Res. Bull. - 2000. - 33. - P. 445 - 448.

435. Sun G.Y., Lu F.L., Lin S.F., and Ко M.R. Decapitation ischemia-induced release on free fatty acids in mouse brain. //Mol. Chem. Neuropathol. - 1992. - V. 17.-P. 39-50.

436. Suzuki J., Fuyimoto S., Mizoi K,, Oba M. The protective effect of combined administration of antioxidants and perfluorochemicals on cerebral ischemia. //Stroke. - 1984. - 4. - P. 672 - 678.

437. Suzuki J., Imaizumi S., Kayama Т., Yoshimotop T. Chemiluminescence in hypoxic brain - the second report: cerebral protecnive effect of mannitol, vitamin ^^ Ч E and glucocorticoid. //Stroke - 1985. - V. 16, №. 4. - P. 695 - 700.

438. Szabo DNA strand breakage and activation of poly-ADP-ribosyltransferase: a cytitoxic pathway triggered by peroxynitrite. //Free Radical Biol. Med. - 1996. -V. 21.-P 855-869.

439. Takagi Т., Mitsuno Y., Masumura M. Determination of peroxide value by the colorimetric iodine method with protection of iodine as cadmium complex. //Lipids. - 1978. - V. 13, N. 2. - P. 147 - 151.

440. Tanizawa H., Sazuka Y., Takinoro Y. Micro-determination of lipoperoxide in the mous myocardium by thiobarbituric acid fluorophotometry. //Chem.Pharm.Bull. -1981. - V. 29, N. 10. - P. 2910 - 2914.

441. Tappel A.L. Lipid; peroxidation and fluorescent molecular damage to membranes. //In.: Pathobiology of cell membranes. Ed.by Trump B.F., Arstila •? A.U., Acad.Press, New York, 1971, 1. - P. 145 - 170.

443. Tatum V-.L., Ghagchit C , Chow G.K. Measurement of malondialdehyde by high performance liqid chromatography with: fluorescence detection. //Lipids. -1990. - 25.-P; 226-229.

444. Taylor C.P., Weber M.L., Gaughan C.L., Lehning E.J., and Lopachin R.M. Oxygen/glucose deplrivation in hyppocampal slices: altered intraneuronal elemental composition predicts structural and functional damage //J. Neurosci. -1999.-V. 19.-P. 619-629

445. Thomas M.J. The role of free radicals and antioxidants: how we know they are working? //Crit.Rev.Food Sci.Nutr. -1995. - V. 35. - P. 21 - 39.;

446. Tominada Т., Imaizumi S., Venohara K. et al. Free radical reaction evalueted by chemiluminescence and electron spin resonance in rat hypoxic or ischemic brain #v ^ homogenate. //J.Cereb.Blood Flow Met. - 1985. - 5. - P. 293 - 294.

447. Tominaga Т., Sato S., Ohnishi Т., and Ohnishi S.T. Electron paramagnetic •^ > resonance (EPR) detection of nitric oxide produced during firebrain ischemia of the rat in. Cereb. Blood Flow Metab. - 1994. -V. 14. - P. 715 - 722.

448. Tomita M., Okuyama Т., Hatta Y., and Kawaj S. Determination of free malondialdehyde by gas chromatography with en electron-capture detector //J/ Chromatography. - 1990.-V. 526.-P. 174-1279

449. Troy СМ., and Shelanski M.L. Downregulation of copper/zinc superoxide dismutase (SODl) causes neuronal cell death. //Proc.Natl.Acad.Sci USA. - 1994. -V. 91 . -P . 6384-6387.

450. Truelove D., Shuaib A., Ijaz S., Richardson S., and Kalra J. Superoxide: dismutase, catalase and U78517F attenuate neuronal damage in gerbils with repeated brief ischemic insults //Neurochem. Res. - 1994. - V. 19. -P. 665 - 671.

451. Turrens J.F. Superoxide production by the mitochondrial respiratory chain. //Biosci. Reports. - 1997.-V. 17.-P. 3 - 8 .

452. Uyana O., Matsuyama Т., Michishita H., Nakamura H., and Sugita M. Protective effects of human recombinant superoxide dismutase on transient ^ ischemic injury of CA 1 neurons in gerbils. //Stroke. - 1992. - V. 23. - P. 75 - 81.

453. Vanantwerp D.J., Martin S.J., Verma I.M. and Green D.R. Inhibition of TNF- induced apoptosis by NF-kappa-B. //Trends Cell Biol. - 1998. - V. 8. - P. 107 -111.

454. Vatassery G.T. Oxidation of vitamin E, vitamin С and thiols in rat brain synaptosomes by perox}'nitrite. //Biocem.Pharmacol. - 1996. - 52. - P.579 - 586.

455. Vladimirov Y.A. (1995) in Proceedings of the International Simposium on Natural Antioxidants. Molecular Mechanisms and Health Effects (L.Packer, M.G.Traber, W.Xin, Eds.), Champaign, Illinois: AOCS Press, pp.125-144.

456. Vladimirov, Y.A., Studies of antioxidant activity by measuring b^ 1^ chemiluminescence kinetics. In Natural Antioxidants: Molecular Mechanisms and Health Effects (L. Packer, M.G. Traber and W. Xin, Eds.), AOCS Press, Champaign, П., 1996, pp.125-144.

457. Wahl F., Obrenovitch T.P., Hardy A.M., Plotkine M., Boulu R., and Symon L. Extracellular glutamate during focal cerebral ischemia in rats: time course and calcium dependency. //J. Neurochem. - 1994. - V. 63. - P. 1003 - 1011.

458. Watson B.D., Busto R., Goldberg W.Y. et al. Ischemia in rat brain. //J.Neurochem. - 1984. - V. 42 - P. 268 - 275.

459. Wei J.N., Huang N.C., and Quast M.J. Hudroxyl radical formation in hyperglycemic rats during middle cerebral artery occlusion/reperfusion //Free Radical Biol. Med. - 1997. - 23. - P. 986 - 995.

460. Widman R., Miyazawa Т., and Hossmann K. A. Protective effect of hypothermia on hipocampal injury after 30 min forebrain ischemia in rats is mediated by postischemic recovery of protein synthesis. //J. Neurochem. - 1993. -V. 61 . -P . 200-209.

461. Wiebers D.O., Adams H.P., Whisnant J.P. Animal models of stroke: are they relevant to human disease?. //Stroke. -1990. - V. 21. - № 1. - P. 1 - 3.

462. Winder, A. Antioxidants/ cholesterol and ischemic heart disease: chaos or confusion ? //J. Clin. Pathol. - 1997. - 50 - P. 269 - 270.

463. Winrow V.R., Winyard P.G., Morris C.J., Blake D.R. Free radicals in inflammation: second messengers and mediators of tissue destruction. //Br.Med.Bull. - 1993. - 49. - P..506 - 522.

464. Witztum J.L. The oxidation hypothesis of atherosclerosis. //Lancet. - 1994. - 344-P.915-924.

465. Wolf S.P. Diabetes mellitus and free radicals //Br. Med. Bull. - 1993 - V. 49. - P. 642 - 652. «

466. Wolfe L.S. Eicosanoides; Prostaglandins, thromboxanes, leucotrienes and other derivatives of carbon-20 unsaturated fatty acids. //J.Neurochem. - 1982. - 38. -P.l -8.

467. Wolvertang E.J., Jonson K.L,, Krauer K., Ralph S.J., and Linnane A.W. Mitochondrial respirator}' chain inhibitors induce apoptosis. //FEBS Lett. - 1994. -V. 339.-P. 40-44 .

468. Xie Y., Zacharias E., Hoff P., and Tegtmeier F. Ion chennel involvement in anoxic depolarization induced by cardiac arrest in rat brain //J. Cereb. Blood Flow metab.-1995.-V. 15.-P. 587-594.

469. Yamamoto M., Shima Т., Uozumi T. et al. A possible role of lipid peroxidation in cellular damage coused by cerebral ischemia and a protective effect of a -tocopherol administration. //Stroke. -1983. - 14. - P.977 - 982.

470. Yamamoto Т., Yuki S., Watanabe Т., Mitsuka M., Saito K., and Kogure K. Delayed neuronal death prevented by inhibition of increased hydroxy I radical formation in a transient cerebral ischemia //Brain Res. - 1997. - V. 762. - P. 240 -S^ 242.

471. Yamamoto Y. Detection of lipid hydroperoxides and hydrogen peroxide at picomole levels by HPLC and isoluminol chemiluminescence assay. //Free Radic.Biol.Med. - 1987. - V. 3, №. 5. - P. 359 - 361.

472. Yamamoto Y., Chemiluminescence-based high performence liquid chromatography assay of lipid hydroperoxides .//In Methods in Enzymology , 1..Packer (Ed.) (New York, London; Academic Press), 1994, pp.319 - 324.

473. Yamasaki Y. and Kogure K. In: Pharmacology of Cerebral Iscemia 1990, J. Krieglstein andH. 0Ьеф1сЫег (Eds.), pp. 325-333, Wiss. Verlagsges., Stuttgart.

474. Yasuda H., Shimada O., Nakajima A., Asano T. Cerebral protective effect and *^ * radical scavenging action. //J.Neurochem. - 1981. - V. 37, N. 4. - P. 934-938. *

475. Yoshida' S., Busto R., Watson B.D. et al. Postischemic cerebral lipid peroxidation in vitro: modification by dietary vutamin E. //J.Neurochem. - 1985. -44.-P.1593-1601.

476. Yoshikawa Т., Furukawa Y., Wakamatsu Y. et al. Experimental hypoxia and lipid peroxide in rats. //Biochem.Med. - 1982. - 27. - P . 207-213.

477. Yound W., Wojak J.C, DeCrescito V. 21-aminosteroid reduces ion shifts and edema in the rat middle cerebral artery occlusion model of regional ischemia; //Stroke. - 1988. - 19. - P.1013 - 1019.

478. Yu Z.F., Bruce-Keller J., Goodman Y., and Mattson M.P. Uric acid protects r neurons against excitotoxic and metabolic insults in cells culture, and against focal' ischemic brain injury in vivo //J. Neurosci. Res. - 1998. - V. 53. - P . 613 - 625.

479. Yue T.L., Gu J.-L., Lysko P.G., Cheng H.-Y., Barone F.C., and Feuestein G. Neuroprotective effects of phenyl-t-buty 1 nitrone in gerbil global brain ischemia and in cultured rat cerebellar neurons. //Brain Res. - 1992. - V. 574. - P. 193 -197.

480. Zaidan E., and Sims N.R.,The calcium content of mitochondria from brain: subregions following shot-term forebrain ischemia and recirculation. //J.Neurochem.-1994.-V. 63 . -P . 1812- 1819.

481. Zeigler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., Meisner H.P., Lobisch M., Schutte K., Gries F.A. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with yhe antioxidant a-lipoic acid. //Diabetologia. - 1996. - V. 38. - P. 1425 - 1433.

482. Zhang R.L., Chopp M., Chen H., Garcia J.H., and Zhang Z.G, Postischemic (1 hour) hypotermia significantly reduces ischemic cell damage in ratd subjected to 2 1^ * hour of middle cerebral artery occlusion. //Stroke. - 1993. - V. 24. - P. 1235 -1240.

483. Zhang R.L., Chopp M., Chen H., Garcia J.H.Tmporal profile of ischemic tissue damage, neutrophil response and vascular plugging following permanent and transient (2H) middle cerebral artery occlusion in the rat //J. Neurol. - 1994. - V. 125.-P.3-10.

484. Zhang Y., Marcillat 0., Giulivi C, Emster L., and Davies K.J. The oxidative inactivation of mitochondrial electron transport chain components and ATPase. //J. Biol. Chem. - 1990. - V. 265. - P. 16330 - 16336.

485. Zhang Y.L., Harting J.K., and Lipton P. Calcium influx, but not release from internal stores induces MAP2 degradation during ischemia in the rat hippocampus: compartmentalization of calpain activation. //Soc. Neurosci. - 1996. - V. 22. -P.2152-2158.

486. Zhang Y.P., and Sun G.Y. Free fatty acids, neuronal glycerides and phosphoglycerides in transient focal ischemia. //J. Neurochem. - 1995. - V. 64. -P. 1688-1695.

487. Zhang Z.G., Chopp M., Goussev A., and Powers P. Cerebral vessels express interleukin 1 beta after focal cerebral ischemia. //Brain Res. - 1998. - V. 784. - P. 210-217.

488. Zini I., Tomasi A., Grimaldi R., Vannini V., Agnati L.F. Detection of free radicals during brain ischemia and reperfiision by spin trapping and microdialysis //Neurosci. Lett. - 1992. - V. 138. - P. 279 - 282.

489. Zomow M.H. Inhibition of glutamate release: a possible mechanism of hypothermic protection. //J. Neurosurg. Anesthesiol. - 1995. - V. 7. - P. 148 -151.