Оксидантный стресс при хронической ишемии мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Велинкевич, Анна Дмитриевна

• Велинкевич, Анна Дмитриевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Велинкевич, Анна Дмитриевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Роль оксидантного «стресса» в патогенезе хронической ишемии мозга.

1.2. Система антиоксидантной защиты от повреждающего действия свободнорадикального окисления.

1.3. Антиоксидантная терапия при хронической ишемии мозга.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методы обследования.

2.2.1.Неврологическое обследование.

2.2.2. Экспериментально-психологическое обследование.

2.2.3. Методы функциональной диагностики.

2.2.4.Методы лабораторной диагностики.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Клинические проявления различных стадий хронической ишемии мозга.

3.2. Результаты экспериментально-психологического обследования.

3.3. Результаты исследования свободнорадикальных кислородных и липидных процессов

3.3.1. Показатели свободнорадикальных кислородных и липидных процессов у доноров

3.3.2. Показатели свободнорадикальных кислородных и липидных процессов у больных с ХИМ

3.4. Протокол открытого клинического исследования антиоксидантной терапии хронической ишемии мозга.

3.5. Динамика клинических проявлений ХИМ после антиоксидантной терапии.

3.6. Динамика данных экспериментально-психологического исследования после антиоксидантной терапии.

3.7. Динамика генерации активных форм кислорода лейкоцитами, свободнорадикального окисления липидов и антиперекисной активности под влиянием антиоксидантной терапии.

3.8. Динамика данных компьютерной электроэнцефалографии.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оксидантный стресс при хронической ишемии мозга»

Сосудистые заболевания нервной системы считаются основной проблемой современной клинической неврологии. Интерес к этой проблеме объясняется большой заболеваемостью, нередко в молодом возрасте, высокой смертностью и инвалидностью. В структуре смертности взрослого населения, смертность от ЦВЗ в большинстве экономически развитых стран стоит на втором-третьем месте, составляя 12- 15% всех причин смерти (19, 30, 35, 139). Показатели заболеваемости и смертности от инсульта в России являются одними из самых высоких в развитых странах мира (131, 218). Общая летальность при инсульте составляет по различным данным от 25 до 54%, лишь 10-15% больных после инсульта возвращаются к прежнему труду, стойкая утрата трудоспособности (инвалидность) после инсульта доходит до 80% (28, 30, 98, 139).

Вследствие этого, важное значение приобретает раннее выявление и изучение начальных (доинсультных) и хронических форм ишемии мозга (дисциркуляторная энцефалопатия), при которых возможно эффективное лечение и проведение профилактических мероприятий.

Несмотря на применение целого арсенала современных фармакологических средств, реконструктивных операций на церебральных артериях проблема профилактики инсульта остается актуальной.

Стенозирующие и окклюзирующие процессы в прецеребральных и церебральных артериях, поражения артерий мелкого калибра при гипертонической болезни приводят к редукции кровотока и хронической ишемии, способствующей повышению интенсивности свободнорадикального перекисного окисления липидов и оксидантному стрессу. Образование свободных радикалов является одним из универсальных механизмов жизнедеятельности клеток и процессов, происходящих в межклеточном пространстве (36, 38, 39, 60). С другой стороны, свободнорадикальное окисление является распространенным патофизиологическим феноменом при многих патологических состояниях, в том числе при церебральной патологии (40, 54, 64, 65, 68, 78, 131).

Оксидантный стресс подразумевает избыточное внутриклеточное накопление свободных радикалов, активацию процессов и накопление продуктов перекисного окисления липидов (38). Этот патологический процесс, ведущий к гиперпродукции свободных радикалов и деструкции мембран, связанной с активацией фосфолипазного гидролиза, активации процессов перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной активности, играет в патогенетических влияниях ишемии мозга особо значимую роль, усугубляющую ее патогенное действие (8, 22, 23, 41, 67, 175, 182, 184). В связи с этим перспективно комплексное лечение хронической ишемии мозга с коррекцией оксидантного стресса.

Препараты со свойствами антиоксидантов в настоящее время широко применяются в клинической, в том числе в неврологической практике. К препаратам с таким действием относятся аскорбиновая кислота, церрулоплазмин, витамин Е, каротин, убихинон, эмоксипин. Все указанные препараты применяются достаточно давно, но обладают недостаточно выраженной антиоксидантной фармакокинетикой. В последние годы предложено использование препаратов - антиоксидантов - производных янтарной кислоты. Одним из таких препаратов является отечественный препарат «Мексидол». Мексидол обладает также антиишемическими свойствами, улучшает церебральный метаболизм и кровоток, ограничивает зону ишемического повреждения и стимулирует репаративные процессы (23, 42, 61, 117, 132, 141).

Комплексное использование антиоксидантов при хронической ишемии мозга с целью уменьшения выраженности ишемических повреждений до настоящего времени является недостаточно изученным, что обусловило цель и задачи настоящего исследования.

Целью настоящей работы является изучение состояния свободнорадикальных кислородных и липидных процессов и возможности применения антиоксидантной терапии при ХИМ в различных стадиях заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучение свободнорадикальных кислородных и липидных процессов у больных с хронической ишемией мозга в сравнении с донорами в различных стадиях хронической ишемии мозга.

2. Изучение свободнорадикальных кислородных и липидных процессов в различных стадиях хронической ишемии мозга.

3. Изучение влияния антиоксидантной терапии мексидолом на показатели свободнорадикальных кислородных и липидных процессов.

4. Анализ результатов антиоксидантной терапии хронической ишемии мозга по данным клинического обследования с применением количественных неврологических шкал.

5. Анализ результатов антиоксидантной терапии хронической ишемии мозга по данным экспериментально-психологического обследования и компьютерной электроэнцефалографии.

Научная новизна

Впервые изучена роль оксидантного стресса в патогенезе хронической ишемии мозга. Впервые проведены клинические корреляции между выраженностью свободнорадикальных кислородных и липидных процессов и стадиями хронической ишемии мозга. Впервые в неврологической практике использовался метод антиоксидантной терапии с применением мексидола у больных с хронической ишемией мозга в различных стадиях заболевания с комплексной оценкой его влияния на клинические проявления заболевания, функциональное состояние мозга и показатели свободнорадикальных кислородных и липидных процессов.

Практическая значимость

1. Результаты настоящего комплексного исследования позволили получить углубленное представление о процессах, происходящих на биохимическом уровне в различных стадиях хронической ишемии мозга.

2. Показана целесообразность применения антиоксидантной терапии влечении хронической ишемии мозга.

3. Представлены доказательства эффективности мониторинга функций мозга по количественным неврологическим шкалам и нейропсихологическим тестам при комплексном лечении хронической ишемии мозга.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение

Полученные результаты внедрены в практику работы неврологических отделений Центральной клинической больницы Российской академии наук, клинической больницы № 1 Национального медико-хирургического центра им. Н.И.Пирогова и Центральной городской больницы г. Королева Московской области, используются в педагогическом процессе, в лекциях и практических занятиях при подготовке слушателей на кафедрах неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета и кафедры патофизиологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, кафедры патофизиологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Центральной клинической больницы Российской академии наук и Центральной городской больницы г. Королева Московской области. Апробация состоялась 22 сентября 2005 года на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, кафедры патофизиологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, врачей неврологических отделений Центральной клинической больницы Российской академии наук и Центральной городской больницы г. Королева Московской области.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Велинкевич, Анна Дмитриевна

1. Результаты исследования позволяют предложить внедрение дополнительных методов оценки тяжести течения артериальной гипертензии и выраженности хронической ишемии мозга посредством комплексного тестирования генерации активных форм кислорода лейкоцитами и содержания малонового диальдегида плазмы.

2. Использование в качестве антиоксидантной терапии мексидола дает возможность наряду с уменьшением процессов свободнорадикального окисления оказывать положительное нейрометаболическое воздействие при хронической ишемии мозга.

3. Для оценки эффективности проведенной антиоксидантной терапии у больных с хронической ишемией мозга возможно использование лабораторных показателей оксидантного стресса, что коррелирует с положительной динамикой количественных неврологических шкал и данных экспериментально-психологического исследования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Велинкевич, Анна Дмитриевна, 2005 год

1. «Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы», С.Петербург: Терра, 1994. - 132с.

2. Атеросклероз // Пер. с англ. М., 1975. 275 с.

3. Акимов Г. А. Начальные проявления сосудистых заболеваний головного мозга. //М. 1983. 132 с.

4. АлабовскиЙ В. В., Хамбуров В. В., Винокуров А. Ослабление реперфузионного повреждения с помощью системы Na/Ca обмена // Нейрохимия. 1996. т. 13, № 4, С. 320-327.

5. Андросов KLA., Варфоломеев Н. А., Воробьев Р. Л. Эффективность антигипоксантов и антиоксидантов при воздействии низкочастотного акустического шума. Антигипоксанты и актопротекторы. Итоги и перспективы // СПб. 1994. 11 с.

6. Антипов В.В., Васин М.В., Гайдамакин А.Н.//Космическая биология и авиа- космическая медицина- 1989.-Т23.-№2 С.63- 66.

7. Антонов И.П., Гиткина Л.С. Вертебрально-базилярные инсульты. Минск. 1977. 240 с.

8. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. //М. 2000. 409 с.

9. Артериальная гипертония и профилактика инсульта: Пособие для врачей / Е.В. Ощепкова и др. М.: РКНПК МЗ РФ и НИИ неврологии РАМН, 1999.-42 с.

10. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени // Рос. Ж. гастроэнтер, гепатол, колопроктол. 1998. № 2. С.6-10.

11. Батурина С. И. Артериальная гипертония и оценка качества жизни пациента.// Общая патология: на пороге третьего тысячелетия: Межрегион, сб. науч. тр., посвящ. 50-летию Ряз. гос. мед. ун-та и каф. Патофизиологии. Рязань. 2001 122-123 с.

12. Бархатов Д,Ю., Джибладзе Д.Н., Никитин Ю.М. Функциональная транскраниальная допплерография при атеросклеротическом поражении сонных артерий. //Ж. неврол. и психиатр. 1994. № 2. С. 12-16.

13. Башкатова В. Г., Раевская К. С. Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глутамата // Биохимия, 1998. т. 63. вып. 7. С. 10201028.

14. Белоусова В. В., Дудченко А. М., Лукьянова Л. Д. Роль гликолиза в подержании энергетических функций гепатоцитов. // Бюлл. эксп. биол. и мед., 1995. т. 119. № 1. С. 28-32.

15. Береговая Е.Д. Фармакология и токсикология.-1990. т. 53.5, с.34-37.

16. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные поражения органов ( Молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) // М., Медицина. 1989. 386 с.

17. Бобырев В.Н.,Весельский И.Ш.,Бобырева Л.Е. Антиоксиданты в профилактике и терапии церебрального атеросклероза. //Ж. неврол. и психиатр. 1989. №9. С.60-63.

18. Бобырева Л.Е. Состояние свободнорадикального снижения липидов и пути его медикаментозной коррекции у больных церебральным атеросклерозом. // Автореф.дис.канд.мед.наук. Харьков. 1986.

19. Боголепов Н. К. Церебральные кризы и инсульт. //М. 1971. с. 391.

20. Болдина И. Г., Миловский В. Г. Перспективы использования антигипоксантов при коррекции нарушения энергооброзования при эндогенной интоксикации. // Антигипоксанты и антиоксиданты. Итоги и перспективы. СПб. 1994. 19 с.

21. Болдырев А.А. Биологические мембраны и транспорт ионов М. Изд-во МГУ, 1985 - 208 с.

22. Болдырев А.А. Дискриминация между апоптозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса // Биохимия 2000, Т 65, № 7, С. 981-990.

23. Болдырев М.Ю., Максимова М.Ю., Суслина З.А. Молекулярные механизмы окислительного стресса в мозге и стратегия антиоксидантной терапии. Москва 2001 г.

24. Болевич С. Б. Свободнорадикальные кислородные и липидные процессы у больных бронхиальной астмой. Дисс. канд. мед. наук, М. 1991. 222 с.

25. Бурлакова Е.Б.,Джалябова М.И.,Гвахария В.О. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и при патологии. //М.1982. С. 113-140.

26. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембан и природные антиоксиданты // Успехи химии. 1985. т. 54. № 9. С. 1540-1558.

27. Бурлакова Е.Б., Крашаков С. А., Храпова Н.Г. Роль токоферола в пероксидном окислении липидов биомембран. Биол. Мембраны, 1998 г. 15 (2) с. 137-167.

28. Варакин Ю.Я. Артериальная гипертония и профилактика острых нарушений мозгового кровообращения // Неврологический журнал 1996. - № 3. - С. 11-15.

29. Варлоу Ч.П., Денис М.С., Ж.ван Гейн и др. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных // Пер. с англ. СПб, 1998-629 с.

30. Верещагин Н.В. Патология вертебробазилярной системы и нарушения мозгового кровообращения. М. Медицина. 1980. 310 с.

31. Верещагин Н.В. Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы // Журнал неврологии и психиатрии.-2001. Вып 1, прил. «Инсульт» С.34-40.

32. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии // М., 1997. 228 с.

33. Верещагин Н.В., Пирадов М.А., Суслина З.А. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. //М. 2002. 208 с.

34. Весельский И.Ш.,Гуркина К.И. Перекисно-липидный обмен и влияние на него препаратов антиоксидантного действия при ишемической болезни мозга. //Врач.дело. 1979. №11. С.37-39.

35. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение // СПб, М. 1999. 336 с.

36. Виберс Д.О., Фейгин В.Л.,. Браун Р.Д Руководство по цереброваскулярным заболеваниям: Пер. с англ. М., 1999. -672

37. Владимиров Ю. А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах // М., Наука. 1972. 252 с.

38. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в первичных фотобиологических процессах// Биол. мембраны. 1998. № 5. С. 517-529. .

39. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты.// Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 1998. № 7. С. 43-51.

40. Волин М.С., Дэ К. А., Каминский П. М. Механизм передачи сигнала оксидант оксид азота в сосудистой ткани // Биохимия. 1998. т. 63. вып. 7. С. 958-965.

41. Волошин П.В., Весельский О.И. Перекисное окисление липидов у больных с начальной стадией дисциркуляторной энцефалопатии атероскперотического генеза. // Врач. Дело. 1989. №9. С.90-91.

42. Воронина Т.А. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии // Материалы научно-практической конференции по неврологии. М., 2000. С 14-16.

43. Ганнушкина И. В. Коллатеральное кровообращение в мозге. //М. 1973. 253 с.

44. Ганнушкина И. В., Лебедева Н. В. Гипертоническая энцефалопатия. //М. 1987. 224 с.

45. Гастева С.В., Райзе Т.Е., Шаригина Л.М. Метаболизм фосфолипидов в субклеточных структурах мозга крыс при его ишемии и в разные сроки после восстановления кровообращения // Пат. физиол. и экспер. терапия 1986 N6, С. 911.

46. Гастева С.В., Райзе Т.Е., Шаригина П.М. Метаболизм фосфолипидов в структурах крыс при его ишемии // Пат.физиол. и экспер. терапия. 1986.-№ 6. -С.9-11.

47. Гланц С.А. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. -М.: Практика, 1998.-459 с.

48. Герасимов A.M., Деленян Н.В., Шаоев М.Т. Формирование системы противокислородной защиты организма. М.:ЦИТО им Приорова, 1998,- 87с.

49. Голиков А.В. и др. Влияние мексидола на состояние окислительного стресса у больных гипертонической болезнью, осложненной гипертоническим кризом по церебральному варианту.//Журн. Кардиология. 2002. 42. № 3. С. 25-29.

50. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническимэффектом: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антиоксидантов // Кардиол. 1998. № 6. С. 4-9.

51. Гулевская Т.С. Патология белого вещества головного мозга при артериальной гипертензии с нарушениями мозгового кровообращения: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1993 - 350 с.

52. Гуляева Н. В., Ерин А. Н. Роль свободонорадикальных процессов в развитии нейродегенеративных заболеваний // Нейрохимия. 1995. т. 12. вып. 2. С. 3-10.

53. Гусев Е.И. Сосудистые заболевания нервной системы. //М. 1986.

54. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. //М. Медицина. 2001. 328 с.

55. Гусев Е.И., Шимрик Г. Хаас А., и др. Результаты 3-х летнего катамнестического наблюдения за больными с ишемическим инсультом // Неврологический журнал №5, 2002 с. 10-14.

56. Давиденкова Е.Ф. Миелопероксидаза нейтрофилов и ее возможное участие в процессе перекисного окисления липидов // Клин мед. 1989. № 6. С.51-58.

57. Демина Л.М. Значение окислительного метаболизма лейкоцитов крови при артериальной гипертензии: Дис. .канд. мед. наук: Новосибирск 2000.113 с.

58. Джибладзе Д.Н. Патология сонных артерий и проблема ишемического инсульта. Москва 2002г.

59. Душкин М.И. Биологическая роль окисленных производных холестерина в клетках млекопитающих // Успехи Сов. Биол. 1991. т. 111. вып. 6. С. 845-857.

60. Дюмаев К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС// М. Изд. института биомед. химии РАМН. 1995. 272 с.

61. Евсеев В.Н., Румянцева С.А. Клинико-электрофизиологический мониторинг у больных с ишемическими инсультами при лечении антиоксидантами. Москва-2000 г.

62. Ерин А. Н., Гуляева Н. В., Никушкин Е. В. Свободнорадикальные механизмы в церебральной патологии // Бюлл. совр. биол. и мед., 1994. т. 118. № 10. С. 343-348.

63. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс-общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова . М. 1996. т. 2 №2. с. 111- 114.

64. Зенсков Н.К., Меньшикова Е.Б., Вольский Н.Н. и др. Внутриклеточный окислительный стресс и апоптоз // Усп. Совр. биол. 1999. № 5. С. 440-444.

65. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д. А. Свободнорадикальное окисление липидов и антиоксидантная защита при патологии головного мозга // М., Знание. 2000. 344 с.

66. Ивницкий Ю.Ю. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб., 1998. 82 с.

67. Ильинский Б. В. Профилактика, ранняя диагностика и лечение атеросклероза. //М., 1977. С. 8-50.

68. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз : патогенез, клиника, функциональная диагностика и лечение. //Томск. 1998. 665 с.

69. Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе //Успехи соврем, биологии.- 1993.-Т. 113, Вып.4.- С.456-470.

70. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Любицкий О.Б., Владимиров Ю.А. Антиоксидантная активность сыворотки крови.// Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 1999. № 15. С. 15-22.

71. Климов А.Н. Атеросклероз. // Превентивная кардиология. М., 1987. С. 239-316.

72. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз // СПб., 1995. 298 с.

73. Коваленко А.Л., Петров А.Ю., Романцов М.Г. «Фармакологическая активность янтарной кислоты и перспектива ее применения в клинике» Сб. статей под ред. М.Г. Романцова, стр. 6 20.

74. Козлов Ю.П. Свободные радикалы и их роль в нормальных и патологических процессах//М. 1973. 63 с.

75. Колтовер А. Н., Людковская И. Г., Гулевская Т.С. Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения. //М. 1975. 245 с.

76. Коровин A.M., Савельева-Васильева Е.А., Чухловина М.Л. Перекисное окисление липидов при неврологическихзаболеваниях (обзор). //Ж. невропатол. и психиатр. 1991. №8. С.111-115.

77. Кузин В. М., Колесникова Т.И. Значение каротиноидов в формировании компенсаторных реакций организма при гипоксии // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1987 - Т 87, №1.-С 42-46.

78. Куперберг Е.Б. Клиника, диагностика и неврологические показания к хирургическому лечению больных атеросклеротическим поражением ветвей дуги аорты. //Автореф. дисс. докт. мед. наук. М. 1988г. 25 с.

79. Кушнаренко Н.Н. Патогенетическое значение изменений процессов перекисного окисления липидов и вариабельности артериального давления у больных гипертонической болезнью: Автореф. дисс. канд. мед. наук Чита. 2002. 21с.

80. Ланкин В.З., Вихерт A.M. Перекисное окисление липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза. //Арх.пат. 1989. №1. С.80-85.

81. Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C. Клиническая фармакология. //М. 1988. 446 с.

82. Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция кислородзависимых патологических процессов. М., 1984; 67- 68

83. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятия, механизмы и способы коррекции. Бюлл. Экп. Биол. Мед., т. 124, №9, с. 244- 254.

84. Мартынов А.И., Шахов Ю.А., Арутюнов Г.П. Лечение атеросклероза: направление исследований и клинические вопросы. //Клин, фармакол. и терапия. 1997. № 6. С. 1-4.

85. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных с здоровьем. Десятый пересмотр. //ВОЗ. Женева. 1995. т.1.

86. Мельникова Е.В. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита мозга при ишемическом инсульте и артериальной гипертензии: Дис. канд. мед. наук: 14.00.13, 14.00.16 / СПБГМУ. СПб, 1996. - 199 с.

87. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи совр. биол. 1991. т. 113. вып. 4. С. 442-455.

88. Меньшикова Е. В., Зенков Н. К., Сафина А. Ф. Механизмы развития окислительного стресса при ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда // Успехи совр. биол. 1997. т. 117. вып. 3. С. 362-373.

89. Мищенко В.П., Лобань Г.А., Грицай Н.Н. Свободнорадикальное окисление липидов и гемокоагулирующая активность эритроцитов у больных ишемической болезнью мозга. //Врач.дело. 1985. №3. С.47-49.

90. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов // М., Медицина. 1985. 432 с.

91. Мясоедова Н.А., Тхостова Э.Б., Белоусов Ю.Б., Оценка качества жизни при различных сердечно-сосудистых заболеваниях // Качественная клиническая практика №1, 2002.

92. Никитин Ю. М. Методы ультразвуковой допплерографии в диагностике окклюзирующих поражений артерий основания мозга. //Ж. неврол. и психиатр. 1982. N2, С. 36-39.

93. Никушкин Е.В. Перекисное окисление липидов в ЦНС в норме и при патологии // Нейрохимия Т.8. № 1, 1989. С. 124-143

94. Одинак М.М., Михайленко А.А., Иванов Ю.С., Семин Г.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. Санкт- Петербург: Гиппократ. 1997 г.

95. Парфенов В.А. Лечение инсульта // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8, № 10. С. 5-10.

96. Патофизиология: Учеб. пособие / П.Ф. Литвицкий В 2 т. -М.: Гэотар-мед, 2003. Т. 2. - 808 с.

97. Петров А.Ю., Романцов М.Г. «Биологическое действие янтарной кислоты». Сб. научных статей. СПб. - 2001. стр. 10 -14.

98. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса.// Патол. физиол.-1986.- №5,- С. 85-92.

99. Практическая ангионеврология сегодня. Инсульт: в 2-х частях / В.А. Сорокоумов, А.В. Борисов // М., Мир медицины. -1999. 4.1: № 1-2. - С. 30-35; 4.2: № 3-4. - С. 40-47.

100. Прилипко Л.Л. Роль процессов перекисного окисления липидов в повреждении мембранных структур мозга при стрессе и гипертонии. //Автореф.дисс. докт. биолог, наук. М. 1982. 24 с.

101. Рубин А.Б., Шинкарев В.П. Транспорт электронов в биологических системах. М.: Наука ,1984. с. 6- 21.

102. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. /

103. A.А Новик. СПб Изд. «Нева» 2002,- 313 с.

104. Румянцева С.А. Неврологические расстройства при синдроме полиорганной недостаточности (клиника, диагностика и лечение). Дисс. докт. - Москва, 2002. стр. 15-19.

105. Румянцева С.А., Беневольская Н. Г., Кузнецов О. Р., Евсеев

106. B.Н. Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Санкт- Петербург 2003 г., стр. 59.

107. Савицкая Н.Г., Авдюнина И.А., Пирадов М.А. Роль электрофизиологического мониторинга в оценке нейрогенной недостаточности. Москва 2001 г.

108. Селищева А. А., Козлов Ю. П. Метаболизм фосфолипидов и биологические мембраны // Иркутск: Изд-во Иркутского университета. 1988. 88 с.

109. Семенова Е. П., Трошин В. Д., Пантелеева Р. А. Начальные формы сосудистых заболеваний мозга. Учебное пособие. //Горький. 1979. 148 с.

110. Семченко В.В., Полуэктов Л.В., Конвай В.Д. Роль перекисного окисления липидов в повреждении нейронов мозга при ишемии и в постишемическом периоде. //Бюл.экспер.биол. 1983. №7. С.12-14.

111. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А. Зозуля, В.А. Барабой, Д.А. Сутковой, М. «Знание-М», 2000, 226 с.

112. Скоричев В. Б., Конь И. Я. Биологическая роль жирорастворимых витаминов. //Итоги науки и техники. Сер. физиология человека и животных. АН. ВИНИТИ. М. 1989. т. 37. 225с.

113. Скулачев В. П. Энергетика биологических мембран // М., Наука. 1989. 564 с.

114. Скулачев В. П. Нефосфорилирующее дыхание как механизм предотвращения образования активных форм кислорода. Молекуляр. биол., 1995, т. 29, вып. 6, с. 1199-1209.

115. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Оксипроизводные шестичленных азотистых гетероциклов. Синтез, ингибирующаяактивность и биологические свойства (обзор). //Хим.-фарм.журн. 1982. №4. С.28-44.

116. Сосудистые заболевания нервной системы. Под ред.Шмидта Е.В. М. 1975. 663 с.

117. Стулин И.Д., Мнушкин А.О., Мусин Р.С., Сурикова И.Л., Мацкеплишвили М.Т., , Жигалин В.В. Предварительные результаты клинико- параклиническгого мониторинга острейшего периода полушарного инсульта .Москва- 2001 г.

118. Суслина З.А., Танашян М.М., Гераскина Л.А. Основные принципы лечения ишемического инсульта //Медицинская помощь, 2000, №3, с. 20-22

119. Суслина З.А., Танашян М.М., Петрова Е.А. и соавт. Патогенетические аспекты кардиогенных ишемических инсультов //Клиническая медицина, 2001, №5, с.15-19.

120. Суслина З.А., Зыкова В.П., Миловидов Ю.К. Простаноиды в патогенезе сердечно-сосудистых поражений головного мозга. //Обзорная информация ВНИИМИ МЗ СССР «Медицина и здравоохранение» Серия.Терапия. М. 1987. №3.

121. Танашян М.М., Суслина З.А., Ионова В.Г. Антиагрегационная активность сосудистой стенки в остром периоде ишемического инсульта //Ангиология и сосудистая хирургия,2001, №1, с.10-16.

122. Тихонова И.В., Гнездицкий В.В., Стаховская Л.В., Скворцова В.И. Изучение некоторых спектральных характеристик ЭЭГ у больных с транзиторной глобальной амнезией. 2001 г. Москва.

123. Трошин В. Д. Сосудистые заболевания нервной системы. Ранняя диагностика, лечение и профилактика. Н. Новгород. 1992. 248 с.

124. Труфанов В.А., Кичатикова С.В. Шатилов В.Р. Ферменты тиол- дисульфидного обмена белков. Прикл. Биохимия и микробиол., 1990, т. 26, вып. 1, с. 3- 10.

125. Федин А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии // Атмосфера: Нервные болезни. -2002.-№ 1.-С. 15-18.

126. Федин А.И. Профилактика инсульта // Атмосфера:Нервные болезни. 2004. - № 2. - С.3-14.

127. Федин А.И., Румянцева С.А., Евсеев В.Н. // Применение препарата мексидол при остром нарушении мозгового кровообращения. Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 19- 23 апреля 2000 г., стр. 231.

128. Федин А.И., Румянцева С.А., Евсеев В.Н. Миронова О.П. Применение антиоксиданта «Мексидол» у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Методические рекомендации. Москва 2000 г.

129. Федотова Т.Ф. Влияние окислительного стресса на реологические свойства клеток крови и его роль в патогенезе ишемического инсульта // дис. канд. мед. наук СПб 2000 138 с.

130. Флоря В.Г., Беленков Ю.Н., Ремоделирование сосудов как патогенетический компонент заболеваний сердечно-сосудистой системы // Кардиология 1996. - № 12, С. 72-76

131. Хусинова Ш.А. Нарушение фосфолипидного спектра мембран эритроцитов у больных артериальной гипертонией // Вестник врача общей практики -1997.- №2

132. Чазова И.Е., Дмитриев В.В. Предотвращение повторного инсульта возможно (результаты исследования PROGRESS) // Артериальная гипертензия Cons/medic 2001. -Т. 1, № 10.

133. Чечёткин А.О., Варакин Ю.Я., Горностаева Г.В., Реброва О.Ю. Особенности кровоснабжения мозга у больных артериальной гипертонией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. 2002. - №5 - с. 32-36

134. Шмидт Е. В. (ред.) Сосудистые заболевания нервной системы. //М. 1975. 663 с.

135. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга. // Журн.невропатол. и психиатр. 1985. №9. С.1281-1291.

136. Шмырев В.И., Миронов Н.В. Медикаментозное лечение и реабилитация больных с острыми нарушениями мозгового кровоснабжения // Клинический вестник. 1997. - № 4. - С. 4245.

137. Шмырев В.И., Шишкина М.В. Антигиперлипидемическая и антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте. // Неврологический Журнал. 1996. - № 3. - С. 21-25.

138. Щелчкова I/I.C. Эпидемиология инсульта в Краснодаре: Дис. . канд. мед. наук.: 14.00.13/ РАМН НИИН.-М., 2001. 118 с.

139. Чазов Е.И. История изучения атеросклероза : истины, гипотезы, спекуляции. //Тер. Архив. 1998. № 9. С. 9-16.

140. Чудакова В. В.,Захарова В. И.Алексеев С. М. Образование комплекса между а-токоферолом и гидроперикисями жирных кислот в гомогенных растворителях. //Докл. АН. 1992. т. 322. № 4. С.773-775.

141. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. //М. 1975. 295 с.

142. Шакаришвили P.P. Клинико-диагностические и терапевтические аспекты перекисно-липидных поражений нервной системы. //Дис. докт. мед.наук. М. 1988.

143. Шакаришвили P.P., Габашвили В.М. Свободнорадикальная патология нервной системы. //Тбилиси. 1988. 183 с.

144. Шетлер Г. Липопротеиды плазмы и атеросклероз. //Тер.арх. 1975. №10. С.56-62.

145. Щербакова Е. Г. Ультразвуковое двойное сканирование в диагностике окклюзирующих поражений брахиоцефальных артерий. //Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. 1989. 22 с.

146. Хейфман Л. Смертность и бессмертие на клеточном уровне. Биохимия, 1997, т. 62, вып.11, с. 1380- 1393.

147. Ястребцева И.П. Клинические и нейрофизиологические и нероморфологические показатели в патогенезе и диагностике постинсультных состояний: дис. канд. мед. наук Иваново 2000. - 191с.

148. Яхно Н. Н., Лаврентьева М. А. Клинико-гемодинамические особенности атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатии. //Ж. неврол. и психиатр. № 1. 1994 С. 3-5.

149. Alexandrov AV, Demchuk AM, Wein TH, Grotta JC. Yield of transcranial Doppler in acute cerebral ischemia. Stroke. 1999;30:1604-1609.

150. Aust S.D., Svingen B.A. The role of iron in enzymatic lipid peroxidation. Free Radicals in Biol., 1982, 5: 1- 28.

151. Baliou B.M., Kipnes R.S., Cumutte J.T. // J. Clin, invest. 1973. V.53. — p. 741-744.

152. Baliou B.M.// N. Engl. J. Med. 1978. - V.298. - p. 659-668, 721-725.

153. Barankiewicz J., Uyesaka J., Kossenjans W., et al. Inhibition ofnucleoside transport by reactive oxygen species in bovine heart microvascular endodthelial cells//Adv. Exp. Med. Biol.-1994.-N.370.-P.775-778.

154. Bernheim F. Biochemical implications of pro- oxidants and antioxidants. Radiation Res., 1963, 3 (suppl.): 17- 32/

155. Bertrand Y. Oxygen free radicals and lipid peroxidation in adult respiratory distress syndrome // Int. Care. Med. 1985. - Vol. 11. - P. 56-60.

156. Bisbi R.H. Interaction of vitamin E with free radicals and membranes// Free rad. Comms. 1990, vol.8, №4- 6,p. 299- 306.

157. Bowry V.W., Ingold K.U. Extraordinary kinetic behavior of the a-tocopheroxyl (vitamin- E) radical. J. Org. Chem., 1995, 60: 54565467.

158. Bowes J., Piper J., Thiermermann C. Inhibitors of the activity ofpoly-ADP-ribose synthetase reduce the cell death caused by hydrogen peroxide in human cardiac myoblasts // Br. J. Pharmacol.-1998.-V. 124.-N8.-P. 1760-1766.

159. Boxles H. Anyioxidative vitamins in prematurely and maturely bom infants// Int. J. Vitam. Nutr. Res.-1997.-V.67.,N5.-P.321-328.

160. Bullinger M. et al. Translating health study questionnaires and evaluating their: the QoL A project approach. International Quality of Life Assessment// Clin Epidemiol. 1998.-V. 51.-P. 913-923.

161. Chan P.H. In: Cellular Aillioxiclant Defense Mechanisms. (Chow C.K. ed.). Boca Raton FL, CRC Press 1988; 89 109.

162. De Marchena O., Guaraieri M., Me Khann G. Glutation peroxidase levels in brain //J.Neurochemistry 1974, Vol.22, P.773-776.

163. Demepoulus H.B., Flamm E.S., Pietronigro D.D. et al. The free radical pathology and the microcirculation in the major central neurous system disorders // Acta physiol. scand. 1980. Suppl.492, P.91-119.

164. Dormandy T.L. Free-radical pathology and medicine // J.R.Coll.Physiciens Lond.-1989.-Vol. 23,- № 4. P.221-227.

165. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. Toward wisdom from failure: lessons from neuroprotective stroke trials and new therapeutic directions. Stroke. 2002;33:2123-2136.

166. Goldstein J., Brown M. Regulation of the mevalonate pathway. //Nature. 1990. V. 343. P. 425-430.

167. Fallowfield L. Quality of quality of life data // Lancet. V. 348. -P. 412-502.

168. Floyd R. Role of oxygen free radicals in brain ishemia //FASEB. 1990. № 9. P 2587-2597.

169. Fragata M .Model of singlet oxygen scavenging by a-tocoferol in biomembrans. //Chem. and Phis. Lipids. 1990. V. 27. № 2. P. 9399.

170. Harms L. Cerebr.vas. Brain Metabol. Rev 1982;239:3- 32.

171. Halliwell В., Gutteridge J.M.C. Oxygen toxicity, oxygen radicals, transition metals and disease.//Biochem.J.219:1-14, 1984.

172. Hallivel B. et al. Free radicals, antioxidants and human disease: where are we now // J.Lab.Clin Med 1992, - Vol.119, - № 6. - P.598-620.

173. Hegedus Z.L. The probable involvement of soluble and deposited melanins, their intermediates and the reactive oxygen side-products in human diseases and aging. //Toxicology. 2000. № 145(2-3). P. 85-101.

174. Jaite M., Emilio deJ., InmacaladaS. Oxigen induced mitochrondrial damage and aging//Free radicals and aging. /Eds. J. Emerit, B. Chance. - Basel: Birkhauser. 1992. P. 47-57.

175. Imre SG, Fekete I, Farkas T. Increased proportion of docosahexanoic acid and high lipid peroxidation capacity in erythrocytes of stroke patients // Stroke. 1994 dec;25 (12) p. 2416-20.

176. Ito H., Torii M., Suzuki I. A comparative study on lipid peroxidation in cerebral cortex of stroke-prone spontaneously hypertensive and normotensive rats // Int. J.Biochem. 1993. 25(12): 1801-1805, p 5.

177. Kishi Т., Takahashi Т., Usui A., Okamoto T. Ubiqinone redox cycle as cellular antioxidant defence system. // Bioiactors.-1999.-V. 10., N2-3.-P.31 -38.

178. Kondo Y. et al. Late onsert lipid peroxidation and neuronal cell death following transient forebrain ishemia in rats // Brain Res. -1997. 772, №1-2. - P.37-44.

179. Krebs H.A.,Eggleston L.V. Biochem. J./ 1961 V. 79 №5 P.537-542.

180. Lenaz G., De Santis A., A survey of the Function and specificity ofUbiquinone in the Mitochrondrial respiratory chain//Cocnzyme Q / Ed. G. Lenaz.-Chichester Wiles, 1985, p. 165-199.

181. Macdonald R.L. et al. Malondialdehyde, glutatione peroxidase, syperoxide dismutase in cerebrospinal fluid during cerebral vasospasm in monkeys // Can. J. Neurol. Sci. 1992. - 19, N3 . P. 326-332.

182. Mack C.P., Hultquist D.E., Shiafer M. Myocardial flavine reductase and riboflavin: a potent role in decreasing reoxygenation injury//Biochem. Biophys. Res.-1995.-V.212.,N1.-P.35-40.

183. Marion J., Wolfe L.S. Biochem Biophys Acta 1979; 574: 25 -32.

184. Masaoka N., Haykawa Y., Ohgame., et al. Changes in purine methabolism and production of oxygen free radicals // J. Obstet. Gynaecol. Res.-1998.-V.24.-NI.-P.63-71.

185. Meld rum BS. // Neurology-1994-Vol.44-Suppl 8 S14-23. N.3.-P.433-442.

186. Mitchell P. Possible molecular mechanisms of the protonmetive function of cytocrome systems//J. Theor. BioL, 1976, vol. 62, p. 327367.

187. Mitchell P. Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemiosmotic type of mechanism//Nature, 1961, vol. 191, p. 144-148.

188. Murota S., Fugita H., Morita I. Involvement of adhesion molecules in vascular endothelial cell injury by oxygen radicals realized from activated leukocytes. Hokkaido University Press 1993; 115-122.

189. Nagata K., Mizukami M., Araki G. Topografic electroencephalographic study of cerebral infarction using compited mapping of EEG./ J. cerebral flow metab., 1982, V.2, p. 79- 82.

190. Nakachima M. Involvement of free radicals in cerebral vascular reperfushion injury evaluated in a trancient focal cerebral ishemia model of rats.//Free. Radic. Biol. Med. 1999. № 5-6. P. 722-729.

191. Nuwer M.R., Jordan S.E., Ahn S.S. Avalution of stroke using EEG- frequence analysis and topographic mapping. Neurology, 1987,V. 37, p. 1153-1159.

192. O'Connor KJ, Knowles RG, Patel KD Nitrovasodilators have proliferative as well as antiproliferative effects.//J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17(3):S100-103.

193. Ozawa T. Formation of oxygen radicals in the electron transfer chain and antioxydant properties of coenzyme Q//Coenzyme Q. /Ed. G. Lenaz.-ChichesterWiles. 1985, p. 441-457.

194. Packer J.E., Slater T.F., Wilson R.D. Direct observation of a free radical interaction between vitamin E and vitamin C. Natre, 1979, 278 (5706): 737- 738.

195. Packer L.L., Packer L., Prilipko Y., Cyirsten Y. Free radicals in the brain. Berlin 1992; 1 20.

196. Palmer RMJ., Ferrige AG., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature. 1987;327:524-526.

197. Perry H.M., Roccella E.J. Conference report on stroke mortality in the southeastern United States // Hypertension. 1998. V. 31. N. 6. P. 1206-1208.

198. Phabha P.S., Das U.N. Koratkar R. et al. Free radical generation, lipid peroxidation and essential fatty acid in uncontrolled essential hypertension // Prostaglandins leukotrienes and essential fatty acids. 41(l):27-33. 1990.

199. Philip A., Wolf M. D., Willam В., Hannal M. D. Ischemic cerebrovascular disease epidemiology. //Int. Angiology. 1984. V. 3. № 4. P. 57-61.

200. Pollard W.E., Bobbitt R.A., Berner M. et al. The sickness Imparct profile: reability of health status measure // Medical Care. -1976.-Vol 14.-P. 146-155.

201. Prager G, Prager R, Klein P. Comparison of the twenty-four-hour blood pressure profile in elderly subjects with isolated systolic hypertension, essential hypertension and normotension. J Hypertens 1991; 9 (Suppl. 6).

202. Powers WR, Press GA, Grabb RL Jnr, Gado M, Raichle ME (1987) Physiological responses to focal cerebral ischaemia in humans. AnnNeuroH 6: p.546-552.

203. Pulsinelly W.A., Brierley J., Plum F. Ann Neurol 1982; 491 -498.

204. Roberts E., Bredoff H.M. // J.Biolog. Chem. 153V. 201.№3. P.393- 398.

205. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials // Ed. Spilker B. 2nd Edition.-1996.-1259 p.

206. Roberts E., Bredoff H.M. // J.Biolog. Chem. 153V. 201.№3. P.393- 398.

207. Rokey R, Rolak LA, Harati Y, et al. Coronary artery disease in patients with cerebrovascular disease: A prospective study. Ann Neurol 1984;16:50-53.

208. Ringelstein E.B., Zeumer H., Poeck K. Non-invasive diagnosis of intracranial lesions in the vertebrobasilar system. A comparison of doppler sonographic and angiographic findings. //StroKe. 1985. № 16. P. 848-855.

209. Sahlin K.,Katz A., Broberg S. Tricarboxylic acid cycle intermediates in human muscle during prolonged exercise. // Am. J. Physiol.-1990.-V.259.,N5.-P.834-841.

210. Sartietal.//Stroke.-2000.-V. 31.-P. 1588-1601.

211. Siesjo B.K., Siesjo P. Mechanisms of secondary brain injury // Eur. J. Anaesthesiol. -1996. -13, №3.-P.247-425

212. Smith D.S., Rechncrona S., Siesjo Bo K. Reversible ischemia of the brain: biochemical factors influencing restitution // Acta Physiol, scand. 1980. Suppl.492. P. 129-134. 264.

213. Steinberg D. Oxidative modification of LDL and atherogenesis Circulation. 1997. Suppl. 95. P. 1062.

214. Suarez Jl, Zaidat 00, Sunshine JL, et al. Endovascular administration after intravenous infusion of thrombolytic agents for the treatment of patients with acute ischemic strokes. Neurosurgery 2002;50:251-260.

215. Suzuki M., Muraoka H., Kurata M., et al. Glutathione reductase activity and flavin concentration in guinea pig tissues // Exp. Anim.-1999.-V .48.,N.3.-P. 199-202.

216. Taylor D.E., Ghio A.J., Piantadosi C.A. Reactive oxygen species produced by liver mitochondria of rats in srpsis. // Arch. Biochem. Biophys.-1995.-V. 316. ,N1.-P.70-76.

217. Vertebrobasilar Arterial Occlusive Disease: Medical and Surgical Management. Eds. R. Berguer, R.B. Bauer. //New-York. 1984.

218. Villaloboos M. A. et all. Effects of alpha-tocopherol on lipid peroxidation and mitochondrial reduction of tetraphenil tetrazolum in the rat brain // Brain Res. Bull. 1994. 33, №3. P.1624-1629.

219. Wade J. P. H., Wong W., Barnett H. J. M„ Vandervoort P. Bilateral occlusion of the internal carotid arteries.//Brain. 1987. V. 110. № 3. P. 667-682.

220. Witting L.A Vitamin E and antioxidant initiated reactions. Free Radicals in Biol., 4: 290-319.