Анальгетическая, антипиретическая и противовоспалительная активность производных пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Ярошевская Оксана Георгиевна

• Ярошевская Оксана Георгиевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Ярошевская Оксана Георгиевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ^временные воззрения на механизмы формирования боли и воспаления

1.2 Эффективность и безопасность анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных средств на современном этапе развития медицинской и фармацевтической науки

1.3 Современные представления о производных 1,3,5-тиадиазина

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Оценка анальгетической активности производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина на модели уксуснокислых «корчей»

2.2.2 Оценка антипиретической активности производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина на модели дрожжевой лихорадки

2.2.3 Оценка противовоспалительной активности новых производных тиадиазина на модели острого «формалинового отека» лапы крыс

2.2.4 Оценка гематотоксичности производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина

2.2.5 Оценка ульцерогенности производных пиридо[2,1 -Ь][1,3,5]тиадиазина

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ, АНТИПИРЕТИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО [2,1-Ь][1,3,5] ТИАДИАЗИНА

3.1 Оценка анальгетической активности производных пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина

3.2 Исследование антипиретической активности производных пиридо[2,1 -Ь][1,3,5]тиадиазина

3.3 Исследование противовоспалительной активности производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ И

ОРГАНОТОКСИЧНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО[2,1-

Ь] [1,3,5] ТИАДИАЗИНА

4.1 Оценка острой токсичности производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина

4.2 Оценка гематотоксичности производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина

4.3 Оценка ульцерогенного действия производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

В настоящее время боль с одной стороны рассматривается как важнейший защитно-приспособительный механизм, с другой - это причина страданий, порой длительных и нестерпимих, для миллиардов жителей нашей планеты. С необходимостью купировать болевой синдром различной интенсивности ежедневно сталкивается практикующий врач любой специальности [95]. По данным статистики около 90% всех патологических состояний человека сопровождаются болью [118]. Согласно данным многочисленных научных исследований около 65 % населения регулярно испытывают ощущение боли, а приблизительно 45 % становятся жертвами хронического болевого синдрома [2, 7, 95]. Постоянная боль делает человека эмоционально и физически опустошенным и подавленным, оставляет в напряжении и тревоге, ограничивает подвижность и инвалидизирует [17, 18].

Особую важность приобретает проблема лечения послеоперационной боли, поскольку от выраженного болевого синдрома страдает от 30 до 75% пациентов [108].

На протяжении последних десятилетий лихорадочный синдром является одним из основных причин обращений за неотложной медицинской помощью больных любого возраста. Особую актуальность эта проблема имеет в педиатрической практике, где по статистике 8 из 10 обращений к участковому педиатру обусловлены повышением температуры тела ребенка [123].

Являясь неспецифически защитной приспособительной реакцией человека, выработанной в процессе эволюции, лихорадка представляет собой организованный и координированный ответ организма на болезнь или иное повреждение, который характеризуется терморегуляторным повышением температуры внутренней среды организма. Безусловно, лихорадка не самостоятельное заболевание, а синдром ряда заболеваний [30]. Лихорадка играет важную роль в защите от инфекций, вызываемых различными возбудителями.

Грипп и ОРВИ занимают первое место в мире по частоте, составляют 95% всех инфекционных заболеваний. В России ежегодно регистрируют от 27,3 до 41,2 млн. заболевших гриппом и другими ОРВИ, при этом ведущим клиническим синдромом является именно лихорадка [54]. Причиной лекарственной лихорадки могут быть антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны, салицилаты, антигистаминные препараты, барбитураты и др. Злокачественный нейролептический синдром также характеризуется резко выраженной лихорадкой [30]. Лихорадка центрального происхождения обусловлена непосредственным раздражением интегрального теплового центра гипоталамуса при остром нарушении мозгового кровообращения, черепно-мозговой травме и опухолях мозга [123].

Среди существующих ныне ненаркотических анальгетиков - антипиретиков наиболее мощной жаропонижающей активностью обладает парацетамол (ацетоминафен) [30]. Селективно блокируя циклооксигеназу 3, локализующуюся в центральной нервной системе, он не вызывает гастропатий. Однако отчетливо выраженная дозозависимая гепатотоксичность парацетамола и в настоящее время отражается на функционировании печени, приводя к смертельным исходам вследствие неполноценной биотрансформации больших доз последнего [23, 24, 25]. Кроме того, многие авторы существенным недостатком парацетамола указывают отсутствие периферического действия и, соответвенно, противовоспалительного эффекта [54].

Общеизвестно, что воспалительный процесс является ведущим патогенетическим звеном многих заболеваний, которые составляют около 80% всей патологии в практике врача любой специальности. Согласно мировой статистике, нестероидные противовоспалительные средства ежедневно в мире принимают более 30 млн. человек, причем лишь 10 млн. пациентов по назначению врача, а остальные - в качестве безрецептурных препаратов [27, 28].

В настоящее время основные направления фармакологической коррекции воспаления могут включать ингибирование ферментов (фосфолипаза А2, ЦОГ, липооксигеназа, 5 - ЛОГ активирующий протеин); блокаду лейкотриеновых

рецепторов; изменение синтеза эйкозаноидов ю - 3 - полиненасыщенными жирными кислотами, что способствует образованию менее активных медиаторов; блокаду рецепторов фактора активации тромбоцитов [95, 123]. Среди существующих ныне лекарственных средств нестероидного происхождения наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак натрия, однако, вызываемая ими гастропатия в ряде случаев, ограничивает длительность применения этих средств [92].

Именно поэтому на сегодняшний день остро стоит вопрос разработки, исследования и введения в клиническую практику новых высокоэффективных, безопасных и экономически доступных анальгетических, антипиретических и противовоспалительных препаратов нового поколения.

1,3,5-тиадиазины представляют собой перспективный класс гетероциклических соединений. Спектр практически важных свойств наиболее изученных их производных весьма широк. Вопросы практического использования конденсированных производных 1,3,5-тиадиазина изучены в заметно меньшей степени.

Цель работы - поиск среди новых производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина соединений, имеющих низкую ульцерогенность и гематотоксичность и обладающих анальгетической, антипиретической и противовоспалительной активностью.

Для достижения цели предстояло решить следующие задачи:

1. Определить класс токсичности и значение ЬБ50 производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина.

2. Исследовать влияние производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазинана слизистую оболочку желудка при их внутрижелудочном введении крысам.

3. Оценить влияние производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина на показатели крови крыс с хроническим экссудативным воспалением.

4. Изучить анальгетическую активность производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина на моделях химического (при внутрибрюшинном введении уксусной кислоты) болевого раздражения.

5. Исследовать влияние производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина на течение острого экссудативного воспаления у крыс.

6. Изучить антипиретическую активность производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина на модели гипертермической реакции у крыс, вызванной введением пекарских дрожжей.

Научная новизна исследования

Впервые в экспериментах на животных в ряду новых оригинальных производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина выявлены соединения с анальгетической, антипиретической и противовоспалительной активностью. Наиболее перспективными являются 3-(4-метил-3-хлорфенил)-8-(2-метоксифенил)-6-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-2H,6H-пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрил и 8-(2,4,5-триметоксифенил)-6-оксо-3-(2-фурилметил)-3,4,7,8-тетрагидро-2H,6H-пиридо[2,1 -Ь] [ 1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрил, превосходящие по противовоспалительной активности диклофенак натрия в 3,5 и 2,13 раза, соответственно.

Максимально выраженной анальгетической активностью обладают 3-бензил-8-(3,4,5-триметоксифенил)-6-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-2H,6H-пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрили 8-(2-метоксифенил)-6-оксо-3-(2-этилфенил)-3,4,7,8-тетрагидро-2H,6H-пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрил, значительно превосходящие таковую у анальгина.

Наличие максимально выраженной антипиретической активности установлено у 8-(3-метокси-4-этоксифенил)-6-оксо-3-(4-хлорфенил)-3,4,7,8-тетрагидро-2Н,6Н-пиридо[2,1 -Ь] [ 1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрила,значительно превосходящей таковую у парацетамола.

Было показано, что новые производные пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина относятся к малотоксичным веществам (3 класс токсичности). Исследование

острой гастротоксичности на белых крысах показало, исследованные оригинальные образцы при внутрижелудочном введении в дозе 10% ЬБ50 обладают значительно менее выраженными ульцерогенными свойствами, нежели выявленные у препаратов сравнения - диклофенака натрия ииндометацина. А 8-(2-метоксифенил)-6-оксо-3-(2-этилфенил)-3,4,7,8-тетрагидро-2H,6H-пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрил не оказывает эрозивно - язвенного повреждающего воздействия на слизистую оболочку желудка. Кроме того, эти образцы не оказывают гематотоксичного неблагоприятного воздействия на живой организм.

Научно-практическая значимость работы

Результаты работы имеют как теоретическое, так и практическое значение. Показана перспективность поиска обезболивающих и противовоспалительных средств, отличающихся низкой ульцерогенностью, среди конденсированных производных 1,3,5-тиадиазина.

Результаты данного исследования являются основанием для дальнейшего расширенного экспериментального изучения противовоспалительного, анальгезирующего и жаропонижающего действия, разработки новых методов синтеза и функциональной модификации производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина с целью создания эффективных лекарственных препаратов.

Методология и методы исследования

Экспериментальные исследования выполнены на 378 белых беспородных крысах обоего пола массой 180-220 г. Подопытных животных содержали в условиях вивария ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» с использованием стандартной диеты. Исследования проводили в соответствии с правилами качественной лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01 апреля 2016 г. № 199н), а также правилами и Международными рекомендациями Европейской

конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997). Перед постановкой эксперимента животные проходили карантин в течение 10-14дней.

Все исследования выполнены в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств, изложенными в руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств (Москва, 2012) [94].

Методологический подход был основан на выполнении комплекса теоретических, фармакологических, токсикологических, статистических, физико -химических, биофармацевтических методов.

Положения, выносимые на защиту

1. Новые биологически активные соединения на основе производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина: 2 (3-бензил-8-(3,4,5-триметоксифенил)-6-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-2H,6H-пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрил) и 6 (8-(2-метоксифенил)-6-оксо-3-(2-этилфенил)-3,4,7,8-тетрагидро-2H,6H-пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрил) имеют анальгетическую активность в спектре фармакологической активности.

2. Соединение 8 (3-метокси-4-этоксифенил)-6-оксо-3-(4-хлорфенил)-3,4,7,8-тетрагидро-2Н,6Н-пиридо[2,1 -Ь] [ 1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрила обладает антипиретической активностью.

3. Соединения 4 (3-(4-метил-3-хлорфенил)-8-(2-метоксифенил)-6-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-2H,6H-пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрил) и 3 (8-(2,4,5-триметоксифенил)-6-оксо-3-(2-фурилметил)-3,4,7,8-тетрагидро-2H,6H-пиридо[2,1 -Ь] [ 1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрил обладают противовоспалительной активностью.

4. Исследуемые образцы относятся к веществам класса токсичности 3 (умеренно токсичные соединения).

5. Три изученных производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина, обладающих высокой противовоспалительной активностью, не имеют гематотоксических свойств.

6. Исследованные оригинальные новые производные тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина, по сравнению с диклофенаком натрия и индометацином, обладают менее выраженной ульцерогенной активностью.

Внедрение в практику

Результаты, полученные при исследовании фармакологической активности новых производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина, были внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России; кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии; кафедры технологии лекарств, организации и экономики фармации; кафедры фундаментальной и клинической фармакологии ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки».

Связь темы диссертационного исследования с планом научных работ учреждения

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» по теме «Исследование фармакологической активности вновь синтезированных химических соединений».

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность полученных результатов базируется на использовании современных методов, приборов и устройств для проведения технологических, физико-химических, биохимических и гематологических исследований, достаточном объеме проведенных экспериментов, репрезентативности выборки (378 особей лабораторных животных, не менее чем по 6 особей в группе) и

статистической обработке полученной информации с использованием параметрических критериев ^-критерий Стъюдента) и непараметрических критериев (критерий Вилкоксона).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анальгетическая, антипиретическая и противовоспалительная активность производных пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина»

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертации были доложены и обсуждены на IX международной научно - практической конференции «Актуальные проблемы науки XXI века» (30 апреля 2016, Москва), на IV международной научной конференции «Медицина и здравоохранение» (май 2016, Казань), на LVII международной научно - практической конференции «Современная медицина: Актуальные вопросы» (июль 2016, Новосибирск), на Второй международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученных «Химические проблемы современности» (16-18 мая 2016, Донецк), на первой международной научно - практической конференции аспирантов, студентов, и магистрантов «Наука, технология, техника: перспективные исследования и разработки» (30.11.2016, Калининград), на второй международной научно - практической конференции «Вопросы современных научных исследований» (февраль 2016, Омск), на Всероссийской научно - практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученных «Технологический форсайт 2.0» (19-21 октября 2016, Краснодар), на 13 Всероссийской Бурденковской научной конференции (19 апреля 2017, Воронеж), на второй республиканской научной конференции «Пироговские чтения» (24 ноября 2016, Луганск), на научно - практической конференции студентов и молодых ученных «Актуальные вопросы синтеза, доклинических исследований и применения в клинической практике новых лекарственных средств» (16.05.2016, Луганск), а также на расширенном заседании кафедры фундаментальной и клинической фармакологии ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки».

Личное участие автора в получении результатов

Личный вклад автора состоит в анализе отечественных и зарубежных источников по теме диссертационного исследования и в непосредственном выполнении всех экспериментальных исследований по оценке безопасности, фармакологической активности новых производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина.

Автор лично участвовал в анализе полученных данных, их статистической обработке и интерпретации, формулировке выводов. Публикации по результатам работы подготовлены при активном участии автора (авторский вклад составляет 85%).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 - в центральных рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, 16 рисунков и 19 схем. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, и списка литературы, включающего 248 источников, в том числе 110 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ^временные воззрения на механизмы формирования боли и воспаления

Первые представления о причине возникновения и сущности боли, были сформулированы ещё в давние времена. Причиной боли в Древней Греции считали стрелы, которые были выпущенны Богом в провинившегося в чем -нибудь человека [18]. Аристотель считал, что боль - это особое чувство, отражающее одну из наиболее известных страстей души, которая вызвана разными чувствами, возникающими в ответ на действие разнообразных раздражителей. Платон предполагал, что боль, которая локализируется в сердце и печени, является отражением эмоционального состояния всего организма [20].

О том, что центром восприятия боли является головной мозг, впервые указал Авиценна в XI веке, а позже Леонардо да Винчи в XVI веке. Интенсивное развитие теории боли и представлений о причинах и механизмах ее возникновения произошло на рубеже XIX - XX века [7].

Боль - это первый из описанных врачами Древней Греции и Рима симптомов, признаков воспалительного повреждения. Боль - это то, что сигнализирует о каком - либо неблагополучии, возникающем внутри организма или о действии некоего разрушающего и раздражающего фактора извне [9].

Боль, по мнению широко известного русского физиолога П. Анохина, призвана мобилизовать разнообразные функциональные системы организма для его защиты от воздействия вредящих факторов [98]. Боль включает в себя такие компоненты как: ощущение, соматические (телесные), вегетативные и поведенческие реакции, сознание, память, эмоции и мотивации [102]. Таким образом - боль есть объединяющая интегративная функция целостного человеческого организма [18].

Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли (LASP), «боль - это неприятное ощущение и эмоциональное переживание,

связанные с реальным или потенциальным повреждением тканей либо описываемые в терминах такого повреждения» [18].

Ощущение боли, представляет собой сложный физиологический процесс, включающий периферические и центральные механизмы, и имеющий эмоциональную, психическую, а зачастую и вегетативную окраску. Механизмы болевого феномена полностью на сегодняшний день не раскрыты, несмотря на многочисленные научные исследования, которые продолжаются вплоть до настоящего времени [7].

Самый первый этап восприятия боли представляет собой воздействие на болевые рецепторы (ноцицепторы). Биоэлектрический болевой сигнал, сформировавшийся в болевом рецепторе, по периферическим нервам направляется к спинальным нервным ганглиям, а затем в спинной мозг. Далее из задних рогов спинного мозга путь болевой чувствительности направляется в вышележащие отделы центральной нервной системы по спиноталамическим путям [9].

Задние ядра таламуса дают информацию о локализации источника боли, а срединные его ядра - о продолжительности воздействия раздражающего агента. Гипоталамус, как важнейший регуляторный центр вегетативной нервной системы, участвует в образовании вегетативного компонента болевой реакции опосредованно, через центры, которые регулируют обмен веществ, работу дыхательной, сердечно - сосудистой и других систем организма [10]. Ретикулярная формация координирует уже частично обработанную информацию. Особенно подчеркивается роль ретикулярной формации в формировании ощущения боли, как некоего особого интегрированного состояния организма, с включением всевозможных биохимических, вегетативных и соматических составляющих [9]. Лимбическая система мозга обеспечивает негативную эмоциональную окраску. Сам процесс осознания боли, как таковой, определение локализации болевого источника в совокупности со сложнейшими и разнообразнейшими реакциями на болевую импульсацию происходит непременно при участии коры головного мозга [2].

Сенсорные участки коры головного мозга, являются высшими модуляторами болевой чувствительности и играют роль, так называемого, коркового анализатора информации о факте, длительности и локализации болевого импульса. Именно на уровне коры, происходит интеграция информации от различных видов проводников болевой чувствительности, что означает полновесное оформление боли как многогранного и многообразного ощущения

[9].

Боль, выполняет сигнальную функцию, предупреждает организм об опасности и защищает его от возможных чрезмерных повреждений. Боль, которая делает людей нетрудоспособными, снижает их активность, вызывает психо - эмоциональные расстройства, приводит к регионарным и системным нарушениям микроциркуляции, является причиной вторичных иммунодепрессивных состояний и нарушения деятельности висцеральных систем, называется патологической. В биологическом смысле, она представляет опасность для организма, вызывая целый комплекс дезадаптивных реакций [18].

Боль всегда субъективна, и её конечная оценка определяется местом и характером повреждения, природой повреждающего фактора, психологическим состоянием человека и его индивидуальным жизненным опытом [19].

В общей структуре боли по данным литературы, выделяют пять основных компонентов [87]:

• Перцептуальный компонент, позволяет определить место повреждения.

• Эмоционально - аффективный компонент, отражает психо -эмоциональную реакцию на повреждение.

• Вегетативный компонент, связан с рефлекторным изменением тонуса симпато - адреналовой системы.

• Двигательный компонент, направлен на устранение действия повреждающих стимулов.

• Когнитивный компонент участвует в формировании субъективного отношения к боли, которая возникает на данный момент, на основе накопленного опыта.

По данным литературы, различают два основных фактора возникновения боли - физиологический и психологический. Физиологическая боль, возникает как адекватная реакция нервной системы на опасные для организма ситуации, и в этих случаях она выступает как фактор предупреждения о процессах, потенциально опасных для организма [192].

Грицук и соавторы [33] различают три вида физиологической боли в зависимости от причины ее возникновения: боль, обусловленная внешними воздействиями; боль, связанная с внутренними патологическими процессами; боль, являющаяся следствием повреждения нервной системы и ее афферентного аппарата (невралгия, каузалгия, фантомная боль).

Болевые ощущения, могут возникать в результате действия физических (механическая травма, температурные воздействия, высокая доза ультрафиолета, электрический ток), химических (попадание на кожу или слизистые оболочки сильных кислот, щелочей, окислителей) и биологических факторов (высокая концентрация кининов, гистамина, серотонина) [18].

Кроме того, существует классификация боли по силе раздражителя, ее вызывающего. Согласно ей выделяют:

• эпикритическую боль, которая возникает в результате воздействия раздражителей малой и средней силы;

• протопатическую боль, («медленную», «древнюю») связанную с действием сильных и «масштабных» источников разрушения [18]. Часто наблюдается сочетанная боль (и эпикритическая, и протопатическая), что позволяет организму точно оценить характер, локализацию и силу воздействия [32];

• ноцицептивную боль, обусловленную воздействием какого-либо фактора на периферические болевые рецепторы без привлечения других отделов нервной системы;

• нейропатическую боль, возникающую при органическом поражении или нарушении функции различных отделов нервной системы [ 44].

По временным параметрам, выделяют острую и хроническую боль.

Острая боль - это новая, недавняя боль, неразрывно связанная с вызвавшим её повреждением и, как правило, является симптомом какого - либо заболевания. Такая боль исчезает при устранении повреждения. Хроническая боль, часто приобретает статус самостоятельной болезни, продолжается длительный период времени, и причина, вызвавшая эту боль, в ряде случаев может не определяться. Ноцицептивные боли чаще бывают острыми, а нейропатические - хроническими [32]. Хроническая боль, является «излюбленной маской скрытой депрессии» [158]. Тесная связь депрессии с хронической болью объясняется общими биохимическими механизмами [26, 124]. Иногда, имеет место сочетание ноцицептивного и нейропатического компонентов боли (при язвенной болезни, остеохондрозе и др.).

Основными научно-обоснованными теориями происхождения боли и болевых импульсов можно выделить следующие:

Теория интенсивности или неспецифическая теория возникновения болевых импульсов А. Гольдшейдера. Болевое ощущение по данной теории возникает вследствие интенсивного раздражения таких сенсорных рецепторов (давления, температурных, висцеральных и др.) и проведения импульсов в определённые участки мозга [193].

Специфическая теория М. Фрея, объясняющая возникновение боли по причине возбуждения специфических полимодальных (механо -, хемо -, термо -) ноцицепторов [18].

Теория спинального воротного контроля, автор которой П. Уолл. Согласно теории воздействие болевого импульса распространяется на клетки задних рогов спинного мозга [240].

Современная теория боли, базируется на данных, как зарубежных, так и отечественных учёных (Рейнолд Ф, 1969, Дионесов С.М, Шнайдер С, Крыжановский Г.Н., Кассиль Г.Н., Калюжный Л.В., Филин В.И, Решетняк В.К., Толстой А.Д., Кукушкин М.Л. и др.). Согласно данной теории, боль возникает вследствие преимущества активности алгогенной (ноцицептивной) системы над

активностью постоянно функционирующей в здоровом организме антиалгогенной (антиноцицептивной) системы [87, 88, 89].

В зависимости от патогенеза болевые синдромы подразделяют на:

• соматогенные;

• нейрогенные;

• психогенные.

Болевые синдромы, возникающие вследствие активации ноцицептивных рецепторов при травме, воспалении, ишемии, растяжении тканей, относят к соматогенным болевым синдромам. Клинически среди них выделяют: посттравматический и послеоперационный болевые синдромы, боли при воспалении суставов, миофасциальные болевые синдромы, боли у онкологических больных, боли при поражении внутренних органов и многие другие [18].

Развитие нейрогенных болевых синдромов связывают с повреждением структур периферической или центральной нервной систем, участвующих в проведении ноцицептивных сигналов. Примерами таких болевых синдромов являются невралгии (тригеминальная, межрёберная и другие), фантомно-болевой синдром, таламические боли, каузалгия [17, 19].

По данным литературы, ведущее значение в механизме развития психогенных болевых синдромов отводится психологическим факторам, которые инициируют боль при отсутствии каких - либо серьёзных соматических расстройств [2]. Часто боли психологической природы возникают вследствие перенапряжения каких - либо мышц, которое провоцируется эмоциональными конфликтами или психосоциальными проблемами [17]. Психогенная боль может являться составной частью истерической реакции или возникать как бред, галлюцинация при шизофрении и исчезать при адекватном лечении основного заболевания. К психогенным болям также относят боли, связанные с депрессией, которые не предшествуют ей и не имеют какой - либо другой причины [158].

Таким образом, существует достаточно большое количество классификаций болевых синдромов. Однако все они далеки от совершенства, а границы между

отдельными типами и классами болевых синдромов весьма условны. При этом различные типы боли существенно отличаются по своим механизмам, но имеют ряд общих закономерностей развития. Так, в отличие от других сенсорных систем, ноцицептивная система характеризуется не только способностью к адаптации, проявляющейся в снижении ответа рецептивных структур при повторном предъявлении адекватных стимулов, но и способностью к повышению ответа на них. Этот феномен, проявляющийся повышением чувствительности к ноцицептивным стимулам (гиперэстезия), усилением (гипералгезия) и пролонгированием (гиперпатия) реакции на ноцицептивные стимулы, возникновением боли на неноцицептивные стимулы (аллодиния) и спонтанных ноцицептивных реакций, получил название ноцицептивной сенситизации [87, 89].

Характерным, для воспаления, отличающим его от всех других патологических процессов, является наличие трех последовательных стадий развития: альтерации, экссудации и пролиферации клеток. Эти три стадии обязательно присутствуют при любом процессе воспаления [160].

Альтерация - повреждение ткани - приводит к высвобождению медиаторов воспаления, которые изменяют метаболизм, физико-химические свойства и функции тканей, реологические свойства крови и функции форменных элементов. К медиаторам воспаления относятся биогенные амины - гистамин и серотонин. Гистамин синтезируется в лаброцитах в ответ на повреждение ткани и вызывает боль, расширение микрососудов и повышение их проницаемости, усиливает высвобождение других медиаторов, активирует фагоцитоз [222]. Серотонин высвобождается из тромбоцитов в крови и изменяет микроциркуляцию в очаге воспаления. Лимфоциты синтезируют лимфокины, которые активитуют важнейшие клетки иммунной системы - Т-лимфоциты [160]. Полипептиды плазмы крови - кинины, в том числе калликреины и брадикинин, вызывают боль, расширение микрососудов и повышение проницаемости их стенок, активируют фагоцитоз [175].

К медиаторам воспаления относятся и некоторые простагландины, вызывающие те же эффекты, что и кинины, регулируя при этом интенсивность воспалительной реакции [18].

Изменение обмена веществ в зоне альтерации приводит к развитию тканевого ацидоза, который способствует повышению проницаемости сосудов и мембран лизосом, распаду белков и диссоциации солей, вызывая повышение онкотического и осмотического давления в поврежденных тканях. Это в свою очередь увеличивает выход жидкости из сосудов, обусловливая развитие экссудации, воспалительного отека и инфильтрации ткани в зоне воспаления [23].

Экссудация - пропотевание из сосудов в ткань плазмы с находящимися в ней веществами, а также клеток крови. Экссудация обеспечивается реакцией микроциркуляторного русла в очаге воспаления. Первой реакцией сосудов микроциркуляции и регионарного кровообращения в ответ на действие медиаторов воспаления являются спазм артериол и уменьшение притока артериальной крови. В результате возникает ишемия ткани в зоне воспаления, связаная с увеличением симпатических влияний. Эта реакция сосудов кратковременна. Замедление скорости кровотока и уменьшение объема протекающей крови приводит к нарушению обмена веществ в тканях и ацидозу. Спазм артериол сменяется их расширением, увеличением скорости кровотока, объема протекающей крови и повышением гидродинамического давления, т.е. появлением артериальной гиперемии [24]. Механизм ее развития весьма сложен и связан с ослаблением симпатических и увеличением парасимпатических влияний, а также с действием медиаторов воспаления. Артериальная гиперемия способствует повышению обмена веществ в очаге воспаления, увеличивает приток к нему лейкоцитов и антител, способствует активации лимфатической системы, которая уносит продукты распада тканей. Гиперемия сосудов обусловливает повышение температуры и покраснение участка воспаления [ 25].

Артериальная гиперемия по мере развития воспаления сменяется венозной гиперемией. Давление крови в венулах и посткапиллярах повышается, скорость кровотока замедляется, объем протекающей крови снижается, венулы становятся

извитыми, в них появляются толчкообразные движения крови. В развитии венозной гиперемии имеет значение потеря тонуса стенками венул вследствие нарушения обмена веществ и ацидоза тканей в очаге воспаления, тромбирования венул, сдавления их отечной жидкостью. Замедление скорости кровотока при венозной гиперемии способствует движению лейкоцитов из центра кровотока к его периферии и прилипанию их к стенкам сосудов. Это явление называется краевое стояние лейкоцитов, оно предшествует их выходу из сосудов и переходу в ткани. Венозная гиперемия завершается остановкой крови, т.е. возникновением стаза, который проявляется сначала в венулах, а позднее становится истинным, капиллярным. Лимфатические сосуды заполняются лимфой с избытком, лимфоток замедляется, а затем прекращается, так как наступает тромбоз лимфатических сосудов. Таким образом, очаг воспаления изолируется от неповрежденных тканей. При этом кровь к нему продолжает поступать, а отток ее и лимфы резко снижен, что препятствует распространению повреждающих агентов, в том числе - токсинов, по организму [42].

Экссудация начинается в период артериальной гиперемии и достигает максимума при венозной гиперемии. Усиленный выход жидкой части крови и растворенных в ней веществ из сосудов в ткань обусловлен несколькими факторами. Ведущее значение в развитии экссудации имеет повышение проницаемости стенок микрососудов под влиянием медиаторов воспаления, метаболитов (молочная кислота, продукты распада АТФ), лизосомных ферментов, нарушения баланса ионов К и Са, гипоксии и ацидоза. Выход жидкости, обусловлен также повышением гидростатического давления в микрососудах, гиперонкией и гиперосмией тканей. Морфологически повышение сосудистой проницаемости проявляется в усилении пиноцитоза в эндотелии сосудов, набухании, базальных мембран. По мере увеличения сосудистой проницаемости из капилляров в очаг воспаления начинают выходить и форменные элементы крови [37-42].

Экссудация предупреждает распространение патогенного раздражителя, продуктов жизнедеятельности микробов и продуктов распада собственных

тканей, способствует поступлению в очаг воспаления лейкоцитов и других форменных элементов крови, антител и биологически активных веществ. В экссудате содержатся активные ферменты, которые высвобождаются из погибших лейкоцитов и лизосом клеток [41]. Их действие направлено на уничтожение микробов, расплавление остатков погибших клеток и тканей. В экссудате находятся активные белки и полипептиды, стимулирующие пролиферацию клеток и восстановление тканей на заключительном этапе воспаления. Вместе с тем экссудат может сдавливать нервные стволы и вызывать боль, нарушать функцию органов и вызывать в них патологические изменения [42].

Экссудация сопровождается эмиграцией лейкоцитов и других форменных элементов крови, т.е. их переходом из сосудистого русла в ткань. Эмиграция лейкоцитов включает период краевого стояния у стенки сосуда, прохождения через стенку и период движения в ткани. Прохождение лейкоцитов через стенку сосуда осуществляется следующим образом. Эндотелиоциты сосуда сокращаются, и в образовавшуюся межэндотелиальную щель лейкоцит выбрасывает часть цитоплазмы - псевдоподию. Затем в псевдоподию переливается вся цитоплазма, и лейкоцит оказывается под эндотелиоцитом. Преодолев базальную мембрану, он выходит за пределы сосуда и движется к центру очага воспаления. Таким способом проходят через сосудистую стенку гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), а также эритроциты [39]. Моноциты и лимфоциты эмигрируют из сосуда другим путем, проходя непосредственно через эндотелиальную клетку. Движению лейкоцитов к центру очага воспаления способствует их отрицательный заряд, в то время как в воспаленных тканях накапливаются положительно заряженные Н - ионы [38].

И. И. Мечников разработал представление о хемотаксисе лейкоцитов, т.е. их движении, обусловленным химическим раздражением. В соответствии с этим представлением лейкоцит не пассивно привлекается внешними силами -движением жидкости, разностью зарядов, а воспринимает разнообразные химические раздражения и активно реагирует на них перемещением по градиенту

концентрации появляющихся в очаге воспаления веществ. В настоящее время известно много соединений, вызывающих хемотаксис лейкоцитов [37-42].

В становлении иммунитета при воспалении велика роль, как фагоцитоза, так и системы комплемента. Место фагоцитоза, осуществляемого полиморфно -ядерными лейкоцитами (ПЯЛ) и моноцитарными фагоцитами (макрофаги), в системе иммунитета определяется тем, что, несмотря на неспецифичность самого акта фагоцитоза, фагоциты, особенно макрофаги, принимают участие в очищении антигенов, переработке их в иммуногенную форму, которую воспринимает Т-хелпер [41]. Место макрофагов всистеме иммунитета определяется и участием в кооперации Т - и В - лимфоцитов, необходимой для становления иммунного ответа. Поэтому фагоцитоз дополняет формы реакций иммунологической реактивности. Система комплемента участвует в специфических реакциях, присоединяя свои компоненты к молекулам антител, что обеспечивает лизис антигенных субстанций, против которых выработаны антитела. Из этого следует, что комплемент как один из неспецифических факторов защиты принимает участие в иммунном ответе, поэтому он, как и фагоцитоз, дополняет формы иммунологической реактивности. Как видно, включение иммунного ответа при воспалении обеспечивается двумя клеточными системами неспецифической защиты: системой моноцитарных фагоцитов, а такжесистемой комплемента. Кинетика воспалительной реакции для достижения конечной цели - элиминации повреждающего агента и репарации ткани - характеризуется сменой взаимоотношений клеточных систем защиты между собой и с системой соединительной ткани, что определяется медиаторной регуляцией. Из этого, однако, не следует, что в воспалительной реакции участвуют лишь ПЯЛ, макрофаги, лимфоциты и фибробласты [39]. Клетки - носители вазоактивных аминов (лаброциты, базофилы, тромбоциты), как и сдерживающие их функциональную активность эозинофилы, имеют огромное значение для развития собственно сосудистой реакции воспаления. Но они непричастны к основному назначению воспалительной реакции - элиминации повреждающего начала и репарации повреждения. Как цепная, в значительной мере саморегулирующаяся,

воспалительная реакция укладывается в универсальную схему: повреждение ^ медиация ^ рецепция ^ клеточная кооперация ^ клеточные трансформации ^ репарация [37]. По данным литературы классификация воспаления учитывает характер течения процесса и морфологические формы в зависимости от преобладания экссудативной или пролиферативной фазы воспаления [38]. По характеру течения воспаление подразделяют на острое, подострое и хроническое. Следует заметить, что критерии выделения подострого воспаления весьма условны. О хроническом воспалении говорят тогда, когда оказывается несостоятельной репаративная фаза. Поэтому хроническое воспаление и является основным проявлением дисрегенерации [39]. По преобладанию фазы воспаления различают экссудативное и пролиферативное (продуктивное) воспаление; каждое из них подразделяется на несколько видов. Многие вопросы, касающиеся классификации воспаления, его взаимодействия с другими реакциями организма, биологической сущности - состоятельность защитно-приспособительной реакции, клинического значения и др., подлежат дальнейшему изучению и обсуждению.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ярошевская Оксана Георгиевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулганиева, Д. И. Связь клинических проявлений НПВП -гастропатии у больных ревматоидным артритом с моторными нарушениями верхних отделов ЖКТ/Д.И. Абдулганиева, Н.Э. Белянская, Е.Л. Насонов // Научно - практическая ревматология. - 2011. - № 3.- С. 25 - 28.

2. Алексеев В. В. Современные представления и основные принципы терапии боли / В. В. Алексеев // Русский медицинский журнал. - 2011. - № 1. -Спец. Выпуск. - С. 6 - 11.

3. Анальгетическая активность производного бензимидазола на моделях воспалительной боли/Ю.О. Гречко, Н.В. Елисеева, А.А. Спасов, Р.А. Литвинов//Вестник ВолгГМУ.-2016.-вып 2 (58).-С.101-103.

4. Анисимова, И.Е. Химико-токсикологическое значение НПВС и методы определения их в лекарственных формах и биологических материалах/И. Е. Анисимова, А.Е. Коваленко//Вестник РУДН. Серия Медицина. Специальность Фармация.-2004.-№4.-С.238-247.

5. Арльт, А.В. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств /А.В. Арльт, И.А. Савенко, А.В. Сергиенко// Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований.- 2013.-№11-1.-С 88-90.

6. Бабаева, Р. И. Мед.паразитология и паразитарн. болезни 1989, (2), 25.

7. Балабанова, Р.М. Алгоритм назначения нестероидных противовоспалительных препаратов в практике врача-терапевта /Р.М Балабанова // Русский медицинский журнал. - 2013. - № 5.- С. 265 - 269.

8. Балабанова, Р.М. Еще раз о безопасности нимесулида/Р.М. Балабанова, Г.Г. Корешков, О.Н.Егорова // Совр. ревматол. - 2011.-№4.-С.58-61.

9. Балашова, Т. В. Современные представления о патогенезе боли /Т. В. Балашова, Н. А. Андреева, Л. А. Мнацаканян, А. Г. Котельникова, А. М. Долгунов // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2012. - № 3. - С. 13-16.

10. Баринов, А.Н. Невропатическая боль: клинические рекомендации и

алгоритмы/А.Н. Баринов//Врач. -2012. -№9. -С.17 -23.

11. Барскова, В.Г. Что нам дает изучение статистики продаж нестероидных противовоспалительных препаратов в Российской Федерации ?/В. Г.Барскова// Совр. Ревматол.-2011.-№3.-С.68-74.

12. Бибик, Е. Ю. Противовоспалительная активность производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина /Е.Ю. Бибик, О. Г. Ярошевская, А.В. Девдера, и др.//Медицина и здравоохранение.-2016.-Казань.-изд. «Бук». -С.55-59.

13. Бибик, Е.Ю. Оценка острой токсичности производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина/Е.Ю.Бибик, О.Г. Ярошевская, А.В. Деменко, и др.//Современная медицина: актуальные вопросы. -2016.-№7.-С.60-66.

14. Бибик, Е. Ю. Поиск новых анальгетических средств в ряду производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина/Е. Ю. Бибик, К. А. Фролов, О. Г. Ярошевская и др.//Научные ведомости Белгородского государственного университета. -2016. -№5. -С.135 -141.

15. Бибик, Е. Ю. Поиск средств с противовоспалительной активностью среди производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина/ Е. Ю. Бибик, О. Г. Ярошевская, А. В. Девдера, А. В. Деменко и др.//Химико - фармацевтический журнал. -2017. -Т.51.-№7. -С.117 - 120.

16. Бибик, Е.Ю. Показатели крови крыс с подострым подмышечным лимфаденитом под влиянием производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина/Е. Ю.Бибик, О. Г. Ярошевская, А. В. Деменко, и др.//Вестник современных исследований г. Омск. - 2016. - №2. - С.25 - 31.

17. Болевые синдромы в неврологической практике//Под ред. А. М. Вейна. - М.: МЕДпресс - информ. -2001. -368 с.

18. Боль (практическое руководство для врачей). Под ред. Н. Н. Яхно, М. Л. Кукушкина. М.: Издательство РАМН. - 2012. - 512 с.

19. Боль в спине в практике терапевта: тактика ведения, лечение/Н. А. Шостак, Н. Г. Правдюк, В. Т. Тимофеев, Д. А. Шеметов//Лечебное дело. - 2017. -№1. - С.16 - 23.

20. Боль: рук. для врачей и студентов/В.В. Алексеев; под ред. акад. РАМН

Н.Н. Яхно. М.: МЕДпресс - информ, 2009. 303 с.

21. Бушмаринов, И. С. Автореф. дис. канд. хим. наук, Москва, 2010.

22. Ван Роенн Дж. Х., Пэйс Дж. А., Преодер М. И. Диагностика и лечение боли. М.: БИНОМ, 2012. 496 с.

23. Василевский, И. В. Клинико - фармакологическая гетерогенность нестероидных противовоспалительных средств: фокус на ацеклофенак/И. В. Василевский//Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2015. -№2. - С.61 - 78.

24. Василевский, И. В. Клинико - фармакологические подходы к применению современных нестероидных противовоспалительных средств у детей /И. В. Василевский// Актуальные вопросы педиатрии и хирургии. - 2010. - №8. -С. 34 - 37.

25. Василевский, И. В. Клиническая фармакология и педиатрическая практика /И. В. Василевский// Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2014. - № 6. - С. 5 - 23.

26. Вейн, А. М., Авруцкий, М. Я. Боль и обезболивание. - М.,Медицина. -1997. - 279 с.

27. Верлан, Н. В. К вопросу о безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов/ Н. В. Верлан //Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2012. - №4. - С.96 - 98.

28. Верлан, Н. В. Новые лекарственные формы нестероидных противовоспалительных препаратов - улучшенная эффективность и безопасность/Н. В.Верлан//Сибирский медицинский журнал. - 2013. - №4. - С.127 - 128.

29. Верткин, А. Л. Оценка эффективности и безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов для купирования болевого синдрома в практике дежурного врача в многопрофильном стационаре /А. Л. Верткин, М. М. Шамуилова, А. В. Наумов// Лекарственное обеспечение и фармакоэкономика. - 2011. - 5. - С. 76 - 84.

30. Войтенко, Г. Н. Мефенаминовая кислота - Дарница: уменьшая

лихорадку, активирует иммунную защиту/Г. Н. Войтенко// Укр. мед. часопис. -2011. - №1 (81). - С.75 - 78.

31. Годзенко, А. А. Нестероидные противовоспалительные препараты: основа лечения анкилозирующего спондилита/А.А. Годзенко//Современная ревматология. - 2011. - №4. - С.66 - 68.

32. Григорьева, В. Н. Психосоматические аспекты нейрореабилитации. Хронические боли / В. Н. Григорьева Н. Новгород: изд - во НГМА, 2004. - 420 с.

33. Грицук, С. Ф. Клиническая анестезиология и неотложная терапия. М.: SC-ART, 2004. - 368 с.

34. Грищенко, Е. Б. Место симптоматических гастропатий в клинике нервных болезней /Е. Б. Грищенко // Consilium Месит. Неврология. - 2011. - №1. -С.64 - 68.

35. Губергриц, Н.Б. Абдоминальная боль: как спасти от страданий?/Н. Б. Губергриц, Н. В. Беляева, П. Г. Фоменко// Сучасна гастроентеролог iя. - 2015. -№3(83). - С.73 - 82.

36. Гусев, E. Ю.Системное воспаление: теоретические и методологические подходы к описанию модели общепатологического процесса. Часть 2. Эволюционные аспекты/Е. Ю. Гусев, В. А. Черешнев// Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2013. - №1. - С.1 - 14.

37. Гусев, Е. Ю. Варианты развития острого системного воспаления/Е. Ю Гусев, В. А. Черешнев, Л. Н. Юрченко//Цитокины и воспаление. - 2008. - № 2. - С. 9 - 17.

38. Гусев, Е. Ю. Варианты развития хронического системного воспаления/Е. Ю. Гусев, В. А. Черешнев, Ю. А. Журавлева//Мед. иммунол. -2009. - № 2 - 3. - С. 131 - 140.

39. Гусев, Е. Ю. Острое и хроническое системное воспаление: сравнительный анализ /Гусев Е. Ю., Журавлёва Ю. А., Зотова Н. В., Соломатина Л. В.// Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2013.- № 2 (44). -С. 98 - 103.

40. Гусев, Е. Ю. Сепсис и теория системного воспаления/Е. Ю. Гусев, Н.

В. Зотова//Клин. анестезиол. и реаниматол. - 2009. - № 1. - С. 22 - 29.

41. Гусев, Е. Ю. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса/Е. Ю. Гусев, В. А. Черешнев, Л. Н. Юрченко//Цитокины и воспаление. - 2007. - № 4. - С. 9 - 21.

42. Гусев, Е. Ю. Системное воспаление: теоретические и методологические подходы к описанию модели общепатологического процесса. Часть 4. Динамика процесса /Гусев Е. Ю., Черешнев В. А.// Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2014. - № 4. - С. 4 - 16.

43. Давыдов, О. С. Принципы и алгоритмы лечения нейропатической боли. /О. С. Давыдов, А. Б. Данилов// РМЖ. - 2008. - №16(спец. вып.). - С.11 - 16.

44. Данилов, А. Б. Боль смешанного типа. Патофизиологические механизмы - значение для клинической практики. Подходы к диагностике и лечению смешанных типов болевых синдромов / А. Б. Данилов // РМЖ. -2014. - № 32. - С. 10 - 14.

45. Джелдубаева, Э. Р. Особенности исследования ноцицептивого флексорного рефлекса в оценке болевой чувствительности (обзор литературы)/Э. Р. Джелдубаева, Е. Н. Чуян // Ученые записки Таврического национального университета им. В. И. Вернадского Серия «Биология, химия». - 2011. - N0 4.- С. 57 - 66.

46. Джемилев, У. М.; Ахметова, В. Р.; Ниатшина, З. Т.; Ибрагимов, А. Г.; Кунакова, Р. В. Патент РФ 2440347; Бюл. изобрет. 2012, № 2.

47. Джемилев, У. М.; Ахметова, В. Р.; Хайруллина, Р. Р.; Ибрагимов, А. Г.; Кунакова, Р. В. Патент РФ 2447067; Бюл. изобрет. 2012, № 10.

48. Долгушин, И. И., Бухарин, О. В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург.-2001. - М. - Медицина. - 278 с.

49. Долгушин, И. И., Зурочка, А. В., Чукичев, А. В., Злакоманова, О. Н. . -Хемотаксис лейкоцитов: клиническое значение. Челябинск: Изд-во ЧелГМА, -2006. - С. 183.

50. Доценко, В. В. Метиленактивные тиоамиды в синтезе содержащих гетероциклов: дис. докт. хим. наук, 02.00.03: защищена 19. 11.

15/Доценко Виктор Викторович//Ростов-на Дону, 2015.-574с.

51. Доценко, В. В Синтез и структура производных пиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина /В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско, А. Н. Чернега, В. П. Литвинов // Доклады АН, 2003. - Т. 389. - №6. - С. 763 - 767. [DokladyChemistry, Vol. 389, Nos. 4 - 6, 2003, pp. 92 - 96].

52. Доценко, В. В. Синтез частично гидрированных 1, 3, 5 - тиадиазинов по реакции Манниха/В. В. Доценко, К. А. Фролов, С. Г. Кривоколыско//Химия гетероциклических соединений. - 2015. - Т.51. - №2. - С.109 - 127.

53. Дуглас, С. Д., Куи, П. Г. Исследование фагоцитоза в клинической практике: пер. с англ. - М., 1983. 112 с.

54. Жураховская, Д. В. Оценка факторов, влияющих на выбор и назначение врачами нестероидных противовоспалительных препаратов/Д. В. Жураховская, Е. Е. Лоскутова, И. А. Виноградова//Ученые записки петрозаводского государственного университета. - 2014. - №2. - С.45 - 47.

55. Зайцева, О. В. Применение анальгетиков - антипиретиков в педиатрии/О. В. Зайцева//Педиатрическая фармакология. - 2008. - №2. - С.76 - 81.

56. Звягинцева, Т. Д. Лекарственные поражения печени. НПВП-ассоциированные гепатопатии: актуальность проблемы и современные терапевтические подходы/Т. Д. Звягинцева, А. И. Чернобай//Укр. мед. ч асопис. -2014. - №1 (99). - С.80 - 85.

57. Зырянов, С. К. Современные представления о безопасности лечения боли: нестероидные противовоспалительные препараты/С. К. Зырянов, Ю. Б. Белоусов//Лечебное дело. - 2008. - №3. - С.14 - 16.

58. Ивашкин, В. Т. Боль при хроническом панкреатите: происхождение и возможности коррекции/В. Т. Ивашкин, К. В. Ивашкин, А. В. Охлобыстин//РЖГГК. - 2015. - №3. - С.4 - 11.

59. Имаметдинова, Г. Р. Подходы к лечению боли с учетом механизмов ее развития/Г. Р. Имаметдинова, Н. В. Чичасова, Е. В. Иголкина // Современная ревматология. - 2013. - №1. -С.59 - 65.

60. Имаметдинова, Г. Р. Симптоматическая терапия хронических

заболеваний суставов/Г. Р. Имаметдинова, Н. В. Чичасова, Е. Л. Наносов, Е. В. Иголкина // Современная ревматология. - 2010. - №4. - С.66 - 70.

61. Исследование токсичности, анальгетической и противовоспалительной активности производных 7 - замещенных 8 - N -метилпиперазино - 3 -метилксантина/Н. Г.Пономаренко, В. И. Корниенко, Е. В. Ладогубец и др.//Научно - технический бюллетень НДЦ биобезопасности и экологического контроля ресурсов АПК. - 2016. - №3. - С.23 - 24.

62. Исследование хронической токсичности и противовоспалительных свойств препарата Дилепт /С. В. Алексеева, А. В. Сорокина, И. А. Мирошкина, и др. //Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2016. - №3. - С.58 - 61.

63. Казаишвили Ю. Г. Тверь, 2014.Поиск веществ с противовоспалительной и обезболивающей активностью среди новых производных тиадиазола:дис. канд. биол. наук: 14.03.06: защищена 10.02.15/Казаишвили Юрий Григорьевич//Тверь, 2014.-114с.

64. Камчатнов, П. Р. Применение ацеклофенака у пациентов с острой болью в спине эффективность и безопасность / П. Р. Камчатнов, Б. Б. Радыш, Н. А. Михайлова, А. В. Кутенев // Русский медицинский журнал. - 2010. - №1. - С.10 -15.

65. Камчатнов, П. Р. Рациональные подходы к ведению пациента с хронической болью в спине / П. Р. Камчатнов, Г. С. Сальникова // Consilium Medicum. - 2011. - Том 13. - №2. - С.31 - 34.

66. Карамов, Э. В. Мукозный иммунитет и его особенности /Э. В. Карамов, А. М. Гарманова, Р. М, Хаитов// Иммунология. 2008. - N6. - С. 377 - 384.

67. Каратеев, А. Е Комбинация напроксена и эзомепразола: обезболивающая терапия при соблюдении баланса кардиоваскулярного и желудочно - кишечного риска. /А. Е. Каратеев, Л. И. Алексеева, С. Г. Аникин // Современная ревматология. - 2013. - № 1. - С. 82 - 93.

68. Каратеев, А. Е. Ацеклофенак в ревматологии: «золотая середина» /А. Е. Каратеев// Современная ревматология. - 2013. - № 2 . - С. 88 - 94.

69. Каратеев, А.Е. Возможность применения нимесулида при

неспецифической боли в нижней части спины./А.Е. Каратеев // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.- 2010.- № 1.- С. 61 - 66.

70. Каратеев, А. Е. К вопросу о «гастропротективных» свойствах тизанидина /А. Е.Каратеев// Современная ревматология. - 2011. - № 4. - С. 69 - 71.

71. Каратеев, А. Е. Краткий курс истории НПВС /А. Е. Каратеев, Ю. П. Успенский, И. Г. Пахомова, Е. Л. Насонов// Научно - практическая ревматология. - 2012. - № 3. - С. 101 - 133.

72. Каратеев, А. Е. Нестероидные противовоспалительные препараты при лечении мышечно - скелетной боли: время «золотой середины»/ А. Е. Каратеев //СТПН. - 2013. - №1. - С.37 - 45.

73. Каратеев, А. Е. Обладают ли нестероидные противовоспалительные препараты патогенетическим действием? /А. Е. Каратеев// Современная ревматология. - 2012. - № 4. - С. 13 - 22.

74. Каратеев, А.Е. Применение НПВП: схематический подход /А.Е.Каратеев// Русский медицинский журнал. - 2011.- № 25.- С. 1558 - 1561.

75. Каратеев, А. Е. Российский опыт применения нимесулида: обзор клинических испытаний./А. Е.Каратеев// Consilium Medicum. - 2011. - №13 (9). - С. 2 - 4.

76. Каратеев, А. Е. Целекоксиб, эторикоксиб, мелоксикам и нимесулид: сравнение достоинств и недостатков /А. Е.Каратеев// Современная ревматология.-2011. - № 2. - С. 9 - 19.

77. Каратеев, А. Е. Эффективность и безопасность длительного применения нимесулида у больных остеоартрозом: результаты 12 - и месячного открытого контролируемого исследования динамо (длительное использование нимесулида при артрозе многофакторная оценка)./А. Е. Каратеев, Л. И. Алексеева, Т. В. Попкова, Д. С. Новикова, Е. П. Шарапова, Е. П.Маркелова// Научно -практическая ревматология. - 2009. - №4. - С.64 - 72.

78. Кастрикин, Ю. В. Изменение поведенческих реакций крыс в тесте «открытое поле» при введении НПВС/Ю. В Кастрикин, Е. Б. Сабитова//Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке (Серия медицина). - 2012. -

№14(2). - С.55 - 56.

79. Кастрикин, Ю. В. Изменения поведенческих реакций крыс в тесте «открытое поле» при введении НПВС/ Ю. В. Кастрикин, Е. А. Сабитова// Здоровье и образование в XXI веке. - 2012. - №2. - С.55 - 56.

80. Кетлинский, С. А., Симбирцев, А. С. Цитокины. Спб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 552 стр.

81. Коваленко, Е.Ю. Особенности гепатотоксичности лекарственных средств: акцент на безопасность назначения/Е.Ю. Коваленко//Вестник проблем биологии и медицины.-2014.-№4 (116).- С.76 - 79.

82. Комаров, А. Л. Гастроэнтеропатии, связанные с приемом ацетилсалициловой кислоты: как повысить безопасность лечения/А. Л. Комаров//Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - №4. - С.65 - 72.

83. Корсакова, Ю. Л. Перспективы применения целекоксиба у пациентов с анкилозирующим спондилитом: влияние на замедление заболевания/Ю. Л. Корсакова //Современная ревматология. - 2012. - №3. - С.74 - 77.

84. Краткий обзор по бупрофезину: Kanno, H. Pure Appl. Chem. 1987, 59,

1027.

85. Кривоколыско, С. Г. Поиск средств с противоишемической и аналептической активностью средипроизводных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина/ С. Г. Кривоколыско, Е. Ю. Бибик, О. Г. Ярошевская и др.//Актуальные проблемы науки XXI века 3 часть, г. Москва: сборник со статьями. - М.:Международная исследовательская организация «Cognitio». - 2016. - С.99 -103.

86. Кудаева, Ф. М. Место нимесулида в ревматологии /Ф. М. Кудаева//Современная ревматология. -2011. -№1. - С.63 - 67.

87. Кудаева, Ф. М. Эторикоксиб в ревматологии /Ф. М. Кудаева, В. Г. Барскова//Современная ревматология. - 2011. - №2. - С.61 - 64.

88. Кукушкин, М. Л. Нейрогенные болевые синдромы и их патогенетическая терапия /М. Л. Кукушкин, В. К. Решетняк, Я. М. Воробейчик// Анестезиология и реаниматология. -1994. - № 4. - С. 36 - 41.

89. Кукушкин, М. Л. Нейрофизиология боли и обезболивания /М. Л. Кукушкин // Боль. Суставы. Позвоночник. - 2011. - №2. - С.44 - 48.

90. Кукушкин, М. Л., Табеева, Г. Р., Подчуфарова, Е. В. Болевой синдром: патофизиология, клиника, лечение: клин. рекомендации/под ред. акад. РАН Н.Н. Яхно. 2-е изд., испр. и доп. М.: ИМА - ПРЕСС, 2014. 64 с.

91. Курбатов, Е. Р. Синтез, свойства и биологическая активность амидов N -ацетил(алкенил) - 5 - йод (Н) антраниловых кислот /Е. Р. Курбатов, Л. М. Коркодинова, А. Г. Гольдштейн, и др. // Химико - фармацевтический журнал -2014. - №12. - С.23 - 26.

92. Лысенко, Н. В. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов в терапевтической практике/Н. В. Лысенко, И. В. Солдатенко, А. Ю. Катрвелишвили//Шсник ХНУ теш В. Н. Каразша. - 2010. - №918. - С.114 - 125.

93. Мартынова, Н. А. К вопросу о профилактике НПВП -ассоциированной гастроэнтеропатии/Н. А. Мартынова//Медицина в Кузбассе. -2016. - №4(15). -С.21 - 23.

94. Марушко, Ю. В. Доказательная база эффективности и безопасности применения ибупрофена в педиатрии/Ю. В. Марушко, Ю. И. Тодыка, И. И. Гарбар// Укр. мед. часопис. - 2013. - №5 (97). - С.77 - 80.

95. Миронов, А. Н. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств/А. Н. Миронов, В. Г. Кукес//М.: Гриф и К. -2012. - 244с.

96. Надыргулова, Г. Р. Синтез N- и S-содержащих гетероциклов мультикомпонентной конденсацией аминов с H2S и CH2O/ 02.00.03.Дис. канд. хим. наук, защищена 11.05.06.//Уфа, 2006.

97. Насонова, В. А. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях: место ацеклофенака /В. А. Насонова, А. Е. Каратеев// ARS Medica.-2010. - № 15.- С. 4 - 14.

98. Наумов, А. В.Методологическое обоснование применения инъекционной формы лизиновой соли кетопрофена в терапии боли при оказании скорой медицинской помощи/А. В. Наумов//Эффективная фармакотерапия.

Неврология и Психиатрия. - 2013. - №3. - С.24 - 28.

99. Нейропатическая боль: клинические наблюдения // Под ред. Яхно Н. Н., Алексеева В. В., Подчуфаровой Е. В., Кукушкина М. Л. М: Изд - во РАМН. -2010. - 263 с.

100. Ниатшина, З. Т. Тиометилирование арил- и гетариламинов смесью CH2O-H2S: дис. канд. хим. наук: 02.00.03: защищена 21.12.10/Ниатшина Залифа Тимиряновна//Уфа, 2010. - 119с.

101. Новиков, В. Е. Влияние антигипоксантов на развитие острого формалинового отека/ В. Е. Новиков, Е. В. Пожилова, С. А. Илюхин // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2015. - №13(1). - С 41 - 44.

102. Обзор по химии триазолотиадиазинов: Abdel-Wahab, B. F.; Althagafi, I. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 2014, 189, 1433.

103. Овечкин, А. М. Послеоперационная боль: состояние проблемы и современные тенденции послеоперационного обезболивания/А. М. Овечкин//Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2015. - №2. - С. 29 - 39.

104. Овечкин, А. М. Фармакотерапия острой послеоперационной боли, основанная на применении препаратов, воздействующих на NMDA - рецепторный комплекс/А.М.Овечкин, И. В. Ефременко//Анестезиология и реаниматология. -2013. - №3. - С.63 - 69.

105. Окунь, Т. В. Проблемы мониторинга безопасности лекарственных средств /Т. В. Окунь, Н. В. Верлан, Н. А. Двойникова, Г. Г. Паисова // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2011. - №6. - С. 204 - 208.

106. Орлова, Т. В. Сравнительное изучение жаропонижающего действия нестероидных противовоспалительных средств при внутрижелудочном и ректальном введении/ Т. В. Орлова, Т. А. Панкрушева, М. В. Покровский и др.//Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - №2 (131). - С.134 - 137.

107. Орлова, Т. В. Сравнительное изучение жаропонижающего действия нестероидных противовоспалительных средств при внутрижелудочном и ректальном введении /Т. В. Орлова, Т. А. Панкрушева, М. В. Покровский и др.//Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - №2. - С. 134 - 137.

108. Осипова, Н. А. Современные тенденции в науке и практике лечения боли/Н. А. Осипова// Анестезиология и реаниматология. - 2014. - №2. - С.26 - 32.

109. Оценка обезболивания пациентов с использованием различных схем мультимодальной анальгезии после травматичных гинекологических операций/В. Х. Тимербанв, О. В. Смирнова, П. Г. Генов и др.//Анестезиология и реаниматология. - 2014. - №2. - С.32 - 37.

110. Пахомова, И. Г. Нестероидные противовоспалительные средства: фокус на безопасность при выборе препарата/И. Г. Пахомова, Е. Ю. Павлова//Неврология/ревматология. - 2014. - №1. - С.18 - 27.

111. Пахомова, И. Г. Поражения верхних отделов желудочно - кишечного тракта, ассоциированные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов/И. Г. Пахомова, Л. Н. Белоусова//Эффективная фармакотерапия. -2014. - №49. - С.24 - 30

112. Пирогова, О. А. Боль - основной компонент качества жизни больных анкилозирующим спондилитом и возможности ее купирования/ О. А. Пирогова, Т. А. Раскина, М. В. Летаева// Современная ревматология. - 2013. - №3. - С. 53 -57.

113. Поворознюк, В. В. Боль в нижней части спины. Распространенность, причины, механизмы развития и особенности диагностики / В. В. Поворознюк//Боль. Суставы. Позвоночник. - 2011. - №1. - С.3 - 22.

114. Подчуфарова, Е. В., Яхно, Н. Н. Боль в спине. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010. -368 с.

115. Последний обзор по реакции тиометилирования аминов: Akhmetova, V. R.; Rakhimova, E. B. Russ. J. Org. Chem. 2014, 50, 1711 [ЖОрХ 2014, 50, 1727].

116. Прозоровский В. Б., Прозоровская М. П. Табличный метод определения ЕД50 (DL50) веществ с низкой биологической активностью //Фармакология и токсикология. - 1980. - № 6. - C. 733 - 735.

117. Раимкулов, Б. Н.Общая характеристика боли. Механизм развития боли /Б. Н. Раимкулов, К. Б. Раимкулова, Х. Б. Раимкулова, Р. А. Баешов, Н. А. Бхат // Вестник КазНМУ. - 2016. - №2. - С. 304 - 307.

118. Расин, М. С. Роль рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, в физиологии и патологии эндотелия // Кровообн та гемостаз. - 2012.

- №4. - C. 50 -56.

119. Саидов, М. 3. Современные представления об иммунопатогенезе полипозного риносинусита / М. З. Саидов, Б. Х. Давудова, К. М. Магомедова // Иммунология. - 2010. - № 5. - С. 261 - 269.

120. Саидов, М. З. Клиническая значимость взаимосвязей показателей системного и местного адаптивного и врождённого иммунитета на примере полипозного риносинусита. /М. З Саидов, Б. Х. Давудова, Б. В. Пинегин// Иммунология. - 2010. - №2. - С. 101 - 107.

121. Симбирцев, А. С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма /А.С. Симбирцев// Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1. - С.9 -16.

122. Синтез и анальгетическая активность N - (бензотиазол - 2 - ил) - 4 -гидрокси - 1 - метил - 2,2-диоксо - 1Н - 1-бензотиазин - 3 - карбоксамидов/ И. В.Украинец, Л. А.Петрушова, С. П. Дзюбенко, Л. А Гриневич//Журнал органической т фармацевтической химии. - 2014. - №12. - С.38 - 43.

123. Спасов, А.А. Анальгетическая активность производного бензимидазола на моделях воспалительной боли/А. А. Спасов, О. Ю. Гречко, Н.

B. Елисеева//Вестник волгоградского государственного медицинского университета. - 2016. - №2(58). - С.101 - 103.

124. Спасов, А. А. Фармакокинетические и обезболивающие свойства инъекционной лекарственной формы нового производного имидазобензимидазола

- соединения РУ-1205 с каппа - агонистической активностью//А. А. Спасов, Л. А. Смирнова О. Ю. Гречко, и др.//Биомедицинская химия. - 2015. - №5. - Т.61. -

C.636 - 639.

125. Стуров, Н. В. Клинико - фармакологическая характеристика НПВС для врача общей практики/Н. В. Стуров, В. И. Кузнецов//Земский врач. - 2011. -№1. -С.11 - 14.

126. Таточенко, В. К. Жаропонижающие средства/В. К. Таточенко, М. Д.

Бакрадзе// Педиатрическая фармакология. - 2011. - №5. - С.83 - 86.

127. Тиометилирование анилинов, см: (а) Khafizova, S. R.; Akhmetova, V. R.; Kunakova, R. V.; Dzhemilev, U. M. Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2003, 52, 1817. [Изв. АН, Сер. Хим. 2003, 1722].

128. Ткач, С. М. Современные подходы к лечению НПВП - энтеропатий/С. М. Ткач, А. П. Балабанцева//Сучасна гастроентеролог iя. - 2014. - №6 (80). - С.142 -148.

129. Туровская, Е. Ф. Современные представления о патогенетических механизмах боли при остеоартрозе / Е. Ф., Туровская, Л. И, Алексеева, Е. Г. Филатова // Научно - практическая ревматология. - 2014. - Т. 52. - № 4. - С. 438 -444.

130. Удинцев, А. В. Сравнительная экспериментальная оценка параметров токсичности и фармакокинетики лекарственных субстанций на основе фитостероида экдистерона/А. В. Удинцев, А. А. Ихалайнен, В. А. Максимов//Фармакология. - 2014. - №15. - С.250 - 262.

131. Хаитов, P. M. Роль паттерн - распознающих рецепторов во врождённом и адаптивном иммунитете /Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, М. В. Пащенков// Иммунология. - 2009. - №1. - С. 66 - 77.

132. Шахтахтинская, Ф. Ч. Применение топических нестероидных противовоспалительных препаратов в педиатрической практике/Ф. Ч. Шахтахтинская// Педиатрическая фармакология. - 2012. - №6. - С.100 - 104.

133. Шварц, Г. Я. Фармакологические свойства и результаты клинического изучения нестероидного противовоспалительного препарата ортофен. /Г. Я. Шварц//Химико - фармацевтический журнал. - 1997. - №11. - С. 1395 - 1398.

134. Шостак, Н. А. Эффективность и переносимость раптенарапида у больных с синдромом боли в нижней части спины /Н. А. Шостак, Л. Н. Денисов, Д. А. Шеметов//Научно - практическая ревматология. - 2004. - № 5. - С. 84 - 86.

135. Ярилин, A. A. Иммунология. М.: ГЭОТАР -Медиа. - 2010. - 752 с.

136. Ярошевская, О. Г. Изучение влияния производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина на показатели крови крыс с подострым

паротитом/О. Г. Ярошевская, А. В. Девдера, И. В. Бибик и др.//Наука, технология, техника: перпективные исследования и разработки. - 2016. - Секция 8. -Медицина. - С.674 - 682.

137. Ярошевская, О. Г. Новые потенциально активные аналептики среди производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина/О. Г. Ярошевская, А. А. Мищук, К. А. Фролов, и др.//Молодежный инновационный вестник . - 2017. - №2. - Т.6. - С.338.

138. Яхно, Н. Н., Кукушкин, М. Л. Боль: практ. рук. для врачей. М.: Изд -во РАМН. - 2011. - 512 с.

139. A World Compendium. The Pesticide Manual. Sixteenth Edition. Supplementary Entries - Extended, MacBean, C., Ed.; BCPC (British Crop Production Council), 2012, p. 386. Avail. URL: http://bcpcdata.com/_assets/files/PM16-supplementary-BCPC.pdf

140. Abbasakoor, F. Diversion colitis in sigmoid neovagina / Abbasakoor F., Mahon C., Boulos P.B. // Colorectal Dis. - 2004. - Vol. 6. - P. 290-291.

141. Aboul-Fadl, T. Tetrahydro-2H-1, 3, 5-thiadiazine-5-(4-pyridylcarboxamide)-2-thione derivatives as prodrugs for isoniazid; synthesis, investigations and in vitro antituberculous activity/ Aboul-Fadl, T. Hassanin, K.//Die Pharmazie 01 Apr 1999, 54(4).-244-247р.

142. Adam, B Proline is not useful as a chemical probe to measure nitrosation in the gastrointestinal tract of patients with gastric disorders characterised by anacidic conditions / Adam B, Schlag P, Friedl P, Preussmann R, Eisenbrand G. // Gut. - 1989. -Aug; 30(8). - P. 1068-1075.

143. Akhmetova, V. R. Cyclothiomethylation of carboxylic acid hydrazides with aldehydes and H2S/Akhmetova, V. R. Khairullina, R. R.; Bushmarinov, I. S.; Tyumkina, T. V., Yanybin, V. M.//Russian Chemical Bulletin Feb. 2010, Vol.- 59, Is.-2, pp. 425-433.

144. Akhmetova, V. R. The Synthesis of N-Substituted N,S-Macroheterocycles Derived from Aromatic Carboxylic Acid/Akhmetova, V. R., Khairullina, R. R.; Tyumkina, T. V., Nelyubina, Yu. V., Smol'yakov, A. F., Bushmarinov, I. S., Starikova,

Z. A., Abdullin, M. F., Kunakova, R.V.//Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2010, 59, 425p.

145. Akhmetova, V. R. Cyclothiomethylation of aryl hydrazines with formaldehyde and hydrogen sulfide/Akhmetova, V. R., Nadyrgulova, G. R., Tyumkina, T. V., Starikova, Z. A., Golovanov, D. G., Antipin, M. Yu., Kunakova, R. V.//Russian Chemical Bulletin Oct 2006.- Vol. 55.- Iss 10.- pp. 1824-1834.

146. Akhmetova, V. R. Synthesis and fungicidal activity of N,N'-dithol-4-yl-1,3,5-thiadiazinane and N,N'-[methylene-bis-(thiomethylene)]-bis-[4(5)-methyl-1,3-thiazole-2-amines]/Akhmetova, V. R., Niatshina, Z. T., Burakaeva, A. D., Galimzyanova, N.F., Kunakova, R. V.//Russian Journal of Applied Chemistry.- March

2011.- Vol.- 84, Is.- 3, pp. 416-419.

147. Akhmetova, V. R. Synthesis, crystal structure, and interconversions of new N-aryl-1,3,5-dithiazinanes, 1,3,5-thiadiazinanes, and 1,5-dithia-3,7-diazacyclooctanes/Akhmetova, V. R., Niatshina, Z. T., Khabibullina, G. R., Bushmarinov, I.S., Borisova, A. O., Starikova, Z. A.; Korzhova, L. F., Kunakova, R. V.//Russian Chemical Bulletin.-May 2010.- Vol.- 59.-Is.- 5.-pp. 1002-1009.

148. Akhmetova, V. R. Cyclothiomethylation of heterochain a,ro-diamines with formaldehyde and H2S/Akhmetova, V. R, Rakhimova, E. B., Minnebaev, A. B., Kunakova, R. V., Galimzyanova, N. F.//Russian Journal of Organic Chemistry.-Feb.

2012.- Vol.- 48, Is.- 2, pp. 202-208

149. Akhmetova, V. R. Cyclothiomethylation of aliphatic polyamines with formaldehyde and hydrogen sulfide/Akhmetova, V. R., Rakhimova, E. B., Vagapov, R. A., Kunakova, R. V.,Dzhemilev, U. M.//Russian Journal of Organic Chemistry.-April 2008.- Vol.- 44, Iss.- 4, pp. 499-504.

150. Akhmetova, V. R. Synthesis of thiadiazabicyclane and bis-1,3,5-dithiazinane by cyclothiomethylation of aliphatic diamines with CH2O and H2S/ Akhmetova, V. R., Vagapov, R. A., Nadyrgulova, G. R., Tyumkina, T. V.,Starikova, Z. A., Antipin, M. Yu., Kunakova, R. V., Dzhemilev, U. M.//Tetrahedron.- Vol.- 63, Iss.-47.- 19 Nov. 2007.- pp.-11702-11709.

151. Angiolini, L. The conformational analysis of saturated heterocycles. Part XLV. N-Alkyldihydro-1,3,5-dithiazines and N-alkyltetrahydro-1,3,5-

thiadiazines/Angiolini, L. Jones, R. A. Y., Katritzky, A. R. //J. Chem. Soc., Perkin Trans.- ,Iss.- 2.- 1972.-pp. 674-680.

152. Bushmarinov, I. S. The "Hockey Sticks" Effect Revisited: The Conformational and Electronic Properties of 3,7-Dithia-1,5-diazabicyclo[3.3.1]nonane from the QTAIM Perspective/Bushmarinov, I. S., Fedyanin, I. V., Lyssenko, K. A., Lapteva, V. L.,Pisarev, S. A., Palyulin, V. A., Zefirov, N. S., Antipin, M. Yu.//J. Phys. Chem.- A 2011.-115.- pp. 12738-12745.

153. Baril, P.S. Roundtable discussion of antibiotic therapy in surgical infections / Baril P.S., Coppa G, Cryer H.G. at all.// Surgical infections. - 2000. - V.l. -P. 79-89

154. Baron, R. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms and treatment/ R Baron. // The Lancet.-2010.-Vol.9.-P.807-819.

155. Benhamou M, Gossec L, Dougados M. Clinical relevance of C-reactive protein in ankylosing spondylitis and evaluation of the NSAIDs/coxibs' treatment effect on C-reactive protein. Rheumatology (Oxford). 2010 Mar;49(3):536-41.doi: 10.1093/rheumatology/kep393. Epub 2009 Dec 22.

156. Benninger, M.S. Adult chronic rhinosinusitis: definitions, diagnosis, epidemiology, and pathophysiology / Benninger M.S., Ferguson B.J., Hadley J.A. et al. // Otolaryngol. Head Neck. Surg.- 2003. - V.129 (3 Suppl). - P.l-32.

157. Bermello, J.C. Thiadiazine Derivatives as Antiprotozoal New Drugs/ Bermello J.C., Pineiro R.P. et all//The Open Medicinal Journal.-2011.-№5.-P.51-60.

158. Beswick, E. H pylori and host interactions that influence pathogenesis/ Beswick E., Suarez G., Reyes V.//World J Gastroenterol.- 2006.-v. 12.-P. 5599 -5605.

159. Bhala, N Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials /Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, Baron JA // Lancet.-2013.-№7.-P.69-79.

160. Bjordal J, Klovning A, Ljunggren A, Slordal L. Short-term efficacy of pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritic knee pain: A meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. Eur J Pain. 2007 Feb;11(2):125-38. doi:

10.1016/j.ejpain.2006.02.013.Epub 2006 May 8.

161. Bonica, J.-J. The Management of Pain // 2nd ed. Lea & Febiger, 1990.

162. Botting R, Ayoub SS. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005 Feb; 72(2):85-7. doi: 10.1016/j.plefa.2004.10.005

163. Britt, W.J. Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: metaanalyses of individual participant data from randomised trials /Britt W.J.// The Lancet.- 2013.- V. 382.- P. 769 - 779.

164. Brune K, Patrignani P. New insights into the use of currently available nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Pain Res. 2015 Feb 20;8:105-18. doi: 10.2147/JPR.S75160. eCollection2015.

165. Buer, J.K Origins and impact of the term 'NSAID' /J.K. Buer// Inflammopharmacology. -2014. -№22. -P.263 -273.

166. Bushmarinov, I. S. The "Hockey Sticks" Effect Revisited: The Conformational and Electronic Properties of 3,7-Dithia-1,5-diazabicyclo[3.3.1]nonane from the QTAIM Perspective/Bushmarinov, I. S., Fedyanin, I. V., Lyssenko, K. A., Lapteva, V. L.,Pisarev, S. A., Palyulin, V. A., Zefirov, N. S., Antipin, M. Yu.//J. Phys. Chem.- A 2011.-115.- pp. 12738-12745.

167. C.J. Moody. Polyoxa, Polythia and polyaza Six-membered Ring Systems / C.J. Moody // In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A. R.; Rees, C. W., Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1984, vol. 3, pp. 1039-1086.

168. Castellsague, J. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project) /Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al.// Drug Saf.-2012.-V.35(12).- P. 1127 - 1146.

169. Charalambous, C. Septic arthritis following intraarticular glucocorticoid injection of the knee-a survey of current practice regarding antiseptic technique used during intra-articular glucocorticoid injection of the knee/Charalambous C, Tryfonidis M, Sadiq S, et al.//Clinical Rheumatology.-December 2003.- Vol.- 22, Iss.- 6, pp. 386-

170. Chou R, Hashimoto R, Friedly J, et al. Pain management injection therapies for low back pain [Internet]. Rockville (MD):Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2015 Mar.AHRQ Technology Assessments.

171. Clauw, DJ. Diagnosing and treating chronic musculoskeletal pain based on the underlying mechanism(s). Best Pract Res Clin Rheumatol. 2015 Feb;29(1):6-19. doi: 10.1016/j.berh.2015.04.024. Epub 2015 May 23.

172. Colebatch, A.N. Safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs, including aspirin and paracetamol (acetaminophen) in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondylarthritis) /A.N Colebatch// Cochrane Database of Systematic Reviews.-2011.-V.12- P. 113 - 121.

173. Collantes E, Curtis S, Lee K, et al. A multinational randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoidarthritis. BMC Fam Pract. 2002;3:10. doi: 10.1186/1471-2296-3-10.

174. Coro Bermello Thiadiazine Derivatives as Antiprotozoal New Drugs/Coro Bermello, J., Pérez Piñeiro, R., Monzote Fidalgo, L., Rodríguez Cabrera, H., Suárez Navarro, M.//Open Med. Chem. J.- 2011.- Iss.- 5.-pp. 51-60.

175. Coro, J. A computational approach to the synthesis of 1,3,5-thiadiazinane-2-thiones in aqueous medium: theoretical evidence for water-promoted heterocyclization/Coro, J., Alvarez-Puebla, R., Montero, A. L., Suárez, M., Martin, N.//Journal of Molecular Modeling.-July 2008.- Vol.- 14.- Iss.- 7, pp. 641-647.

176. Cottage, E. Buprofezin inhibits acetylcholinesterase activity in B-biotype Bemisia tabaci/Cottage, E. Gunning, R. V. //Journal of Molecular Neuroscience.-February 2006.- Vol.- 30, Iss.- 1-2, pp. 39-40.

177. Danilov, A.S. Modern methods of pain treating. New opportunities. Flupirtin. M. Almed Ltd.- 2011. 144 p.

178. De Olivera-Neto J.P., De Aguilar-Nascimento J.E. Intraluminal irrigation with fibers improves mucosal inflammation and atrophy in diversion colitis // Nutrition. - 2004. - Vol. 20, N 2. - P. 197-199.

179. Dinarello, C.A. Proinflammatory cytokines /C. A Dinarello//Chest.-2000.-V. 118.-P.503-508.

180. Dotsenko V. Design and Synthesis of Pyrido[2,1b][1,3,5]thiadiazine Libraryvia Uncatalyzed Mannich-Type Reaction / Victor V. Dotsenko, Konstantin A. Frolov, Tatyana M. Pekhtereva, Olena S. Papainina,Sergey Yu. Suykov, Sergey G. Krivokolysko ACS Comb. Sci.-2014.- (16).-P.543-550. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/co5000807

181. Dotsenko, V. V. A Convenient Mannich-Type One-Pot Synthesis of Pyrimido[6,1-b][1,3,5]thiadiazines /Dotsenko, V. V., Frolov, K. A., Krivokolysko, S. G., Chernega, A. N., Litvinov, V. P.//Monatshefte für Chemie / Chemical Monthly. -August 2006.-, Vol.- 137, Iss.- 8, pp. 1089-1098.

182. Dotsenko, V. V. Mannich reaction in the synthesis of N, S-containing heterocycles. 2. Convenient one-pot synthesis of 3,5,7,11-tetraazatricyclo[7.3.1.02,7]tridec-2-ene derivatives/Dotsenko, V. V., Krivokolysko, S. G., Chernega, A. N., Litvinov, V. P.//Russian Chemical Bulletin.-November 2005.-Vol.- 54, Iss.-11, pp. 2692-2694.

183. Dotsenko, V. V. The Mannich reaction in the synthesis of N,S-containing heterocycles/Dotsenko, V. V., Krivokolysko, S. G., Rusanov, E. B., Litvinov, V. P.//Russian Chemical Bulletin.-July 2007, Vol.- 56, Iss.- 7, pp. 1437-1440.

184. Eisenach JC, Curry R, Rauck R, et al. Role of spinal cyclooxygenase in human postoperative and chronic pain. Anesthesiology. 2010 May;112(5):1225-33. doi: 10.1097/ALN.0b013e3181d94dc0.

185. Ellrich, J.R 3 component of the blink reflex is not a suitable model to investigation trigeminal nociception / Ellrich J. R // Pain. - 2000, Feb. - Vol.84, №2-3. -P.440-442

186. El-Sherief, H. Intramolecular cyclization of Mannich reaction for synthesis of pyrimido[2,1-b]-1,3,5-tiadiazines /El-Sherief, H., Hozien, Z. A., El-Mahdy, A. F. M., Sarhan, A. A.//Heterocycl. Chem. 2010.- Vol.-47, Iss.-6,pp. 1294-1302.

187. El-Shorbagi, Model for delivery of amines through incorporation into a tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazine-2-thione structure/El-Shorbagi, A.Na// European

Journal of Medicinal Chemistry.-Vol.- 29, Iss.- 1, 1994, pp. 11-15.

188. El-Shorbagi , Targeting some THTT derivatives asscaffold for dopamine to CNS,neuroprotective agents, computation and docking on GSK-3/El-Shorbagi, A.-Na., Tarazia, H., Semreen, M., Hayallah, A.//Int. J. Pharma Sci. Res. 2014, Iss.- 5,pp. 460469.

189. Ennis ZN, Dideriksen D, Vaegter HB, et al. Acetaminophen forchronic pain: A systematic review on efficacy. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2016 Mar;118(3):184-9. doi: 10.1111/bcpt.12527. Epub 2015 Dec 28.

190. Evaluation of fully approved or provisionally approved products. Evaluation on: BUPROFEZIN. Technical report, Pesticides Safety Directorate, UK, 1993. Avail. URL: http://www.pesticides.gov.uk/Resources/CRD/ACP/081_buprofezin.pdf

191. Evaluation Of Methyl Isothiocyanate As a Toxic Air Contaminant. Part A—Environmental Fate by Pamela C. Wales. Technical report, California Environmental Protection Agency, Sacramento, California, 2002, p. 42. Avail. URL: http://www.cdpr.ca.gov/docs/emon/pubs/mitc/augfinl02/augparta.pdf

192. Farooq M, Devitt A. Perceived efficacy and risks of infection following intra-articular injections: a survey of orthopaedic surgeons. Ir J Med Sci. 2005;174(1):26-32. doi: 10.1007/BF03168515.

193. Flores-Parra, A ChemInform Abstract: New 1, 3, 5-Heterocyclohexanes: Dioxazines, Oxadiazines, Thiadiazines, Oxathiazines, and Triazines and Their Amination, Transamination, and Disproportionation Reactions./ Flores-Parra, A., Sánchez-Ruíz, S. A.//Heterocycles 1999, Vol.-30, Iss.-51, pp. 2079-2086.

194. Frolov, K. A. Mannich reaction in the synthesis of N,S-containing heterocycles. 15* Multicomponent cascade synthesis of 3,4,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-2H,6H-pyrimido[4',5':4,5]pyrido[2,1-b][1,3,5]thia(selena)-diazine derivatives/Frolov, K. A., Dotsenko, V. V., Krivokolysko, S. G.//Chemistry of Heterocyclic Compounds January 2013, Vol.- 48, Iss.- 10, pp. 1555-1561.

195. Gildenberg, L. The efficacy of Doppler monitoring for detection of venous air embolism/ Gildenberg L., O'Brien R.P., Britt W.J., et al. // J. Neurosurg. 1990. V. 54

p. 75.

196. Goldstein JL, Cryer B. Gastrointestinal injury associated with NSAID use: a case study and review of risk factors and preventative strategies. Drug Healthc Patient Saf. 2015 Jan 22;7:31-41. doi: 10.2147/DHPS.S71976. eCollection 2015.

197. Gonzalez, E. Variability of risk of upper gastrointestinal bleeding among nonsteroidal antiinflammatory drugs / Gonzalez E., Patrignani P., Tacconelli S., Rodriguez L. // Arthr Rheum.- 2010.- V. 62(6).- P. 1592 - 1601.

198. Graham GG, Davies MJ, Day RO, et al. The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings. Inflammopharmacology. 2013 Jun;21(3):201-32. doi: 10.1007/s10787-013-0172-x. Epub 2013 May 30.

199. H. Rodríguez, M. Suárez, F. Albericio. Thiadiazines, N,N-Heterocycles of Biological Relevance / H. Rodríguez, M. Suárez, F. Albericio. // Molecules 2012, 17, pp. 7612-7628; doi:10.3390/molecules17077612.

200. Hadley, J.A. Inhibitors of cyclooxygenases: mechanisms, selectivity and uses/J A.Hadley //Journal of Physiology and Pharmacology. -2014.- V.35(12).- P.1127 -1146.

201. Harirforoosh S, Asghar W, Jamali F. Adverse effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs: An update of gastrointestinal, cardiovascular and renal complications. J Pharm Pharm Sci.2013;16(5):821-47. doi: 10.18433/J3VW2F.

202. Janssens HJ, Janssen M, van de Lisdonk EH, et al. Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double-blind, randomised equivalence trial. Lancet. 2008 May 31;371(9627):1854-60. doi: 10.1016/S0140

203. Jü ni P, Hari R, Rutjes AW, et al. Intra-articular corticosteroid for knee osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 22;10:CD005328. doi: 10.1002/14651858.CD005328.pub3.

204. Kagabu, S. Insecticidal and Neuroblocking Activities of Thiamethoxam-Type Compounds in the American Cockroach (Periplaneta americana L./Kagabu, S.; Murata, N.; Hibino, R.; Hanzawa, M.; Nishimura, K. J. Pestic//Journal of Pesticide Science.-2005.- Vol.- 30, Iss.- 2, pp. 111-115.

205. Katiyar, D. Synthesis and Antitubercular Activities of bis -glycosylated Diamino alcohols/Katiyar, D., Tiwari, V. K., Tripathi, R. P., Srivastava, A., Chaturvedi, V., Srivastava, R., Srivastava, B. S.//Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005, Vol. - 13, pp. 5668-5679.

206. Khairullina, R. R. Catalytic thiomethylation of N-substituted ureas and thioureas with N,N,N',N'-tetramethylmethanediamine and a,ro-alkanedithiols/Khairullina, R. R, Akmanov, B. F., Kunakova, R. V., Ibragimov, A. G.,Dzhemilev, U. M.//Russian Journal of Organic Chemistry,March 2017, Vol.- 53, Iss.- 3, pp. 315-321.

207. Khudina, O. G. Heteroannulation of 6-polyfluoroalkyl-2-thiouracils/Khudina, O. G, Ivanova, A. E., Burgart, Ya. V., Slepukhin, P. A., Saloutin, V. I., Chupakhin, O. N., Kravchenko, M. A.//Russian Chemical Bulletin April 2013, Vol.-62, Iss.- 4, pp. 1060-1065..

208. Klinger, W. The blood sugar-increasing effect of tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thiones and their mechanism of action/ Klinger, W., Kersten, L.//Acta Biol. Med. Ger. 1964, Vol. 13, pp. 574-585.

209. Kroon FP, van der Burg LR, Ramiro S, et al. Non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) for axial spondylarthritis (ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis).Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 17;(7):CD010952.doi: 10.1002/14651858.CD010952.pub2

210. Krum, H. Blood pressure and cardiovascular outcomes in patients taking nonsteroidal antiinflammatory drugs / Krum H., Swergold G., Gammaitoni A. et al. // Cardiovasc Ther.- 2012.- V. 30.- P.342 - 350.

211. Lostman,J.E. Pain management: beyond pharmacology to acupuncture and hypnosis / Lostman,J.E.// JAMA. - 2000, Jan. - Vol.283, №1. - P.118-119.

212. Machado G, Maher C, Ferreira P, et al. Efficacy and safety ofparacetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ. 2015 Mar 31;350:h1225. doi: 10.1136/bmj.h1225

213. Martinez-Alvarez, R. A study of the electrospray ionisation and ion-trap fragmentation of [M - H]- ions of new 3,5-disubstituted

tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazin-2-thiones/Martinez-Alvarez, R., Martin, N., Seoane, C., Suarez, M., Perez, R.,Rodriguez, H., Kayali, N.//Rapid Commun Mass Spectrom. May 2001.-2 Vol.-15, Iss.-10, pp. 758-762.

214. McCabe PS, Maricar N, Parkes MJ, et al. The efficacy of intraarticular steroids in hip osteoarthritis: A systematic review. Osteoarthritis Cartilage. 2016 Apr 30. pii: S1063-4584(16)30056-5.doi: 10.1016/j.joca.2016.04.018.

215. McCormack PL. Celecoxib: a review of its use for symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Drugs. 2011 Dec 24;71(18):2457-89.doi: 10.2165/11208240-000000000-00000.

216. Mehta V, Johnston A, Cheung R, et al. Intravenous parecoxib rapidly leads to COX-2 inhibitory concentration of valdecoxib in the central nervous system. Clin Pharmacol Ther. 2008 Mar;83(3):430-5. doi: 10.1038/sj.clpt.6100304. Epub 2007 Aug 8.

217. Meinhof, W. Z. Experimental studies and clinical experiences with the new antimycotic agent Dibenzthion (3,5-dibenzyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione/Meinhof, W. Z.//Haut. Geschlechtskr. 1962, Vol.-33, p. 124.

218. Merzendorfer, H. J. Insect chitin synthases: a review/Merzendorfer, H. J//Journal of Comparative Physiology January 2006, Vol- 176, Iss.- 1, pp. 1-15.

219. Molero, D. A computational approach to the synthesis of 1,3,5-thiadiazinane-2-thiones in aqueous medium: theoretical evidence for water-promoted heterocyclization /Molero, D., Coro, J., Perez, R., Suarez, M., Martinez-Alvarez, R., Herrera, A.; Martin, N.//Journal of Molecular ModelingJuly 2008, Vol.- 14, Iss.- 7, pp. 641-647.

220. Moon HJ, Choi KH, Lee SI, et al. Changes in blood glucose and cortisol levels after epidural or shoulder intraarticular glucocorticoid injections in diabetic or nondiabetic patients. Am J Phys Med Rehabil.2014 May;93(5):372-8.

221. Murzakova, N. N. Efficient method for a synthesis of N-substituted dithiazinanes via transamination of N-methyl-1,3,5-dithiazinane with arylamines and hydrazines/Murzakova, N. N., Rakhimova, E. B., Vasil'yeva, I. V., Prokofyev, K. I., Ibragimov, A. G., Dzhemilev, U. M.//Tetrahedron Lett. 2011, Vol.- 52, pp. 141-148.

222. Nemeth CL, Glasper ER, Harrell CS, et al. Meloxicam blocks neuroinflammation, but not depressive-like behaviors, in HIV-1 transgenic female rats. PLoS One. 2014 Oct 1;9(10):e108399. doi: 10.1371/journal.pone.0108399. eCollection 2014.

223. New safety advice for diclofenac - CMDh endorses PRAC recommendation. New measures aim to minimise cardiovascular risks // European Medicines Agency.-2013.-№ 380947.

224. Nichols R.L. Clinical presentations of soft-tissue and surgical site infections / Nichols R.L., Florman S. // Clin. Infect. Dis. - 2001. - V.33. - P. 84-93.

225. Ozçelik, A. B. Synthesis of 3-substituted-5-(4-carb oxycyclohexylmethyl) -tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazine-2-thione derivatives as antifibrinolytic and antimicrobial agents/Ozçelik, A. B.,Ersan, S., Ural, A. U., Ozkan, S., Ertan, M.//Arzneim.-Forsch. 2007, Vol.- 57, pp.554-559.

226. Rainsford K. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. Subcell Biochem. 2007;42:3-27. doi: 10.1007/1-4020-5688-5_1.

227. Redondo-Castro E, Navarro X. Chronic ibuprofen administration reduces neuropathic pain but does not exert neuroprotection after spinal cord injury in adult rats. Exp Neurol. 2014 Feb;252:95-103. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.11.008. Epub 2013 Nov 15.

228. Rhudy, J.L Pain catastrophizing is related to temporal summation of pain but not temporal summation of the nociceptive flexion reflex / J.L. Rhudy, S.L. Martin, E.L. Terry // Pain. - 2011. - Vol. 152(4). - P.794-801.

229. Rodriguez, H. Thiadiazines, N,N-Heterocycles of Biological Relevance/Rodriguez, H., Suárez, M., Albericio, F.//Molecules 2012, Vol- 17, Iss.- 7, pp. 7612-7628.

230. Rodriguez-Fernández,E. Thiourea, triazole and thiadiazine compounds and their metal complexes as antifungal agents/Rodriguez-Fernández, E., Manzano, J. L, Benito, J. J., Hermosa, R., Monte, E., Criado, J. J.//Journal of Inorganic Biochemistry.-2005.-Vol.- 99, Iss.- 8, pp. 1558-1572.

231. Schorr, M. New tetrahydro-l,3,5-thiadiazine-2-thiones with antimycotic,

antibacterial and antihelminthic effect./Schorr, M., Durckheimer, W., Klatt, P., Lammler, G., Nesemann, G., Schrinner, E.//Arzneimittel-Forschung 1969 Vol.19 No.1 pp. 1807-1819.

232. Seidel, M. C. The preparation of 3,5-disubstituted tetrahydro-4H-1,3,5-oxadiazine-4-thiones, tetrahydro-4H-1,3,5-thiadiazin-4-ones, and tetrahydro-4H-1,3,5-thiadiazine-4-thiones/Seidel, M. C., Boettner, F. E.//J. Heterocycl. Chem. 1972, Vol.-9, Iss.-2, pp. 231-234.

233. Shobana, N. Farid, P. 1,3,5-Oxadiazines and 1,3,5-Thiadiazines / N. Shobana, P. Farid. // In Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Katritzky, A. R.; Ramsden, C. A.; Scriven, E. F. V.; Taylor, R. J. K. (Eds.); Elsevier: Oxford, 2008, vol. 9, pp. 457-521.

234. Smalley,R.K. 1,3,5-Oxadiazines and 1,3,5-Thiadiazines / R.K. Smalley // In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Boulton, A. J., Ed.; Elsevier: Oxford, 1996, vol. 6, pp. 783-823.

235. Sriram, D. Synthesis of Tetrahydro-2H-[1,3,5]thiadiazine-5-(4-pyridylcarboxamido)-2-thione with antitubercular activity /Sriram, D., Mallika, K. J., Yogeeswari, P.//Sci. Pharm. 2004, Vol.-72, Iss.-1, pp. 35-41.

236. Stokinger Z.T. Fournier's Gangrene / Stokinger Z.T.// Hospital Physician. - 2004. - P. 37-40

237. Tarp S. Effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the C-reactive protein level in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials/ Tarp S., Bartels E.M., Bliddal H., et al.//Rheumatoid Arthritis.- Vol.- 64, Iss.- 11, November 2012, pp. 3511-3521.

238. Terry, E.L. Standardizing procedures to study sensitization of human spinal nociceptive processes: comparing parameters for temporal summation of the nociceptive flexion reflex (TS-NFR) / E.L. Terry, C.R. France, E.J. Bartley // Int. J. Psychophysiol. - 2011. - Vol. 81(3). - P. 263-274.

239. The Pesticide Manual Incorporating the Agrochemical Handbook, 11th edn., Tomlin, C., Ed.; Crop Protection Publications, 1997, p. 279.

240. Tuncel A. Fournier's gangrene: Three years of experience with 20 patients

and validity of the Fournier's Gangrene Severity Index Score / Tuncel A., Aydin O., Tekdogan U. Et al.// Eur. Urol. - 2006. - № 4. - P. 838-843.

241. Uchida, M. Inhibition of prostaglandin biosynthesis and oviposition by an insect growth regulator, buprofezin, in Nilaparvata lugens Stal./Uchida, M., Izawa, Y., Sugimoto, T.//Pestic. Biochem. Physiol. Vol.- 27, Iss.- 1, January 1987, pp. 71-75.

242. Van der Goes MC, Jacobs JW, Bijlsma JW. The value of glucocorticoid co-therapy in different rheumatic diseases - positive and adverse effects. Arthritis Res Ther. 2014 Nov 13;16 Suppl 2:S2.doi: 10.1186/ar4686.

243. Van Durme CM, Wechalekar MD, Buchbinder R, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs for acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Sep 16;(9):CD010120. doi: 10.1002/14651858.CD010120.pub2

244. Wohl, A. Derivate des Thioformaldehyds/Wohl, A. //Ber. Deutsch Chem. Ges. Vol.-19, Iss.-2, Juli-Dezember 1886, pp. 2344-2347.

245. Würbach, G. 2-Thiontetrahydro-1.3.5-thiadiazines with antifibrinolytic properties/Würbach, G., Klöcking, H. P.//Pharmazie Apr 1973, Vol. -28, Iss.-4, pp. 254257.

246. Younes M, Neffati F, Touzi M, et al. Systemic effects of epidural and intraarticular glucocorticoid injections in diabetic and nondiabetic patients. Joint Bone Spine. 2007 Oct;74(5):472-6. doi: 10.1016/j.jbspin.2006.10.009. Epub 2007 Jul 6.

247. Zeboulon N. Prevalence and characteristics of uveitis in spondyloarthropathies: a systematic literature review. / Zeboulon N., Dougados M., Gossec L. // Ann. Rheum. Dis. — 2008. № 67 (7). - C. 955-959.

248. Zweers M, de Boer T, van Roon J, et al. Celecoxib: considerations regarding its potential disease-modifying properties in osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):239. doi: 10.1186/ar3437.