Активность ферментов обмена регуляторных пептидов и некоторые биохимические показатели у больных ишемическим инсультом и в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Левашова, Ольга Анатольевна

• Левашова, Ольга Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Левашова, Ольга Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинико-биохимические аспекты ишемического повреждения мозга.

1.1.2. Роль оксида азота и других свободных радикалов при ишемии мозга.

1.1.3. Постишемическое воспаление.

1.2. Ферменты обмена регуляторных пептидов и их роль в патологии мозга.

1.2.1.Ангиотензинпревращающий фермент: локализация, тканевая специфичность.

1.2.1.1. Участие ангиотензинпревращающего фермента в обмене регуляторных пептидов.

1.2.1.2. Роль ангиотензинпревращающего фермента в патологии мозга.

1.2.2. Карбоксипептидаза N: локализация, тканевая специфичность, участие в обмене регуляторных пептидов, роль в патологии мозга.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента.

2.2.1.1. Метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента в крови.

2.2.1.2. Метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента в мозге.

2.2.2. Метод определения активности карбоксипептидазы N.

2.2.3. Метод определения содержания белка.

2.2.4. Метод определения концентрации С-реактивного белка.

2.2.5. Метод определения нитрит-аниона.

2.2.6. Метод определения ТБК-активных продуктов.

2.2.7. Метод определения функциональной активности нейтрофилов.

2.2.8. Метод определения хемилюминесценции.

2.3. Моделирование фокальной ишемии.

2.4. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1.Активность ферментов обмена регуляторных пептидов и некоторые биохимические показатели у больных ишемическим инсультом.

3.1.1. Исследование активности ферментов обмена регуляторных пептидов у больных ишемическим инсультом.

3.1.1.1. Активность ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемией головного мозга в остром периоде.

3.1.1.2. Активность карбоксипептидазы N у больных ишемией головного мозга в остром периоде.

3.1.2. Свободнорадикальные процессы у больных ишемическим инсультом.

3.1.2.1. Исследование концентрации нитрит-аниона в остром периоде ишемического инсульта.

3.1.2.2. Исследование ТБК-активных продуктов у больных ишемическим инсультом.

3.1.2.3. Исследование показателей кислородзависимого метаболизма нейтрофилов у больных ишемическим инсультом

3.1.3. Исследование уровня С-реактивного белка у больных ишемическим инсультом.

3.2. Исследование активности ангиотензинпревращающего фермента и некоторые биохимические показатели в сыворотке крови при экспериментальной ишемии головного мозга.

3.2.1. Активность ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови экспериментальных животных на модели неполной ишемии головного мозга крыс.

3.2.2. Показатели свободнорадикльного окисления при моделировании ишемии головного мозга.

3.2.2.1. Исследование динамики нитрит-аниона в сыворотке крови экспериментальных животных.

3.2.2.2. Исследование динамики ТБК-активных продуктов при моделировании ишемии головного мозга.

3.2.2.3. Исследование динамики показателей хемилюминесценции при моделировании ишемии.

3.2.2.4. Исследование динамики кислородзависимого метаболизма нейтрофилов.

3.3. Исследование активности ферментов обмена регуляторных пептидов и некоторых биохимических показателей в мозге экспериментальных животных при ишемическом повреждении головного мозга.

3.3.1. Исследование активности ангиотензинпревращающего фермента в мозге крыс.

3.3.2. Исследование динамики нитрит-аниона в мозговой ткани при моделировании неполной ишемии.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Активность ферментов обмена регуляторных пептидов и некоторые биохимические показатели у больных ишемическим инсультом и в эксперименте»

Сосудистые заболевания головного мозга - одна из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидизации в России. Ежегодно инсульт развивается более чем у 450 тыс. человек, из которых примерно 35 % умирает в остром периоде заболевания. В России смертность от цереброваскулярных заболеваний одна из самых высоких в мире: в 2000 году она составила 319,8 на 100 000 населения [24, 25, 26, 61, 62]. Инвалидизация вследствие инсульта занимает первое место среди всех причин первичной инвалидности. В последние десять лет в России ежегодно регистрируется около 400 000 тысяч инсультов, практически население большого города, причем на ишемические повреждения мозга приходится 70-80 %. В нашей стране проживает свыше 1 млн. человек, перенесших инсульт, при этом третью часть их составляют лица трудоспособного возраста, к труду же возвращается каждый пятый больной [62]. В связи с этим выяснение биохимических особенностей течения острой церебральной ишемии, разработка на их основе методов диагностики, профилактики и лечения являются одной из главных проблем современной медицины.

Исследования последних лет доказали, что гибель нервной ткани при ишемии мозга происходит в результате каскада патобиохимических и патофизиологических процессов [59, 60, 61]. В большинстве случаев инсульту предшествуют сложные и длительные изменения кровоснабжения и метаболизма в головном мозге. Считается, что ключевым звеном в развитии этих реакций является глутамат-кальциевый каскад. Исходом каскадных реакций является формирование инфаркта, происходящим по двум механизмам: некроза и апоптоза.

Современные исследования свидетельствуют о том, что в патогенезе мозговой ишемии задействовано большое количество факторов - гипоксия, дефицит макроэргических соединений, реперфузионные повреждения, реакция воспаления. Эти процессы имеют динамический характер, что сопровождается вовлечением разнородных механизмов на различных этапах ишемического каскада, их неоднозначностью в различные периоды патологического процесса.

Однако не выясненной остается роль нейропептидов, и в особенности ферментов, участвующих в их синтезе и распаде при ишемических поражениях мозга. Ангиотензинпревращающий фермент (КФ 3.4.15.1, АПФ), участвующий в образовании ангиотензина II и деградации брадикинина, рассматривается как один из основных регуляторов сердечно-сосудистой системы. С его экспрессией связан риск критического повышения уровня артериального давления (АД), нарушения мозгового кровообращения и развитие инсульта. Действие ангиотензина II не ограничивается только вазоконстрикторными эффектами. Доказано, что этот пептид увеличивает образование активных форм кислорода и может усиливать оксидантный стресс [210], участвует в развитии воспалительной реакции [161].

Другой фермент - карбоксипептидаза N (КФ 3.4.12.7, КП N) - также как и АПФ, инактивирует брадикинин, который является ключевым компонентом каллекреин-кининовой системы и характеризуется способностью снижать кровяное давление, увеличивать скорость местного кровотока, повышать проницаемость сосудов и гематоэнцефалического барьера [171]. Кроме того, фермент вовлекается в процессинг энкефалинов и эндорфинов, т.е. может влиять на ограничение стрессорной реакции [219, 255]. Роль КП N при острых нарушениях мозгового кровообращения ишемического генеза практически не изучена.

Неоднозначна роль оксида азота (N0) при патологических состояниях, включая и ишемическое повреждение головного мозга. Этот высокореактивное вещество способно оказывать как цитопротективное, так и цитотоксическое действие. N0 представляет собой нестабильный свободный радикал, продуцируемый за счет активации различных ферментов - N0синтаз. Протективное действие связано с вазодилатацией, модуляцией активности NMDA-рецепторов (N-метил-О-аспартат). Однако образующийся в повышенных концентрациях N0, оказывает нейротоксическое действие. Несмотря на большую значимость оксида азота в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения, не используются биохимические тесты для его оценки.

Активация свободнорадикальных процессов при ишемии мозга приводит к развитию оксидантного стресса, являющегося одним из универсальных механизмов повреждения тканей. В связи с этим представляет интерес исследование у больных ишемическим инсультом процессов свободнорадикального окисления (СРО).

Количество N0 в свою очередь может зависеть от активности КП N, которая высвобождает аргинин из пептидов, являющихся субстратом N0-синтаз.

Многочисленные экспериментальные исследования показали, что среди механизмов вторичного поражения ткани важное место занимают реакции локального воспаления. Характер этих реакций отражают белки острой фазы, которые позволяет определить выраженность ишемического процесса и прогнозировать восстановление неврологических нарушений. Поскольку локальное воспаление замыкает порочный круг формирования мозговой недостаточности, представляет интерес изучение динамики белков острой фазы у больных ишемическим инсультом.

Сложность и противоречивость процессов ишемического повреждения требует комплексной оценки показателей, отражающих метаболические процессы у больных с острой недостаточностью мозгового кровообращения, поскольку биохимические изменения предшествуют клиническим. Такой подход позволит выявить зависимость изучаемых показателей от тяжести ишемического процесса у больных с острым нарушением мозгового кровообращения.

В связи с вышеизложенным, нами была проведены исследования по изучению комплекса биохимических параметров: исследование активности ферментов обмена регуляторных пептидов (АПФ и КП N), показателей нитроксидэргической, оксидантной систем и воспалительной реакции.

Для сравнения полученных данных в клинических условиях и более глубокого изучения компонентов метаболического каскада последние изучены на модели фокальной ишемии в эксперименте на животных. Полученные данные позволяют определить взаимосвязь между изучаемыми показателями в крови и ткани мозга и выявить роль отдельных его звеньев в развитии ишемии головного мозга, что может служить основой для разработки методов адекватной и точной диагностики, а также коррекции обменных процессов.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования явилась комплексная оценка биохимических показателей в прогнозе течения и исхода ишемического инсульта.

В соответствии с целью работы поставлены следующие задачи.

1. Оценить динамику активности ферментов обмена регуляторных пептидов у больных ишемическим инсультом.

2. Изучить динамику биохимических показателей, характеризующих отдельные этапы метаболического каскада (нитроксидэргическую, оксидантную системы, воспалительную реакцию) у больных ишемическим инсультом.

3. Оценить исследуемые показатели при моделировании фокальной ишемии у крыс и сопоставить их с изменениями в мозговой ткани у экспериментальных животных.

4. Определить биохимические параметры, наиболее четко характеризующие тяжесть ишемического процесса.

5. Выявить корреляционные связи тяжести заболевания с биохимическими показателями больных ишемическим инсультом.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые изучена активность ферментов обмена регуляторных пептидов - АПФ и КП N - у больных ишемическим инсультом в остром периоде заболевания. Обнаружено, что в группе пациентов с тяжелым и крайне тяжелым вариантом течения заболевания активность АПФ повышалась в начале развития инсульта и резкое снижалась в 1 сутки. При отсутствии положительной динамики в восстановлении неврологических функций активность фермента оставалась повышенной.

Проведено исследование показателей, характеризующих процессы свободнорадикального окисления в режиме мониторинга. Показано, что ишемия головного мозга характеризуется активацией СРО и зависит от тяжести заболевания. Установлена разнонаправленная динамика содержания нитрит-аниона в зависимости от восстановления неврологических нарушений; у пациентов с отсутствием положительной динамики концентрация показателя не превышала значения группы контроля на протяжении всего периода наблюдения. Выявлена корреляционная зависимость между активностью КП N и уровнем нитрит-аниона.

Полученные результаты представляют интерес в понимании механизмов неврологических нарушений и роли ферментов обмена регуляторных пептидов в этом процессе, а также позволили определить тесты, отражающие отдельные этапы метаболического каскада развития ишемии головного мозга. Практическое применение полученных данных может способствовать повышению качества диагностики и разработки условий для совершенствования терапевтической тактики. Применение метода хемилюминесценции для оценки процессов СРО в эксперименте показало возможность его использования в практическом здравоохранении: в качестве теста для оценки активности свободнорадикальных процессов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на I Всероссийской конференции по проблемам цереброваскулярной патологии и инсульта (Москва, сентябрь, 2003), на итоговых конференциях профессорско-преподавательского состава Пензенского государственного педагогического университета (2003, 2004, 2005), «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Гурзуф, 2006), «Нейроспецифические метаболиты и энзимологические основы деятельности центральной нервной системы», (Пенза, 2006).

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Ишемия головного мозга сопровождается изменением активности ферментов обмена регуляторных пептидов как в сыворотке крови, так и в мозговой ткани.

2. Наибольшую значимость при ишемической патологии головного мозга имеет определение активности АПФ в сыворотке крови.

3. Снижение концентрации нитрит-аниона как ближайшего стабильного метаболита оксида азота у больных ишемическим инсультом свидетельствует о тяжести заболевания.

4. Тестами, наиболее четко отражающие отдельные этапы метаболического каскада, являются определение ТБК-активных продуктов, люминолзависимая хемилюминесценция, СРБ.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Левашова, Ольга Анатольевна

выводы

1. Выявлено повышение активности АПФ у пациентов с тяжелым вариантом течения ишемического инсульта в первые часы и на 1 сутки развития заболевания, активность КП N в той же группе обследованных снижалась в первые часы исследования.

2. Тяжелая церебральная ишемия с минимальным восстановлением неврологических функций сопровождается снижением концентрации ближайшего стабильного метаболита оксида азота в крови - нитрит-аниона.

3. Ишемия головного мозга сопровождается усилением процессов свободно-радикального окисления, что выражается в увеличении концентрации МДА в зависимости от тяжести заболевания.

4. Повышение концентрации СРБ в первые часы и сутки исследования является неблагоприятным прогностическим признаком: наибольший прирост имел место у пациентов с тяжелой инвалидизацией.

5. При моделировании неполной ишемии головного мозга активность АПФ в крови экспериментальных животных повышалась как после 2-х часовой окклюзии, в 1 сутки (на 73 % и 52 % соответственно), так и после реперфузии (на 50 %).

6. Окклюзия и реперфузия оказывала разнонаправленное действие на активность АПФ в различных отделах головного мозга крыс: понижение активности в гиппокампе и повышение в больших полушариях как при окклюзии, так и реперфузии.

7. Окклюзионные и реперфузионные процессы при моделировании ишемии головного мозга сопровождались усилением свободнорадикальных процессов, что нашло отражение в повышении концентрации ТБК-активных продуктов (окклюзия и 1 сутки после, а также во все периоды наблюдения после реперфузии), увеличении показателей хемилюминесценции (окклюзия, 1 сут и реперфузия), а также в активации кислородзависимого метаболизма нейтрофилов. Повышением концентрации нитрит-аниона в крови сопровождались реперфузионные процессы в мозговой ткани крыс.

8. Показано принципиальное сходство изменений активности ферментов обмена регуляторных пептидов и некоторых биохимических показателей у больных ишемическим инсультом и при экспериментальной ишемии.

9. Показателями, отражающими тяжесть ишемического инсульта в острейшем периоде (в первые часы), может служить повышение активности АПФ, снижение концентрации нитрит-аниона, а в остром периоде СРБ и активация свободно-радикальных процессов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Левашова, Ольга Анатольевна, 2007 год

1. Авакян Г.Н. Ишемический инсульт. Лечащий врач. - № 5. - 1998. -http://www.osp.ru/doctore.

2. Александрова Е.В., Новиков А.А., Насонов Е.А. Высокочувствительные методы определения С-реактивного белка. Клин. лаб. диагностика. - 2004. -№ 11. - С. 16-22.

3. Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Долгов В.В. Методические аспекты определения ангиотензинпревращающего фермента. Клин. лаб. диагностика. - № 12. - 2000. - С. 10-14.

4. Андреев А.Ю., Кушнарева Ю.Е., Старков А.А. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях. Биохимия. - т. 70, вып. 2. - 2005. - С. 246-264.

5. Арзамасцев А.П., Северина И.С., Григорьев Н.Б., Граник В.Г. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы NO-синтаз (химический аспект) // Вестн. РАМН. 2003. - № 12. - С. 88-95.

6. Арнхольд Ю. Свойства, функции и секреция миелопероксидазы человека. Биохимия. - 2004. - Т. 69, вып. 1. - С. 8-15.

7. Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в симпатической передаче. // Итоги Н. и Т. (ВИНИТИ. Сер. Физиология человека и животных). -1988. -184 с.

8. Ашмарин И.П., Королева С.В. Закономерности взаимодействия и функциональный континуум нейропептидов (на пути к единой концепции). -Вестн. РАМН. № 6. - 2002. - С. 40-48.

9. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. М.: Изд-во Инст. Биомед. Химии РАМН. - 1996.

10. Бархатова В.П., Суслина З.А. Основные направления нейропротекции при ишемии мозга. // Невролог, журнал. № 4. - 2002. - С. 42-50.

11. Башкатова В.Г., Раевский К.С. Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глутамата. Биохимия. - 1998. - т. 63, вып. 7. - С.1020-1028.

12. Белова JI.A. Ангиотензин II -образующие ферменты. Биохимия. -2000.-т. 65, вып. 12.-С. 1589-1599.

13. Беридзе М.З., Мегрилишвили М.К., Шакаришвили P.P. Динамика азотзависимого оксидантного стресса в острой стадии ишемического инсульта. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение к журналу). Вып. 13. - 2005. - С. 58-62.

14. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М., Медицина. 1989. - 368 с.

15. Биленко М.В., Тельпухов В.И., Чураков Т.Д. Влияние ишемии и реперфузии головного мозга крыс на процессы ПОЛ и защитный эффект антиоксидантов. Бюл. эксперим. биологии и медицины,- 1988. - № 4.- С. 394-397.

16. Бодыхов М.К., Федоров В.Н., Скворцова В.И. Свободные радикалы при ишемии мозга. Инсульт. - № 10. - 2004. - С. 33-38.

17. Болдырев А. А. Окислительный стресс и мозг. Соровский образовательный журнал. - 2001. - Т. 7, № 4. - С. 21-28.

18. Болдырев А.А., Юнева М.О. Новые подходы к исследованию нейрональной клетки. Соровский образовательный журнал. - 2004. - Т. 8, №2.-С. 7-14.

19. Боровиков В.П. Популярное введение в программу Statistica. М.: КомпьютерПресс. - 1998. - 267 с.

20. Брюне Б., Сандау К., А. фон Кнетен. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути. -Биохимия. т. 63, вып. 7. - 1998. - С. 966-975.

21. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояния и перспективы исследований. // Биохимия. 1998. - вып. 7. - С. 867-869.

22. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях. // Вестн. РАМН. 2000. - № 4. - С. 41-44.

23. Ванхутте П.М. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности АПФ. Кардиология. - № 11. -1996. - С. 71-79.

24. Варлоу Ч.П., Деннис М.С., Ж. Ван Гейн и др. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. // Пер. с англ. Спб.: Политехника 1998; 374 с.

25. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997.

26. Верещагин Н.В., Суслина З.А. Инсульт в зеркале медицины и общества. Вестник РАМН. - 2003. - № 11. - С. 48-55.

27. Вернигора А.Н., Никишин Н. Н., Генгин М.Т. Протеолитические ферменты и регуляция уровня активных нейропептидов. Биохимия. - 1995. -т. 60, вып. 10.-С. 1575-1580.

28. Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Генгин М.Т. О взаимосвязи между активностью карбоксипептидазы Н и ангиотензинпревращающего фермента. Биохимия. - 1995. - т. 60. - вып. 1. - С.

29. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Протеолитические ферменты: субклеточная локализация, свойства и роль в обмене нейропептидов// Биохимия. 1996. - т. 61, № 5. - С. 771-785.

30. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Основные (отщепляющие остатки аргинина и лизина) металлокарбоксипептидазы тканей млекопитающих: структура, свойства и функции) // Укр. биохим. журнал. 1998. - т. 70, № 4. -С. 16-24.

31. Визир А.Д., Визир А.Е., Березин А.Е. Связь между генетическим полиморфизмом ангиотензинпревращающего фермента и риском развития инсульта. Журнал АМН Украины. - 2002. - т. 8, № 2. - С. 269-281.

32. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга. Вестник РАМН. - 2000. - № 4. - С. 5-10.

33. Вилков Г.А., Мартисорян В.В., Трапезонцева Р.А. и др. Кининовая и плазминовая система сыворотки крови и спинномозговой жидкости у больных рассеянным склерозом и шизофренией. Журнал невропатологии и психиатрии. - 1989. - т. 89, № 7. - с. 23-27.

34. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты. // Вестн. РАМН. 1998. - № 8. - С. 43-51.

35. Владимиров Ю.А. Свечение, сопровождающее биохимические реакции. // Соровский образоват. журнал. 1999. - № 6. - с. 25-32.

36. Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и азота: значение для диагностики, профилактики и терапии. Биохимия. - 2004. - т. 69, вып. 1. -С. 5-7.

37. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль JI.M. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов по тесту с тиобарбитуровой кислотой. // Вопр. мед. химии. 1987. - Вып. 4. - С. 118122.

38. Ганнушкина И.В. Мозговое кровообращение при разных видах циркуляторной гипоксии мозга. Вестн. РАМН. - 2000. - № 9. - С. 22-27.

39. Генгин М.Т. Особенности структурно-функциональной организации и физико-химические свойства нелизосомальных петидгидролаз мозга животных // Дисс. на соискан. учен, степени д.б.н. Москва, 2002.

40. Генгин М.Т., Вернигора А.Н. Ферменты процессинга опиоидных пептидов и методы определения их активности.// Укр. биохим. журнал. -1994.-Т. 66,№2.- С. 3-17.

41. Генгин М.Т., Вернигора А.Н., Никишин Н.Н. и соавт. Влияние каптоприла и резерпина на активность ферментов обмена некоторых регуляторных пептидов. Вопр. Мед. Химии. - 1995. - т. 41, вып. 5. - С. 3739.

42. Генгин М.Т., Вернигора А.Н. 40 лет изучения ангиотензинпревращающего фермента: проблемы и достижения. -Украинский биохим. журнал. 1998. - вып. 70, № 2. - С. 2-14.

43. Голиков П.П., Николаева Н.Н. Экспресс-метод определения активности АПФ в сыворотке крови. Клин. лаб. диагностика. -№ 1.- 1998. -С. 11-13.

44. Голиков П.П., Пахомова Г.В., Утешев Н.С. и соавт. Динамика содержания конечного продукта оксида азота нитрита в различных биологических жидкостях при перитоните. Вестн. интенсивн. терапии. -2000.-№4.-С. 31-32.

45. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. М.: Медпрактика-М. - 2004. - 179 с.

46. Гольдштейн Н. Активные формы кислорода как жизненно необходимые компоненты воздушной среды. Биохимия. - 2002. - т. 67, вып. 2-С. 194-204.

47. Гомазков О.А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов. -М: Наука. 1993.-160 с.

48. Гомазков О.А. Ангиотензинпревращающий фермент в кардиологии: молекулярные и функциональные аспекты. Кардиология. - № 7. - 1997. - С. 58-63.

49. Гомазков О.А., Калинина Е.В. Ангиотензин-превращающий фермент: бинарная активность, ингибиторы и функциональная роль кининового звена. -Успехи современ. биологии. 1997.-т. 117, вып. 2.-С. 172-183.

50. Гомазков О.А. Нейропептиды универсальные регуляторы. Почему? (Эссе в постулатах, пояснениях, иллюстрациях). - Природа. - 1999. - № 4.

51. Гомазков О.А. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ. М.: Материк Альфа. - 2000 г. - 143 с.

52. Гомазков О.А. Нейропептиды и ростовые факторы мозга. М., 2002. -239 с.

53. Горбачев В.И., Ковалев В.В. Роль оксида азота в патогенезе поражений центральной нервной системы. Инсульт. - № 7. - 2002. - С. 9-16.

54. Гордеева А.В., Звягильская Р.А., Лабас Ю.А. Взаимосвязь между активными формами кислорода и кальцием в живых клетках. Биохимия. -2003.- т. 68, вып. 10.-С. 1318-1322.

55. Горрен А.К., Майцер А.К. Универсальная комплексная энзимология синтазы оксида азота. // Биохимия. 1998. - Вып. 7. - С. 870-880.

56. Гуревич К.Г., Шимановский Н.Л. Оксид азота: биосинтез, механизм действия, функции. Вопр. биол. мед. и фарм. химии. - 2000. - № 4. - С. 1622.

57. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко А.В., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной ишемии. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. № 2. - 1999. - С. 65-70.

58. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Журавлева Е.Ю., Яковлева Е.В. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной ишемии. // Журнал неврологии и психиатрии. № 5. - 1999. - С. 55-61.

59. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина. -2001.-326 с.

60. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Мартынов М.Ю. Церебральный инсульт: проблемы и решения. Вестн. РАМН. - 2003. - № 11. - С. 44-48.

61. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт (приложение к журналу). - 2003. - вып. 9. - С. 3-5.

62. Дамбинова С.А., Одинак М.М., Скулябин Д.И., Хунтеев Г.А., Скворцова В.И. Лабораторные методы при эпилепсии и нарушениях мозгового кровообращения. // Журнал неврологии и психиатрии. № 1. -2001.-С. 58-64.

63. Друх В.М., Фархутдинов P.P., Загидуллин Ш.З. Метод изучения хемилюминесценции лейкоцитов цельной крови. Клин. лаб. диагностика. -№ 12.-2004.-С. 41-43.

64. Дубинина Е.Е, Гавровская С.В., Кузьмич Е.В., Леонова Н.В. Окислительная модификация белков: окисление триптофана и образование битирозина в очищенных белках с использованием системы Фентона. -Биохимия. 2002. - т. 67, вып. 3. - С. 413-421.

65. Елисеева Ю.Е., Барсукова И.С., Орехович В.Н. Обнаружение ингибиторов карбоксикатепсина (ангиотензин-1-превращающего фермента) в лейкоцитах человека // Докл. АН. СССР. 1988. - Т. 302. - С. 992-994.

66. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы. - Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - № 2. - 1996. - С. 111-114.

67. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б. Шергин С.М. Окислительный стресс. -Новосибирск. 1993.

68. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита головного мозга М.: «Знание-М». -2000 г.-344 с.

69. Зоров Д.Б., Банникова С.Ю., Белоусов В.В. и др. Друзья или враги. Активные формы кислорода и азота. Биохимия. - 2005. - т. 70, вып. 2. - С. 265-272.

70. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза. Кардиология. - № 4. - 2002. - С. 58-67.

71. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. М., «Геотар- Мед», 2001, 88 с.

72. Карпюк В.Б., Черняк Ю.С., Шубич М.Г. Лабораторный мониторинг состояния нитроксидэргической вазорелаксации при субарахноидальном кровоизлиянии. Клин. лаб. диагностика. - 2000. - № 5. - С. 16-18.

73. Кикнадзе М.П. Ренин-ангиотензиновая система сердца. Кардиология.- 1995. № 3. - С . 56-58.

74. Кольдиц М. Участие ангиотензина II в осуществлении отрицательных эмоциональных реакций. // Журн. высш. нервн. деятельности. 1985. - т. 35. -С. 280-287.

75. Колпикова О.С. Состояние свободнорадикального окисления при ишемическом инсульте и оценка антиокислительной активности препаратов // Дисс. на соискан. учен, степени к.м.н. Уфа, 2003.

76. Корнев А.В., Коротаев А.А. С-реактивный белок в клинике («Ниокард»- новый метод для традиционного теста). Клин. лаб. диагностика. - № 6. -1999.-С. 37-40.

77. Кост О.А., Гринштейн С.В., Никольская И.И. Выделение солюбилизированной и мембранной форм соматического АПФ каскадной афинной хроматографией. Биохимия. - 1997. - т. 62. - вып. 3. С.

78. Котов А.В., Толпыго С.М., Певцова Е.И. Регуляторные пептиды в системных механизмах целенаправленного поведения: опыт изучения физиологической активности. Вестник РАМН. - 2005. - № 8. - С. 30-36.

79. Кратнов А.Е. Состояние кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты плазмы крови при острых коронарных синдромах в зависимости от исхода в период госпитализации. Клин. лаб. диагностика. -№6.-2002.-С. 6-13.

80. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. // Пат. физиол. 1990. - № 4.- С. 48-54.

81. Кузнецова Т.В., Staessen Jan A., Wang J.G., Petrov V. и др. Полиморфизм (типа вставка/отсутствие вставки) гена ангиотензипревращающего фермента и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология. - 1998. - № 7. - С. 61-70.

82. Курашвили Л.В., Косой Г.А., Захарова И.Р. Современное представление о перекисном окислении липидов и антиокидантной системе при патологических состояниях. Методическое пособие. - 2003. - Пенза. -93 с.

83. Кухтевич И.И. Ишемический инсульт. М., Медицина. - 2006. - 170 с.

84. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободно-радикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Кардиология. -2000. - № 7. - С. 48-59.

85. Максимович Н.Е. Использование L-аргинина и ингибиторов образования оксида азота для коррекции воспалительного процесса в мозге крыс при его ишемии-реперфузии. Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2004. - № 3. - С. 14-17.

86. Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин окись азота. -Патолог, физиология и эксперим. терапия. - 1996. - № 1. - С. 34-39.

87. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. 2 тома, 1988.

88. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск, 1989.

89. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина, 1991.- 271 с.

90. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Криводубская Т.Ю. и др. Анализ полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией. Кардиология. - 2000 . - № 4. -С. 19-22.

91. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях (обзор). Биохимия. - т. 65, вып. 4. - 2000. - С. 485-504.

92. Моляка Ю.К., Петрук С.В., Кирьянов С.А., Джибладзе Д.Н. и др. Анализ ассоциаций полиморфизма в гене АПФ при ишемическом инсульте. -Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. № 6. - 1998. - С. 3537.

93. Насонов E.JL, Баранов А.А., Шилкина Н.П. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение. Клин, медицина. -№ 11.- 1998. - С. 4-9.

94. Насонов Е.А. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка. Кардиология. - № 2. - 1999. - С. 81-85.

95. Ольбинская Л.И., Голоколенова Г.М., Кузнецов В.А. Каллекреин-кининовая система: значение при недостаточности кровообращения и влияние ингибиторов ангиотензин -1 превращающего фермента. С. 88-91.

96. Пасхина Т.С. Компенсаторные и патогенетические функции каллекреин-кининовой системы в норме и при некоторых заболеваниях. -Вестник АМН. 1982. - № 9. - С. 50-55.

97. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: Издательство РАМН. -2000. - 52 с.

98. Платонова И.А. Роль стресс-реализующей и нейроиммуноэндокринной системы в патогенезе ишемического инсульта. Автореф. Дисс.канд мед. Наук. - 2003 г.

99. Полевщиков А.В., Назаров П.Г. С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р: роль в иммунорегуляции. Иммунология. - 1998. - № 4 - С. 4-10.

100. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Сополева Ю.В., Иосава И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. -Кардиология. 1997. № 11 - С. 91-95.

101. Проскуряков С.Я., Габай B.JI., Коноплянников А.Г. Некроз активная, управляемая форма программируемой клеточной гибели. - Биохимия. - 2002. -Т. 67,№4.- С. 467-491.

102. Пшенникова М.Г., Смирин Б.В., Бондаренко О.Н. и др. Депонирование оксида азота у крыс разных генетических линий и его роль в антистрессорном эффекте адаптации к гипоксии. Рос. Физиологич. Журнал им. И.М. Мечникова. - 2000. - т. 86. - № 2. - - с.

103. Раевский К.С., Башкатова В.Г., Ванин А.Ф. Роль оксида азота в глутаматэргической патологии мозга. // Вестник РАМН. 2000. - № 4. - С. 11-15.

104. Реутов В.П., Сорокина Е.Г. NO-синтазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота. Биохимия. - 1998. - Т. 63, вып. 7. - с. 1029-1040.

105. Реутов В.П. Биохимическое предопределение NO-синтазной и нитритредуктазной компонент цикла оксида азота. Биохимия. - Т. 64, вып. 5.-С. 634-651.

106. Реутов В.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион радикала. Вестник РАМН. - 2000. - № 4. - С. 35-41.

107. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности (обзор). Биохимия. - 2002. - Т. 67, Вып. 3. - С. 353-377.

108. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Косицин Н.С., Охотин В.Е. Проблема оксида азота в биологии и медицине и принцип цикличности. М.: Наука, 2003.-96 с.

109. Рулева Н.Ю., Кузин В.М., Мартынов М.Ю. и соавт. Маркеры воспаления, аутоантитела и характер исхода у больных с острым ишемическим инсультом. Инсульт. - 2004. - № 12. - С. 60-65.

110. Рябов Г.А., Азизов Ю.М. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности. Анест. и реанимат. - 2001. - № 1. - С. 8-12.

111. Салиева P.M., Яновский К. и соавт. Пептид, вызывающий дельтасон, как фактор повышающий содержание вещества Р в гипоталамусе и устойчивости крыс к эмоциональному стрессу. // Журн. высш. нервн. деятельности. 1991. - Т. 41. - № 3. - С.558-563.

112. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярных механизмах физиологических эффектов оксида азота. Биохимия. - 1998. -т. 63, вып. 7. - С. 939-947.

113. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы. //Неврологический журнал.- 2001.-№ З.-С. 4-9.

114. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло. Рос. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - № 1. - 1999. - С. 12-18.

115. Смирнин В.Б., Ванин А.Ф., Малышев И.Ю. и др. Депонирование оксида азота в кровеносных сосудах in vitro. Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1999. - т. 127, № 6. - С. 629-632.

116. Сорокина Е.Г., Пинелис В.Г., Реутов В.П. и соавт. Материалы Международ. Конгресс патофизиологов. М., 1996. - С. 187.

117. Суслина З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов (клинико-биохимическое исследование) : Дисс. . д-ра мед. наук. М., 1991.

118. Суслина З.А., Верещагтн Н.В., Пирадов М.А. Подтипы ишемических нарушение мозгового кровообращения: диагностика и лечение// Consilium Medicum.-Т. 3.,№ 5.-2001.

119. Титов В.Н. Осипов В.Г. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот. М., 2003.

120. Титов В.Н., Близнюков О.П. С-реактивный белок: физико-химические свойства, методы определения и диагностическое значение. Клин. лаб. диагностика. - № 4. - 2004. - С. 3-9.

121. Титов В.Н. С-реактивный белок: гетерогенность и функциональная связь с окислительным стрессом как с маркером воспаления. Клин. лаб. диагностика. - № 7. - 2004. - С. 3-12.

122. Титов В.Н., Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А. Эндогенное воспаление и биохимические аспекты патогенеза артериальной гипертонии. // Клин. лаб. диагностика. № 5. - 2005. - С. 3-10.

123. Титов В.Н., Лисицин Д.М. Регуляция перекисного окисления in vivo как этапа воспаления. Олеиновая кислота, захватчики активных форм кислорода и антиоксиданты. // Клин. лаб. диагностика. 2005 - № 6. - С. 312.

124. Токсанбаева С.Ж. Иммунорегуляторные свойства С-реактивного белка: Автореф. Дис . канд. мед. наук. М., 1985.

125. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов. Биохимия. - 2002. - т. 67, вып. 3. - С. 339-352.

126. Уэйр Е.К., Ривс Д. Физиология и патофизиология легочных сосудов. М.: Медицина. 1995.

127. Фархутдинов P.P., Лиховских В.А. Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине. -Уфа.-1995.-С. 11-20.

128. Фархутдинов P.P. Исследование хемилюминесценции биологического материала и оценка антиокислительной активности на приборе ХЛМ-003. -Методические рекомендации. Уфа. - 2005 г.

129. Федорова Т.В., Александров М.В., Соколовский В.В., Папаян Л.П. и др. Агрегация клеток и окислительный стресс в патогенезе ишемического инсульта. Инсульт. - № 10. - 2004. - С. 39-45.

130. Федорова Т.Н., Болдырев А.А., Ганнушкина И.В. Перекисное окисление липидов при экспериментальной ишемии мозга. Биохимия. -1999.-Т. 64, вып. 1.-С. 94-98.

131. Фирстова Н.В. Влияние предшественника лей-энкефалина на активность ферментов обмена регуляторных пептидов головного мозга и периферических органов крыс в норме и при эмоциональном болевом стрессе. // Дисс.канд. биол. наук. Пенза, 1999.

132. Хаспеков Л.Г., Онуфриев М.В., Лыжин А.А. и соавт. Влияние ишемии на активность синтазы оксида азота в органотипической культуре тканигиппокампа. В кн.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция, Материалы 2-й Всерос. Конференции. - М., 1999; 81.

133. Черняк Б.В., Плетюшкина О.Ю., Изюмов Д.С. Биоэнергетика и смерть. Биохимия. - 2005. - т. 70, вып. 2. - С. 294-301.

134. Чехонин В.П., Лебедев С.В., Петров С.В. и др. Моделирование фокальной ишемии головного мозга. Вестник РАМН. - 2004. - № 3 . - С. 47-54.

135. Чумаченко П.В., Ходакова Т.Г., Данилов С.М. Ангиотензинпревращающий фермент в моноцитах/макрофагах сосудистой стенки. Кардиология. - № 8. - 1998. - С. 51-55.

136. Шанин Ю.Н., Шанин В.Ю., Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике. Элби-СПб. - 2003.- 128 с.

137. Шерстнев З.В., Скворцова В.И., Грудень М.А. Белок HLDF и антитела к нему как молекулярные патогенетические факторы и новые маркеры острых нарушений мозгового кровообращения. // Инсульт. 2004. - № 12. -С. 53-59.

138. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. М.: Изд-во НИИ Биомед. Химии. - 2000. - 366 с.

139. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Под ред. Н. Тица. -М.: Лабинформ, 1997. 1250 с.

140. Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Ишемические острые нарушения мозгового кровообращения. // Consilium medicum. 2000. - т.2. - № 12.

141. Akermann A., Fernandez-Alfonso М., Sanchez Rojas R. Modulation of angiotensin-converting enzyme by nitric oxide. // Br. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 124.-P. 291-298.

142. Barton B.E. The biological effects of interleukin 6. // Med. Res. Rev. 1996. - Vol. 16, N 1. - P. 87-109.

143. Bartosik-PsujekH., Belniak E., Stelmasiak Z. Markers of inflammation in cerebral ischemia. //Neurol Sci. 2003. - Vol.24. - N 4. - P. 279-280.

144. Bernstein K.E., Martin B.M., Edvards -A.S., Bernstein E.A. Mouse angiotensin-converting enzyme is a protein composed of two homologous domains. // -J. Biol. Chem.- 1989.-Vol. 264.-P. 11945-11951.

145. Cao H., Hegele R.A. DNA polymorphism and mutations in CPN1, including the genomic basis of carboxypeptidase N deficiency. // J. Hum. Genet. 2003. -Vol. 48. N1.-P. 2-20.

146. Catto A., Carter A.M., Barret J.H. et al. Angiotensin-converting enzyme insert/deletion polymorphism and cerebrovaskular disease // Stroke. 1996. - N 27.-P. 435-440.

147. Cicinelli E., Ignarro L., Schonauer L., Matteo M., Galantino P. Different plasma revels of nitric oxide in arterial and venous blood. // Clin Physiol. 1999. -Vol. 19.-N5.-P. 440-442.

148. Chartrain N.A., Geller D.A., Kotty H.H. Molecular cloning, structure and chromosomal localization of the human inducible nitric oxide synthase gene. // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. - P. 6765-6772.

149. Cherubini A, Ruggiero C., Polidori M.C. et al. Potential markers of oxidative stress in stroke. //Free Radic. Biol. Med. 2005. - Vol. 39. - N 7. - P. 841-852.

150. Cody R.J. The integrated effects of angiotensin II.// J. Cardiol. 1997. -Vol. 6, N. 79 (5A).-P. 6-11.

151. Cooke J.P., Dzau V.J. Nitric oxide synthase: Role in the genesis of vascular disease. // Annu. Rev. Med. 1997. - Vol. 177. - P. 193-200.

152. Das U.N. Angiotensin-II behaves as an endogenous pro-inflammatory molecule //J. Assoc. Physicians India. 2005. - N 53. - P. 472- 476.

153. De Gasparo M., Husain A., Alexander W. et. al. Proposed update of angiotensin receptor nomenclature// Hypertension. 1995. - N 25. - P. 924-927.

154. Derad I., Pietrowsky R., Dodt С et al. Enhanced psychophysiological signs of attention after angiotensin-converting ensyme inhibiton by captopril // Psychophysiology. 1996. -N 33. - P. 295-301.

155. Dendorfer A., Wolfrum S., Wagemann M., Qadri F., Dominiak P. Pathways of bradykinin degradation in blood and plasma of normotensive and hypertensive rats. // Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 2001. Vol. 280. - P. 2182-2188.

156. Devies M.G., Fulton G.J., Roberts J.M. Clinical biology of nitric oxide // Brit. J. Surg. 1995. - Vol. 82. - P. 1598-1610.

157. Di Napoli, Papa F. Angiotensin-converting enzyme inhibitor use is associated with reduced plasma concentration of C-reactive protein in patients with first-ever ischemic stroke. // Stroke. 2003. - Vol. 34. - N. 12. - P. 2922 -2929.

158. Di Napoli M, Papa F. Systemic inflammation, blood pressure, and stroke outcome. // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2006. - Vol. 8, N 3. - P. 187-194.

159. Drapeau Guy, Chow Ana, Ward Patricke E. Metabolism of bradykinin analogs by angiotensin I converting enzyme and carboxypeptidase N // Peptides. -1991.-Vol. 12.-N3.-P. 631-638.

160. Dzau V. Theodore Cooper Lecture: Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease: a unifying hypothesis. // Hypertension.- 2001. Vol. 37. - N 4. -P. 1047-105.

161. Ehlers M.R., Riordan J. Angiotensin-converting enzyme. Biochemistry and molecular biology. // Hypertension. Pat

162. Fiacher L., Brown M. Central regulation of stress responses. Regulation of the autonomic neurons system and visceral function by corticotrophin releasing factor-41. //Beillieres. Clin. Endocrin. Metabol. 1991. - Vol.5. - P. 35-50.

163. Forstermann U., Schmidt H.W. Isoforms of nitric oxide synthase. Characterization and purification from different cell types.//Biochem.Pharmacol. -1991.-Vol. 42.-P. 1849-1857.

164. Goetz R.M., Holtz J. Enhanced angiotensin-converting enzyme activity and impaired endothelium- dependent vasodilatation in aortae from hypertensive rats: evidence for a causal link. // Clinical. Science. 1999. - Vol. 97. - P. 165-174.

165. Govantes С., Marin J. Effect of angiotensin-converting ensyme inhibitors on quality of life in hypertensive patients. // Pharmacodynamic basis. Fundam Clin Pharmacol. 1996. - Vol. 10. - P. 400-405.

166. Griendling K.K., Murphy T.J., Alexander R.W. Molecular biology of the renin-angiotensin system.//Circulation. 1993.-Vol. 87.-P. 1816-1826.

167. Griendling K.K., Miniere C.A., Ollerenshav J.D. Alexander R.W. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. //Circ Res.- 1994.-Vol. 74.-P. 1141-1148.

168. Guy J.L., Lambert D.W., Warner F.J., Hooper N.M., Turner A.J. Membrane-associated zinc peptidase families: comparing ACE and ACE2 // Biochim Biophys Acta. 2005. - Vol. 1751, N 1. - P. 2-8.

169. Gunthrie G.Jr. Angiotensin receptors: Physiology and pharmacology. // Clin. Cardiol. 1995. - Vol. 18. - P. 29-34.

170. Halliwell В., Gutteridge J.M., Cross C.E. Free radicals, antioxidants and human disease: Where are we now? // J. Lab. Clin. Med. 1992. - Vol. 119. - P. 598-620.

171. Hamidon B.B., Sapiah S., Nawawi H., Raymond A.A. The prognostic value of C-reactive protein (CRP) levels in patients with acute ischaemic stroke. // Med. J. Malaysia. 2004 - Vol. 59, N 5. - P. 631-637.

172. Henderson L.M., Chemppell J.B. NADF oxydase of neutrophils. // Biochim Biophys. Acta. 1996. - Vol. 1273. - P. 87-107.

173. Herman K., Schaechtelin G., Marin-Grez M. Kinins in cerebrospinal fluid: Reduced concentration in spontaneously hypertensive rats. // Experiential. 1986 - Vol. 42. - N 11-12.-P. 1242-1244.

174. Hossman K.A. Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia // Ann Neurol. 1994. - Vol. 36, N 4. - P. 557-565.

175. Hooper N.M., Turner A.J. Phosphatidylinositol-glycan-tailed membrane proteins: the biochemistry of glycolipid anchors. // Trans. Biochem. Soc. 1989. -Vol. 17.-P. 660-661.

176. Hooper N.M. Angiotensin-converting enzyme implications from molecular biology for its physiological function. // Int. J. Biochem. 1991. - Vol. 23. - N. 7-8.-P. 641-647.

177. Hooper N.M., Turner A.J. An ACE structure. // Nat Struct Biol. 2003. -Vol. 10, N3. P. 155-157.

178. Hubert C., Houot A., Corvol P. et al. Structure of angiotensin-converting enzyme//J. Biol. Chem.-1991.- Vol.226.- P. 15377-15383.

179. Inflammation and Stroke (Feuerstein, G.Z., ed.) (2001) in Progress in Inflammation Research (Parham, M.J., ser. ed.), Birkhauser Verlag, Basel-Boston-Berlin, 356 p.).

180. Ito H., Takemori K., Suzuki T. Role of angiotensin II type 1 receptor in the leucocytes and endothelial cells of brain microvessels in the pathogenesis of hypertensive cerebral injury. //J Hypertension. 2001. - Vol. 19. - P. 591-597.

181. Jonson M.L., Billiar T.R. Roles of nitric oxide in surgical infection and sepsis. // World J. Surg. 1998. - Vol. 22. - P. 186-197.

182. Kakinuma Y., Hama H., Sugiyama F. et al. Anti-apoptotic action of angiotensin fragments to neuronal cells from angiotensinogen knock-out mice. // Neurosci Lett. 1997. - Vol. 232, N 3. - P. 167-170.

183. Kambayashi Y, Bardhan S, Takahashi K, Tsuzuki S, Inui H, Hamakubo T, Inagami T. Molecular cloning of a novel angiotensin II receptor isoform involved in phosphotyrosine phosphatase inhibition. // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. -P. 24543-24546.

184. Kamii H., Mikawa S., Murakami K. et al. Effects of nitric oxide synthase inhibition on brain infarction in SOD-1-transgenic mice following transient focal cerebral ischemia.//Cereb. Blood Flow Metab. 1996. - Vol. 16.-P. 1153-1157.

185. Kario K., Kanai N., Saito K. et al. Ischemic stroke and the gene for angiotensin converting enzyme in Japanesey Hypertensive. // Circulation. -1996. -Vol. 93.-P. 1630-1633.

186. Kase R., Sekine R., Katayama Т., Takagi H., Hazato T. Hydrolysis of neo-kyotorphin (Thr-Ser-Lys-Tyr-Arg) and Met. enkephalin-Arg6-Phe7 by angiotensin-converting enzyme from monkey brain // Biochem. Pharmacol. 1986. - Vol. 35. - P. 4499-4503.

187. Kato H., Kogure K. Biochemical and molecular characteristics of the brain with developing cerebral infarction. Cell mol. neurobiol. - 1999. - Vol. 19. - P. 93-108.

188. Kavanaugh W.M., Williams L.T. An alternative to SH2 domains for binding tyrosine-phosphorylated proteins // Sciens.- 1994.-Vol. 266.- P. 1862-1865.

189. Keilhoff G. Foreword basic research on nitric oxide (NO). // Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2005. - Vol. 51. - N 3. - P. 245.

190. Kinouchi H., Kamii H., Mikawa S., Epstein C.J., Yoshimoto Т., Chan P.H. Role of superoxide dismutase in ischemic brain injury: a study using SOD-1 transgenic mice // Cell Mol Neurobiol. 1998. - Vol. 18, N 6. - P. 609-620.

191. Klahr A.R., Morrissey. Angiotensin II and gene expression in the kidney // Am. J. Kidney Dis. 1998.-Vol. 31. N l.-p 171-176.

192. Kloner R.A., Bolli R., Marban E., Reinlieb L., Braunwald E. Medical and cellular implications of stunning, hibernation, and preconditioning: an NHLBI workshop // Circulation. 1998. -N 97. P. 1848-1867.

193. Kontos H.A. Vaskular Endotelium. Physiological Basis of Clinical Problems. Series A: Life science. Eds. J.D. Catravas et al. New York, London 1991.-Vol. 208, P. 47.

194. Lansillo J.J., Stevens J., Dazarattu Y., Yotsumoto H., Fanburg B.L. Angiotensin converting enzyme from human tissues, physiochemical, catalytic and immunological properties // J. Biol. Chem. - 1985. - Vol. 260. - N. 28. - P. 14938-14944.

195. Laursen J.B., Rajagopolan S., Galis Z. et al. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension. // Circulation. 1997.-95:58-593.

196. Lippoldt A., Paul M., Fuxe K., Ganten D. The brein renin-angiotensin system: Molecular mechanisms of cell to cell interactions. // Clin Exp Hypertens 1995.-Vol. 17.-P. 251-266.

197. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. // Protein measurement with the Folin phenol reagent. // J. Boil. Chem. 1951. - Vol. 193, N 1. - P. 265-275.

198. Lumenta D.B, Plesnila N., Klasner B. et al. Neuroprotective effects of a postischemic treatment with a bradykinin B2 receptor antagonist in a rat model of temporary focal cerebral ischemia. // Brain Res. 2006. - Vol. 1069, N 1. - P. 227-234.

199. Mackenz L., Graham A J., Merilli J.E. The Neurology of NO and OH, The New York Academy of Sciences II- 1994 Vol. 3. - P. 436-446.

200. Maksimovich N.E., Zinchuk V.V., Maslakov D.A. The degree of oxidative stress in the rat brain during ischemia and reperfusion in conditions of correction of the L-arginine-NO system. // Neurosci Behav Physiol. 2006. - Vol. 36, N 4. -P. 373-378.

201. Marc K.S., Davis T.P. Stroke: development, prevention and treatment with peptidase inhibitors. // Peptides. 2000. - Vol. 21, N 12. - P. 1965-1973.

202. Masaru Iwai et al. Possible inhibition of Focal Cerebral Ischemia by Angiotensin II Type 2 Receptor Stimulation. // Circulation. 2004. - Vol. 110. -P. 843-848.

203. Matthews K.W., Mueller-Ortiz S.L., Wetsel R.A. Carboxypeptidase N: a pleiotropic regulator of inflammation. // Mol. Immunol. 2004. - Vol. 40, N 11.-P. 785- 793.

204. Matucci-Cerinic M., Jaffa A., Kahaleh В. M. Angiotensin converting enzyme: an in vitro marker of endothelial injury // J. Lab. Clin. Med. 1992. -Vol. 120-P. 428-433.

205. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. // Pharmacol Rev. 1991. - Vol. 43, N 2. -P. 109-142.

206. Mihara M., Uchiyama M., Fukuzawa K. Thiobarbituric acid value on fresh homogenate of rat as a parameter of lipid peroxidation in aging, CC14 intoxication, and vitamin E deficiency.// Biochem. Med. 1980. - Vol. 23. - P. 302-311.

207. Missler U., Wiesmann M., Friedrich C. et al. S-100 and neurospecific enolase concentrations in blood as indicators of infraction of volume and prognosis in acute ischemic stroke. // Stroke. 1997. - Vol. 28. - P. 1956-1960.

208. Mukoyama M., Nakajima M., Horiuchi M., Sasamura H., Pratt R.E„ Dzau V.J. Expression cloning of type 2 angiotensin II receptor reveals a unique class of seven-transmembrane receptors. // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 24539— 24542.

209. Nakane H., Miller F.J Jr., Faraci F.M., Toyoda K., Heistad D.D. Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase reduces angiotensin II-induced endothelial dysfunction // Hypertension. 2000. - Vol. 35, N 2. - P. 595-601.

210. Nishimura Y., Ito Т., Kiyama H. Angiotensin II (ATI) blockade normalizes cerebrovaskular autoregulation and reduces cerebral ischemia in spontaneously hypertensive rats. // Stroke. 2000. - Vol. 31. - N 10. - P. 2478-2485.

211. Olney J.W.E. McGeer, J.W. Olney, P. McGeer (eds.) Neurotoxcity of excitatory aminoacids: Kainic // Acid as tool in Neurobiology. New Jork . 1978. -P. 95-121.

212. Oparil S., Oberman A. Nontraditional cardiovascular risk factors.// Am. J. Med. Sci. 1999. - Vol. 317. - P. 193-207.

213. Padilla N.D., Bleeker W.K., Lubbers Y. et al. Rat C-reactive protein activates the autologous complement system // Immunology. 2003. - Vol. 21. -P. 564-571.

214. Pasceri V., Cheng J.S., Willerson J.T., Yeh E.T. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. // Circulation. 2001. - Vol. 16. -P.1992

215. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Modulation of vascular inflammation in vitro and in vivo by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activators.// Circulation. 2001. - Vol. 102. - P. 2165-2168.

216. Piechowski-Jozwiak В., Bogousslavsky J. Antihypertensive and lipid lowering treatment in stroke prevention: current state and future. // Acta Neurol Belg. 2005. - Vol. 105, N 2. - P. 57-61.

217. Ping A., Chun Z.X., Xue X.Y. Bradykinin preconditioning induces protective effects against focal cerebral ischemia in rats. // Brain Res. 2005. - Vol. 1059, N 2. - P. 105-112.

218. Quagraine M.O., Tan F., Tamei H., Erdos E.G., Skidgel R.A. Plasmin alters the activity and quaternary structure of human plasma carboxypeptidase N. // Biochem. 2005. - Vol. 388. -P. 81-91

219. Radomski M.W., Palmer R.M., Moncada S. Glucocorticoids inhibit the expression of an inducible, but not constitutive, nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87. - P. 1004310047.

220. Rallidis L.S„ Vikelis M., Panagiotakos D.B. et al. Inflammatory markers and in-hospital mortality in acute ischaemic stroke. // Atherosclerosis. 2005. -Epub ahead of print.

221. Reams G.P. Angiotensin converting enzyme in renal and cerebral tissue and implications for successful blood pressure management. // Am. J. Cardiol. 1992. -Vol. 69.-P. 59-64.

222. Ravindran J., Shuaib A. High extracellular GABA levels in hippocampus-as a mechanism of neuronal protection in cerebral ischemia in adrenalectomized gerbils // Neurosci Lett 1994. - Vol. 176, N 2. - P. 209-211.

223. Richardson G., Hicks S., О Byrne S. et. al. The ingestion of inorganic nitrate increases gastric S-nitrosothiol levels and inhibits platelet function in humans // Nitric Oxide. 2002. - Vol. 7. - P. 24-26.

224. Rigat В., Hubert C., Corvol P., Soubri Tiret er F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP 1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1). // Nucleic Acids Res. 1992. -Vol. 20.-P. 1433.

225. Rigat В., Hubert С., Alhenz-Gelas F. Et al. An I/D polymorphism in the ACE gene according for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. -1990.-Vol. 86.-P. 1343-1346.

226. Ritter 0., Schuch K., Brede M. et al. AT2 receptor activation regulates myocardial eNOS expression via the calceneurin-NF-AT- pathway. // FASEB J. -2003.-Vol. 17.-P. 283-285.

227. Saavedra J.M., Benicky J., Zhou J. Angiotensin II: multitasking in the brain. // J. Hypertens. Suppl. 2006. - Vol. 24, N l.-P. 131-137.

228. Saito A., Maier C.M., Narasimhan P. et al. Oxidative stress and neuronal death/survival signaling in cerebral ischemia. // Mol. Neurobiol. 2005. - Vol. 31. -P. 105-116.

229. Sierra C, de la Sierra A. Antihypertensive, cardiovascular, and pleiotropic effects of angiotensin-receptor blockers. // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005 Vol. 14, N5.-P. 435-441.

230. Scheinberg P. The biologic basis for the treatment of acute stroke // Neurology. 1991. - Vol. 41. - P. 1867-1873.

231. Schelman W.R., Kurth J.L., Berdeaux R.L. et al. Angiotensin II type-2 (AT(2)) receptor-mediated inhibition of NMD A receptor in neuronal cells. // Mol. Brein. Res. 1997. - Vol. 48. - P. 197-205.

232. Schild L., Reiser G. Oxidative stress is involved in the permeabilization of the inner membrane of brain mitochondria exposed to hypoxia/reoxygenation and low micromolar Ca2+. // FEBS J. 2005. - Vol. 272, N 14. - P. 3593-3601.

233. Schinini-Kerth V.B. Vascular biosynthesis of nitric oxide: effect hemostasis and fifrynolisis.// Transfiis. Clin. Biol. 1999. - Vol. 6. - P. 353-363.

234. Schulz E., Tsilimingas N., Rinze R. et. Al. Functional and biochemical analysis of endothelial disfunction and NO/cGMP signaling in human blood vessels with and without nitroglycerin pretreatment // Circulation. 2002. - Vol. 105.-P. 1170-1175.

235. Schulz R., Heusch G. Angiotensin II type 1 receptors in cerebral ischaemia-reperfusion: initiation of inflammation. // J. Hypertens Suppl. 2006. - Vol. 24. N l.-P. 123-129.

236. Sean P. Didion, Frank M. Faraci Angiotensin II Produces Superoxide-Mediated Impairment of Endothelial Function in Cerebral Arterioles // Stroke. -2003.-Vol. 34.-P. 2038

237. Skeggs L.T., Kahn J.R., Schumway N.P. The preparatia and function of hypertensin converting enzyme . // J. Exp. Med. 1956. - Vol. 103. - P. 295-299.

238. Skidgel R. A., Jonson A. R., Erdos E. G. Hydrolysis of opioid hexapeptides by carboxipeptidase N in cell membranes. // Biochim. Pharmacol., 1984. - Vol. 37, N21.-P. 3471-3478.

239. Skidgel R.A., Erdos E.G. Angiotensin converting enzyme (ACE) and neprilysin hydrolyze neuropeptides: a brief history, the beginning and follow-ups to early studies // Peptides. 2004. Vol. 25, N. 3. - P. 521-525.

240. Snyder S.H., Bredt D.S. Biological roles of nitric oxide // Sci. Am. -1992. -Vol. 3. P. 286-292.

241. Star R.A. Southwestern internal medicine conference: Nitric Oxide // Am. J. Med. Sci. 1993. - Vol. 306. - P. 348-358.

242. Stolarek R., Kulf P. Kurmanowska Z., Nowak D. Effect of various agonists on nitric oxide generation by human polymorphonuclear leucocytes. // Int. Clin. Lab. Res. 1998. - Vol. 28. - P. 104-109.

243. Sugawara T, Fujimura M, Noshita N. et al. Neuronal death/survival signaling pathways in cerebral ischemia. // NeuroRx. 2004. Vol. 1, N l.-P. 1725.

244. Suzuki Y., Ruiz-Ortega M., Lorenzo 0. et al. // Int. J. Biochem. Cell Bioll. Inflammation and angiotensin II. 2003. - Vol. 35. - P. 881 - 890.

245. Tani M. Angiotensin converting enzyme in human brain discrete localization and biochemical properties. // J Heart J. 1991. - Nol. 32, N. 2. - P. 189-201.

246. Thomas Walther et al. Ischemic injury in experimental stroke depends on angiotensin II // The FASEB Journal. 2002. - Vol. 16. - P. 169-176.

247. Tiret L., Rigat В., Visvikis S. et al. Evidence from combined segregation and lincade analyses that a variant of the angiotensin 1-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. // Am J Human Genet. 1992. - Vol. 51. - P. 197-205.

248. Tuncer N., Tuglular S., Kilic G., Sazci A., Us O., Kara I. Evaluation of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of ischaemic stroke. // J Clin Neurosci. 2006. - V. 13, N 2. - P. 224-227.

249. Uchiyama M., Mihara M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test. // Analyt. Biochem. -1978, v. 86. - P. 271278.

250. Ueda S., Weir C.J., Inglis G.C. et al. Lack of association between angiotensin converting enzyme gene insert/deletion polymorphism and stroke. // J. Hypertens.- 1995.-Vol. 13.-P. 1597-1601.

251. Unger T. The role of the renin-angiotensin system in the development of cardiovascular disease. // Am J Cardiol. 2002. - Vol. 89. - P. 3-9.

252. Unterberg A., Wahl M., Baethmann A. Abstr Kinin84 Savannah International Congress 1984; P. 143.

253. Wang X., Yang H., Raizada M.K. Angiotensin II increases vesicular trafficking in brain neurons. // Hipertension. 2001. - Vol. 37. - P. 677-682.

254. Warner F.J., Lew R.A., Smith A.I., Lambert D.W., Hooper N.M., Turner A.J. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), but not ACE, is preferentially

255. Suzuki Y., Ruiz-Ortega M., Lorenzo O. et al. // Int. J. Biochem. Cell Bioll. Inflammation and angiotensin II. 2003. - Vol. 35. - P. 881 - 890.

256. Tani M. Angiotensin converting enzyme in human brain discrete localization and biochemical properties. // J Heart J. 1991. - Nol. 32, N. 2. - P. 189-201.

257. Thomas Walther et al. Ischemic injury in experimental stroke depends on angiotensin II // The FASEB Journal. 2002. - Vol. 16. - P. 169-176.

258. Tiret L., Rigat В., Visvikis S. et al. Evidence from combined segregation and lincade analyses that a variant of the angiotensin 1-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. // Am J Human Genet. 1992. - Vol. 51. - P. 197-205.

259. Tuncer N., Tuglular S., Kilic G., Sazci A., Us O., Kara I. Evaluation of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of ischaemic stroke. // J Clin Neurosci. 2006. - V. 13, N 2. - P. 224-227.

260. Uchiyama M., Mihara M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test. // Analyt. Biochem. -1978, v. 86. - P. 271278.

261. Ueda S., Weir C.J., Inglis G.C. et al. Lack of association between angiotensin converting enzyme gene insert/deletion polymorphism and stroke. // J. Hypertens.- 1995.-Vol. 13.-P. 1597-1601.

262. Unger T. The role of the renin-angiotensin system in the development of cardiovascular disease. // Am J Cardiol. 2002. - Vol. 89. - P. 3-9.

263. Unterberg A., Wahl M., Baethmann A. Abstr Kinin84 Savannah International Congress 1984; P. 143.

264. Wang X., Yang H., Raizada M.K. Angiotensin II increases vesicular trafficking in brain neurons. // Hipertension. 2001. - Vol. 37. - P. 677-682.

265. Watanabe Т., Fujioka Т., Hashimoto M., Nakamura S. Stress and brain angiotensin II receptors. // Crit Rev Neurobiol. 1998. - Vol. 12. - N 4. - P. 305317.

266. Watanabe Y., Ishigame Т., Iwamoto T. et al. Association analyses of polymorphism for the angiotensin converting enzyme gene in patients with cerebral infraction in Japan. J. Hypertens. - 1996. - Vol. 1-14:32.

267. White B.C., Sullivan J.M., Degracia D.J., Oneil B.J. et al. Brain ischemia and reperfusion: molecular mechanism of neuronal injury. J. neurol. sci. - 2000. -Vol. 179.-P. 1-33.

268. Whorton A.R., Young S.L., Data J.L. et al. Mechanism of bradykinin-stimulated prostacyclin synthesis in porcine aortic endothelial cells // Biochem Biophys Acta. 1982. - Vol. 712. - P. 79-87.

269. Wiencken A.E., Casgrande V.A. Endothelial nitric oxide synthetase (eNOS) in astrocytes: another source of nitric oxide in neocortex. // Glia. 1999. -Vol. 26. - P. 280-290.

270. Williams T.A., Hooper N.M., Turner A.J. Characterization of neuronal and endothelial forms of angiotensin converting enzyme in pig brain. // J. Neurochem. 1991.-Vol. 57,N l.-P. 193-199.

271. Yan C., Kim D., Aizawa Т., Berk B.C. Functional Interplay Between Angiotensin II and Nitric Oxide. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003. Vol. 23, N 1. - P. 26-36.

272. Yamakodo M. Protective vascular effect of angiotensin receptor blocker (ARB). // Nippon Rinsho. 2000. 2002 C>ct;60(10):2020-7.

273. Yasunari K., Maeda K., Nakamura M., Yoshikawa J. Oxidative stress in leukocytes is a possible link between blood pressure, blood glucose, and C-reacting protein. // Hypertension. 2002 . - Vol. 1; N 39. - P. 777-780.

274. Zausinger S. Bradykinin receptor antagonists in cerebral ischemia and trauma. // IDrugs. 2003. - Vol. 6, N10. - P. 970-975.

275. Zhang Z.J., Chopp M., Zaloga C., Pollock J.S. The temporal profiles of ICAM-1 protein and mRNA expression after transient MCA occlusion in the rat. // Stroke. 1993. - Vol. 24. - P. 2016-2021.

276. Zhang J., Rui Y.C., Yang P.Y., Lu L., Li T.J. C-reactive protein induced expression of adhesion molecules in cultured cerebral microvascular endothelial cells. // Life Sci. 2006. - Epub ahead of print.

277. Zhou J., Pavel J., Macova M. et al. ATI Receptor Blockade Regulates the Local Angiotensin II System in Cerebral Microvessels From Spontaneously Hypertensive Rats. // Stroke. 2006. - Epub ahead of print

278. Zubkov Yu.N., Semenyutin V.B., Lomova I.P., Makevniva L.G. Reperfusion complication development and cerebral intravascular kinins formation in rats model forebrain ischemia//Proc. of 10 th European Congress of Neurosurg.-Berlin, 1995.-P.281.