Сравнительное изучение механизмов реализации ишемического повреждения у больных с инфарктом миокарда и с ишемическим атеротромботическим инсультом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор медицинских наук Константинова, Екатерина Владимировна

• Константинова, Екатерина Владимировна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Константинова, Екатерина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности атеросклероза в коронарном и каротидном сосудистых бассейнах

1.2. Сопоставление основных этапов ишемического повреждения миокарда и головного мозга

1.3. Белки теплового шока при ишемическом повреждении

1.4. Роль То11-подобных рецепторов в патогенезе инфаркта

миокарда и головного мозга

1.5. Развитие цитокинового дисбаланса при инфаркте миокарда и ишемическом инсульте

1.6. Апоптоз и апоптозмодифицирующие факторы в патогенезе атеротромбоза и острой фокальной ишемии

1.7. Матриксные металлопротеиназы - маркеры разрушения и перестройки внеклеточного матрикса

1.8. Развитие аутоиммунных реакций при атеросклерозе, ишемическом повреждении миокарда, головного мозга

1.8.1 Криоглобулины и крио-комплексы как маркеры аутоиммунных реакций

1.9. Заключение

Глава 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

2.1. Оценка клинического состояния и методы диагностики

2.2. Специальные методы исследования

2.3. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ

3.1. Клиническая характеристика больных

3.2. Клинические особенности течения (^-образующего инфаркта миокарда у больных первой основной группы

3.3. Клинические особенности течения острого периода ишемического инсульта у больных второй основной группы

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СПЕЦИАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ, ИХ КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Сравнительное изучение уровня, динамики и клинической значимости экспрессии То11-подобных рецепторов-4 клетками периферической крови у больных с инфарктом миокарда и с ишемическим инсультом

4.2. Сравнительная оценка спонтанного апоптоза и уровня внутриклеточных белков теплового шока-70 в циркулирующих мононуклеарах и гранулоцитах больных двух основных групп и в контрольной группе

4.3. Сопоставление цитокинового дисбаланса при развитии острой ишемии миокарда и головного мозга

4.4. Параллельное исследование уровня, динамики и клинической значимости матриксной металлопротеиназы-9 в периферической крови пациентов с инфарктом миокарда и ишемическим инсультом

4.5. Сравнительное изучение криоглобулинемии при острой фокальной ишемии сердца и головного мозга

4.6. Определение специфичности взаимосвязей между факторами воспаления, иммунного ответа и апоптоза при развитии инфаркта миокарда и ишемического инсульта

4.7. Оценка диагностического потенциала изученных маркеров методом

построения характеристических кривых

4.7. Определение наиболее значимых клинико-иммунологических показателей для прогнозирования тяжести состояния обследованных больных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АТФ - аденозинтрифосфат

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БКР - блок кардиореанимации

БТШ - белки теплового шока

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ИЛ-10 - интерлейкин

КГ - криоглобулины

Крио-ИК - иммунные комплексы с криосвойствами

КТ - компьютерная томография

КФК - креатинфосфокиназа

ЛЖ - левый желудочек

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МВ-КФК - МВ-фракция креатинфосфокиназы

ММП - матриксные металлопротеиназы

ММП-9 - матриксная металлопротеиназа-9 МРТ - магнитно-резонансная томографии МШР - модифицированная шкала Рэнкина ОКС - острый коронарный синдром

ОШОНС - оригинальная шкала оценки неврологического статуса ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТИММП - тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ

ФНО-альфа - фактор некроза опухоли альфа

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭДА фибронектина - экстра домен А фибронектина

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ELISA - (Enzyme Linked Immunoassay) метод твердофазного иммуноферментного анализа

Fasl - Fas-лиганд

sFasl - растворимый Fas-лиганд

NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale

TLR - То11-подобные рецепторы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное изучение механизмов реализации ишемического повреждения у больных с инфарктом миокарда и с ишемическим атеротромботическим инсультом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, в частности, инфаркт миокарда и ишемический инсульт, сохраняют чрезвычайную медицинскую и социальную значимость в связи с большой распространенностью и высоким процентом инвалидизации и смертности. В России ишемическая болезнь сердца и нарушения мозгового кровообращения занимают соответственно первое и второе место в структуре общей смертности, а инсульт остается главной причиной инвалидизации взрослого населения [23,31,33,41,185].

Несмотря на очевидные различия в строении, функции, кровоснабжении сердца и головного мозга, при сопоставлении этио-патогенетических механизмов острой фокальной ишемии этих органов, обнаруживается сходство многих этапов ишемического повреждения. Основной причиной развития инфаркта миокарда является тромбоз атеросклеротически измененной коронарной артерии [25,30,31,43]. Механизмы развития ишемического инсульта более разнообразны, однако у 45-50% больных его причиной также является атеротромбоз сосудов головного мозга [25,33,57,287]. Несмотря на описанные в литературе особенности атеросклеротического повреждения в различных сосудистых бассейнах, накапливается все больше данных, что для инсульт-зависимой каротидной бляшки присущи те же признаки «нестабильности» и тот же характер повреждения бляшки, что и в коронарных артериях у больных с инфарктом миокарда [232,246].

Общие механизмы развития указанных заболеваний и существующие подходы к их лечению легли в основу создания сосудистых центров, осуществляющих оказание медицинской помощи как больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения, так и с острым коронарным синдромом. Одним из направлений работы сосудистых центров, является внедрение научно-технических достижений в клиническую практику и

разработка новых подходов к профилактике и лечению больных с инфарктом миокарда и ишемическим инсультом.

В настоящее время накоплен значительный объём информации о молекулярных и иммунобиохимических основах острого ишемического повреждения в различных сосудистых бассейнах. В ответ на острую фокальную ишемию миокарда или головного мозга, как в пораженном органе, так и системно, развиваются воспалительные реакции и иммунный ответ, при этом, анализ разрозненных литературных данных результатов экспериментальных и клинических исследований позволяет предполагать сходство основных составляющих каскада клеточных реакций [95,103,105,131,148,298].

При повреждении ткани миокарда и головного мозга значительно повышается концентрация белков теплового шока-70 (БТШ70), фибриногена, фибронектина, являющихся эндогенными лигандами для То11-подобных рецепторов-4 (ТЬЯ4) - ключевых рецепторов врожденного иммунитета. Активация ТЫ14 сопровождается экспрессией генов цитокинов и других сигнальных пептидов, среди которых одним из основных является фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) [14,51,75,97,279]. Его эффекторные рецепторы (ФНО-рецептор 1-го типа, Раз-рецептор и др.) осуществляют разнообразную сигнальную деятельность и, в том числе, участвуют в регуляции апоптоза [56,126,191]. Очаг острого ишемического повреждения ткани становится источником матриксных металлопротеиназ (ММП), а также различных белков и молекул, которые инициируют аутоиммунный ответ, сопровождающийся продукцией иммуноглобулинов с аномальной температурной растворимостью, способных образовывать иммунные комплексы с крио-свойствами (крио-ИК) [18,102,110,269].

Изучение молекулярных механизмов некроза, апоптоза, воспаления, иммунного ответа, активации клеток периферической крови, деградации и перестройки внеклеточного матрикса и других механизмов острого и отсроченного ишемического повреждения позволяет рассматривать эти

процессы в качестве объектов терапевтических воздействий (терапевтические мишени). Приоритетность внедрения в кардиологию и неврологию инновационных подходов и принципов персонализированной медицины делает также актуальным поиск новых диагностических и прогностических маркеров заболевания [31,154,315].

Из результатов фундаментальных исследований можно заключить, что процессы, развивающиеся в ответ на острую ишемию головного мозга или миокарда, являются не цепочкой последовательных событий, а сложной сетью взаимопереплетающихся каскадов [6,103,105,148,298].

Имеющиеся в настоящее время литературные данные касаются преимущественно оценки значимости отдельных звеньев патогенеза, как при развитии ишемии миокарда, так и головного мозга. Исследования проводились на разных сроках от момента заболевания с использованием различных методов, что затрудняет сопоставление результатов. Основные данные получены в экспериментальных условиях, а клинических исследований по данному направлению практически не проводилось.

Необходимо дальнейшее сравнительное комплексное изучение механизмов реализации ишемического повреждения у больных с инфарктом миокарда и ишемического инсульта.

В связи с этим актуальным является проведение параллельного клинико-иммунобиохимического мониторинга в первые дни острой ишемии миокарда и головного мозга с учетом тяжести заболевания, особенностей течения и развития осложнений.

Цель работы: определить сходство и особенности ишемического повреждения сердца и головного мозга путем сравнительного изучения основных маркеров иммунного ответа, воспалительной реакции, апоптоза и разрушения внеклеточного матрикса у больных с инфарктом миокарда и ишемическим атеротромботическим инсультом.

Задачи исследования

1. Сравнительная оценка уровня и клинической значимости циркулирующих маркеров иммунного ответа, воспаления и апоптоза: растворимого Fas лиганда, матриксной металлопротеиназы-9, иммунных комплексов с крио-свойствами, фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-10 у больных с инфарктом миокарда и ишемическим инсультом.

2. Изучение функционального состояния циркулирующих мононуклеаров и гранулоцитов при острой ишемии миокарда и головного мозга: активности апоптоза, экспрессии внутриклеточных белков теплового шока-70 и поверхностных То11-подобных рецепторов-4, сопоставление их уровня, динамики и клинической значимости.

3. Определение особенностей ишемического повреждения тканей у больных инфарктом миокарда и ишемическим инсультом по специфичности взаимосвязей между маркерами иммунного ответа, воспаления и апоптоза, их выраженности и направленности с использованием факторного анализа, проведенного методом главных компонент корреляционной матрицы.

4. Анализ диагностического потенциала изученных аналитов с использованием метода построения рабочих характеристических кривых (ROC-кривых).

5. Изучение прогностической значимости рассмотренных клинико-биохимических показателей в двух основных группах больных с использованием статистического метода множественной пошаговой линейной регрессии.

Научная новизна:

Впервые продемонстрировано наличие сходных механизмов реализации ишемического повреждения тканей по обнаруженному в дебюте инфаркта миокарда и ишемического инсульта повышению уровня циркулирующих маркеров иммунного ответа, воспаления, апоптоза и

разрушения внеклеточного матрикса: ММП-9, крио-ИК, sFasl, ФНО-альфа, ИЛ-10, спонтанного апоптоза клеток периферической крови, уровня экспрессии ими TLR4 и БТШ70.

Впервые с использованием факторного анализа, проведенного методом главных компонент корреляционной матрицы, установлены особенности ишемического повреждения у больных инфарктом миокарда и ишемическим инсультом по выявленным темпам активации и специфичности взаимосвязей между маркерами, их выраженности и направленности.

Впервые продемонстрирована тесная прямая взаимосвязь уровня экспрессии TLR4 на мононуклеарах периферической крови с выраженностью ишемического повреждения ткани на 14-е сутки заболевания: с тяжестью состояния у больных с ишемическим атеротромботическим инсультом и с выраженностью постинфарктного ремоделирования у больных с инфарктом миокарда.

Установлено сходство функционального состояния циркулирующих мононуклеаров и гранулоцитов - сопоставимость уровня активации их апоптоза, экспрессии поверхностных TLR4 и внутриклеточных БТШ70 при инфаркте миокарда и ишемическом инсульте.

Впервые выявлена обратная взаимосвязь концентрации внутриклеточных БТШ70 с тяжестью клинического течения инфаркта миокарда, что подтверждает их кардиопротективный потенциал. Обнаружена обратная взаимосвязь экспрессий внутриклеточных БТШ70 в клетках периферической крови и интенсивностью их гибели, что подтверждает антиапоптотические свойства внутриклеточных БТШ70 у больных с инфарктом миокарда и ишемическим инсультом.

Впервые в остром периоде инфаркта миокарда и ишемического атеротромботического инсульта определена криоглобулинемия III типа по классификации Brouet JC. У больных с ишемическим инсультом установлена корреляция тяжести состояния с уровнем крио-ИК и их выраженное факторное влияние в комплексе изученных показателей и

отсутствие таких закономерностей при развитии инфаркта миокарда, что свидетельствует о гораздо более значимом клиническом вкладе процессов аутоиммунного повреждения при острой ишемии головного мозга, по сравнению с ишемией миокарда.

Показано, что при формировании очага ишемического повреждения миокарда определяется сравнительно большая, чем при ишемическом повреждении головного мозга, факторная значимость ММП-9 в паттерне изученных в исследовании биохимических показателей, что подтверждает значительную роль перестройки внеклеточного матрикса в постинфарктном ремоделировании сердца.

Выявлено более ранняя (в 1-е сутки заболевания) выраженная активация и факторная значимость ТЪЯ4 и ФНО-альфа у больных с инфарктом миокарда, в сравнении с больными инсультом, что отражает большую выраженность системного иммунного ответа и воспалительной реакцией в дебюте ишемии миокарда в сравнении с ишемией головного мозга.

Впервые у больных с ишемическим инсультом, по сравнению с больными инфарктом миокарда, продемонстрирован больший прирост концентрации и факторной значимости 8Раз1, ФНО-альфа, ИЛ-10 и Т1Л4 в динамике формирования очага ишемического повреждения, что отражает более значительную роль воспалительных и апоптоз-модифицирующих реакций и иммунного ответа в «доформировании» ишемического очага головного мозга.

Научно-практическая значимость работы

Предложены новые маркеры дифференциальной лабораторной диагностики локализации очага ишемического повреждения в неясных случаях в 1-е сутки заболевания, основанные на определении уровня экспрессии поверхностных То11-подобных рецепторов-4 и внутриклеточных БТШ70 мононуклеаров периферической крови.

Определены наиболее информативно значимые клинико-иммунобиохимические показатели для прогнозирования течения инфаркта миокарда и ишемического инсульта: продемонстрировано прогностическое значение оценки лейкоцитоза в крови на 1-е сутки инфаркта миокарда и атеротромботического ишемического инсульта при отсутствии сопутствующей патологии, влияющей на данный показатель; продемонстрировано прогностическое значение оценки концентрации циркулирующих крио-ИК на 2-е, 3-й и 7-е сутки атеротромботического ишемического инсульта; установлено прогностическое значение определения ММП-9 на 1-е сутки Q-образующего инфаркта миокарда.

Предложен комплекс лабораторного мониторирования (сывороточный уровень матриксной металлопротеиназы-9 и общий уровень лейкоцитов крови на 1-е сутки заболевания и уровень экспрессии То11-подобных рецепторов-4 на циркулирующих мононуклеарах на 7-е и 14-е сутки) для объективизации тяжести состояния больных в первые дни инфаркта миокарда и ишемического атеротромботического инсульта.

Объективизированы новые плейотропные эффекты действия ингибиторов АПФ и подтверждена патогенетическая обоснованность их включения в комплексную терапию острого инфаркта миокарда и ишемического инсульта.

Определены направления разработки новых кардио- и нейропротекторов, действие которых будет нацелено на следующие молекулярные мишени: активность То11-подобных рецепторов-4, внутриклеточных БТШ70 и ММП-9 у больных с инфарктом миокарда и инфарктом головного мозга, а также уровень крио-ИК у больных с ишемическим атеротромботическим инсультом.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено сходство механизмов реализации ишемического повреждения у больных с инфарктом миокарда и с ишемическим атеротромботическим инсультом по обнаруженному в дебюте обоих заболеваний значительному

повышению уровня циркулирующих маркеров иммунного ответа, воспаления, апоптоза и разрушения внеклеточного матрикса: ММП-9, крио-ИК, sFasl, ФНО-альфа, ИЛ-10, спонтанного апоптоза мононуклеаров периферической крови, уровня экспрессии ими TLR4 и БТШ70.

2. Выраженность, направленность, взаимозависимость и динамика уровня циркулирующих маркеров иммунного ответа, воспаления и апоптоза по результатам многофакторного анализа зависят от локализации очага ишемического повреждения.

3. Установлена клиническая значимость активации TLR4 в патогенезе острой ишемии, что выражается в корреляции уровня их экспрессии на мононуклеарах периферической крови с выраженностью повреждения ткани на 14-е сутки заболевания: с тяжестью состояния у больных с ишемическим атеротромботическим инсультом (г=0,79, р<0,05) и с выраженностью ремоделирования левого желудочка у больных с инфарктом миокарда (i=0,82, р<0,05).

4. При острой ишемии сердца и головного мозга выявлено сходство активации мононуклеаров периферической крови: повышение уровня спонтанного апоптоза, экспрессии поверхностных TLR4 и внутриклеточных БТШ70.

5. Установлена повышенная концентрация крио-ИК в остром периоде инфаркта миокарда и ишемического атеротромботического инсульта с формированием криоглобулинемии III типа по классификации Brouet JC. У больных с ишемическим инсультом показаны её прогностическая и факторная значимость и взаимосвязь с тяжестью состояния больных, эти закономерности не наблюдаются при инфаркте миокарда, что свидетельствует о более значимом клиническом вкладе процессов аутоиммунного повреждения при острой ишемии головного мозга по сравнению с ишемией миокарда.

6. Показано, что в остром периоде инфаркта миокарда концентрация в периферической крови ММП-9 и её факторная значимость в паттерне

изученных в исследовании маркеров сравнительно больше, чем при ишемическом инсульте, что отражает значительную роль перестройки внеклеточного матрикса в постинфарктном ремоделировании сердца.

7. Установлено, что в конце 1-х суток ишемического повреждения миокарда и головного мозга наблюдаются сравнительно большая активация и факторная значимость ТЬЯ4 и ФНО-альфа при ишемии сердца, что отражает большую выраженность иммунного ответа и системной воспалительной реакции, в сравнении с дебютом ишемии головного мозга.

8. Показано, что формирование очага ишемического повреждения при ишемическом инсульте сопровождается сравнительно большим, чем при инфаркте миокарда, приростом концентрации и факторной значимости 8Ба81, ФНО-альфа, ИЛ-10 и ТЫ14 в паттерне изученных в исследовании биохимических показателей, что отражает значительную роль воспалительных, апоптоз-модифицирующих реакций и иммунного ответа в «доформировании» ишемического очага головного мозга.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы 14 кардиологического отделения и 15 отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова, кардиологического отделения клиники ФГБУ «Государственного научного центра Российской Федерации -Федерального медицинского биофизического центра им. А.И. Бурназяна», неврологического отделения для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения ГКБ № 31, неврологического отделения для больных с острым нарушением мозгового кровообращения и неврологического отделения ранней нейрореабилитации ГБУЗ ГКБ № 20 ДЗМ.

Результаты работы используются в работе лаборатории клеточных взаимодействий Института биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН.

Результаты работы используются в процессе обучения студентов 4-5 курсов на кафедре факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова

14

лечебного факультета и слушателей ФУВ на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии МБФ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и в процессе обучения клинических интернов, ординаторов и сертифицированных врачей на кафедре патологии человека ФППО врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на XI, XII, XIII, XIV, XV, XVII, XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2010, 2011); II Российской конференции по иммунотерапии и иммунореабилиталогии (г. Москва, 2005); VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ. Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов (г. Москва, 2006); II Российском международном конгрессе "Цереброваскулярная патология и инсульт» (г. Санкт-Петербург, 2007); Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 2009, 2010); Научно-практической Юбилейной конференции, посвященной 100-летию кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова (г. Москва, 2010); X Всероссийском съезде неврологов (г. Нижний Новгород, 2012).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, сотрудников НИИ Цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и сотрудников ГКБ № 31 г. Москвы (протокол № 19 от 29 июня 2012 года).

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликованы 51 печатная работа, 21 работа опубликована в центральной печати в научных журналах, рекомендованных ВАК.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Константинова, Екатерина Владимировна

выводы

1. Развитие инфаркта миокарда и ишемического атеротромботического инсульта сопровождается параллельным значительным повышением по сравнению с контролем уровня циркулирующих ММП-9, крио-ИК, 8Ба81, ФНО-альфа, ИЛ-10, спонтанного апоптоза мононуклеаров периферической крови, уровня экспрессии ими Т1Л14 и БТШ70 в дебюте обоих заболеваний, что указывает на наличие сходных механизмов реализации ишемического повреждения сердца и головного мозга.

2. Уровень экспрессии рецепторов врожденного иммунитета -поверхностных ТЬЯ4 - достоверно повышается у больных с инфарктом миокарда и ишемическим атеротромботическим инсультом, начиная с 1-х суток заболевания по сравнению с контролем (р<0,05), и к 14-м суткам коррелирует с тяжестью состояния больных с ишемическим инсультом (г=0,8; р<0,05) и выраженностью постинфарктного ремоделирования у больных с инфарктом миокарда (г=0,8; р<0,05).

3. Активность апоптоза и уровень экспрессии внутриклеточных БТШ70 при остром ишемическом повреждении миокарда и головного мозга наиболее выражены в популяции циркулирующих мононуклеаров с максимальной активностью апоптоза на 7-е сутки наблюдения и экспрессией БТШ70 -на 1-е и 14-е сутки. Активность апоптоза периферических клеток крови в 1-е сутки и в динамике наблюдения при инфаркте миокарда и ишемическом инсульте обратно коррелирует с уровнем экспрессии в них БТШ70, что подтверждает антиапоптотические свойства внутриклеточных БТШ70.

4. Установлена обратная взаимосвязь концентрации внутриклеточных БТШ70 с тяжестью клинического течения инфаркта миокарда (г= -0,7; р<0,05) и прямая взаимосвязь с общей сократительной способностью миокарда (г=0,6; р<0,05), что отражает кардиопротективный потенциал БТШ70.

5. В 1-е сутки заболевания инфаркт миокарда сопровождается более выраженной активацией и факторной значимостью ТЬЯ4 и ФНО-альфа в паттерне изученных показателей, что отражает большую выраженность иммунного ответа и системной воспалительной реакцией в дебюте ишемии миокарда в сравнении с ишемией головного мозга.

6. При ишемическом инсульте в динамике более выражено, чем при инфаркте миокарда, наблюдается прирост циркулирующего уровня и факторного влияния зРа81, ФНО-альфа, ИЛ-10 и ТЬЯ4 в комплексе изученных показателей, что отражает значительную роль системных воспалительных, апоптоз-модифицирующих реакций и иммунного ответа в «доформировании» ишемического очага мозга в течение 7 дней от момента развития инсульта.

7. В 1-е сутки заболевания у больных с инфарктом миокарда и с ишемическим атеротромботическим инсультом уровень экспрессии То11-подобных рецепторов-4 на мононуклеарах периферической крови и уровень БТШ70 в них могут использоваться для дифференциальной диагностики локализации очага ишемического повреждения.

8. В острый период инфаркта миокарда и ишемического атеротромботического инсульта формируется идентичная по уровню и динамике криоглобулинемия III типа (Вгоие1 1С). У больных с ишемическим инсультом показана её прогностическая и факторная значимость и взаимосвязь с тяжестью состояния больных, эти закономерности не наблюдаются при инфаркте миокарда, что свидетельствует о более значимом клиническом вкладе процессов аутоиммунного повреждения при острой ишемии головного мозга по сравнению с ишемией миокарда.

9. У больных с инфарктом миокарда определяется сравнительно большая, чем у больных с инсультом, концентрация в периферической крови ММП-9 и её факторная и прогностическая значимость в паттерне изученных в исследовании биохимических показателей, что отражает значительную роль перестройки внеклеточного матрикса в постинфарктном ремоделировании сердца.

10. Ингибиторы АПФ снижают уровень циркулирующих sFasl и ММП-9 у больных с инфарктом миокарда и ишемическим атеротромботическим инсультом, что свидетельствует о большом диапазоне плейотропных эффектов препаратов данной группы, и является дополнительным патобиохимическим обоснованием применения ингибиторов АПФ при острой фокальной ишемии миокарда и головного мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня экспрессии То11-подобных рецепторов-4 на мононуклеарах периферической крови и БТШ70 в них в 1-е сутки инфаркта миокарда и ишемического инсульта может использоваться как дополнительный лабораторный тест дифференциальной диагностики локализации очага ишемического повреждения в неясных случаях.

2. С целью прогнозирования течения Q-образующего инфаркта миокарда и атеротромботического ишемического инсульта целесообразно исследование в 1-е сутки заболевания уровня лейкоцитов периферической крови (при отсутствии сопутствующей патологии влияющей на данный показатель).

3. Целесообразно определение уровня экспрессии поверхностных TLR4 мононуклеаров периферической крови в динамике ишемического повреждения миокарда и головного мозга, как дополнительного критерия тяжести течения заболевания.

4. Рекомендуется определение в первые сутки Q-образующего инфаркта миокарда концентрации циркулирующей ММП-9 для объективизации степени морфологического повреждения ткани миокарда и прогнозирования течения заболевания.

5. Целесообразно исследование в динамике у больных с атеротромботическим ишемическим инсультом концентрации крио-ИК в

180 сыворотке крови для прогнозирования течения и клинического исхода заболевания.

6. Рекомендовано дальнейшее клиническое изучение внутриклеточных БТШ70 для выработки новых подходов к кардиопротекции.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Константинова, Екатерина Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аракелян A.A., Бояджян A.A., Погосян A.A., и др. Циркулирующие иммунные комплексы при ишемическом и геморрагическом инсультах. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2003. - № 8. _ с. 44-47.

2. Барбараш O.JL, Зыков М.В., Кашталап В.В., и соавт. Прогностическая ценность различных маркеров воспаления при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST. // Кардиология. - 2011. -№3. - С. 24-30.

3. Берне С.А., Шмидт Е.А., Киприна Е.С. и соавт. Предикторы неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрезкожным коронарным мвешательствам. // Кардиология. - 2010. - № 7. - С. 15-20.

4. Берштейн Л.Л., Новиков В.И., Вишневский А.Ю. и соавт. Прогнозирование постинфарктного ремоделирования левого желудочка. // Кардиология. - 2011. - № 3. - С. 17-23.

5. Васильев С. А., Ефремов Е.Е., Берковский A.JL Плазменный фибронектин - патофизиологические аспекты проблемы (дизадгезивность и фибринокомплексная патология), диагностическая и лечебная значимость // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2004. - № 3. -С.7-21.

6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. 327 с.

7. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Роль шаперонов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и кардиопротекции. // Российские медицинские вести. - 2008. - №1. - стр.56-69.

8. Еремин И.И. Феномен криоглобулинемии, прогностическая и функциональная значимость криоглобулинов при ишемическом инсульте. Дис. канд. мед. наук. - М., 2008. - 120 с.

9. Ефремова Н.М., Скворцова В.И., Грудень М.А. Изучение содержание белка S100 и первичных и вторичных антител к нему у больных с

острой церебральной ишемией в зависимости от патогенетического вариантов инсульта. В кн.: Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний. Ст-Петербург. - 2000.

10. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. Оценка роли аутоиммунной воспалительной реакции в патогенезе церебральной ишемии // Неврологический вестник. - 2003. - Т. 35, № 3-4. - С. 13-17.

11. Земсков A.M., Алехина О.Д., Земсков В.М. и соавт. Прогностическое значение типовых иммунных реакций при инфаркте миокарда. // Терапевтический архив. - 2008. - №1. - С. 32-37.

12. Ким Л.Б., Путятина А.Н. Динамика биохимических маркеров репаративного фиброза при осложненном течении инфаркта миокарда // Кардиология. - 2010. - № 12. - С. 10-14.

13. Климов АН, Денисенко АД. О кажущейся и действительной атерогенности иммунных комплексов ЛПНП-IgG в плазме крови и артериальной стенке. // Вестник российской академии медицинских наук. - 2007. - № 7. - Стр.3-6.

14. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода A.C. Врожденные компоненты иммунитета: То11-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2005. - № 4. - С.96-104.

15. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода A.C. и соавт. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии острого инфаркта миокарда // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2008. -№ 4. - С. 64-68.

16. Комаров А.Н. Клинико-иммунобиохимическая характеристика криоглобулинемии в патогенезе острого периода ишемического инсульта. Дис. канд. мед.наук. - М., 2005.

17. Коненков В.И., Шевченко A.B., Прокофьев В.Ф., и соавт. Комплекс генотипов цитокинов как генетический фактор риска развития

инфаркта миокарда у мужчин европеоидного населения России. // Кардиология. - 2012. - Т.52, № 7. _ с. 22-29.

18. Константинова H.A. Криоглобулины и патология. М., Медицина. -1999.-216 с.

19. Копица Н.П., Белая Н.В., Титаренко Н.В. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе постинфарктного ремоделирования левого желудочка. // Международный медицинский журнал. - 2010. -№ 4. - С.55-58.

20. Мирракимов М.М., Китаев М.И., Иманбаев A.C., Маркович М.О. Аутоиммунные реакции на миоглобин у больных с инфарктом миокарда. // Терапевтический архив. - 1984. - Т.56, № 10. - С. 53-56.

21. Нагорнев В.А. Восканьянц А.Н. Апоптоз и его роль в атерогенезе. // Медицинский академический журнал. - 2003. - Т.З, № 4. - С.3-19.

22. Нагорнев В.А. Восканьянц А.Н. Атерогенез как иммуновоспалительный процесс // Вестник РАМН. - 2004. - в. 7. - С.З-11.

23. Оганов Р.Г., Шальнова С.А., Калинина A.M. Профилактика сердечнососудистых заболеваний. М. : ГЭОТ АР-Медиа, 2009. - Стр.6-10.

24. Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. -2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2003. - 288 с.

25. Панченко Е.П., Беленков Ю.Н. Характеристика и исходы атеротромбоза у амбулаторных больных в Российской Федерации (по материалам международного регистра REACH). // Кардиология. - 2008. - № 2. - С. 17-24.

26. Рагино Ю.И., Куимов А.Д., Полонская Я.В. и соавт. Динамика изменений воспалительно-окислительных биомаркеров в крови при остром коронарном синдроме. // Кардиология. - 2012. - № 2. - С. 18-22.

27. Рагино Ю.И., Чернявская A.M., Полонская Я.В. и соавт. Воспалительно-деструктивные биомаркеры нестабильности

атеросклеротических бляшек: исследования сосудистой стенки и крови. // Кардиология. - 2012. - № 5. - С.37-41.

28. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. - М., 2003. -С. 213-221.

29. Ревматология. Национальное руководство / под. ред. Насонова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 737 с.

30. Рекомендации ВНОК. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 8. - С. 415500.

31. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / под редакцией доктора медицинских наук, профессора, академика РАМН и РАН Е.И. Чазова, доктора медицинских наук, профессора, члена-корреспондента РАМН В.В. Кухарчука, доктора медицинских наук, профессора С.А. Бойцова /. Москва 2007. - 735 с.

32. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции. // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т.З. №2. - стр. 16-22.

33. Скворцова В.И., Губский Л.В., Стаховская Л.В. и соавт. Ишемический инсульт. Глава в книге. Неврология: Национальное руководство / под. ред. Е.И.Гусева, А.Н.Коновалова, В.И.Скворцовой, А.Б.Гехт. - М. : ГЭОТ АР-Медиа, 2010. - Стр.592-615.

34. Скворцова В.И., Лимборская С.А., Сломинский П.А. и соавт. Ассоциация полиморфизмов генов рецепторного пути индукции апоптоза (FADD, Fas) и генов митохондриального пути (PARP-1 и р53) с объемом инфаркта мозга у пациентов с атеротромботическим ишемическим инсультом. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - выпуск 19.-е. 48.

35. Скворцова В.И.. Насонов Е.Л., Журавлева Е.Ю. и др. Клинико-иммунобиохимический мониторинг факторов локального воспаления в

сотром периоде полушарного ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии. - 1999. -№ 5. - С.27-31.

36. Скворцова В.И., Шерстнёв В.В., Константинова H.A. и соавт. Участие аутоиммунных механизмов в развитии ишемического повреждения головного мозга // Журнал неврологии и психиатрии. - 2005. - Т. 105, №8.-С. 36-40.

37. Скворцова В.И., Шурдумова М.Х., Кольцова Е.А. Особенности атеросклеротического поражения в различных сосудистых бассейнах. // Клиницист. - 2008. - № 4. - С. 7-10.

38. СПСС (SPSS): искусство обработки информации. Под редакцией Ахим Бююль, Петер Цёфель // Москва, Санкт-Петербург, Киев: ТИД «DiaSoft» - 2005. - 602 с.

39. Хорева М.В. Комплексный анализ системы То11-подобных рецепторов при различных патологических состояниях человека. Дис. докт. мед. наук. -М., 2012.

40. Хорева М.В., Ковальчук JI.B., Варивода A.C. и соавт. Опосредованные через То11-подобные рецепторы выработка цитокинов и экспрессия поверхностных маркеров лейкоцитами человека. // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т.7, № 2. - С. 199-206.

41. Шальнова CA. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и факторы риска в России. Глава в книге. Кардиология: Национальное руководство / под. ред. Ю.Н.Беленкова, Р.Г.Оганова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - Стр.37-51.

42. Шамалов H.A., Скворцова В.И., Рамазанов Г.Р. и соавт. Компьютерно-томографические и биохимические предикторы исходов тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2010. - № 4. -С.21-8.

43. Шахнович P.M. Острый коронарный синдром. Глава в книге. Кардиология: Национальное руководство / под. ред. Ю.Н.Беленкова, Р.Г.Оганова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, - 2010. - Стр. 665-731.

44. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Ангиотензин II и инфаркт миокарда. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии-2008. - №3. - С. 105-110.

45. Шурдумова М.Х. Исследование иммунновоспалительных маркеров развития атеротромботического ишемического инсульта и механизмов реализации ишемического повреждения головного мозга. Дис. канд. мед. наук. - М., 2011.

46. Юдин А.А., Ковальчук JI.B., Григорьев С.П. и соавт. Анализ активационного апоптоза субпопуляций Т-лимфоцитов периферической крови человека на различных стадиях атерогенеза // Russian Journal of Immunology. - 2006. - Vol. 9. Suppl. 3. - P. 76-80.

47. Abelleira S., Bevan S., Markus H. Matrix metalloproteinases. // J Med Genet. -2006. - V. 43.-P. 897-901.

48. Al-Bahrani A., Taha S., Shaath H., et al. TNF-alpha and IL-8 in acute stroke and the modulation of these cytokines by antiplatelet agents. // Curr Neurovasc Res. - 2007. - Vol. 4. - P. 31 -37.

49. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial. // Stroke. - 1993. - V. 24. - P. 35-41.

50. Anguera I, Miranda-Guardiola F, Bosch X, et al. Elevation of serum levels of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 and decreased risk of coronary events in patients with unstable angina. // Am Heart J. - 2002. - V. 144. - P. 811-817.

51. Arslan F., Keogh В., McGuirk P. et al. TLR2 and TLR4 in ischemia reperfusion injury. Mediators of inflammation. 2010. Vol. 2010. Article ID 704202. doi: 10.1155/2010/704202.

52. Arslan F, Smeets MB, Riem Vis PW et al. Lack of fibronectin-EDA promotes survival and prevents advers remodeling and heart function

deterioration after myocardial infarction. // Circ Res. - 2011. - V. 108, № 5. -P. 582-592.

53. Asahi M, Asahi K, Jung JC et al. Role for matrix metalloproteinase9 after focal cerebral ischemia: effects of gene knockout and enzyme inhibition with BB-94. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2000. - V. 20. - P. 1681-1689.

54. Asahi M, Wang X, Mori T et al. Effects of matrix met-alloproteinase-9 gene knock-out on the proteolysis of blood-brain barrier and white matter components after cerebral ischemia. // J Neurosci. - 2001. - V. 21. - P. 7724-7732.

55. Ashida, K., Miyazaki, K., Takayama, E. et al. Characterization of the expression of TLR2 (toll-like receptor 2) and TLR4 on circulating monocytes in coronary artery disease. // J Atheroscler Thromb. - 2005. - V. 12.-P. 53-60.

56. Ashkenazi A and Dixit VM. Death receptors: signaling and modulation. // Science. - 1998. - V. 281. - P. 1305-1308.

57. Autret A., Saudeau D., Bertrand Ph. Et al. Stroke risk in patients with carotid stenosis. // Lancet. - 1987. - V. 18. - P. 888-890.

58. Babaev VR, Porro F, Linton MR F et al. Absence of regulated splicing of fibronectin EDA exon reduces atherosclerosis in mice. // Atherosclerosis. -2008. - V.197, № 2. - P. 534-540.

59. Barron H.V., Cannon C.P., Murpphy S.A., et al. Association between white blood cell count, epicardial blood flow, myocardial perfusion, and clinical outcomes in the setting of acute myocardial infarction. // Circulation. -2000. - V. 102. - P. 2329-2334.

60. Basic Kes V., Simundic A.M., Nicolac N., et al. Pro-inflammatory and antiinflammatory cytokines in acute ischemic stroke and their relation to early neurological deficit and stroke outcome. // Clin Biochem. - 2008. - V. 41 -P. 1330-1334.

61. Bauriedel G., Hutter R., Welsch U. et al. Role of smooth muscle cell death in advanced coronary primary lesions: implications for plaque instability. // Cardiovasc Res. - 1999. - V. 41. - P.480-488.

62. Berberian PA, Myers W, Tytell M, et al. Immunohistochemical localization of heat shock protein-70 in normal-appearing and atherosclerotic specimens of human arteries. // Am J Pathol. - 1990. - V. 136. - P.71-80.

63. Bjokbacka H., Kunjathoor V.V., Moore K.J., et al. Reduced atherosclerosis in MyD88-null mice links elevated serum cholesterol levels to activation of innate immunity signaling pathways // Nat Med. - 2004. - V.10.-P.416-421.

64. Blankenberg S., Rupprecht H.J., Poirier O. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease. // Circulation. - 2003. - V.107. - P. 1579-1585.

65. Bobryshev YV, Lord RS. Expression of heat shock protein-70 by dendritic cells in the arterial intima and its potential significance in atherogenesis. // Vase Surg. - 2002. - V. 35. - P. 368-375.

66. Bonita R, Beaglehole R. Modification of Rankin Scale: Recovery of motor function after Stroke. // Stroke. - 1988. - V. 19, № 12. - P. 1497-1500.

67. Bowman CC, Rasley A, Tranguch SL, et al. Cultured astrocytes express tolllike receptors for bacterial products. // Glia. - 2003. - V. 43. - P. 281-291.

68. Boyd J.H., Mathur S., Wang Y., et al. Toll-like receptor stimulation in cardiomyocytes decreases contractility and initiates an NF-kB dependent inflammatory response. // Cardiovascular Research. - 2006. - V. 3, № 72. -P. 384-393.

69. Brott T.G., Adams H.P. Jr, dinger C.P., et. al. Measurement of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. // Stroke. - V 1998. - V. 20. - P. 964-970.

70. Broughton B, Reutens D, Sobey C. Apoptotic mechanism after cerebral ischemia. // Stroke. - 2009. - V. 40. - P.3390-339.

71. Brown RD, Jones GM, Laird RE, et al. Cytokines regulate matrix metalloproteinases and migration in cardiac fibroblasts. // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. - V. 362. - P. 200-205.

72. Cadenas, I., Ribo, M., Molina, C.A., et al. Increased brain expression of matrix metalloproteinase-9 after ischemic and hemorrhagic human stroke. // Stroke. - 2006. - V. 37. - P. 1399-1406.

73. Cao G, Xiao M, Sun F, et al. Cloning of a novel Apaf-1 -interacting protein: a potent suppressor of apoptosis and ischemic neuronal cell death. // J Neurosci. - 2004. - V. 24. - P. 6189-6201.

74. Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1975. - V. 72, № 9. - P.3666-3670.

75. Caso J.R., Pradillo J.M., Hurtado O. et al. Toll-like receptor 4 is involved in brain damage and inflammation after experimental stroke. // Circulation. -2007.-V. 115.-P. 1599-1608.

76. Castellanos M., Leira R, Serena J, et al. Plasma cellular-fibronectin concentration predicts hemorrhagic transformation after thrombolytic therapy in acute ischemic stroke. // Stroke. - 2004. - V. 35. - P. 1671-1676.

77. Castellanos M., Sobrino T, Millan M, et al. Serum cellular-fibronectin and matrix metalloproteinase-9 as screening biomarkers for the prediction of parenchymal hematoma after thrombolytic therapy in acute ischemic stroke. // Stroke. - 2007. - V. 38. - P. 1855-1859.

78. Cesari M. Penninx B.W.J.H., Newman A.B. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC Study. // Circulation.-2003.-V. 108.-P. 2317-2322.

79. Chao W. Toll-like receptor signaling: a critical modulator of cell survival and ischemic injury in the heart. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2009. - V. 296. - P. H1-H12.

80. Cho B.B., Toledo-Pereyra L.H. Caspase-independent programmed cell death following ischemic stroke. // J Invest Surg. - 2008. - V. 21 - P. 141-147.

81. Choi C., Benveniste E. Fas ligand/Fas system in the brain: regulator of immune and apoptotic responses. // Brain Res Rev. - 2004. - V. 44, № 1. -P. 65-81.

82. Cole J.E., Georgiou E., Monaco C. The expression and functions of toll-like receptors in atherosclerosis. // Mediators Inflamm. 2010. - V. 2010: 393946. doi: 10.1155/2010/393946.

83. Copin, J.C., Merlani P., Sugawara T., et al. Delayed matrix metalloproteinase inhibition reduces intracerebral hemorrhage after embolic stroke in rats. // Exp. Neurol. - 2008. - V. 213. - P. 196-201.

84. Coussens L.M., Fingleton B., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations. // Science. - 2002. - V. 295. -P. 2387-2392.

85. Cunningham L.A., Wetzel M., Rosenberg G.A. Multiple roles for MMPs and TIMPs in cerebral ischemia. // Glia. - 2005. - V. 50. - P.329-339.

86. Dalager S., Paaske W.P., Kristensen I.B., et al. Artery-related differences in atherosclerosis expression. Implications for atherogenesis and dynamics in intima-media thickness. // Stroke. - 2007. - V. 38, № 8. - P. 2698-2705.

87. Doeppner T.R., Nagel F., Dietz G.P. et al. TAT-Hsp70-mediated neuroprotection and increased survival of neuronal precursor cells after focal cerebral ischemia in mice. // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2009. - V. 29. - P. 1187-1196.

88. Dollery CM, Libby P. Atherosclerosis and proteinase activation. // Cardiovasc Res. - 2006. - V. 69. - P. 625-635.

89. Duncan DJ, Hopkins PM, Harrison SM. Negative inotropic effects of tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta are ameliorated by alfentanil in rat ventricular myocytes. // Br J Pharmacol. - 2007. - V. 150. -P. 720-726.

90. Dybdahl B., Slordahl S.A., Waage A., et al. Myocardial ischemia and the inflammatory response: release of heat shock protein 70 after myocardial infarction. // Heart. - 2005. - V. 91. - P. 299-304.

91. Edfeldt K., Swedenborg J., Hansson G.K. Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation. // Circulation. - 2002. - V. 105, № 10. - P.l 158-1161.

92. Ekdahl C.T., Kokaia Z., Lindvall O. Brain inflammation and adult neurogenesis: the dual role of microglia. // Neuroscience. - 2009. - V. 158. -P. 1021-1029.

93. Eldrup N., Gronholdt M.L., Sillesen H. Elevated matrix metalloproteinase-9 associated with stroke or cardiovascular death in patients with carotid stenosis. // Circulation. - 2006. - V. 114.-P. 1847-1854.

94. Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. // Toxicol Pathol. -2007.-V. 35.-P. 495-516.

95. Emsley H.C., Smith C.J., Tyrrell P.J. Inflammation in acute ischemic stroke and its relevance to stroke critical care. // Neurocrit Care. - 2008. - V. 9. -P. 125-138.

96. Enquobahrie D.A., Smith N.L., Bis J.C. et al. Cholesterol ester transfer protein, interleukin 8, peroxisome proliferator activator receptor alpha, and Toll-like receptor 4 genetic variations and risk of incident non-fatal myocardial infarction and ischemic stroke. // Am J Cardiol. - 2008. - V. 101, № 12.-P. 1683-1688.

97. Erickson B., Sperber K., Frishman WH. Toll-like receptors. New Therapeutic targets for the treatment of Atherosclerosis, Acute Coronary Syndromes, and Myocardial Failure. // Cardiol Rev - 2008. - V. 16, № 6. -P. 273-279.

98. Etoh T, Joffs C, Deschamps AM et al. Myocardial and interstitial matrix metalloproteinase activity after acute myocardial infarction in pigs. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2001. - V. 281, № 3. - P. H987-994.

99. Falk E. Pathogenesis of atherosclerosis. // J Am Coll Cardiol. - 2006. - V. 47.-P. 7-12.

100. Ferrarese C, Mascarucci P, Zoia C, et al. Increased cytokine release from peripheral blood cells after acute stroke. // J Cereb Blood Flow Metab. -1999.-V. 19. - P.1004-1009.

101. Ferrari R. Healthy versus sick myocites: metabolism, structure and function. // Eur Heart J. - 2002. -№4(Suppl G). - P.G1-G12.

102. Ferri C., Zignego A.L., Pileri S.A. Cryoglobulins (rewiew). // J Clin Pathol. -2002,-V. 55.-P.4-13.

103. Frangogiannis NG. The immune system and cardiac repair. // Pharmacol Res. - 2008.-V. 58, № 2. - P.88-111.

104. Frangogiannis NG, Mendoza LH, Lindsey ML et al. IL-10 is induced in the reperfused myocardium and may modulate the reaction to injury. // J Immunol. - 2000. - V. 165, № 5. - P.2798-2808.

105. Frantz S, Bauersachs J, Ertl G. Post-infarct remodeling: contribution of wound healing and inflammation. // Cardiovasc Research. - 2009. - № 81.-P. 474-481.

106. Frantz S., Ertl G., Bauersachs J. Mechanisms of disease: Toll-like receptors in cardiovascular disease. // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. - 2007. - V. 4, № 8. - P.444-454.

107. Fujimura M, Morita-Fujimura Y, Kawase M, et al. Manganese superoxide dismutase mediates the early release of mitochondrial cytochrome C and subsequent DNA fragmentation after permanent focal cerebral ischemia in mice. // J Neurosci. - 1999. - V. 19. - P. 3414-3422.

108. Galis Z.S., Khatri J.J. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly. // Circ Res. - 2002. - V. 90. -P. 251-262.

109. Galis Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques. // J Clin Invest.-1994.-V. 94 - P. 24932503.

110. Gasche Y, Soccal PM, Kanemitsu M. Matrix metalloproteinases and diseases of the central nervous system with a special emphasis on ischemic brain.//Front Biosci. - 2006. - V. 11.-P. 1289-1301.

111. Geng Y.J., Henderson L.E., Levesque E.B. et al. Fas is expressed in human atherosclerotic intima and promotes apoptosis of cytokine-primed human vascular smooth muscle cell. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1997. - V. 17.-P. 2200-2208.

112. Giffard RG, Xu L, Zhao H, et al. Chaperones, protein aggregation, and brain protection from hypoxic/ischemic injury. // J Exp Biol. - 2004. - V. 207. -P. 3213-3220.

113. Giffard RG, Yenari MA. Many mechanisms for hsp70 protection from cerebral ischemia. J Neurosurg Anesthesiol - 2004. - V. 16, № 1. - 53-61.

114. Ginis I, Jaiswal R, Klimanis D, et al. TNF-alpha-induced tolerance to ischemic injury involves differential control of NF-kappaB transactivation: the role of NF-kappaB association with p300 adaptor. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2002. - V. 2. - P. 142-152.

115. Ginsberg MD. Adventure in pathophysiology of brain ischemia: penubra, gene expression, neuroprotection. The Thomas Willis lecture. // Stroke. -2003.-V. 34, № l.-P. 214-223.

116. Gromadzka G, Zielinska J, Ryglewicz D, et al. Elevated levels of anti-heat shock protein antibodies in patients with cerebral ischemia. // Cerebrovasc Dis. - 2001. - V. 12, №3.- P. 235-239.

117. Gu Z, Kaul M, Yan B, et al. S-nitrosylation of matrix metalloproteinases: Signaling pathway to neuronal cell death. // Science. - 2002. - V. 297. - P. 1186-1190.

118. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. // Cerebrovasc Dis. - 2008. - V. 25 № 5. - P. 457-507.

119. Guo, R.W., Yang, L.X., Wang, H., et al. Angiotensin II induces matrix metalloproteinase-9 expression via a nuclear factor-kappaB- dependent

pathway in vascular smooth muscle cells. // Regul. Pept. - 2008. - V. 147. -P. 37-44.

120. Hansson G.K., Libby P. The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword. // Nat Rev Immunol. - 2006. - V. 6. - P. 508-519.

121. Hartl F.U., Hayer-Hartl M. Molecular chaperones in the cytosol: from nascent chain to folder protein. // Science. - 2002. - V. 295. - P. 1852-1858.

122. Hayashidani S., Tsutsui H., Shiomi T., et al. Fluvastatin, a 3-hydroxyl-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, attenuates left ventricular remodelling and failure after experimental myocardial infarction. // Circulation. - 2002. - V. 105. - P. 868-873.

123. Heeschen C., Dimmeler S., Hamm C.W., CAPTURE Study Investigators. Serum level of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 is an important prognostic determinant in patients with acute coronary syndromes. // Circulation. - 2003. - V. 107. - P. 2109-2114.

124. Henderson B., Pockley A.G. Molecular chaperones and protein-folding catalysts as intercellular signaling regulators in immunity and inflammation. // J Leukoc Biol. - 2010. - V. 88, № 3. - P. 445-462.

125. Hightower L.E., Guidon P.T. Selective release from cultured mammalian cells of heat-shock (stress) proteins that resemble glia-axon transfer proteins. //J Cell Physiol. - 1989,-V. 138.-P. 257-266.

126. Holler N., Zaru R., Micheau 0., et al. Fas triggers an alternative, caspase-8-independent cell death pathway using the kinase RIP as effector molecule. // Nat. Immunol. - 2000. - V. 1. - P. 489-495.

127. Horstmann S., Kalb P., Koziol J., et al. Profiles of matrix metalloproteinases, their inhibitors, and laminin in stroke patients: Influence of different therapies. // Stroke. - 2003. - V. 34. - P. 2165-2170.

128. Hosomi N., Nishiyama A., Ban C.R., et al. Angiotensin type 1 receptor blockage improves ischemic injury following transient focal cerebral ischemia. // Neuroscience. - 2005. - V. 134. - P.225-231.

129. Hua F., Ma J., Ha T., et al. Differential roles of TLR2 and TLR4 in acute focal cerebral ischemia/reperfusion injury in mice. // Brain Res. - 2009. - V. 1262.-P. 100-108.

130. Hunter-Lavin C., Davies E.L., Bacelar M., et al. Hsp70 release from peripheral blood mononuclear cells. // Biochemical and biophysical research communications. -2004. - V. 324.-P. 511-517.

131. Iadecola C., Antrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation. // Nat Med. - 2011. - V. 17, № 7. - P. 796-808.

132. Inokubo Y., Hanada H., Ishizaka H., et al. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome. // Am Heart J.-2001,-V. 141. - P. 211-217.

133. Irwin M.W., MaK S., Mann D.L., et al. Tissue expression and immunolocalization of tumor necrosis factor-a in postinfarction dysfunctional myocardium. // Circulation. - 1999. - V. 99. - P. 1492-1498.

134. Ishikawa Y, Satoh M, Itoh T et al. Local expression of Toll-like receptor 4 at the site of ruptured plaques in patients with acute myocardial infarction. // Clin Sci (Lond). - 2008. - V. 115, № 4. - P. 133-140.

135. Jack C.S., Arbour N., Manusow J. et al. TLR signaling tailors innate immune responses in human microglia and astrocytes. // J Immunol. - 2005. - V. 175, № 7. - P. 4320-4330.

136. Jan M., Meng S., Chen N.C. et al. Inflammatory and autoimmune reaction in atherosclerosis and vaccine design informatics. // J Biomed Biotechnol. -2010. - vol. 2010. Article ID 459798, 16 pages, doi: 10.1155/2010/459798.

137. Jansen J. The microscopic transitional zone between elastic and muscular arteries. // Arch Mai Coeur Vaiss. - 2004. - № 97. - P. 909-914.

138. Jefferis B.J., Whincup P.H., Welsh P., et al. Circulating TNF levels in older men and women do not show independent prospective relations with MI or stroke. // Atherosclerosis. - 2009. - V. 205, № 1. - P. 302-308.

139. Jeremias I., Kupatt C., Martin-Villalba A, et al. Involvement of CD95/Apol/Fas in cell death after myocardial ischemia. // Circulation. -2000.-V. 102.-P. 915-920.

140. Jin R., Yang G., Li G. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: role of inflammatory cells. // J Leukoc Biol. - 2010. - V. 87. - P. 779-789.

141. Jin X., Xiao C., Tancuay R.M. et al. Correlation of lymphocyte heat shock protein 70 levels with neurologic deficits in elderly patients with cerebral infarction. // Am J Med. - 2004. - V. 117, № 6. - P. 406-411.

142. Johnson C., Galis Z.S. Matrix metalloproteinase-2 and -9 differentially regulate smooth muscle cell migration and cell-mediated collagen organization. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2004. - V. 24. - P. 54-60.

143. Joly A.L., Wettstein G., Mignot G. et al. Dual role of heat shock proteins as regulators of apoptosis and innate immunity. // J Innate Immun. - 2010. - V. 2.-P. 238-247.

144. Kaczorowski D.J., Nakao A., Mollen KP. et al. Toll-like receptors 4 mediates the early inflammatory response after cold ischemia/reperfusion. // Transplantation. - 2007. - V. 84, № 10. - P. 1279-1287.

145. Kajstura J., Cheng W., Reiss K., et al. Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths arc independent contributing variables of infarct size in rats. // Lab Invest. - 1996. - V. 74, № 1. - P. 86-107.

146. Kalil A.C., LaRosa S.P., Gogate J., et al. Influence of severity of illness on the effects of eritoran tetrasodium (E5564) and on other therapies for severe sepsis. // Shock. - 2011. - V. 36, № 4. - P. 327-331.

147. Kameda K., Matsunaga T., Abe N., et al. Increased pericardial fluid level of matrix metalloproteinase-9 activity in patients with acute myocardial infarction: possible role in the development of cardiac rupture. // Circ J. -2006.-V. 70.-P. 673-678.

148. Kamel H., Iadecola C. Brain-immune interactions and ischemic stroke: clinical implications. // Arch Neurol. - 2012. - V. 69, № 5. - P. 576-581.

149. Kannel W.B., Wolf P.A. Peripheral and cerebral atherothrombosis and cardiovascular events in different vascular territories: insights from the Framingham Study. // Curr Atheroscler Rep. - 2006. - V. 8. - P. 317-323.

150. Kaplan R.C. Smith N.L. Zucker S. Matrix metalloproteinase-3 (MMP3) and MMP9 genes and risk of myocardial infarction, ischemic stroke, and hemorrhagic stroke. // Atherosclerosis. - 2008. - V. 201. - P. 130-137.

151. Kelly S., Zhang Z.J., Zhao H., et al. Gene transfer of HSP72 protects cornu ammonis 1 region of the hippocampus neurons from global ischemia: influence of Bcl-2. // Ann Neurol. - 2002. - V. 52. - P. 160-167.

152. Kiechl S., Lorenz E., Reindl M., et al. Toll-like receptor 4 polymorphisms and atherogenesis. // N Engl J Med. - 2002. - V. 347. - P. 185-192.

153. Kim S, Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II -mediated cardiovascular and renal diseases. // Pharmacol Rev. - 2000. - V. 52.-P. 11-34.

154. Kjellstrom T., Norrving B., Shatchkute A. Helsingborg declaration 2006 on European stroke strategies. // Cerebrovasc Dis. - 2007 - V. 23. - P. 231241.

155. Kleemann R. Zadelaar S. Kooistra T. Cytokines and atherosclerosis: a comprehensive review of studies in mice. // Cardiovasc Res. - 2008. - V. 79.-P. 360-376.

156. Koh S.H., Chang D.I., Kim H.T., et al. Effect of 3-aminobenzamide, parp inhibitor, on matrix metalloproteinase-9 level in plasma and brain of ischemic stroke model. // Toxicology. - 2005. - V. 214. - P. 131-139.

157. Kolodgie F.D., Narula J., Burke A.P., et al. Localization of apoptotic macrophages at the site of plaque rupture in sudden coronary death. // Am J Pathol. -2000. - V. 157.-P. 1259-1268.

158. Krishnamurthy P., Rajasingh J., Lambers E., et al. IL-10 Inhibits inflammation and attenuates left ventricular remodeling after myocardial infarction via activation of STAT3 and suppression of HuR. // Circ Res. -2009,- V. 104.-P. e9-el8.

159. Krupinski J., Lopez E., Marti E. Expression of caspases and their substrates in the rat model of focal cerebral ischemia. // Neurobiol Dis. - 2000. - V. 7. -P. 332-342.

160. Kubota T., Miyagishima M., Frye C.S., et al. Overexpression of tumor necrosis factor-alpha activates both anti- and pro-apoptotic pathways in the myocardium. // J Mol Cell Cardiol. - 2001. - V. 33. - P. 1331-1344.

161. Labrum R., Bevan R., Sitzer M. Toll receptor polymorphisms and carotid artery intima-media thickness. // Stroke. - 2007. - V. 38. - P. 1179-1184.

162. Lambertsen K.L., Biber K., Finsen B. Inflammatory cytokines in experimental and human stroke. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2012. - V. 32, №9.-P. 1677-1698.

163. Lasky LA. Selectins: interpreters of cell-specific carbohydrate information during inflammation. // Science. - 2000. - P. 964-969.

164. Latchman D.S. Heat shock proteins and cardiac protection. // Cardiovasc Res.-2001.-V. 51.-P. 637-646.

165. Lee J.E., Kim Y.J., Kim J.Y., et al. The 70kDa heat shock protein suppresses matrix metalloproteinases in astrocytes. // Neuroreport. - 2004. - V. 15. - P. 499-502.

166. Lee P., Sata M., Lefer D.J., et al. Fas pathway is a critical mediator of cardiac myocyte death and MI during ischemia-reperfusion in vivo. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2003. - V. 284. - P. 456-463.

167. Lee S.H., Kim M., Yoon B.W., et al. Targeted hsp70.1 disruption increases infarction volume after focal cerebral ischemia in mice. // Stroke. - 2001. -V. 32.-P. 2905-2912 .

168. Lee S.R., Kim H.Y., Rogowska J., et al. Involvement of matrix metalloproteinase in neuroblast cell migration from the subventricular zone after stroke. // J. Neurosci. - 2006. - V. 26. - P. 3491-3495.

169. Lee S.R., Lo E.H. Induction of caspase-mediated cell death by matrix metalloproteinases in cerebral endothelial cells after hypoxia-reoxygen-ation. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2004. - V. 24. - P. 720-727.

170. Lee Y., Gustafsson A.B. Role of apoptosis in cardiovascular disease. // Apoptosis. - 2009. - V. 14, № 4. - P. 536-548.

171. Lehnardt S., Lachance C., Patrizi S., et al. The toll-like receptor TLR4 is necessary for lipopolysaccharide-induced oligodendrocyte injury in the CN. // J Neurosci. - 2002. - V. 22. - P. 2478-2486.

172. Lehtimaki T, Lehtinen S, Solakivi T et al: Autoantibodies against oxidized low density lipoprotein in patients with angiographically verified coronary artery disease. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1999. - V. 19. - P. 2327.

173. Leist M., Single B., Castoldi A.F., et al. Intracellular adenosine triphosphate (ATP) concentration: a switch in the decision between apoptosis and necrosis.//J Exp Med. - 1997.-V. 185.-P. 1481-1486.

174. Lerner A.B., Watson C.J. Studies of cryoglobulins. Unusual purpura associated with the presence of a high concentration of cryoglobulin (cold precipitable serum globulin). // Am J Med Sci. - 1947.- V. 214. - P. 410415.

175. Levine S.J. Molecular mechanisms of soluble cytokine receptor generation. //J Biol Chem. - 2008. - V. 283, № 21. - P. 14177-14181.

176. Li Y., Takemura G., Kosai K., et al. Critical roles for the Fas/Fas ligand system in postinfarction ventricular remodeling and heart failure. // Circ Res. -2004,-V. 95.-P. 627-636.

177. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. // J Am Coll Cardiol. - 2009. - V. 54, № 23. -P. 2129-2138.

178. Liebetrau M., Burggraf D., Wunderlich N., et al. ACE inhibition reduces activity of the plas-minogen/plasmin and MMP systems in the brain of spontaneous hypertensive stroke-prone rats. // Neurosci. Lett., - 2005. - V. 376.-P. 205-209.

179. Liew F.Y., Brint E.K. Negative regulation of Toll-like receptor- mediated immune responses // Nature. - 2005. - Vol. 5, № 6. - P. 446-458.

180. Lin Y.C., Chang Y.M., Yu J.M., et al. Toll-like receptor 4 gene CI 19A but not Asp299Gly polymorphism is associated with ischemic stroke among ethnic Chinese in Taiwan. // Atherosclerosis. - 2005. - V. 180. - P. 305-309.

181. Lindmark E., Wallentin L., Siegbahn A. Blood cell activation, coagulation, and inflammation in men and women with coronary artery disease. // Thromb Res. - 2001. - V. 103. - P. 249-259.

182. Littlewood T.D., Bennett M.R. Apoptotic cell death in atherosclerosis. // Curr Opin Lipidol. - 2003. - V. 14. - P. 469-475.

183. Liu T., Clark R.K., McDonnell P.C., et al. Tumor necrosis factor-alpha expression in ischemic neurons. // Stroke. - 1994. - V. 25. - P. 1481-1488.

184. Liu X.S., Chopp M., Zhang R.L. Angiopoietin 2 mediates the differentiation and migration of neural progenitor cells in the subventricular zone after stroke. // J Biol Chem. - 2009. - V. 284, № 34. - P. 22680-22689.

185. Lopez A.D., Mathers C.D., Ezzati M., et al. Global and regional burden of disease and risk factors: Systematic analysis of population health data. // Lancet. - 2006. - V. 367. -P. 1747-1757.

186. Lome E., Dupont H., Abraham E. Toll-like receptors 2 and 4: initiators of non-septic inflammation in critical care medicine? // Intensive Care Med. -2010.-V. 36 (11).-P. 1826-1835.

187. Lu L., Gunja-Smith Z., Woessner J.F. et al. Matrix metalloproteinases and collagen ultrastructure in moderate myocardial ischemia and reperfusion in vivo. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2000. - V. 279. - P. H601-609.

188. Luán Z., Chase A.J., Newby A.C. Statins inhibit secretion of metalloproteinases-1, -2, -3, and -9 from vascular smooth muscle cells and macrophages. // Arterioscler Thromb Vas Biol. - 2003. - V. 23. - P. 769775.

189. Luss H., Schafers M., Neumann J., et al. Biochemical mechanisms of hibernation and stunning in the human heart. // Cardiovascular Research. -2002.-V. 56.-P. 411-421.

190. Macario A., Conway de Macario E. Sick chaperones, cellular stress, and disease.//N Engl J Med.-2005,-V. 353.-P. 1489-1501.

191. MacEwan DJ. TNF receptor subtype signaling: differences and cellular consequences. // Cell Signal. - 2002. - V. 14: - P. 477-492.

192. Magnusson M.K., Mosher D.F. Fibronectin: structure, assembly, and cardiovascular implications. // Arterioscler Tromb Vase Biol. - 1998. - V. 18.-P. 1363-70.

193. Mallat Z., Besnard S., Duriez M., et al. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis. // Circ Res. - 1999. - V. 85. - P. el7-e24.

194. Mambula S.S., Stevenson M.A., Ogawa K. Mechanisms for Hsp70 secretion: crossing membranes without a leader. // Methods. - 2007 - V. 43 № 3. - P. 168-75.

195. Management of acute myocardial infarction in patients with persistent ST-segment elevation. Esc Guidelines. // Eur Heart J. - 2008. - V. 29. - P. 2909-2945.

196. Mandal K., Jahangiri M., Xu Q. Autoimmunity to heat shock proteins in atherosclerosis. // Autoimmunity reviews. - 2004. - V. 3. - P. 31-37.

197. Mann D.L. Stress-activated cytokines and the heart: from adaptation to maladaptation. // Ann Rev Physiol. - 2003. - V. 65. - P. 81-101.

198. Martin-Ventura J.L., Blanco-Colio L.M., Munoz-Garcia B. et al. NF-KappaB activation and Fas ligand overexpression in blood and plaques of patients with carotid atherosclerosis: potential implication in plaque instability. // Stroke. - 2004. - V. 35. (2). - P. 458-463.

199. Martin-Villalba A., Hahne M., Kleber S. et al. Therapeutic neutralization of CD95-ligand and TNF attenuates brain damage in stroke. // Cell Death Differ. - 2001. - V. 8. - P. 679-668.

200. Martin-Villalba A., Herr I., Jeremias I., et al. CD95 ligand (Fas-L/APO-lL) and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand mediate ischemia-induced apoptosis in neurons. // J Neurosci. - 1999. - V. 19. - P. 38093817.

201. Marx N., Neumann F.J., Ott I., et al. Induction of cytokine expression in leukocytes in acute myocardial infarction. // J Am Coll Cardiol. - 1997. - V. 30.-P. 165-170.

202. McCully J., Wakiyama H., Hsieh Y-J., et al. Differential contribution of necrosis and apoptosis in myocardial ischemia-reperfusion injury. // Am J Physiol - Heart Circ Physiol. - 2004. - V. 286. - P. H1923-H1935.

203. Methe H., Kim J.O., Kofler S. et al. Expansion of circulating toll-like receptor 4-positive monocytes in patients with acute coronary syndrome. // Circulation. - 2005. - V. 111. - P. 2654-2661.

204. Michelsen K.S., Wong M.H., Shan P.K., et al. Lack of toll-like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E. // Proc Natl Acad Sei USA.

- 2007. - V. 101.-P. 10679-10684.

205. Miyazaki S., Kasai T., Miyauchi K., et al. Changes of matrix metalloproteinase-9 level is associated with left ventricular remodeling following acute myocardial infarction among patients treated with trandolapril, valsartan or both. // Circulation Journal. - 2010. - V. 74. - P. 1158-1164.

206. Monden Y., Kubota T., Tsutsumi T., et al. Soluble TNF receptors prevent apoptosis in infiltrating cells and promote ventricular rupture and remodeling after myocardial infarction. // Cardiovascular Research. - 2007.

- V.73.-P. 794-805.

207. Montaner J., Alvarez-Sabin J., Molina C.A., et al. Matrix metalloproteinase expression is related to hemorrhagic transformation after cardioembolic stroke. // Stroke. - 2001. - V. 32. - P. 2762-2767.

208. Montaner J., Molina C.A., Monasterio J., et al. Matrix metalloproteinase-9 pretreatment level predicts intracranial hemorrhagic complications after thrombolysis in human stroke. // Circulation. - 2003. - V. 107. - P. 598-603.

209. Montaner J., Rovira A., Molina C.A., et al. Plasmatic level of neuroinflammatory markers predict the extent of diffusion-weighted image

lesions in hyperacute stroke. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2003. - V. 23. -P. 1403-1407.

210. Montesinos M.C., Desai A., Chen J.F., et al. Adenosine promotes wound healing and mediates angiogenesis in response to tissue injury via occupancy of A (2A) receptors. Am J Pathol. - 2002. - V. 160 (6). - P.2009-2018.

211. Moore K.W., de Waal Malefyt R., Coffman R.L. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor. // Annu Rev Immunol. - 2001. - V. 19. - P. 683765.

212. Murakami Y., Saito K., Hara A., et al. Increases in tumor necrosis factor-alpha following transient global cerebral ischemia do not contribute to neuron death in mouse hippocampus. // J Neurochem. - 2005 - V. 6. - P. 1616-1622.

213. Murphy G., Nagase H. Progress in matrix metalloproteinase research. // Mol. Aspects Med. - 2008. - V. 29. - P. 290-308.

214. Mustafa A., Nityanand S., Berglund L., et al. Circulating immune complexes in 50-year-old men as a strong and independent risk factor for myocardial infarction. // Circulation. - 2000. - V. 102. - P. 2576-2581.

215. Nagase H., Visse R., Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. // Cardiovasc Res. - 2006. - V. 69. - P. 562573.

216. Naghavi M., Libby P., Falk E., et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. // Circulation. - 2003. - № 108. - P. 1664-1672.

217. Nakajima H., Yanase N., Oshima K., et al. Enhanced expres°sion of apoptosis inducing ligand TRAIL in mononuclear cells after myocardial infarction. // Jpn Heart J. - 2003. - V. 44. - P. 833-844.

218. Nayak A.R., Kashyap R.S., Purohit H.J., et al. Evaluation of the inflammatory response in sera from acute ischemic stroke patients by measurement of IL-2 and IL-10. // Inflamm Res. - 2009. - V. 58. - P. 687691.

219. Newby A.C. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture. // Physiol Rev. - 2005. - V. 85.-P. 1-31.

220. Newby A.C. Metalloproteinase expression in monocytes and macrophages and its relationship to atherosclerotic plaque instability. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2008. - V. 28. - P. 2108-2114.

221. Nian M., Lee P., Khaper N. Inflammatory cytokines and postmyocardial infarction remodeling. // Circ Res. - 2004. - V. 94. - P. 1543-1553.

222. Ohtsuka T., Hamada M., Sasaki O., et al. Clinical implications of circulating soluble Fas and Fas ligand in patients with acute myocardial infarction. // Coronary Artery Disease. - 1999. - V. 10. - P. 221-225.

223. Okada M., Hasebe N., Aizawa Y. et al. Thermal treatment attenuates neointimal thickening with enhanced expression of heat-shock protein 72 and suppression of oxidative stress. // Circulation. - 2004. - V. 109. - P. 1763-1768.

224. Olivetti G., Quaini F., Sala R., et al. Acute myocardial infarction in humans is associated with activation of programmed myocyte cell death in the surviving portion of the heart. // J Moll Cell Cardiol. - 1996. - V. 28. - P. 2005-2016.

225. Ono K., Matsumori A., Shioi T., et al. Cytokine gene expression after myocardial infarction in rat hearts: possible implication in left ventricular remodeling. // Circulation. - 1998. - V. 98. - P. 149-156.

226. Ooboshi H, Ibayashi S, Shichita T et al. Postischemic gene transfer of interleukin-10 protects against both focal and global brain ischemia. // Circulation. - 2005. - V. 111, № 7. - P. 913-919.

227. Orn S., Manhenke C., Squire I.B., et al. Plasma MMP-2, MMP-9 and N-BNP in long-term survivors following complicated myocardial infarction: Relation to cardiac magnetic resonance imaging measures of left ventricular structure and function. // J Cardiac Fail - 2007. - V. 13. - P. 843-849.

228. Oto J., Suzue A., Inui D. et al. Plasma proinflammatory and antiinflammatory cytokine and catecholamine concentrations as predictors of neurological outcome in acute stroke patients. // J Anesth. - 2008. - V. 22, № 3. - P. 207-212.

229. Oyama J., Blais Jr C., Liu X., et al. Reduced myocardial ischemia-reperfusion injury in toll-like receptor 4-deficient mice. // Circulation. -2004.-V. 109.-P. 784-789.

230. Park K.P., Rossel A., Foerch C. et al. Plasma and brain matrix metalloproteinase-9 after acute focal cerebral ischemia in rats. // Stroke. -2009. - V. 40, № 8. - P. 2836-2842.

231. Pasini A.F., Anselmi M., Garbin U. et al. Enhanced levels of oxidized low-density lipoprotein prime monocytes to cytokine overproduction via upregulation of CD 14 and toll-like receptor 4 in unstable angina. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2007. - V. 27, № 9. - P. 1991-1997.

232. Peeters W., Hellings W.E., de Kleijn D.P.V., et al. Carotid atherosclerotic plaques stabilize after stroke insights into the natural process of atherosclerotic plaque stabilization. // Arterioscler Thromb Vase Biol. -2009. - № 29. - P. 128-133.

233. Pelidou S.H., Kostulas N., Matusevicius D., et al. High levels of IL-10 secreting cells are present in blood in cerebrovascular diseases. // Eur J Neurol. - 1999. - V. 6. - P. 437-442.

234. Peng J., Gurantz D., Tran V., et al. Tumor necrosis factor-alpha-induced ATI receptor upregulation enhances angiotensin II-mediated cardiac fibroblast responses that favor fibrosis. // Circ Res. - 2002. - V. 91. - P. 1119-1126.

235. Perini F., Morra M., Alecci M., et al. Temporal profile of serum antiinflammatory and pro-inflammatory interleukins in acute ischemic stroke patients. // Neurol Sci. - 2001. - V. 22. - P. 289-296.

236. Peterson J.T., Li H., Dillon L., et al. Evolution of matrix metalloprotease and tissue inhibitor expression during heart failure progression in the infarcted rat. // Cardiovasc Res. - 2000. - V. 46, № 2. - P. 307-315.

237. Pinderski Oslund L.J., Hedrick C.C., Olvera T., et al. Interleukin 10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo. // Arterioscler Thromb Vase Biol.

- 1999. - V. 119. - P. 2847-2853.

238. Pinhal-Enfield G., Ramanathan M., Hasko G., et al. An angiogenic switch in macrophages involving synergy between toll-like receptors 2,4,7, and 9 and adenosine A2A receptors. // Am J Pathol. - 2003. - V. 163. - P. 711-721.

239. Piro F.R., di Gioia CRT, Gallo P., et al. Is apoptosis a diagnostic marker of acute myocardial infarction? // Arch Pathol Lab Med. - 2000. - V. 124. - P. 827-831.

240. Planas A.M., Sole S., Justicia C. Expression and activation of matrix metalloproteinase-2 and-9 in rat brain after transient focal cerebral ischemia. // Neurobiol Dis. - 2001. - V. 8. - P. 834-846.

241. Pockley A.G., Georgiades A., Thulin T., et al. Serum heat shock protein 70 levels predict the development of atherosclerosis in subjects with established hypertension. // Hypertension. - 2003. - V. 42. - P. 235-238.

242. Pockley A.G., Shepherd J., Corton J.M., Detection of heat shock protein 70 (Hsp70) and anti-Hsp70 antibodies in the serum of normal individuals. // Immunol. Invest. - 1998. - V. 27. - P. 367-377.

243. Popp A., Jaenisch N., Witte O. Identification of ischemic regions in rat model of stroke. // Plos ONE. - 2009. - V. 4, № 3. - P. E4764.

244. Pradillo J.M., Romera C., Hurtado O., et al. TNFR1 upregulation mediates tolerance after brain ischemic preconditioning. // J Cereb Blood Flow Metab.

- 2005. - V. 25, № 2. - P. 193-203.

245. Rajdev S., Hara K., Kokubo Y., et al. Mice overexpressing rat heat shock protein 70 are protected against cerebral infarction. // Ann Neurol. - 2000. -V. 47.-P. 782-791.

246. Redgrave J.N., Lovett J.K., Gallagher P.J. Histological assessment of 526 symptomatic carotid plaques in relation to the nature and timing of ischemic symptoms: the Oxford plaque study. // Circulation. - 2006. - № 113. - P. 2320-2328.

247. Riad A., Jager S., Sobirey M. et al. Toll-like receptor-4 modulates survival by induction of left ventricular remodeling after myocardial infarction in mice. J Immunol. - 2008. - V. 180. - P. 6954-6961.

248. Ritossa F. A new puffing pattern induced and temperature shock and DNP in Drosophilia. // Experimentia. - 1962. - V. 18.-P. 571-573.

249. Romanic A.M., Burns-Kurtis C.L., Gout B., et al. Matrix metalloproteinase expression in cardiac myocytes following myocardial infarction in the rabbit.//Life Sci. -2001. - V. 68, №7.-P. 799-814.

250. Romanic A.M., White R.F., Arleth A.J., et al. Matrix metalloproteinase expression increases after cerebral focal ischemia in rats: Inhibition of matrix metalloproteinase-9 reduces infarct size. // Stroke. - 1998. - V. 29. -1020-1030.

251. Rosell A., Cuadrado E., Ortega-Aznar A., et al. Mmp-9-positive neutrophil infiltration is associated to blood-brain barrier breakdown and basal lamina type iv collagen degradation during hemorrhagic transformation after human ischemic stroke. // Stroke. - 2008. - V. 39. - P. 1121-1126.

252. Rosell A., Ortega-Aznar A., Alvarez-Sabin J., et al. Increased brain expression of Matrix Metalloproteinase-9 after ischemic and hemorrhagic human stroke. // Stroke. - 2006; - V. 37: - 1399-1406.

253. Rosenbaum DM, Gupta G, D'Amore J, et al. Fas (CD95/APO-1) plays a role in the pathophysiology of focal cerebral ischemia. // J Neurosci Res. - 2000. -V. 61.-P. 686-692.

254. Rosenberg, G.A. Matrix metalloproteinases and their multiple roles in neurodegenerative diseases. // Lancet Neurol. - 2009. - V. 8, - P. 205-216.

255. Sadeghi M.M., Glover D.K., Lanza G.M., et al. Imaging atherosclerosis and vulnerable plaque.//J Nucl Med. - 2010 - V. 51 Suppl 1. - P. 51S-65S.

256. Sadoshima J. Cytokine actions of angiotensin II. // Circ Res - 2000. - V. 86. -P. 1187-1189.

257. Saraste A., Pulkki K., Kallajoki M., et al. Apoptosis in human acute myocardial infarction. // Circulation. - 1997. - V. 95. - P. 320-323.

258. Satoh M., Shimoda Y., Akatsu T., et al. Elevated circulating levels of heat shock protein 70 are related to systemic inflammatory reaction through monocyte Toll signal in patients with heart failure after acute myocardial infarction. // Eur. J. Heart Failure. - 2006. - V. 8. - P. 810-815.

259. Satoh M., Shimoda Y., Maesawa C. et al. Activated toll-like receptor 4 in monocytes is associated with heart failure after acute myocardial infarction. // Int J Cardiol. - 2006. - V. 10. - P. 226-234.

260. Satoi S., Hiramatsu Y., Kitade H., et al. Different responses to surgical stress between extra domain A and plasma fibronectins. // Clinical and Exp Pharm and Physiol. - 1999. - V. 26. - P. 225-229.

261. Seljeflot I., Hurlen M., Solheim S., et al. Serum levels of interleukin 10 are inversely related to future events in patients with acute myocardial infarction. // J Thromb Haemost. - 2004. - V. 2. - P. 350-352.

262. Sha T., Iizawa Y., Ii M. Combination of imipenem and TAK-242, a Toll-like receptor-4 signal transduction inhibitor, improves survival in a murine model of polymicrobial sepsis. // Shock. - 2011. - V. 35, № 2. - P. 205-209.

263. Shimizu ML, Fukuo K., Nagata S., et al. Increased plasma levels of the soluble form of Fas ligand in patients with acute myocardial infarction and unstable angina pectoris. // J Am Coll Cardiol. - 2002. - V. 39. - P. 585590.

264. Simpson A.W., Bcughton B.J. Fibronectin as an opsonic regulator of monocyte phagocytosis. // J.Clin.Pathol. - 1984 - V. 37. - P. 787-789.

265. Siwik D.A., Colucci W.S. Regulation of matrix metalloproteinases by cytokines and reactive oxygen/nitrogen species in the myocardium. // Heart Failure Rev. - 2004. - V. 9. - P. 43-51.

266. Sobesky J., Zaro O Weber, Lehnhardt F.-G., et al. Does the Mismatch Match the Penumbra?: Magnetic resonance imaging and positron emission tomography in early ischemic stroke. // Stroke. - 2005. - V.36. - P.980-985.

267. Song J.H., Bellail A., Tse M.C. et al. Human astrocytes are resistant to Fas ligand and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptosis. // J Neurosci. - 2006. - V. 22, № 12. - P. 3299-3308.

268. Spera P.A., Ellison J.A., Feuerstein G.Z. IL-10 reduces rat brain injury following focal stroke. //Neurosci Lett. - 1998,-V. 251. - P. 189-192.

269. Spinale F.G. Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases: influence on cardiac form and function. // Physiol Rev. -2007.-V. 87.-P. 1285-1342.

270. Stuijter J.P., Pulskens W.P., Schoneveld A.H., et al. Matrix metalloproteinase 2 is associated with stable and matrix metalloproteinases 8 and 9 with vulnerable carotid atherosclerotic lesions a study in human endarterectomy specimen pointing to a role for different extracellular matrix metalloproteinases inducer glycosylation forms. // Stroke. - 2006. - V. 37. -P. 235-239.

271. Sukhija R., Fahdi I., Garza L. Inflammatory markers, angiographic severity of coronary artery disease, and patient outcome. Am J Cardiol. - 2007. - V. 99.-P. 879-884.

272. Sun J.Z., Tang X.L., Knowlton A.A., et al. Late preconditioning against myocardial stunning. An endogenous protective mechanism that confers resistance to postischemic dysfunction 24 h after brief ischemia in conscious pigs. // J Clin Invest. - 1995. - V. 95. - P. 388-403.

273. Sundstrom J., Evanes J.C., Benjamin E.J., et al. Relations of plasma matrix metalloproteinase-9 to clinical cardiovascular risk factors and echocardiographic left ventricular measures: the Framingham Heart Study. // Circulation. - 2004. - V. 109. - P. 2850-2856.

274. Sundstrom J., Evans J.C., Benjamin E.J., et al. Relations of plasma total TIMP-1 levels to cardiovascular risk factors and echocardiographic

measures: the Framingham Heart Study. // Eur Heart J. - 2004. - V. 25. - P. 1509-1516.

275. Suzuki K., Sawa Y., Kagisaki K., et al. Reduction in myocardial apoptosis associated with overex-pression of heat shock protein 70. // Basic Res Cardiol. - 2000. - V. 95. - P. 397-403.

276. Suzuki Y. Role of tissue-type plasminogen activator in ischemic stroke. // J Pharmacol Sci. - 2010. - V. 113. - P. 203-207.

277. Suzuki Y., Nagai N., Umemura K. et al. Stromelysin-1 (MMP-3) is critical for intracranial bleeding after t-PA treatment of stroke in mice. // J Thromb Haemost. - 2007. - V. 5. - P. 1732-1739.

278. Szczepanska-Szerej A., Kurzepa J., Wojczal L. Simvostatin-induced prevention of the increase in TNF-alfa level in the acute phase of ischemic stroke. // Pharmacological Reports. - 2007. - V. 59. - P. 94-97.

279. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity. // International Immunology. - 2005. - V. 17, № 1. - P. 1 -14.

280. Tanaka H., Takai S., Jin D., et al. Inhibition of matrix metalloproteinase-9 activity by trandolapril after middle cerebral artery occlusion in rats. // Hypertens. Res. - 2007. - V. 30. - P. 469-475.

281. Tang S.-C., Arumugam T.V., Xu X., et al. Pivotal role for neuronal Toll-like receptors in ischemic brain injury and functional deficits. // Proc of the Natl Acad Sci USA.- 2007. - V. 104, № 34. - P. 13798-13803.

282. Tarkowski E., Rosengren L., Blomstrand C., et al. Intrathecal release of pro-and anti-inflammatory cytokines during stroke. // Clin Exp Immunol - 1997. -V. 61, № 110.-P. 492-499.

283. Tarnacka B., Gromadzka G., Czlonkowska A. Increased Circulating immune complexes in acute stroke. Stroke. - 2002. - V. 33. - P. 936-940.

284. Taylor R.C., Cullen S.P., Martin S.J. Apoptosis: controlled demolition at the cellular level. // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2008. - V. 9. - P. 231 -241.

285. Terry DF., McCormick M., Andersen S, et al. Cardiovascular disease delay in centenarian offspring. Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2004. - V. 1019. - P. 502505.

286. Terry D.F., Wilcox M.A., McCormick M.A. Cardiovascular disease delay in centenarian offspring. // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2004. - V. 59, № 4.-P. 385-389.

287. The European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee: European stroke initiative recommendations for stroke management - update 2003. // Cerebrovasc Dis.-2003. - V. 16. - P. 311337.

288. Theriault J.R., Mambula S.S., Sawamura T., et al. Extracellular HSP70 binding to surface receptors present on antigen presenting cells and endothelial/epithelial cells. // FEBS Lett. - 2005. - V. 579. - P. 1951-1960.

289. Timmers L., Sluijter J.P.G., van Keulen J.K. et al. Toll-like receptor 4 mediates maladaptive left ventricular remodeling and impairs cardiac function after myocardial infarction. // Circ Res. - 2008. - V. 102. - P. 257264.

290. Tissieres A., Mitchell H.K., Tracy U.M. Protein synthesis in salivary glands of Drosophila melanogaster. // J. Mol. Biol. - 1974. - V. 84. - P. 389-398.

291. Tsuchiya D., Hong S., Matsumori Y., et al. Overexpression of rat heat shock protein 70 reduces neuronal injury after transient focal ischemia, transient global ischemia, or kainic acid-induced seizures. // Neurosurgery. - 2003. -V. 53.-P. 1179-1188.

292. Tuomisto K., Jousilahti P., Sundvall J. C-reactive protein, interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha as predictors of incident coronary and cardiovascular events and total mortality. A population-based, prospective study. // Thromb Haemost. - 2006. - V. 95. - P. 511-518.

293. Tyagi S.C., Campbell S.E., Reddy H.K., et al. Matrix metalloproteinase activity expression in infarcted, noninfarcted and dilated cardiomyopathic human hearts.//Mol Cell Biochem. - 1996. - V. 155.-P. 13-21.

294. Tytell M., Greenberg S.G., Lasek R.J. Heat shock-like protein is transferred from glia to axon. // Brain Res. - 1986. - V. 363 - // P. 161-164.

295. Vila N., Castillo J., Davalos A., et al. Levels of anti-inflammatory cytokines and neurological worsening in acute ischemic stroke. // Stroke. - 2003. - V. 34.-P. 671-675.

296. Vila N., Castillo J., Davalos A. et al. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke. // Stroke. - 2000. - V. 31. - P. 2325-2329.

297. Vogt M., Bauer M.K., Ferrari D. Oxidative stress and hypoxia/reoxygenation trigger CD95 (APO-l/Fas) ligand expression in microglial cells. // FEBS Lett. - 1998. - V. 429, № 1. - P. 67-72.

298. Wang Q., Tang X.N., Yenari M.A. The inflammatory response in stroke. // J Neuroimmunol. - 2007. - V. 184, № 1-2. - P. 53-68.

299. Webb C.S., Bonnema D.D., Ahmed S.H., et al. Specific temporal profile of matrix metalloproteinase release occurs in patients after myocardial infarction: relation to left ventricular remodeling. // Circulation. - 2006. - V. 114.-P. 1020-1027.

300. Weinstein P.R., Hong S., Sharp F.R. Molecular identification of the ischemic penumbra. // Stroke. - 2004. - V. 35. - P. 2666-2670.

301. Welsh P., Lowe G.D., Chalmers J. Associations of proinflammatory cytokines with the risk of recurrent stroke. // Stroke. - 2008. - V. 39. - P. 2226-2230.

302. Welsh P., Whincup P.H., Papacosta O. Serum matrix metalloproteinase-9 and coronary heart disease: a prospective study in middle-aged men. // QJM. -2008,-V. 101.-P. 785-791.

303. White E.S., Baralle F.E., Muro A.F. New insights into form and function of fibronectin splice variants. // J Pathol. - 2008. - V. 216. - P. 1-14.

304. Wick G., Knoflach M., Xu Q. Autoimmune and inflammatory mechanisms in atherosclerosis. // Annu Rev Immunol. - 2004. - V. 22. - P. 361-403.

305. Wolf-Dieter Heiss, Sobesky J., Hesselmann V. Identifying thresholds for penumbra and irreversible tissue damage. // Stroke. - 2004. - V. 35. - P. 2671 -2674.

306. Xia Y., Yamagata K., Krukoff T.L. Differential expression of the CD14/TLR4 complex and inflammatory signaling molecules following i.e.v. administration of LPS. // Brain Research. - 2006. - V. 1095, №1. - P. 8595.

307. Xu Q. Role of heat shock proteins in atherosclerosis. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2002. - V. 22. - P. 1547-1559.

308. Xu Q., Schett G., Perschinka H. et al. Serum soluble heat shock protein 60 is elevated in subjects with atherosclerosis in a general population. // Circulation. - 2000. - V. 102, № 1. - P. 14-20.

309. Xu X.H., Shah P.K., Faure E. et al. Toll-like receptor-4 is expressed by macrophages in murine and human lipid-rich atherosclerotic plaques and upregulated by oxidized LDL // Circulation. -2001. - V.104. - P.3103-3108.

310. Yang G.Y., Gong C., Qin Z., et al. Inhibition of TNFalpha attenuates infarct volume and ICAM-1 expression in ischemic mouse brain. // Neuroreport. -1998 - V. 9, № 9. - P. 2131-2134.

311. Yang Y., Ma Y., Han W., et al. Age-related differences in postinfarct left ventricular rupture and remodeling. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. -2008,-V. 294.-P. H1815-H1822.

312. Yang Z., Zingarelli B., Szabo C. Crucial role of endogenous interleukin-10 production in myocardial ischemia/reperfiision injury. // Circulation. - 2000. -V. 101.-P. 1019-1026.

313. Yaoita H., Ogawa K., Maehara K. Attenuation of ischemia/reperfusion injury in rats by caspase inhibitor. // Circulation - 1998. - V.97 - P.276-281.

314. Yoon S.S., Zheng Z.J. Elevated total white blood cell count with high blood glucose is associated with poor outcome after ischemic stroke. // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2005. - V. 14, № 2. - P. 88-93.

315. Yuan J. Neuroprotective strategies targeting apoptotic and necrotic cell death for stroke. // Apoptosis. - 2009. - V. 14, № 4. - P. 469-477.

316. Zhan X., Kim C., Sharp F.R. Very brief focal ischemia simulating transient ischemic attacks (TIAs) can injure brain and induce Hsp70 protein. // Brain Res. - 2008 - V. 1234. - P. 183-197.

317. Zhang X., Xu Z., Zhou L., et al. Plasma levels of Hsp70 and anti-Hsp70 antibody predict risk of acute coronary syndrome. // Cell Stress Chaperones.

- 2010. - V. 15, № 5. - P. 675-686.

318. Zhao B.Q., Ikeda Y., Ihara H., et al. Essential role of endogenous tissue plasminogen activator through matrix metalloproteinase 9 induction and expression on heparin-produced cerebral hemorrhage after cerebral ischemia in mice. // Blood. - 2004. - V. 103. - P. 2610-2616.

319. Zhao L.R., Spellman S., Kim J., et al. Synthetic fibronectin peptide exerts neuroprotective effects on transient focal brain ischemia in rats. // Brain Res.

- 2005. - V. 23.-P. 1-8.

320. Zheng Z., Kim J.Y., Ma H. Anti-inflammatory effects of the 70 kDa heat shock protein in experimental stroke. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2008.

- V.28,№ l.-P. 53-63.

321. Zhu J., Quyyumi A.A., Wu H., et al. Increased serum levels of heat shock protein 70 are associated with low risk of coronary artery disease. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2003. - V. 23. - P. 1055-1059.

322. Ziegler G., Harhausen D., Schepers C., et al. TLR2 has a detrimental role in mouse transient focal cerebral ischemia. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2007. - V. 359. - P. 574-579.

323. Zymek P., Nah D.Y, Bujak M., et al. Interleukin-10 is not a critical regulator of infarct healing and left ventricular remodeling. // Cardiovascular Research. - 2007. - V. 74, №2.-P. 313-322.