Активность дипептидилпептидазы-4 в сыворотке крови здоровых новорожденных, их матерей и детей с церебральной ишемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Яковлева, Анастасия Алексеевна

• Яковлева, Анастасия Алексеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Яковлева, Анастасия Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДИПЕПТИДИЛ11ЕПТИДАЗЫ-4, СВЯЗЬ С ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ

1.1 Церебральная ишемия у новорожденных детей

1.1.1. Эпидемиология

1.1.2. Классификация и клиническая характеристика

1.1.3. Этиология

1.1.4. Патогенез гииоксического поражения ЦНС

1.1.5. Биохимические механизмы развития гипоксического поражения ЦПС. Феномен эксайтотоксичности

1.1.6. Диагносшка. Поиск диагностических маркеров гипоксического поражения 11,11С

1.2. Клиническое значение дипептидилпептидазы-4 в норме и при патологии

22

1.2.1. Биохимическая характеристика

1.2.2. Локализация

1.2.3 Биологические функции

1.2.4. Ингибиторы ДПП-4

1.2.5. ДПП-4 в патогенезе гипоксического поражения

Глава 2. ОБЪЕМ 11АБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии включения и исключения из исследования

2.2. Объем наблюдений

2.3. Методы исследования

Глава 3. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗДОРОВЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ, ИХ МАТЕРЕЙ И ДЕТЕЙ С ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ

3.1. Клиническая характеристика здоровых новорожденных детей и их

Mai ерей

3.2. Клинико-аиамнестическая характеристика матерей, их новорожденных детей с церебральной ишемией I-II степени

Глава 4. АКТИВНОСТЬ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЗДОРОВЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ И ИХ МАТЕРЕЙ

4.1. Активность ДПП-4 в сыворотке крови матерей и пуиовинной крови их

здоровых новорожденных детей

4.2. Активность ДПП-4 в сыворотке крови здоровых новорожденных детей 35 су юк жизни

Глава 5. АКТИВНОСТЬ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ

5.1. Активность Д11П-4 в сыворотке крови новорожденных детей с церебральной ишемией в зависимости от гестационного возраоа

5.2. Активность ДПП-4 в сыворотке крови новорожденных детей с церебральной ишемией и с задержкой внутриутробного развития

5.3. Активность ДПП-4 в сыворотке крови новорожденных детей с церебральной ишемией в зависимости от состояния Ц11С

5.4. Активность ДПП-4 в сыворотке крови новорожденных детей с церебральной ишемией в зависимости от способа родоразрешения

5.5. Активность ДПП-4 в сывороже крови новорожденных детей с церебральной ишемией в зависимости от пола

5.6. Активность Д1II1-4 в сыворотке крови новорожденных детей с церебральной ишемией при многоплодной беременности

5.7. Взаимосвязь активности ДПП-4 в сыворотке крови новорожденных детей с данными лабораторно-биохимичееких исследований

Глава 6. АКТИВ1ЮСТЬ ДИПЕПТИДИЛ11Е1 ГГИДАЗЫ-4 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ В ДИНАМИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

I ФАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЬТ аланинаминотрансфераза

АБТ аспартатаминотрансфсраза

СЭ26 кластер дифференцировки

АД артериальное давление

АТФ адснозинтрифосфат

ВОЗ Всемирная Организация Здравоохранения

ВПС врожденный порок сердца

Г'БН гемолитическая болезнь новорожденных

ДНК дезоксирибонуклеиновая кисло I а

ДПН-4 дипеп 1 идилпептидаза-4

ЗВУР задержка внутриутробного развития

ИВЛ искусственная вентиляция легких

ИЛ-1 интерлейкин-1

ИФЫ-а интерферон-а

ОЛИ открытый артериальный проток

ОРВИ острые респираторно-вирусные инфекции

РДС респираторный дистресс синдром

РНК рибонуклеиновая кислота

СДР синдром дыхательных расстройств

ФНО-а фактор некроза опухолей-а

ЦИ церебральная ишемия

ЦНС центральная нервная система

чд частота дыханий

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ элек I рокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Активность дипептидилпептидазы-4 в сыворотке крови здоровых новорожденных, их матерей и детей с церебральной ишемией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Одним из актуальных вопросов неонатологии является гипоксичееки-ишемичеекое поражение мозга плода и новорожденного, оно занимает ведущее место в структуре перинатальной заболеваемости [6, 22, 34, 44]. Согласно исследованиям последних лет частота данной патологии у доношенных новорожденных детей колеблется от 15 до 30%, а у недоношенных детей составляет около 40% [6, 13, 14, 165]. Гипоксическое повреждение ЦНС приводит к запуску иммунопатологических процессов и дизрегуляции в системе нейропептидов [21, 22, 36], которые являются универсальными эндогенными биорегуляторами клеточных функций. На уровень регуляторных нейропептидов существенное влияние оказывают ферменты, их гидролизующие. Поэтому в научном и практическом плане представляет интерес изучение активности ферментов деградации регуляторных пептидов у детей с гипоксичсски-ишемическим поражением ЦНС.

Одним из таких ферментов является дипегггидилпептидаза-4 (ДПП-4), мембраносвязанная сериновая протеаза, широко представленная в организме человека. ДПП-4 обнаружена в тканях кишечника, печени, легких, сердца, селезенки, почек, яичников. ДПГ1-4 представлена на иммунокомпетентных клетках - фермент является кластером дифференцировки СЭ26 Т-лимфоцитов. По данным литературы ДПП-4 и ДПП-4-подобные пептидазы гидролизуют целый ряд хемо- и цитокинов, нейропептидов и пептидных гормонов, таких как субстанция Р, нейропептид У, пептид УУ, энтеростатин, глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид (01Р) и глюкагоноподобный пептид-1 (СЬР-1) [45, 104, 112]. ДПП-4 принимает участие в поддержании гомеостаза глюкозы. Предполагается, что ДПП-4 вовлечена в нейродегенеративные процессы, в том числе гипоксически-ишемического генеза, однако изучение активности ДПП-4 при церебральной ишемии в педиатрической практике до сих пор не

проводилось. Единственная зарубежная работа Р^оИпеП ег а1. (2012) установила участие этой пепгидазы в процессах воспаления и нейродегенерации при ишемическом поражении ЦНС у экспериментальных животных. Учитывая многофункциональную физиологическую роль фермента, представляет несомненный научный и практический интерес исследование активности ДПП-4 у новорожденных разного срока гестации в ингранагальный и неонатальный периоды при гипоксическом поражении ЦНС.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы явилось изучение активности дипептидилпептидазы-4 в сыворотке крови здоровых новорожденных, их матерей, доношенных и недоношенных новорожденных детей с церебральной ишемией 1-П степени.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить активность ДПП-4 в сыворотке крови здоровых рожениц, родильниц и пуповинной крови их здоровых новорожденных детей при физиологическом течении родов и раннего неонатального периода.

2. Исследовать активность ДПП-4 в сыворотке крови доношенных и недоношенных детей 32-36 недель гестации с церебральной ишемией 1-П степени с задержкой и без задержки внутриутробного развития.

3. Изучить взаимосвязь активности ДПП-4 в сыворотке крови с состоянием ЦНС у доношенных и недоношенных детей 32-36 недель гестации с церебральной ишемией 1-11 степени.

4. Исследовать активность ДПП-4 в сыворотке крови доношенных и недоношенных детей 32-36 недель гестации с церебральной ишемией 1-П степени в динамике после нормализации неврологической симптоматики.

Научная новизна работы

Впервые показано, что активность ДПП-4 в сыворотке крови матерей при физиологическом течении беременности и родов достоверно выше (р<0,001), чем у здоровых небеременных женщин того же возрас1а, и повышается по мере

приближения родов. Активность ДПГ1-4 в пуповинной крови здоровых новорожденных детей достоверно ниже (р<0,05) и не коррелирует с активностью этого фермента в крови их матерей в период родов. Это свидетельствует о том, что данная ферментная система плода в период родов функционирует автономно от матери.

В раннем неонатальном периоде активность ДПП-4 в сыворотке крови доношенных и недоношенных детей 32-36 недель гестации с церебральной ишемией (ЦИ) I-II степени достоверно выше (р<0,001), чем у здоровых новорожденных.

Установлено влияние задержки внутриутробного развития (ЗВУР) на активность ДПП-4 у доношенных детей с ЦИ I-II степени. При сочетании ЦИ со ЗВУР активность фермента ниже (р<0,05), чем у доношенных детей с ЦИ без ЗВУР. В группе недоношенных детей данная закономерность не прослеживается.

Выявлена взаимосвязь активности ДПП-4 сыворотки крови доношенных новорожденных с состоянием ЦНС: у новорожденных с синдромом возбуждения она выше (р<0,05), чем у детей с синдромом угнетения, у детей с синдромом угнетения с элементами возбуждения значения активности занимают промежуточное положение.

Показано сохранение высокой активности ДПП-4 (р<0,05) в сыворотке крови доношенных детей и недоношенных детей с ЦИ 1-11 степени на фоне нормализации неврологической симптоматики в результате проводимой терапии, что свидетельствует о сохраняющемся иммунопатологическом процессе.

Практическая значимость

Определены и предложены нормативные показатели активности ДПП-4 в сыворотке крови здоровых новорожденных де1ей и их матерей при физиологическом течении беременности и родов.

Рекомендовано определение активности ДПП-4 в сыворотке крови у новорожденных детей в качестве биохимического маркера ЦИ 1-Н степени.

Доказана диагностическая значимость определения уровня активности ДИП-4 в сыворотке крови у доношенных детей с ЦИ 1-П степени для дифференциальной диагностики синдромов угнетения и возбуждения Ц11С.

У новорожденных с ЦИ 1-Н степени показано исследование активности ДПП-4 в сыворотке крови при нормализации неврологической симптоматики для объективной оценки иммунопатологического процесса.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Активность ДП11-4 в сыворотке крови здоровых матерей повышается в результате стресса, связанного с родоразрешением. Этот фермент в пуповинной крови здоровых новорожденных детей проявляет более низкую активность, чем у их матерей и функционирует автономно от матери.

2. В раннем неонатальном периоде церебральная ишемия 1-Н степени сопровождается значительным повышением активности ДПП-4 в сыворотке крови доношенных и недоношенных детей 32-36 недель гестации. Активность фермента не снижается при нормализации неврологической симптомат ики.

3. У доношенных детей с церебральной ишемией 1-П степени активность ДПП-4 зависи т от состояния ЦНС: у новорожденных с синдромом возбуждения она выше, чем у детей с синдромом угнетения.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы филиала №2 ГБУЗ Морозовская ДГКБ ДЗМ, родильного дома ГБУЗ ГКБ №57 ДЗМ, ФГБУ Научного центра психического здоровья РАМН. Материалы диссертации используются при обучении студентов, клинических ординаторов, интернов, врачей факультета повышения квалификации.

Апробация работы

Работа апробирована на совместной конференции сотрудников кафедры пропедевтики детских болезней ГБОУ ВПО РНИМУ им. H.H. Пирогова, филиала №2 ГБУЗ Морозовская ДГКБ ДЗМ, ФГБУ Научного центра психического здоровья РАМН и ФГБУ НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова РАМН - 2 июля 2014 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных к изданию ВАК.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, клинико-анамнеетическую характеристику обследованных детей и их матерей, изложение результатов и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 44 отечественных и 127 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 9 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4, СВЯЗЬ С ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ

1.1 Церебральная ишемия у новорожденных детей 1.1.1. Эпидемиология

В настоящее время гипоксия рассматривается, как основной патогенетический фактор повреждения мозга плода и новорожденного [22]. Поэтому проблема перинатальных гипоксических поражений головного мозга является чрезвычайно актуальной и находится в центре внимания научных исследований [6, 34, 44]. Значимость изучения данной патологии обусловлена прогрессирующим ростом частоты церебральных нарушений у новорожденных, ведущей их ролью в формировании инвалидности с детства, влиянием на последующее нервно-психическое и соматическое развитие детей, сохраняющимися трудностями в диагностике и терапии данного заболевания [3,4, 15, 17,37, 42].

Основные структурно-функциональные нарушения головного мозга возникают не только в период действия гипоксии, по и в последующем. Это приводит к развитию тяжёлых заболеваний, таких как детский церебральный паралич, симптоматические формы эпилепсии, органические формы слабоумия, нарушения формирования речи и др. [4, 6, 32, 34]. В структуре ранней детской инвалидности перинатальные поражения нервной системы составляют 60-70% [13].

Гипоксические повреждения головного мозга занимают одно из первых мест среди перинатальных повреждений нервной системы и являются основными причинами перинатальной смерт ности, составляя от 20 до 50% в ее структуре [7, 8, 21, 22].

По данным ВОЗ, частота нервно-психических заболеваний среди детей составляет около 10%, из них 70-80% связаны с перинатальными поражениями

мозга [16]. Перинатальные гипоксически-ишемические поражения головного мозга у доношенных новорожденных детей наблюдаются в 15-30% случаев, а у недоношенных детей могут составлять около 40% [6, 13, 14, 165].

По данным мировой статистики, частота асфиксии в популяции новорожденных составляет 0,5-10% [13].

1.1.2. Классификация и клиническая характеристика

Отмечаются различия в критериях диагностики гипоксических поражений ЦНС в России и за рубежом, что, несомненно, влияет на результаты эпидемиологических исследований [5, 34, 36, 115].

С 2000 года на территории РФ дейс1вует «Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных», разработанная Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины на основании положений МКБ-10. В зависимости от причины и ведущего патогенетического механизма повреждения в классификации выделены гипоксические, травматические, токсико-метаболические и инфекционные варианты поражения нервной системы. Гипоксические поражения нервной системы - повреждения, возникающие в результате недостаточного поступления кислорода в ткани головного мозга, они связаны как со снижением содержания кислорода в артериальной крови (гипоксемисй), так и со снижением мозгового кровотока (ишемией). Данные поражения носят название «гииоксически-ишемическое поражение ЦПС» или «церебральная ишемия» [28].

Известно, что неврологическая картина у новорожденных детей с перинатальным гииоксическим поражением ЦНС во многом зависит от степени зрелости мозга, тяжести его повреждения, сопутствующих заболеваний. Однако, клиническая симптоматика не всегда отражае1 истинную тяжесть {1 С1епень поражения ЦНС, что, в частости, может быть обусловлено высоким потенциалом нейропластичности головного мозга ребенка первого года жизни, а исход заболевания, в том числе и неблагоприятный, становится очевидным лишь к 9-12 месяцам жизни [1,4, 6].

Острый период поражения ЦНС у новорожденных в зависимости от тяжести поражения характеризуется наличием синдрома возбуждения (чаще у доношенных детей), синдрома угнетения, синдрома угнетения с элементами возбуждения, гипертензионным, гидроцефальным синдромами, неонатальными судорогами, комой. Церебральная ишемия характеризуется волнообразностью, стадийностью течения. Выделяют три степени церебральной ишемии. Церебральная ишемия I степени (лёгкая) возникает вследствие интранатальной гипоксии, лёгкой асфиксии при рождении и характеризуется возбуждением ЦНС (чаще у доношенных детей) или угнетением ЦНС (чаще возникает у недоношенных детей), длительностью не более 5-7 суток. Причиной церебральной ишемии II степени (средней тяжести) является внутриутробная гипоксия плода, асфиксия средней тяжести при рождении. К экстрацеребральным причинам гипоксии мозга, возникшей постпатально, относятся респираторный дистресс синдром, врожденная пневмония, врожденный порок сердца и др. Клинически отмечается угнетение ЦНС, возбуждение или смена фаз церебральной активности длительностью более 7 дней, возможны неонатальные судороги - у недоношенных чаще тонические или атипичные, у доношенных мультифокальные клонические судороги. Возможно развитие внутричерепной гипертензии, вегето-висцеральных нарушений. Церебральная ишемия III степени (тяжёлая) возникает на фоне стойкой гипоксии мозга за счет внутриутробной гипоксии плода и/или тяжелой перинатальной асфиксии, либо экстрацеребральных причин. Клинически характерна прогрессирующая потеря церебральной активноеп свыше 10 дней, повторные судороги, дисфункция стволовых отделов мозга, вегето-висцеральпые нарушения, прогрессирующая внутричерепная гипертензия (отёк мозга) [13, 16].

1.1.3. Этиология

Экспериментальные исследования церебральной гемодинамики и перфузии тканей мозга позволили предположить, что гипоксические повреждения ЦНС у плодов и новорожденных являются следствием

сочетанного воздействия гипоксии и ишемии, а не результатом изолированного влияния гипоксии [25, 156, 159J.

Согласно современным представлениям, любое неблагополучное течение беременности у матери для плода трансформируется прежде всего в гипоксию [43]. Среди этиологических факторов, наиболее значимых в патогенезе перинатальных церебральных повреждений, лидирующая роль принадлежит гипоксии [36, 116, 139]. Основными причинами перинатальной гипоксии-ишемии являются: внутриутробная гипоксия (нарушение маточно-плацентарного и/или фетоплацентарного кровотока); интра- и постнагальная асфиксия, РДС, повторяющиеся приступы апноэ, врожденная пневмония или аспирационный синдром; ВПС, гемодинамически значимый ОАП, персистирование фетальных коммуникаций; постнатальные нарушения системной гемодинамики, приводящие к резкому падению системного АД и снижению церебральной перфузии [13].

Безусловно, репаративные возможности детского мозга, как и всего организма ребенка, очень велики. С другой стороны, именно в перинатальном периоде мозг наиболее чувствителен к повреждающим факторам. Высокие компенсаторные возможности ЦНС на первом году и, особенно в первые месяцы жизни, напрямую связаны с феноменом пластичности. С этим же феноменом связывают ряд патофизиологических механизмов, обладающих отсроченным повреждающим действием, реализующим отдаленные влияния гипоксии [25, 29, 41, 102,103]. Так в работах Johnston M.V. было показано, что острая гипоксемия не вызывает повреждения мозга у плода и новорожденного, если только ее действие не усугубляется ишемией [102, 103]. Этот факт отражает - с одной стороны высокую устойчивость незрелого мозга к патологическому влиянию гипоксии по сравнению с компенсаторными возможностями у взрослых, с другой - характер защитных механизмов новорожденного в ответ на гипоксию направленных на увеличение мозгового кровотока [25].

1.1.4. Патогенез гипоксического поражения ЦНС

На протяжении последних четырех десятилетий развитие представлений о патогенезе гипоксически-ишемического повреждения мозга плода и новорожденного было связано как с клиническими, так и экспериментальными исследованиями [36, 139, 159, 164].

В настоящее время получено достаточно большое количество новой информации о патогенезе, молекулярных и биологических основах гипоксического перинатального поражения ЦНС. Доказано, что формирование грубых структурных изменений ткани мозга под влиянием гипоксии обусловлено, в том числе, и неспособностью нейрональных структур синтезировать факторы защиты. В свою очередь антигены, влияющие на деструктивные процессы, обнаружены в высоких концентрациях в сыворотке крови новорожденных уже в первые сутки жизни [22].

Патогенез гипоксических поражений ЦНС у новорожденных многогранен. Важную роль в патогенезе играют уменьшение мозгового кровотока, расстройства гемостаза, нарушения цереброваскулярной ауторегуляции, цитотоксический отек, общие метаболические нарушения, дефицит тормозных и активация синтеза возбуждающих медиаторов (глютамат), активация макрофагов и нейтрофилов, развитие некроза и апоптоза, анатомические особенности строения ЦНС у новорожденных [16]. Гипоксия и ишемия тканей мозга приводят к энергетической депривации клеток, активизации анаэробного гликолиза, накоплению лактата, гиперкарбии, ацидозу, деполяризации клеточных мембран, входу в клетку ионов С а", запуску каскада различных реакций с участием свободных радикалов, накоплению возбуждающих нейромедиаторов (глутамииовой кислоты), активации фагоцитарной реакции и апоптозу [6, 16, 23, 29, 39, 139, 153]. Развитие острой ишемии мозга запускает патобиохимические реакции, которые протекают во всех основных клеточных пулах нервной ткани и вызывают нейрональные нарушения, астроцитоз, микроглиальную активацию, а также сочетанные с ними изменения нейтрофилов, макрофагов и

эндотелиальных клеток. Уже через 30 минут появляются первые изменения нейтрофилов, хотя признаки сморщивания могут наблюдаться сразу после начала ишемии. Затем в нейронах начинают выявлять группировку гетерохроматина, расширение эндоилазматического ретикулума, вакуолизацию, набухание внутреннего митохондриального матрикса [22]. Через 6-8 часов после развития ишемии появляются реактивные изменения нейтрофилов в микроциркуляторном русле, которые вызваны активацией микроглии и резким повышением синтеза провоспалительных факторов и молекул клеточной адгезии [22].

Последствия острой ишемии и степень ее повреждающего воздействия определяются тяжестью и длительностью снижения мозгового кровотока. При снижении уровня кровотока на 20-30% от нормативных показателей возникает первая реакция в виде торможения белкового синтеза. Дальнейшее снижение кровотока до 50% от нормальной величины сопровождается активацией анаэробного гликолиза, увеличением в плазме крови лактата, развитием лактат-ацидоза и тяжелыми нарушениями энергетического обмена. Если недостаточность мозгового кровотока носит транзиторный характер, и/или восстановление его компенсируется за счет коллатерального кровообращения, наступает «постишемическая реперфузия». В этих условиях, поступление обогащенной кислородом крови в участки, перенесшие раннее ишемическое воздействие, приводит к активации процессов свободпорадикального окисления, сопровождающегося накоплением юксических продуктов и возбуждающих аминокислот. В итоге каскада патологических процессов, инициированных тканевой гипоксией-ишемией, в очагах повреждения под действием цитокинов и ингерлейкинов развивается воспалительная реакция нейроглии. Зю обуславливает дальнейшее повреждение паренхимы мозга [13, 16]. Сложная цепочка патохимических и гистопатологических процессов, инициированных гипоксией-ишемией, развивается в течение первых 2-48 часов и продолжается до нескольких недель и даже месяцев. Знание этого факта позволило сформировать концепцию «терапевтического окна» для возможного вмешательства

в патогенез данного состояния с целью уменьшения или полного устранения последствий гипоксического воздействия [82, 103, 110, 137, 153, 159, 164].

При изучении тонких механизмов повреждающего действия острой ишемии на различных этапах формирования церебральных структур установлена селективная чувствительность нейронов и глиальпых клеток к ее воздействию [25, 36, 44, 49]. Этот факт лежит в основе многообразия патоморфологических форм повреждения мозга у новорожденных детей различного гестационного возраста [25, 36, 127, 164]. Реакции нервной ткани на повреждающее воздействие гипоксии-ишемии у недоношенного новорожденного существенно различаются не только но сравнению со взрослыми людьми, но даже с доношенными новорожденными, что связано с незрелостью развивающегося мозга, особенностями метаболизма нервной ткани, незавершенной организацией межнейрональных связей и продолжающейся миелинизацией проводящих путей, незрелостью многих рецепториых систем [48, 110, 139, 153, 164]. Специфичным для церебральных нарушений у недоношенных детей являются не этиология и клиническая картина, а патогенез и патоморфология рассматриваемых поражений [35]. Особенности онтогенеза Ц11С лежат в основе различий в механизмах повреждения ЦНС не только между доношенными и недоношенными детьми, но и между недоношенными детьми, рожденных на различных сроках гестации [36]. До 34-36 недель гестации на дне передних рогов боковых желудочков определяется герминативный матрикс, который является зародышевым слоем для нейробластов, глиобластов и ангиобластических элементов. Богатый малодифференцированными клетками зародышевый матрикс имеет очень высокую фибринолитическую и протеолитическую активность [16]. Кроме того, большая часть мозгового кровотока у глубоконедоношенных детей притекает к базальным ганглиям и к перивептрикулярному зародышевому матриксу [16].

В настоящее время показано, что у недоношенных новорожденных (рожденных на сроке гестации менее 35 недель) гипоксемия приводит к

повышению кровотока в стволе головного мозга и перивентрикулярных областях белого вещества. У доношенных новорожденных при поддержании системного АД на нормальном уровне гипоксемия вызывает усиление кровотока во всех областях мозга, но более всего в области ствола, глубоких отделов больших полушарий и базальных ганглиев, как структур, обеспечивающих жизненно важные функции и рефлекторно-двигательные реакции. Дефицит кровоснабжения мозга приводит к ишемическому поражению зон пограничного или коллатерального кровоснабжения в зависимости от гестациоппого возраста новорожденного ребенка [13, 16]. У доношенных детей церебральная гипоперфузия вовлекает преимущественно кору головного мозга и парасагиттальные зоны на месте разделения бассейнов передней, средней и задней мозговых артерий и там чаще встречаются повреждения. У недоношенных детей эти зоны менее ранимы из-за наличия анастомозов с менингеальными артериями, а более уязвимо перивентрикулярное белое вещество в областях между субэпиндимальными сосудами и ветвями передней, средней и задней мозговых артерий [43, 69, 95J. Поэтому у недоношенных высока частота перивентрикулярных кровоизлияний.

1.1.5. Биохимические механизмы развития гииоксического поражения ЦНС. Феномен жеайтотоксичности.

Как было описано ранее, в большинстве классических исследований, посвященных патогенезу гииоксически-ишемического церебрального повреждения, большое внимание уделялось системным факторам, в частности, нарушению мозгового кровотока. Роль каждого из этих системных факторов, в частности, изменения концентраций ионов калия, натрия и кальция, достаточно подробно представлена в научной литературе [25, 39, 59, 116, 162].

Однако работы последних лет показали, что практически каждое из патобиохимических изменений нервной ткани в конечном итоге является лишь одним из звеньев на пути к запуску универсального процесса гибели нервной клетки. Один из фундаментальных механизмов, собственно реализующих повреждение клеточных элементов нервной ткани в результате гипоксии-

ишемии - феномен эксайтотоксичности. Этот термин был предложен в 1970 г. Джоном Олнеем для обозначения процесса истощения и последующей гибели нервных клеток, обусловленный их неуправляемой гиперстимуляцией возбуждающими нейротрансмиттерами [135]. В последнее годы он существенно изменил представления о процессах, лежащих в основе избирательности повреждения структур развивающегося мозга и формирования определенных клинических форм поражения у детей различного гес гационного возраста. По мнению большинства исследователей именно эксайтотоксичность является «ахиллесовой пятой» для развивающегося мозга, так как в нормальных условиях модулированная возбуждающая стимуляция является важным трофическим фактором для нейронов [3, 36, 40, 110, 132].

Кроме того, многочисленные экспериментальные и клинические данные, накопленные за последние 30 лет, указываю! на то, что незрелые нейрональные и глиальные клетки развивающегося головного мозга гораздо более устойчивы к гипоксическому воздействию, нежели дифференцированные активно функционирующие нейроны. Этот феномен обусловлен преобладанием анаэробных путей получения энергии для обеспечения пластических и гомеостатических нужд малодифференцированных нейро- и глиобластов в мозгу недоношенных и в меньшей степени доношенных новорожденных. Более высокая толерантное 1 ь незрелого мозга недоношенных к гипоксии характерна преимущественно для тех его отделов, в которых активно идут процессы пролиферации, клеточной миграции и межнейронального взаимодействия. К таким отделам относится кора тловного мозга и субкортикальное белое вещество. Эксайюгоксичность и, обусловленная ею, активация апонютических механизмов в развивающемся мозге имеют гораздо большее значение в патогенезе повреждения и/или гибели клеток, нежели у взрослых [36, 48, 60, 137, 138, 153, 164].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яковлева, Анастасия Алексеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авилов, С.Б. Прогноз и оптимизация лечения детей первого года жизни с перинатальным поражением центральной нервной системы средней степени тяжести: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Авилов Сергей Евгеньевич.

- Ростов-на-дону, 2004. - 156 с.

2. Бабкин, П.С. Интранатальная гибернация плода / П.С. Бабкин, И.Г1. Бабкина - Воронеж: Изд-во ВГУ, 1987. - 120 с.

3. Барашнев, 10.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза лекарственных расстройств и поиск методов лекарственной терапии / Ю.И. Барашнев // Рос. Вестник перинатологии и педиатрии. - 2002. - Т. 47.- №1. - С. 6-13.

4. Барашнев, Ю.И. Клинико-морфологическая характеристика и исходы церебральных расстройств при гипокеически-ишемических энцефалопатиях / Ю.И. Барашнев // Акуш. гинек. - 2000. - №5. - С. 39-42.

5. Барашнев, Ю.И. Новорожденные высокого риска. Новые диагностические и лечебные технологии / Ю.И. Барашнев, В.И. Кулаков. - М.: «Гэотар-Медиа», 2006. - 528 с.

6. Барашнев, Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев. - М.: Триада-Х, 2001. - 638 с.

7. Барашнев, Ю.И. Роль гипоксически-травматических повреждений головного мозга в формировании инвалидности с детства / Ю.И. Барашнев, A.B. Розанов, В.О. Панов, А.И. Волобуев // Рос вести неринат и педиат. - 2006.

- №4. - С. 41-46.

8. Белоусова, Т.В. Комплексная терапия критических состояний у новорожденных с перинатальными повреждениями ЦНС / Т.В. Белоусова // Перинатология и педиатрия. - 2007. - Т. 2. - №30. - С. 41-43.

9. Блинов, Д.В. Имуноферментный анализ нейроспецифических антигенов в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при гипоксически-ишемических поаржениях ЦНС в перинатальном периоде (клинико-

экспериментальное исследование): дисс. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Блинов Дмитрий Владиславович. - М., 2004. - 127 с.

10. Боброва, Е. А. Клинико-функциональная характеристика неврологических нарушений и оценка эффективности восстановительного лечения у детей с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением головного мозга на первом году жизни: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13/ Боброва Екатерина Алексеевна. - Иваново, 2007. - 165 с.

11. Бурдули, Г.М. Репродуктивные потери / Г.М. Бурдули, О.Г. Фролова. -М.: «Триада-Х». 1997.

12. Ватолин, К.В. Ультразвуковая диагностика ВЖК у новорожденных / К.В. Ватолин // Ультразвуковая диагностика. - 1997. - №3. - С. 88-95.

13. Володин, H.H. Неонатология: национальное руководство / H.H. Володин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 848 с.

14. Володин, H.H. Ранняя диагностика неблагоприятных последствий перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей и оптимизация их лечения / H.H. Володин, М.И. Медведев, A.B. Горбунов [и др.] // Педиатрия. - 2010. - Т. 89. - №2. - С. 101106.

15. Володин, H.H. Актуальные проблемы перинатальной неврологии па современном этапе / 11.11. Володин, М.И. Медведев, С.О. Рогаткин // Журнал невропатологии и психиатрии им С.С. Корсакова. - 2001 - Т. 101. - №7. - С. 48.

16. Володин, H.H. Детские болезни. Том 1 Неонатология / H.H. Володин, Ю.Г. Мухина. - М.: Издательство «Династия», 201 1. - 512 с.

17. Володин, H.H. Перинатальная энцефалопатия и ее последствия -дискуссионные вопросы семиотики, ранней диагностики и терапии / H.H. Володин, М.И. Медведев, С.О. Рогаткин // Российский педиатрический журнал. -2001. -т. - С. 4-8.

18. Володин, H.H. Перинатология. Исторические вехи. Перепек i ивы развития / H.H. Володин, - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 48 с.

19. Володин, H.H. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденных детей / H.H. Володин, М.В. Дегтярева, A.C. Симбирцев // International Journal on Immunorehabilitation. - 2000. - Vol. 2. - № 1. - P. 175-85.

20. Галстян, Г.Р. Лечение сахарного диабета 2 типа ингибиторами дипептидилпептидазы-4. / Г.Р. Галстян // Поликлиника. - 201 1. - №2. - С. 2731.

21. Голосная, Г.С. Возможности применения нейропротективных препаратов в реабилитации детей первого года жизни с перинатальными гипоксическими поражениями центральной нервной системы / Г.С. Голосная // Журнал неврологии и психиатрии. - 2013. - Том 5. - №2. - С. 75-79.

22. Голосная, Г.С. Нейрохимические аспекты патогенеза гипоксических поражений мозга у новорожденных / Г.С. Голосная. - М.: МГДПРАКТИКА-М, 2009. - 128 с.

23. Гомазков, O.A. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга / O.A. Гомазков. - М.: Издательство ИКАР, 2006. - 332 с.

24. Турина, О.И. Моноклональные антитела к нейроспецифическим антигенам. Получение, иммунохимический анализ, исследование проницаемости гематоэнцефаличсского барьера: дисс. ... докт. мед. наук: 03.00.04 / Турина Ольга Ивановна. - М., 2005. - 269 с.

25. Дегтярева, М.Г. Нейрофизиологические аспекты оценки степени тяжести и прогнозирования исходов перинатальных постгипоксических поражений головного мозга у детей различного гестационного возраст при лонгитудинальном наблюдении: Дис. ... докт. мед. наук: 14.00.09 // Дегтярева Мария Григорьевна. - М., 2009. - 281с.

26. Золоюв, H.H. Активность пролинспецифических ферментов у больных с тревожными расстройствами и ее изменения при терапии феназепамом / H.H.

Золотов, Т.С. Сюкяков, O.A. Дорофеева [и др.] // Психиатрия и психофармакология. - 2012. - Т. 14. - № 6. - С. 4-7.

27. Калиничева В.И. Особенности иммунитета у новорожденных в норме и патологии. Учебное пособие / В.И. Калиничева. - СПб.: Г1ПМИ, 1995. - 58 с.

28. Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных (Методические рекомендации). - М.: Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины, 2000. - 40с.

29. Крыжановский, Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство / Г.Н. Крыжановский. - М.: Медицина, 1997. - 352 с.

30. Кушнарева, Е.Ю. Тревожно-депрессивные состояния, вызванные ингибитором дипептидилпептидазы IV (экспериментальное исследование): дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16, 14.00.25 / Кушнарева Екатерина Юрьевна. - М., 2009. - 188 с.

31. Локшина, JI.A. Протеиназы плазматической мембраны лимфоидных клеток и их биологические функции / JI.A. Локшина // Биоорганическая химия.

- 1998. - Т. 24. -№5. - С. 323-331.

32. Медведев, М.И. Оптимизация лечения перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей. / М.И. Медведев, С.О. Рогаткин, A.B. Горбунов [и др.] // Журнал Трудный пациент. -2009. - Т. 7. - № 8-9. - С. 51-54.

33. Неделько, В.П. Некоторые показатели системы иммунитета у новорожденных, перенесших хроническую гипоксию / В.П. 11еделько, О.С. Качалова, Т.К. Знаменская // Иммунология репродукции: Тезисы докладов 3-го Всесоюзного симпозиума с международным участием - Киев. - 1987. - С. 187-188.

34. Пальчик, А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных / А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. - М.: МЕДпресс-информ, 2011.

- 272 с.

35. Пальчик, A.B. Неврология недоношенных дегей / А.Б. Пальчик, JI.A. Федорова, А.Е. Понятишин. - М.: МЕДпресс-информ, 201 1. - 352 с.

36. Рогаткин, С.О. Диагностика, профилактика и лечение перинатальных постгипоксических поражений центральной нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста: дис. ... док г. мед. наук: 14.01.08 / Рогаткин Сергей Олегович. - М., 2012. - 224 с.

37. Рогаткин, С.О. Перспективы иммунохимического определения нейроспецифических белков для диагностики перинатальных поражений центральной нервной системы у новорожденных / С.О. Рогаткин, H.H. Володин, О.И. Турина // Педиатрия. - 2001. - №4. - С. 35-43.

38. Сафарова, А.Ф. Особенности нарушений иммунного статуса новорожденных детей с перинатальной гипоксией / А.Ф. Сафарова, Н.Д. Кулиев // Медицинские новости. - 2010. - Vol. 12. - Р. 23-25.

39. Скворцова, В.И. Механизмы повреждающего воздействия ишемии. Избранные лекции по неврологии под ред. Проф. В.Л. Толубева / В.И. Скворцова. - М.: «Эйдос-Медия», 2006. - С. 569-589.

40. Скоромец, А.П. Современные представления о перинатальной энцефалопатии / А.П. Скоромец, А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов // Российский педиатрический журнал. - 2001. - №1. - С. 31-34.

41. Уманский, С.Р. Апоптоз - молекулярные и клеточные механизмы / С.Р. Уманский // Молекуляр. Биология. - 1996. - Т. 30. - №3. - С. 487-502.

42. Чехонин, В.П. Роль нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера для нейроспецифических белков при перинатальных гипоксически-ишемических поражениях центральной нервной системы у новорожденных / В.П. Чехонин, C.B. Лебедев, Д.В. Блинов [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и иеринатологии. - 2004. - Т. 3. - №2. - С. 50-56.

43. Шабалов, Н.П. Неонаюлогия: учебное пособие, в 2 т. / Н.П. Шабалов. -М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 1 т.

44. Шарапова, O.B. Проблемы организации медицинской помощи в перинатальном периоде - пути решения / О.В. Шарапова, A.A. Корсунский, Н.Г. Баклаенко, Л.В. Поспелова // Российский вестник перипатологии и педиафии. - 2004. - №2. - С. 5-9.

45. Ansorge, S. Immune peptides related to dipeptidylaminopeptidase IV/CD26. In: Kastin AJ., ed. The handbook of biologically active peptides / S. Ansorge, D. Reinhold. - Amsterdam: Academic Press, 2006. - P. 567-72.

46. Augustyns, K. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of Type 2 diabetes / K. Augustyns, P. Van der Veken, K. Senten, A. I laemers // Expert Opin. Ther. Patent. - 2003. - Vol. 13. - P. 499-510.

47. Augustyns. K. The therapeutic potential of inhibitors of dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) and related proline-specific dipeptidyl aminopeptidases / K. Augustyns, P. van der Veken, K. Senten, A. Haemers // Curr Med Chem. - 2005. - Vol. 12. - P. 971-998.

48. Avery, B. Avery's Neonatology: Pathophysiology And Management Of The Newborn (6-th edition) / B. Avery, A. Gordon, G. MacDonald Lippincott [et al.]. -Williams & Wilkins, 2005. - 504 p.

49. Banasiak, K.J. Mechanisms underlying hypoxia-induced neuronal apoptosis / K.J. Banasiak, Y. Xia, G.G. Haddad // Prog. Neurobiol. - 2000. - Vol. 62. - P. 215249.

50. Barkovich, A.J. Perinatal asphyxia - MR findings in the first 10 days / A.J. Barkovich, K. Westmark, С. Partridge [et al.] // AJNR Am.J. Neuroradiol. - 1995. -Vol.16. - P. 427-438.

5 1. Bergmann, A. Decrease of serum dipeptidylpeptidase activity in severe sepsis patients: relationship to procalcitonin / A. Bergmann, С'. Bohuon // Clin Chim Acta. -2002.-Vol. 32.-P. 123-6.

52. Bernstein, HG. Immunolocalization of dipeptidyl aminopeptidase (DAP IV) in the developing human brain / HG. Bernstein, E. Schon, S. Ansorge [et al.] // Int J Dev Neurosci. - 1987. -Vol. 5. - P. 237-42.

53. Biagioni, E.M.F. Combined use of Electroencephalogram and Magnetic Resonance Imaging in full-term neonates with acute Encephalopathy / E.M.F. Biagioni, M. Rutherford, F. Cowan [et al.] // Pediatrics. - 2001. - Vol. 107. - P. 461468.

54. Brown, AE. Clinical prognosis of patients with early-stage human immunodeficiency virus (HIV) disease: contribution of HIV-1 RNA and T lymphocyte subset quantitation / AE. Brown, MJ. Dolan, NE. Michael [et al.] // Mil Med.-2001,- Vol. 166. - P. 571-6.

55. Buhling, F. Expression and functional role of dipeptidyl peptidase IV (CD26) on human natural killer cells / F. Buhling, D. Kunz, D. Reinhold [et al.] // Nat Immun. - 1994. - Vol. 13. - P. 270-9.

56. Buhling, F. Functional role of CD26 on human B lymphocytes / F. Buhling, U. Junker, D. Reinhold [et al.] // Immunol Lett. - 1995. - Vol. 45. - P. 47-51.

57. Byrd, JB. Dipeptidyl peptidase IV in angiotensin-converting enzyme inhibitor associated angioedema / JB. Byrd, K. Touzin, S. Sile [et al.J // Flypertension. - 2008. - Vol. 51. -№1. - P. 141-7.

58. Carter, BS. Prospective validation of a scoring system for predicting neonatal morbidity after acute perinatal asphyxia / BS. Carter, F. McNabb, GB. Merenstein // J Pediatr. - 1998. - Vol. 132. - P. 619-623.

59. Chalak, L. Neonatal guideline hypoxic-ischemic encephalopathy / L. Chalak, J. Kaiser // J. Ark Med Soc. - 2007. - Vol. 104. - №4. - P. 87-89.

60. Chamnanvanakij, S. Apoptosis and white matter injury in preterm infants / S. Chamnanvanakij, LR. Margraf, D. Burns [et al.] // Pediatr Dev Pathol. - 2002. -Vol. 5. - P. 184-189.

61. Chiaretti, A. Correlation between neurotrophic factor expression and outcome of children with severe traumatic brain injury / A. Chiaretti, M. Piastra, G. Polidori // Intensive Care Med. - 2003. - Vol. 29. - №8. - P. 1329-1338.

62. Childs, AM. Magnetic resonance and cranial ultrasound characteristics of periventricular white matter abnormalities in newborn infants / AM. Childs, L. Cornette, LA. Ramenghi [et al.] //Clin Radiol. - 2001. - Vol. 56. - P. 647-655.

63. Chinda, K. Cardioprotective effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor during ischemia-reperfusion injury / K. Chinda, S. Palee, S. Surinkaew [et al.] // Int J Cardiol.-2012.-Jan 26.

64. Cordero, OJ. Serum interleukin-12, interleukin-15, soluble CD26, and adenosine deaminase in patients with rheumatoid arthritis / OJ. Cordero, FJ Salgado, A. Mera-Varela [et al.J // Rheumatol Int. - 2001. - Vol. 21. - P. 69-74.

65. Coskun, A. Quantitative analysis of MR images in asphyxiated neonates -correlation with neurodevelopmental outcome / A. Coskun, M. Lequin, M. Segal [et al.] // AJNR Am.J. Neuroradiol. - 2001. - Vol. 22. - P. 400-405.

66. Dang, D. T. Hypoxia-inducible factor-1 target genes as indicators of tumor vessel response to vascular endothelial growth factor inhibition / D. T. Dang, S. Y. Chun, K. Burkitt [et al.] // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68. - P. 1872-1880.

67. Darmoul, D. Regional expression of epithelial dipeptidyl peptidase IV in the human intestines / D. Darmoul, T. Voisin, A. Couvineau [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 1994. - Vol. 203. - P. 1224-9.

68. De Meestcr, I. CD26, let it cut or cut it down /1. De Meester, S. Korom, J. Van Damme, S. Scharpe // Immunol Today. - 1999. - Vol. 20. - №8. - P. 367-75.

69. De Reuck, J.L. Cerebral angioarchitecture and perinatal brain lesions in premature and full-term infants / J.L. De Reuck // Acta Neurol. Scand. - 1984. - Vol.

70. - P. 391-395.

70. Deacon, C. F. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review / C. F. Deacon / Diabetes Obes Metab. - 201 1. -Vol. 13. - P. 7-18.

71. Deanna, L. Oxidative Metabolism, Apoptosis and Perinatal Brain Injury / L. Deanna, A. Taylor, D. Edwards, H. Mehmet // Brain Pathology - 1999. - Vol. 9. -№1. - P. 93-117

72. Detel, D. Serum and intestinal dipeptidyl peptidase IV (DPP IV/CD26) activity in children with celiac disease / D. Detel, M. Persic, J. Varljen // Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2007. - Vol. 45. - №1. - P. 65-70.

73. Durinx, C. Reference values for plasma dipeptidylpeptidase IV activity and their association with other laboratory parameters / C. Durinx, H. Neels, JC. Van der Auwera [et al.] // Clin Chem Lab Med. - 2001. - Vol. 39. - P. 155-9.

74. Durinx, Ch. Molecular characterization of dipeptidyl peptidase activity in serum. Soluble CD26/dipeptidyl peptidase IV is responsible for the release of X-Pro dipeptides / Ch. Durinx, A.M. Lambeir, E. Bosnians [et al.J // Eur. J. Biochem. -2000. - Vol. 267. - P. 5608-5613.

75. Elgiin, S. Dipeptidyl peptidase IV and adenosine deaminase activity, decrease in depression / S. Elgiin, A. Keskinege, I I. Kumbasar // Psychoneuroendocrinology. -1999. - Vol. 24. - P. 823-832.

76. Elgiin, S. Serum dipeptidyl peptidase IV activity correlates with the T cell CD26 antigen / S. Elgiin, A. Keskinege, H. Akan, L. Karaca // Clin Chem Lab Med. -1999. - Vol. 37. - №8. - P. 839-40.

77. F.ltzschig, H. K. Endothelial catabolism of extracellular adenosine during hypoxia: the role of surface adenosine deaminase and CD26 // H.K. Elt/.schig, M. Faigle, S. Knapp [et al.] Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 1602-1610.

78. Firneisz, G. Serum dipeptidyl peptidase IV (DPP IV, CD26) activity in chronic hepatitis C / G. Firneisz, PL. Lakatos, F. Szalay // Scand J Gastroenterol. - 2001. -Vol. 36. - P. 877-80.

79. Fleischer, B. Cd26: a surface protease involved in t-cell activation / B. Fleischer// Immunol Today. - 1994. - Vol. 15. - P. 180-184.

80. Fletcher, M.A. Biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome: Evaluation of Natural Killer Cell Function and Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 [electronic resource] / M.A. Fletcher, X.R. Zeng, K. Maher [et al.J // 2010. -10.1371 / journal. pone.OO 1081 7

81. Fukasawa, KM. Immunohistochemical localization of dipeptidyl aminopeptidase IV in rat kidney, liver, and salivary glands / KM. Fukasawa, K. Fukasawa, N. Sahara [et al.] // J Histochem Cytochem. - 1981. - Vol. 29. - P. 33743.

82. Gluckman, PD. Hypoxic-ischemic brain injury in the newborn: pathophysiology and potential strategies for intervention / PD. Gluckman, CS. Pinal, AJ Gunn // Semin Neonatol. - 2001. - Vol. 6. - P. 109-120.

83. Gomez, N. Dipeptidyl peptidase IV inhibition improves cardiorenal function in overpacing-induced heart failure / N. Gomez, K. Touihri, V. Matheeussen [et al.J // Fur J Heart Fail. -2012. Vol. 1. - P. 14-21.

84. Gorrell, MD. Dipeptidyl peptidase IV and related enzymes in cell biology and liver disorders / MD. Gorrell // Clin Sei (Lond). - 2005. - Vol. 108. - №4. -P. 27792.

85. Gossrau, R. Peptidases II. Localization of dipeptidylpeptidase IV (DPP IV). I listochemical and biochemical study / R. Gossrau // Histochemistry. - 1979. - Vol. 60. - P. 231-48.

86. Gotoh, FI. Activity of dipeptidyl peptidase IV and post-proline cleaving enzyme in sera from osteoporotic patients / H. Gotoh, M. Flagihara, T. Nagatsu [et al.] //Clinical Chemistry. -1988. - Vol. 34. - P. 2499-2501.

87. Götz, M. The cell biology of neurogenesis / M. Götz, WB. Huttner // Nat Rev Mol Cell Biol. -2005. - Vol. 6. -№10. - P. 777-788.

88. Graham, EM. A systematic review of the role of intrapartum hypoxia-ischemia in the causation of neonatal encephalopathy / EM. Graham, KA. Ruis, AL. Hartman [et al.J // Am J Obstet Gynecol. - 2008. - Vol. 199. - №6. - P. 587-95.

89. Grondin, G. Specific localization of membrane dipeptidase and dipeptidyl peptidase IV in secretion granules of two different pancreatic islet cells / G. Grondin, NM. Hooper, D. LeBel // JHistochem Cytochem. - 1999. - Vol. 47. - P. 489-98.

90. Guieu, R. CD26 modulates nociception in mice via its dipeptidyl-peptidase IV activity / R. Guieu, E. Fenouillet, C. Devaux [et al.] // Behav Brain Res. - 2006. -Vol. 166. - №2. - P. 230-5.

91. Harland, C. Dipeptidyl peptidase IV-subcellular localization, activity and kinetics in lymphocytes from control subjects, immunodeficient patients and cord blood / C. Harland, T. Shah, A.D.B. Webster, T.J. Peters // Clin. exp. Immunol. -1988. - Vol. 74. - P. 201-205.

92. Hartel, S. Dipeptidyl peptidase (DPP) IV in rat organs. Comparison of immunohistochcmistry and activity histochemistry / S. Hartel, R. Gossrau, C. Hanski [et al.] //Histochemistry. - 1988. - Vol. 89. - P. 151-61.

93. Hildebrandt, M. Dipeptidyl peptidase IV (DP IV, CD26) in patients with inflammatory bowel disease / M. Hildebrandt, M. Rose, J. Ruter [et al.] // Scand J Gastroenterol. - 2001. - Vol. 36 - P. 1067-72.

94. Hildebrandt, M. Eating disorders: a role for dipeptidyl peptidase IV in nutritional control / M. Hildebrandt, M. Rose, H. Monnikes [et al.] // Nutrition. -2001. - Vol. 17. - P. 451-4.

95. Hill, A. Ischemic and haemorrhagic lesions of newborn in: «Cerebrovascular diseases in children» / A. I lill, JJ Volpe, A.J. Reimondi [et al.] // Stuttgart-NY: Springer Verlag. -1992. -P. 206-215.

96. I lino, M. X-Prolyl dipeptidyl-aminopeptidase activity, with X-proline p-nitroanilides as substrates, in normal and pathological human sera / M. Hino, H. Fuyamada, T. Hayakawa [et al.] // Clinical Chemistry. - 1976. - Vol. 22. - P. 12561261.

97. Hopsu-llavu, VK. A new dipeptide naphthylamidase hydrolyzing glycyl-prolyl-b-naphthylamide / VK. Hopsu-IIavu, GG. Glenner // Histochemie. - 1966. -Vol. 7. - P. 197-201.

98. Hosono, O. Decreased dipeptidyl peptidase IV enzyme activity of plasma soluble CD26 and its inverse correlation with HIV-1 RNA in HIV-1-infected

individuals / O. Hosono, T. Homma, H. Kobayashi [el al.] // Clin Immunol. - 1999. -Vol. 91. -P. 283-95.

99. Huang, CY. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor improves neovascularization by increasing circulating endothelial progenitor cells / CY. Huang, CM. Shih, NW. Tsao [et al.] //J Pharmacol. - 2012. - Vol. 167. -№7. - P. 1506-19.

100. Huisamen, 13. Pre-treatment with a DPP-4 inhibitor is infarct sparing in hearts from obese, pre-diabetic rats / B. Huisamen, A.Genis, E.Marais, A Lochner // Cardiovasc Drug. Ther - 2011. - №25 - 13-20.

101. Jarmolowska, B. Serum activity of dipeptidyl peptidase IV (DPPIV; EC 3.4.14.5) in breast-fed infants with symptoms of allergy / B. Jarmolowska, K. Bielikowicz, M. Iwan [et al.] // Peptides. - 2007. - Vol. 28. - P. 678-682.

102. Johnston, M.V. Novel treatments after experimental brain injury in the developing brain / M.V. Johnston, W.H. Trescher, A. Ishida, W. Nakajima // Pediatr. Res. - 2001. Vol. 49. - №6. - P. 735-741.

103. Johnston, MV. Neurobiology of hypoxic-ischemic injury in the developing brain / MV. Johnston, WH. Trescher, A. Ishida, W. Nakajima // Pediatr Res. - 2001. -Vol.49.-P. 735-741.

104. Kahne, T. Dipeptidyl peptidase IV: a cell surface peptidase involved in regulating t cell growth / T. Kahne, U. Lendeckel, S. Wrengcr [et al.] Int J Mol Med. -1999.-Vol.4.-№1.-3-15.

105. Kanki, S. Stromal cell-derived factor-1 retention and cardioprotection for ischemic myocardium / S. Kanki, V. F. Segers, W. Wu [et al.] // Circ Heart Fail, -2011. - Vol. 4. - P. 509-518.

106. Kato, T. Comparison of X-prolyl dipeptidyl-aminopeptidase activity in human cerebrospinal fluid with that in serum / T. Kato, K. Iwase, T. Nagatsu [et al.] // Experientia. - 1979. - Vol. 35. - P. 20-1.

107. Khwaja, O. Pathogenesis of cerebral white matter injury of prematurity / O. Khwaja, JJ. Volpe // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2008. - Vol. 93. - №2. -P. 153-61.

108. Kondo, S. Expression of CD26/dipeptidyl peptidase IV in adult T cell leukemia/lymphoma (ATLL) / S. Kondo, T. Kotani, K. Tamura [et al.] // Leuk Res. -1996.-Vol. 20.-P. 357-63.

109. Kyle, K. A. Differential effects of PPAR-¡gammaj activation versus chemical or genetic reduction of DPP-4 activity on bone quality in mice / K. A. Kyle. T. L. Willett, L. L. Baggio [et al.J // Endocrinology. - 201 1. - Vol. 152. - P. 457-467.

110. Lagercrantz, H. The newborn brain: neuroscience and clinical applications / H. Lagercrantz, M. Hanson, P. Evrard, A. Rodeck. - Cambridge University Press, 2002. - 538 p.

111. Eakatos, P.L. Elevated serum dipeptidyl peptidase IV (CD26, EC 3.4.14.5) activity in experimental liver cirrhosis / P.E. Eakatos, G. Firneisz, D. Borcsiczky [et al.J // Eur J Clin Invest. - 2000. - Vol. 30. - №9. - P. 793-7.

112. Lambeir, M. Dipeptidyl-peptidase IV from bench to bedside: an update on structural properties, functions, and clinical aspects of the enzyme DPP IV / M. Lambeir, C. Durinx, S. Scharpe, I. De Meester // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2003. -Vol. 40. -№3. - P. 209-94.

1 13. Laptook, A. Elevated temperature after hypoxic-ischemic encephalopathy: risk factor for adverse outcomes / A. Laptook, J. Tyson, S. Shankaran [et al.J // Pediatrics. - 2008. - Vol. 122. - №3. - P. 491-9.

114. Lee, E. W. Neuropeptide Y induces ischemic angiogenesis and restores function of ischemic skeletal muscles / E. W. Lee, M. Michalkiewicz, J. Kitlinska [et al] // J Clin Invest. - 2003. - Vol. 111. - P. 1853-1862

1 15. Levene, M.l. Fetal and Neonatal Neurology and Neurosurgery / M.I. Levene, F.A.Chervenak. - Elsevier I Iealth Sciences, 2009. - 921 p.

116. Lipton, P. Ischemic cell death in brain neurons / P. Lipton // Physiological reviews. - 1999. - Vol.70. - №4. - P. 1431-1566.

117. Lojda, Z. Studies on dipeptidyl(amino)peptidase IV (glycvl-proline naphthylamidase) / Z. Lojda // Blood vessels. Histochemistry. - 1979. - Vol. 59. -P. 153-66.

118. Maes, M. Alterations in plasma dipeptidyl peptidase IV enzyme activity in depression and schizophrenia: effects of antidepressants and antipsychotic drugs / M. Maes, I. Meester, S. Scharpe [et al.] // Acta Psychiatr Scand. - 1996. - Vol. 93. - P. 1-8.

119. Maes, M. Decreased serum dipeptidyl peptidase IV activity in major depression / M. Maes, I. Meester, G. Vanhoof [et al.] // Biol Psychiatry. - 1991. Vol. 30. - P. 577-586.

120. Maes, M. Lowered serum dipeptidyl peptidase IV activity is associated with depressive symptoms and cytokine production in cancer patients receiving IL-2 based immunotherapy / M. Maes, L. Capuron, A. Ravaud, [et al.] /7 Neuropsychophannacology. - 2001. - Vol. 24. - P. 130-140.

121. Maes, M. Treatment with interferonalpha (IFN alpha) of hepatitis C patients induces lower serum dipeptidyl peptidase IV activity, which is related to IFN alpha-induced depressive and anxiety symptoms and immune activation / M. Maes, S. Bonaccorso, V. Marino [et al.] // Mol Psychiatry. - 2001. - Vol. 6. - P. 475-480.

122. Maes, MB. Dipeptidyl peptidase 8/9-like activity in human leukocytes / MB. Maes, V. Dubois, I. Brandt Let al.] //J Leukoc Biol. - 2007. - Vol. 8. - P. 1252-125.

123. Malvasi, A. Substance P (SP) and vasoactive intestinal polypeptide (VIP) in the lower uterine segment in first and repeated cesarean sections / A. Malvasi, A. Tinelli, C. Cavallotti [et al.] // Peptides. - 2010. - Vol. 31. - №11. - P. 2052-2059.

124. Matheeussen, V. Dipeptidyl peptidase 4 as a therapeutic target in ischemia/reperfusion injury / V. Matheeussen, W. Jungraithmayr, I. De Meester // Pharmacol Ther. -2012. -Vol. 136. - №3. - P.267-82.

125. Matheeussen, V. Expression and spatial heterogeneity of dipeptidylpeptidases in endothelial cells of conduct vessels and capillaries / V. Matheeussen, L. Baerts, G. De Meyer [et al.] // Biol Chem. - 2011. - Vol. 392. - P. 89-198.

126. Matsubara, J. A dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, des-fluoro-sitagliptin, improves endothelial function and reduces atherosclerotic lesion formation in

apolipoprotein E-deficient mice / J. Matsubara, S. Sugiyama, K. ugamura [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2012. - Vol. 59. - P. 265-276.

127. Ment, L.R. Adaptive mechanisms of developing brain. The neuroradiologic assessment of the preterm infants / L.R. Ment, K.C. Scheinder, M.A. Ainley, W.C. Allan // Clinics in Perinatology. - 2000. - Vol.27. - №2. - P. 303-323.

128. Mentlein, R. Dipeptidyl-peptidase IV (CD26)-role in the inactivation of regulatory peptides / R. Mentlein // Regulatory Peptides. - 1999. - Vol. 85. - P. 924.

129. Mentzel, S. Organ distribution of aminopeptidase A and dipeptidyl peptidase IV in normal mice / S. Mentzel, HB. Dijkman, JP. Van Son [et al.] // J Histochem Cytochem. - 1996. - Vol. 44. - P. 445-61.

130. Moro, P. J. Mononuclear cell adenosine deaminase and CD26/dipeptidylpeptidase-IV activities are sensitive markers of reperfusion during percutaneous transluminal angioplasty / P. J. Moro, J. Quilici, R. Giorgi [et al.] // Int J Cardiol. -2011. - Vol. 55. - P. 55-57.

131. Neudeck, H. Histochemical evaluation of placental dipeptidyl peptidase IV (CD26) in pre-eclampsia: enzyme activity in villous trophoblast indicates an enhanced likelihood of gestational hypertensive disorders / H. Neudeck, M. Joncic, C. Schuster [et al.] // Schuster Am J Reprod Immunol. -1997. - Vol. 37. - №6. - P. 449-58.

132. Nijboer Cora, H.A. Protecting the newborn brain: molecular mechanisms & therapeutic targets / H.A. Nijboer Cora. - Rotterdam: Universiteit Utrecht, Netherlands: Optima Grafische Communicatie, 2008. - 247 p.

133. Nikolaou, K.E. The varying patterns of urotrophin changes in the perinatal period / K.F.. Nikolaou, A. Malamitsi-Puchner, T. Boutsikou // An N Y Acad Sei. -2006. - Vol. 1092. - P. 426-433.

134. Ogawa, Y. Exosome-Like Vesicles with Dipeptidyl Peptidase IV in Human Saliva / Y. Ogawa, M. Kanai-Azuma, Y. Akimoto [et al.] // Biol. Pharm. Bull. -2008. - Vol. 31. - №6. - P. 1059—1062.

135. Olney, J.W. Excitotoxic mechanisms of epileptic brain damage / J.W. Olney, R.C. Collins, R.S. Sloviter // Adv Neurol. - 1986. - Vol. 44. - P. 857-877.

136. Olsen, IE. New intrauterine growth curves based on United States data / IE. Olsen , SA. Groveman, ML.Lawson // Pediatrics. - 2010. - Vol. 125. - №2. - P. 214-24.

137. Peeters, C. Pharmacotherapeutical reduction of post-hypoxic-ischemic brain injury in the newborn / C. Peeters, F. van Bel // Biol Neonate. - 2001. - Vol. 79. - P. 274-280.

138. Perlman, J.M. Intervention strategies for neonatal hypoxic-ischemic cerebral injury / J.M. Perlman // Clin Ther. - 2006. - Vol. 28. - №9. - P. 1353-65.

139. Perlman, J.M. Neurology: neonatology questions and controversies / J.M. Perlman. - Saunders, Elsevier, 2008. - 288 p.

140. Perner, F. Dipeptidyl peptidase activity of CD26 in serum and urine as a marker of cholestasis: experimental and clinical evidence / F. Perner, T. Gyuris, G. Räkoc/.y [et al.J // J Lab Clin Med. - 1999. - Vol. 134. - №1. - P. 56-67.

141. Poulsen, MD. Dipeptidyl peptidase IV is sorted to the secretory granules in pancreatic islet A-cells / MD. Poulsen, GFI. Hansen. E. Dabelsteen [et al.] // J Histochem Cytochem. - 1993. - Vol. 41. - P. 81-8.

142. Puschel, G. Isolation and Characterization of Dipeptidyl Peptidase IV from Human Placenta / G. Puschel, R. Mentlein, E. Heymann // Eur. J. Biochem. - 1982. -Vol. 126. - P. 359-365.

143. Read, P. A. DPP-4 inhibition by sitagliptin improves the myocardial response to dobutamine stress and mitigates stunning in a pilot study of patients with coronary artery disease / P. A. Khan, F. X. Heck, P. M. Hoole, S. P. Dutka // Circ Cardiovasc Imaging. - 201 1. - Vol. 3. - P. 195-201.

144. Rohnert, P. Dipeptidyl peptidase IV, aminopeptidase N and DPIV/APN-like proteases in cerebral ischemia / P. Rohnert, W. Schmidt, P. Emmerlich [et al.] // J Neuroinflammation. - 2012. - Vol. 9. - P. 44.

145. Rose, M. T-cell immune parameters and depression in patients with Crohn's disease / M. Rose, M. Hildebrandt, H. Flieg [et al.] // J Clin Gastroenterol. - 2002. -Vol.34.-P. 40-8.

146. Rosenblum, J. S. Prolyl peptidases: a serine protease subfamily with high potential for drug discovery / J. S. Rosenblum, J. W. Kozarich /V Curr. Opin.Chem. Biol. - 2003. - Vol. 7. - 496-504.

147. Sauvé, M. Genetic deletion or pharmacological inhibition of dipeptidyl peptidase-4 improves cardiovascular outcomes after myocardial infarction in mice / M. Sauvé, К. Ban, M. A. Momen [et al.] // Diabetes. - 2010. - Vol. 59. - P. 10631073.

148. Schade, J. Regulation of expression and function of dipeptidyl peptidase 4 (DP4), DP8/9, and DP10 in allergic responses of the lung in rats / J. Schade, M. Stephan, A. Schmiedl [et al.J //J Histochem Cytoehem. - 2008. - Vol. 56. - P. 147155.

149. Sedo, A. Dipeptidyl peptidase IV activity and/or structure homologs: Contributing factors in the pathogenesis of rheumatoid arthritis? / A. Sedo, J.S. Duke-Cohan, П. Balaziova, L. Sedova // Arthritis Research & Therapy. - 2005. -Vol. 7. - P. 253-269.

150. Sedo, A. Dipeptidyl peptidase IV-like molecules: homologous proteins or homologous activities? / A. Sedo, R. Malik // Biochim Biophys Acta. - 2001. - Vol. 1550. - №2. - P. 107-16.

151. Sharoyan, S. Interaction of dipeptydil peptidase IV with amyloid peptides / S. Sharoyan, A. Antonyan, S. Mardanyan [et al.] // Neurochemistry International. -2013. - Vol. 62. - P. 1048-1054.

152. Stalin Raj, V. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC / V. Stalin Raj, I Iuihui Mou, L. Saskia // Haagmans Nature. - 495,- P. 251-254.

153. Stevenson, DK. Fetal and neonatal brain injury: mechanisms, management, and the risks of practice / DK. Stevenson, WE. Benit. - Cambridge University Press, 2003. - 907 p.

154. Tanis, RF. A new growth chart for preterm babies: Babson and Benda's chart updated with recent data and a new format / RF. Tanis // BMC Pediatrics. - 2003. -Vol. 3. - P. 13.

155. Terasaki, M. Effects of PKF275-055, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E-null mice / M. Terasaki, M. Nagashima, T. Watanabe [et al.] // Metabolism. - 2012. - Vol. 61. - P. 974-977.

156. Towfighi, J. Temporal evolution of neuropathologic changes in an immature animal model of cerebral hypoxia - a light microscopic study / J. Towfighi, N. Zee, J. Yager [et ah] // Acta Neuropathol. (Berl.). - 1995. - Vol. 90. - P. 375-386.

157. Van der Velden, V. Expression of aminopeptidase N and dipeptidyl peptidase IV in the healthy and asthmatic bronchus / V. Van der Velden, AF. Wierenga-Wolf, PW. Adriaansen-Soeting [et ah] //Clin Exp Allergy. - 1998. - Vol. 28. - P. 1 10-20.

158. Van West, D. Lowered serum dipeptidyl peptidase IV activity in patients with anorexia and bulimia nervosa / D. Van West, P. Monteleone, A. Di Lieto [et al.] // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. - 2000. - Vol. 250. - №2. - P. 86-92.

159. Vannuccii, RC. Hypoxic-ischemic encephalopathy / RC. Vannuccii // Am J Perinatol. - 2000. - Vol. 17. - №3. - P. 113-20.

160. Verstovsek, S. CD26 in T-cell lymphomas: a potential clinical role? / S. Verstovsek, F. Cabanillas, NH // Dang.Oncology (Huntingt).- 2000. - Vol. 14. - P. 17-23.

161. Vojdani, A. Heat shock protein and gliadin peptide promote development of peptidase antibodies in children with autism and patients with autoimmune disease / A. Vojdani, M. Ba/argan, E. Vojdani [et al.] // Clin Diagn Lab Immunol. - 2004. -Vol. 1. -№3. - P. 515-24.

162. Volpe, J.J. Brain injury in the premature infant - from pathogenesis to prevention / J.J. Volpe// Brain Dev. - 1997. - Vol. 19.-P. 519-534.

163. Volpe, J J. Encephalopathy of prematurity includes neuronal abnormalities / JJ. Volpe // Pediatrics. - 2005. - Vol. 116. - №1. - P. 221-225.

164. Volpe, J.J. Neurology of the Newborn / J.J. Volpe. - Elsevier, 2008. - 1042 P-

165. Volpe, JJ. Neurology of Newborn / JJ. Volpe. - N.Y.: Ch. E., 2002,- 930 p.

166. Wasilewska, J. The exogenous opioid peptides and DPPIV serum activity in infants with apnoea expressed as apparent life threatening events (ALTE) / J. Wasilewska, E. Sienkiewicz-Szlapka, E. Kuz'bida [et at.] //Neuropeptides. - 2011. -Vol. 45. -№3. - P. 189-95.

167. Weber, A. E. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of diabetes / A. E. Weber//J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - P. 4135-4141.

168. Wong, CM. Normative values of substance P and neurokinin A in neonates / CM. Wong, EM. Boyle, RI. Stephen [et al.] // Clin Biochem. - 2010. - Vol. 47. -№4. - P. 331-335.

169. Wrenger, S. Amino-terminal truncation of procalcitonin, a marker for systemic bacterial infections, by dipeptidyl peptidase IV (DP IV) / S. Wrenger, T. Kähne, C. Bohuon [et al.] // FEBS Lett. - 2000. - Vol. 466. - P. 155-9.

170. Yarpus, A.Y. Levels of Adenosine Deaminase and Dipeptidyl Peptidase IV in Patients with Panic Disorder / A.Y. Yarpus, A. Yilmaz, A. Soykan [et al.] // Turkish Journal of Psychiatry. - 2008. - Vol. 19. - №2. - P. 149-56.

171. Zaruba, M. M. Synergy between CD26/DPP-IV inhibition and G-CSF improves cardiac function after acute myocardial infarction / M. M. Zaruba, FI. D. Theiss, M. Vallastcr [et al.] // Cell Stem Cell. - 2009. - Vol. 44/ - P. 3 13-323.