Клинико-патогенетические механизмы формирования патологии центральной нервной системы у детей из группы перинатального риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Тодорова, Ася Сааковна

• Тодорова, Ася Сааковна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Тодорова, Ася Сааковна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Влияние факторов риска перинатального периода на формирование патологии ЦНС у плода и новорожденного

1.2 Роль оксилипинов в формировании эндотелиальной дисфункции и нарушений гемостаза у детей из группы перинатального

риска

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика групп обследованных детей

2.2 Методы исследования

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных детей

3.1 Клиническая характеристика периода новорожденности обследованных детей

3.2 Особенности нейросонографии у обследованных новорожденных и детей первого года жизни в зависимости от тяжести церебральной ишемии и ее последствий

3.3 Особенности допплерографии в динамике первого месяца жизни и к году у детей в зависимости от тяжести церебральной ишемии и ее последствий

3.4 Особенности МРТ головного мозга у детей в зависимости от тяжести церебральной ишемии и ее последствий

3.5 Уровень показателя нейрон-специфической енолазы в крови

детей с перинатальным поражением ЦНС

Глава 4. Особенности гемостаза у новорожденных, перенесших перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС

4.2 Динамика содержания 6-keto-PGFla и ТХВ2 в крови обследованных новорожденных

4.3 Уровень 15(S)-HETE, TAT, тромбомодулина, фактора Виллеб-ранда в пуповинной крови и динамика их содержания в неона-тальном периоде

4.4 Параметры тромбоэластограммы у здоровых новорожденных и перенесших перинатальное гипоксически-ишемическое поражение

ЦНС

Заключение

Выводы

Приложение

Литература

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

vWF - фактора Виллебранда

15(S)-HETE - 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота

6-keto-PGFla - простациклин

CD 141 - тромбомодулин

ET-1 - эндотелии-1

HIF-1 - гипоксия-индуцированный фактор

IR - индекс резистентности

N0 - оксид азота

NSE - нейрон-специфическая енолаза

ТХА2 - тромбоксан А2

ТХВ2 - тромбоксан В2

YEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

Vs - максимальная систолическая линейная скорость кровотока

Vd - конечная диастолическая линейная скорость кровотока

ВЖК - внутрижелудочковые кровоизлияния

ГМК - гладкомышечные клетки

ДЦП - детский церебральный паралич

ДВС- - синдром диссеминиров. внутрисосудистого свертывания синдром

МРТ - магнитно-резонансная томография

НСГ - нейросонография

ПВК - перивентрикулярные кровоизлияния

ПНЖК - производные полиненасыщенных жирных кислот

САК - субарахноидальные кровоизлияния

СМА - среднемозговая артерия

TAT - тромбин-антитромбиновый комплекс

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФАТ - фактор активации тромбоцитов

ЦИ - церебральная ишемия

ЦНС - центральная нервная система

ЦОГ - циклооксигеназа

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические механизмы формирования патологии центральной нервной системы у детей из группы перинатального риска»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Гипоксические повреждения мозга плода и новорожденного, обусловленные хронической внутриутробной гипоксией и острой асфиксией в родах, и разработка эффективных методов их коррекции являются актуальными проблемами педиатрии и перинатальной неврологии (Вельтищев Ю.Е., 2003; Баранов A.A. и соавт., 2005; Барашнев Ю.И., 2006; Иванова H.A., 2009; Чутко Л.С., Пальчик А.Б., 2012; Volpe J.J., 2003, 2009).

Тяжесть и продолжительность гипоксии определяют значительный диапазон перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга: от незначительных дисгенезий до грубых аномалий развития ЦНС, приводящих, с одной стороны, к тяжелым неврологическим исходам, с другой - к функциональным нарушениям психомоторного развития. Этим объясняется многообразие клинической симптоматики в остром периоде, не всегда истинно определяющей степень и уровень поражения ЦНС, трудности в определении ближайшего и отдаленного прогноза течения заболевания (Бомбардирова Е.П., Яцык Г.В., 2005; Яковлева Т.В., 2005; Черняховский О.Б., 2008; Лебедев C.B., Карасев A.B., Рогаткин С.О., 2009; Пальчик А.Б, Шабалов Н.П., 2009; Зайниддинова P.C., Смирнова И.Е., Иванов В.А., 2011; Vanucci S.J., Hagberg Ii., 2004; Johnson M.V., Hoon A.H., 2006; Anderson P.J. et al., 2011).

На сегодняшний день остается целый ряд нерешенных вопросов, в том числе клинико-патогенетические аспекты формирования патологии ЦНС у детей из группы перинатального риска, что затрудняет прогноз заболевания и выбор адекватной терапевтической тактики.

При обсуждении данной проблемы следует учитывать, что гемоди-намические условия тока крови непосредственно влияют на величину порога активации внутрисосудистого свертывания.

Нарушение стабильности жидкого состояния крови и ее переход к свертыванию в просвете сосудов переменного сечения может быть поро-гово активирован за счет гемодинамических условий течения (типа гемодинамики, изменения давления, спазма сосуда) (Гузеватых А. П., 2000).

Уменьшение диаметра сосуда (спазм) влечет за собой повышение механического воздействия движущейся крови на стенку сосуда, что приводит к нарушению тромборезистентных свойств эндотелия, развитию процесса активации клеточного звена гемостаза, прежде всего тромбоцитов и лейкоцитов, с развитием адгезии и агрегации этих клеток (Петрухи-на Г.Н., Макаров Г.А., 1998).

Таким образом, встает вопрос о необходимости более углубленного изучения у новорожденных факторов, участвующих в регуляции мозгового кровотока и реализации клеточных и молекулярных механизмов ише-мических, ишемически-геморрагических повреждений ЦНС. Решение этого вопроса возможно с учетом гемокоагуляционных нарушений в динамике неонатального периода у изучаемого контингента детей.

Система гемостаза является одной из интегрирующих, отвечающих за сохранение постоянства внутренней среды организма новорожденного. В условиях постнатальной адаптации она претерпевает значительные изменения, которые на фоне гипоксии могут усугубляться и становиться важным патогенетическим звеном ишемически-геморрагических, тромбо-геморрагических и тромботических осложнений (Тоболин В.А., 2006; Шабалов Н.П., 2009; Смирнова И.Е., 2010; Кузьменко Г.Н., Назаров С.Б., Попова И.Г. и соавт., 2013; Попова И.Г., Назаров С.Б., Филькина Е.В. и соавт. 2013).

Из вышеизложенного вытекает цель настоящего исследования.

Цель работы:

На основании изучения клинико-биохимических маркеров выявить информативные критерии тяжести поражения и формирования структур-

ных дефектов головного мозга, определяющих прогноз церебрального дефицита у новорожденных из группы перинатального риска.

Задачи исследования:

1. Провести анализ клинического состояния и неврологического статуса в период ранней неонатальной адаптации в сопоставлении с перинатальными факторами риска и характером неврологических нарушений к одному году жизни у обследованного контингента детей.

2. Оценить методом тромбоэластографии нарушения в системе гемостаза у новорожденных с различной тяжестью гипоксически-ишемичес-кого поражения ЦНС.

3. Изучить особенности церебрального кровотока в зависимости от тяжести ишемических и ишемически-геморрагических поражений головного мозга.

4. Провести сравнительный анализ тромбоэластографических показателей с уровнем изучаемых «локальных» маркеров гемостаза (проста-циклин, тромбоксан, 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, тромбомоду-лин, комплекс тромбин - антитромбин, фактор Виллебранда) и оценить их влияние на церебральную гемодинамику у новорожденных из группы высокого перинатального риска в неонатальном периоде.

5. Выявить маркеры нарушений функции эндотелия и критерии возникновения тяжелых гипоксически-ишемических и геморрагических церебральных поражений.

6. Определить зависимость вазомоторной и коагуляционной функций эндотелия сосудов от уровня оксилипинов у новорожденных с различной тяжестью поражения ЦНС.

7. Разработать алгоритм для ранней диагностики неблагоприятных исходов перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга.

Научная новизна исследования:

1. На основании предложенного комплекса биохимических параметров определены особенности гемостаза в неонатальном периоде, зависимость их от факторов риска перинатального периода и тяжести церебральной патологии. Установлены тромбоэластографические критерии характера и тяжести гемостазиологических нарушений в неонатальном периоде у детей из группы высокого перинатального риска, предложен неинвазивный способ прогнозирования развития ДВС-синдрома в раннем неонатальном периоде у новорожденных с тяжелым гипоксически-ишемическим поражением ЦНС.

2. Впервые показано, что преобладание генерации тромбоксана и снижение простациклин-тромбоксанового коэффициента обусловливает снижение вазодилатирующего и повышение вазоконстрикторного влияния на церебральные сосуды с развитием ишемического характера нарушения мозгового кровообращения с риском геморрагических осложнений, что определяет тяжесть и отдаленный прогноз церебральной патологии у новорожденных из группы высокого перинатального риска.

3. Установлены корреляционные связи между показателями мозговой гемодинамики, «локальными» параметрами гемостаза и показателями тромбоэластографического исследования, подтверждающие четкую зависимость между гемодинамическими и коагуляционными нарушениями у новорожденных с церебральной патологией гипоксически-ишемического генеза.

4. Показана зависимость вазомоторной и коагуляционной функций эндотелия церебральных сосудов от уровня оксилипинов у новорожденных с различной тяжестью поражения ЦНС.

Практическая значимость работы:

1. На основании проведенных исследований разработаны референтные значения тромбоэластограммы у новорожденных и предложены критерии ее изменений в зависимости от тяжести церебральной патологии.

2. Предложенная формула: К = -23,2486+26,3960хП1+1,3858хУ5 может быть использована для прогнозирования тяжести нарушений гемостаза, включая развитие подострого ДВС-синдрома в фазе гиперкоагуляции.

3. Для выявления тяжелого ишемически-геморрагического поражения ЦНС использовать простациклин-тромбоксановый коэффициент. Значение его 0,04 и менее свидетельствует о вероятности геморрагических осложнений.

4. Предложенный алгоритм, включающий комплексный анализ клинических, инструментальных, биохимических и тромбоэластографических данных, может быть использован для ранней диагностики гипоксически-ишемического поражения ЦНС и прогноза формирования структурных дефектов головного мозга.

Положения, выносимые на защиту:

1. Развитие ишемического характера нарушений мозгового кровообращения на протяжении всего неонатального периода обусловлено статистически значимым снижением простациклин-тромбоксанового соотношения за счет значительного преобладания генерации тромбоксана, что приводит к повышению вазоконстрикторного и снижению вазодилатирующе-го влияния на церебральные сосуды, в связи с чем коэффициент соотношения 6-ке1о-РОР1а/ТХВ2 может быть использован как сигнальный маркер прогнозирования тяжести гипоксически-ишемического поражения ЦНС с вероятностью геморрагических осложнений.

2. Изменения простациклин-тромбоксановой системы, уровня 15-эйкозатетраеновой кислоты и тромбомодулина, выявленные в пуповинной крови и сохраняющиеся в неонатальном периоде на фоне церебрального дефицита у новорожденных из группы высокого перинатального риска свидетельствуют о формировании эндотелиальной дисфункции в антенатальном периоде, в последующем определяющей тяжесть церебральной патологии.

3. Установленные нарушения регуляции церебральной гемодинамики и внутрисосудистого гемостаза подтвердили наличие гипоксической эндотелиальной дисфункции, проявлением которой является снижение барьерной функции, что в условиях метаболических нарушений, обусловленных гипоксией, приводит к повышению проницаемости гемато-энцефалического барьера и является одним из патогенетических механизмов формирования внутричерепных кровоизлияний у новорожденных с тяжелым поражением ЦНС.

4. Состояние гемостаза определяет не только прогностические критерии, но и алгоритм интенсивности и продолжительности метаболической и сосудистой терапии с целью улучшения микроциркуляции и реологических свойств крови для нормализации церебральной гемодинамики.

Апробация результатов работы

Материалы диссертации представлены на VIII Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины (Москва, 2013), на XI Всемирном конгрессе по перинатальной медицине (Москва, 2013), на Юбилейной научно-практической конференции «85 лет на страже здоровья матери и ребенка. История, настоящее и будущее» (Ростов-на-Дону, 2013).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах и изданиях; подана заявка на патент на изобретение «Способ диагностики ДВС-синдрома у новорожденных из группы перинатального риска» (приоритетная справка №2013141095, от 06.09.2013).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в клиническую практику работы отделения новорожденных родильного стационара, отделения патологии новорожденных и недоношенных детей, детских реабилитационных отделений клиники ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» МЗ России.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, клинической характеристики обследованных детей, методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа содержит 33 таблицы, 16 рисунков, дополнена двумя приложениями. Библиографический указатель включает 227 источников, из них 102 отечественных и 125 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Влияние факторов риска перинатального периода на формирование патологии QHC у плода и новорожденного

Гипоксические повреждения мозга плода и новорожденного, обусловленные хронической внутриутробной гипоксией и острой асфиксией в родах, и разработка эффективных методов их коррекции являются актуальными проблемами педиатрии и перинатальной патологии (Велътшцев Ю.Е., 1994, 2003; Смирнов И.Е., Шакина Л.Д., Ровенская Ю.В. и соавт., 2010; Ба-рашнев Ю.И., 2000, 2002, 2006; Володин H.H. и соавт., 2001; Рогаткин С.О. и соавт., 2001, 2003; Буркова A.C. и соавт., 2003; Баранов A.A. и соавт., 2005; Бомбардирова Е.П., Яцык Г.В., 2005; Яковлева Т.В., 2005; Evans К. et al., 2001; Volpe J.J. et al., 2003).

По данным экспертов ВОЗ до 65-80% патологии нервной системы у детей связано с перинатальным поражением головного мозга. В 35-40% случаев заболевания нервной системы приводят к инвалидизации и дезадаптации детей (Барашнев Ю.И., 2001; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2006; Лебедев C.B., Карасев A.B., Рогаткин С.О., 2009; Зайниддинова P.C., Смирнов И.Е., Иванов В.А., 2011; Vanucci S.J., Hagberg H., 2004; Johnston M.V., Hoon A.H., 2006).

В структуре детской инвалидности заболевания нервной системы находятся на первом месте, составляя 32,6% (Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2006).

Головной мозг чрезвычайно чувствителен к недостатку кислорода, поскольку особенностью его метаболизма является интенсивный окислительный обмен, в результате которого головной мозг утилизирует 20-25% получаемого организмом кислорода (Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н., 2007).

Тяжесть и продолжительность гипоксии определяют значительный диапазон перинатальных гипоксически-ишемических поражений головно-

го мозга: от незначительных дисгенезий до грубых аномалий развития ЦНС, приводящих, с одной стороны, к тяжелым неврологическим исходам, с другой - к функциональным нарушениям психомоторного развития. Этим объясняется многообразие клинической симптоматики в остром периоде, не всегда истинно определяющей степень и уровень поражения ЦНС, трудности в определении ближайшего и отдаленного прогноза течения заболевания (Дегтярева М.Г., 2002; Рябухин И.А., Дмитриева Т.Е., Чехонин В.П., 2003; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2006; Almini R. et al., 2000; Balduini W. et al., 2000; Berger R. et al., 2002; Herrmann M., Ehrenreich H., 2003). На сегодняшний день остается целый ряд нерешенных проблем, в числе которых клинико-патогенетические аспекты перинатального гипок-сически-ишемического поражения ЦНС.

Среди факторов риска поражения ЦНС на антенатальном этапе развития существенное значение имеет соматическая патология матери, и, на ее фоне, фетоплацентарная недостаточность - синдром, обусловленный клиническими и морфологическими изменениями в плаценте, проявляющимися внутриутробной гипоксией, возникающей в результате сочетанной реакции плода и плаценты на различные состояния материнского организма. Возникающие в этой ситуации нарушения питания могут иметь необратимые последствия для плода, особенно на ранних этапах внутриутробного онтогенеза. Быстрорастущий организм плода более чувствителен к алиментарному дефициту; перманентные эффекты расстройства питания включают снижение общего числа клеток, нарушение структуры органов и изменение гормональных соотношений (Милованов А.П., 1999; Carmeliet Р., Collen D., 2000; Gu J.M. et al., 2002; Girardi G. et al., 2006).

Иными словами, воздействие совокупности неблагоприятных факторов способно стойко и необратимо влиять на структуру и особенности функционирования важнейших органов и систем плода, что является основанием для уточнения, систематизации и определения значимости отдельных факторов риска для прогнозирования и своевременной профи-

лактики патологии жизненно важных систем, в числе которых особое место занимает центральная нервная система (Кельмансон И.А., 2002; Черняховский О.Б., Полянчикова O.JL, 2008; Reddihough D.S., Collins K.J., 2003).

Основополагающими для течения беременности и ее исхода являются имплантация и последующее формирование плаценты. Регуляция этих процессов - результат сложнейших молекулярных взаимодействий более 500 белков, которые опосредуют в маточно-плацентарном комплексе адгезию, инвазию, миграцию, пролиферацию и дифференцировку клеток (Никитина JI.A. и соавт., 2007; Lambertini L. et al., 2012).

Ряд публикаций (Лукьянова Е.В. и соавт., 2009; Perlman J.M., 2006; Hayes В. et al., 2007; Chabrier S. et al., 2011) подтверждают особый риск развития неврологических нарушений у новорожденных с патологией развития ворсинчатого дерева плаценты. Нарушение формирования ворсинчатого дерева является одной из основных причин, приводящих к формированию плацентарной недостаточности (Милованов А.П., 1999; Цинзер-линг В.А., Мельникова В.Ф., 2002;Benirschke К., Kaufmann Р., 1990; Chinni Е. et al., 2010). Среди изменений, обнаруженных в плацентах новорожденных с ишемически-геморрагическими поражениями ЦНС, наряду с инфарктами, отслойкой плаценты, наблюдается также патология сосудов ворсинчатого дерева (Chinni Е. et al., 2010).

Установлено, что патогенетическая роль нарушений формирования ворсинчатого дерева при развитии плацентарной недостаточности опосредуется нарушением ангиогенеза и тромбообразования в ворсинах (Demir R. et al., 2004; Sugino N. et al., 2002; Amato N.A. et al., 2007; Buhimshi C.S. et al., 2005; Chinni E. et al., 2010). Это приводит к снижению общего объема ткани плаценты, среднего числа терминальных ворсин и их васкуляриза-ции, вследствие чего уменьшается обмен кислородом между кровью матери и плода (Ertan А. et al., 2003; Huppertz В. et al., 2006).

Дисбаланс ангиогенных и антиангиогенных факторов роста, эндоте-лиальных, тромбоцитарных факторов, тесно связанных с нарушениями ге-

мостаза, способствуют развитию генерализованной эндотелиальной дисфункции и лежат в основе плацентарной недостаточности, а, следовательно, являются основанием для предположения о развитии эндотелиальной дисфункции у плода (Орлов А.В., 2006; Сухих Г.Т. и соавт., 2008; Евсеева З.П. и соавт., 2008; Попова И.Г. и соавт., 2008).

Эндотелиальная дисфункция представляет патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение продукции эндотелиальных факторов и нарушается гемореологический и иммуноинертный баланс крови, приводящий к дисфункции ряда систем и органов. В настоящее время доказана роль развития эндотелиальной дисфункции в патогенезе развития гестоза, фето-плацентарной недостаточности, привычного невынашивания беременности, внутриутробного инфицирования и других патологических состояний плода и новорожденного (Зайнулина М.С., Петрищев И.Н., 1997; Климов В.А., 2003, 2008; Wagner S.J. et al., 2012; Alasztics В. et al., 2012).

Эндотелиальные ¡слетки имеют полифункциональные возможности. Они участвуют в синтезе различных групп сложных белков: антикоагулянтов, регуляторов фибринолиза (тромбомодулин, простациклин, активатор плазминогена); протромбогенных веществ (фактор Виллебранда, тканевой фактор); продуцируют компоненты внеклеточного матрикса (коллагены, протеогликаны); регулируют сосудистый тонус (вазоконстрикторы - эндотелии, ангиотензин-превращающий фермент, тромбоксан; вазодилататоры -оксид азота, простациклин), участвуют в воспалительных реакциях иммунного ответа, синтезе интерлейкинов, хемокинов, регулируют рост клеток (Cotran R.S. et al., 2006; Sorensen K.K. et al., 2012).

Изучение особенностей эндотелиальной дисфункции в фето-плацентарном комплексе при осложненном течении беременности позволило выявить, что эндотелиальная дисфункция со всеми присущими для нее изменениями сосудистого русла в виде развития стойкой вазоконстрикции спиральных артерий протекает стадийно (Климов В.А., 2008; Taché V. et al., 2011). По мнению В.А. Климова (2008), целесообразно выделять следую-

щие стадии эндотелиальной дисфункции: стадию гиперактивации, стадию напряжения, стадию истощения.

Локальная ишемия хориона приводит к развитию оксидантного стресса, активации тромбоцитов и выбросу вазоконстрикторных агентов (Fournie А., 2011; Bazavilvaso-Rodriguez М.А. et al., 2011). Развивается стадия гиперактивации эндотелиальной дисфункции. Присоединение локального ДВС-синдрома и стойкой вазоконстрикции характеризует стадию напряжения. Возникающие нарушения локального гемостаза приводят к тромбозу межворсинчатого пространства и стадии истощения эндотелиальной функции. В результате происходит прогрессивное снижение ма-точно-плацентарного кровотока с напряжением, а в дальнейшем - и истощением функциональных возможностей защитных систем в комплексе «мать-плацента-плод», что приводит к нарушению метаболической, трофической, гормональной функций плаценты (George Е.М., Granger J.P., 2010; Poston L. etal., 2011).

Нормальное развитие и функционирование плаценты может проходить при равновесии между различными механизмами ангиогенеза и сохранении баланса между процессами ангиогенеза и апоптоза, которые поддерживаются соотношением проангиогенных и антиангиогенных факторов, секретируемых эндотелиальными клетками. Изменение баланса ци-токинов и ростовых факторов в микроокружении эндотелиальных клеток лежит в основе патогенетических нарушений плаценты, гестации на разных сроках беременности и преждевременных родов (Соколова Д.И. и со-авт., 2007).

После рождения уровень ангиогенных факторов имеет тенденцию к снижению, однако, это не всегда однозначно в экстремальных ситуациях, особенно на фоне патологии, являющейся следствием тяжелой гипоксемии. В этой связи следует отметить, что приблизительно от 1,0 до 1,5% генома транскрипторно регулируется гипоксией и многие из этих генов, в том числе сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и рецептор уроки-

назно-плазменного шсгиватора регулируются гипоксия-индуцируемым фактором (HIF-1), гетеродимерным комплексом, состоящим из альфа (HEF-la) и бета (HIF-lß) субъединиц (Peng J. et al., 2000; Sekiyama К. et al., 2011). Специфический белковый фактор HIF-1 обнаруживается при гипоксии в различных тканях (Лукьянова Л.Д., 2008; Wang G.L., Semenza G.L., 1993; Semenza G.L., 2000; StrokaD.M. et al., 2001).

В нормоксических условиях HOF-la идентифицирован в мозге, печени, сердце. В мозге наибольшее количество HEF-la найдено в нейронах коры головного мозга, в гранулярном слое зубчатого ядра и в гипокампе (Chavez J.C. et al., 1995; 2000). В условиях гипоксии происходит активация транскрипционных процессов, транслокация HIF-la в ядро, его гетероди-меризация с HIF-lß, конформационные изменения, способствующие экспрессии широкого спектра HOF-1-зависимых генов-мишеней и синтезу защитных адаптивных белков в ответ на гипоксию (Лукьянова Л.Д., 2008).

Экспрессия VEGF напрямую зависит от снабжения тканей кислородом и взаимодействия его со своими рецепторами на поверхности эндотелия (Соколов Д.И., 2007; Compernolle V. et al., 2002; Kimberly L., 2003).

Взаимодействие с рецептором VEGF R2 активирует тирозинкиназный сигнальный каскад, приводящий к выбросу NO-синтазы и оксида азота (NO), повышению уровня основного фактора роста фибробластов, что увеличивает пролиферацию и выживаемость клеток эндотелия (Carmeliet Р., Collen D., 2000; Matsumoto К. et al., 2001).

Нарушения регуляции функции эндотелия могут реализоваться изменением уровня как вазодилататоров, так и вазоконстрикторов, в числе которых особая роль принадлежит эндотелину-1 (ЕТ-1), имеющему тесную метаболическую связь с VEGF (Prior В.М., Yang Н.Т., Terjung R.L., 2004; Vanhoutte P.M., 2009). Общепризнано, что взаимоотношения VEGF, ЕТ-1 и NO достаточно полно характеризуют состояние эндотелия сосудов (Титов В.Н., 2009). Их роль в возникновении нарушений функциональной активности эндотелия и гемостаза достаточно хорошо освещены в литерату-

ре (Марков X.M., 2005; Кузьменко Г.Н., Чемоданов В.В., Назаров С.Б., 2008; Hugh S., Hunt В., Palmer К. et al., 2005; Lavi S., Yang E.H., Prasad A. et al., 2008).

Известно, что ведущее место в патогенезе эндотелиальной дисфункции отводится оксиду азота, являющемуся одним из наиболее значимых регуляторов эндотелиально-сосудистой системы и оказывающему сосудорасширяющее действие. При этом через экспрессшо синтеза N0 реализуют свое действие большинство химических факторов, синтезируемых в эндотелии, и циркулирующих с кровью (Уразаев А.Х., Зефиров A.JL, 1999; Бовдарь И.А. и соавт., 2000; Ваизова О.И. и соавт., 2000; Северина И.С., 2002; Салтыков Б.Б., Пауков B.C., 2002; Гомазков О.Л., 2004; Celermajer D.S., 1997; Krishnan A.V., Kiernan М.С., 2005).

В условиях дисфункции эндотелиальных клеток, когда концентрация активного NO снижается, усиливаются вазоконстрикция и пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК), осуществляемые в значительной степени за счет эффектов ЕТ-1 - одного из важнейших регуляторов функционального состояния эндотелия, представляющего собой вазоконстрикторный полипептид, рассматриваемый как маркер и предиктор тяжести исхода различных сосудистых заболеваний (Ваизова О.И. и соавт., 2000; Графов М.А., 2000; Беленков Ю.Н. и соавт., 2001; Курбанов Р.Д. и соавт., 2003; Monge J.C., 1998; Tsui J.C.S. et al., 2002).

Известно, что образование ЕТ-1 происходит в эндотелиальных клетках как на поверхности, так и внутри клеточной мембраны эндотелия, а также на поверхности подлежащих ГМК. ЕТ-1 действует паракринным способом на рецепторы гладких миоцитов сосудов, вызывая их сокращение и рост, и аутокринно-паракринным способом на эндотелиальные клетки, вызывая рилизинг вазорелаксантов и факторов роста (Гомазков O.A., 1998, 2000, 2001; Ваизова О.И. и соавт., 2000; Маянская С.Д., Куимов А.Д., 2001; Dancu M.B. et al., 2004; Rossi N.F., Beierwaltes W.H., 2006).

Многообразие функций ЕТ-1 как модулятора тонуса сосудов, клеточного роста, пролиферации, митогенеза может быть объяснено наличием различных сигнальных (трансдукторных) механизмов. ЕТ-1 активирует эффекторные системы, включая фосфолипазы-С, -Д, -А, аденилат- и гуа-нилатциклазы и цитозольно-ядерные протеинкиназы. Эти процессы связаны с активностью различных подтипов эндотелиновых рецепторов (Гомаз-ков О.А., 1999).

Эндотелины расцениваются как наиболее сильные из известных ныне соединений вазоконстрикторного действия.

Эффекты эндотелинов сопряжены с высвобождением из эндотелия известных вазорелаксантов - оксида азота, простацшслина, натрий-уретического пептида предсердий (ANP).

Динамический баланс констрикторных и релаксирующих факторов, секретируемых эндотелием, оказывает наиболее значимое влияние на це-реброваскулярный тонус и мозговое кровообращение (Гусев Е.И., Сквор-цова В.И., 2001; Nathan С., Xie Q., 1994).

Представляет интерес связь эндотелинов и свертывающей системы крови. С одной стороны, выявлено стимулирующее влияние тромбина на синтез и секрецию ЕТ-1, в основе которого предполагается протеинкиназ-ный механизм (Марков Х.М., 2005). В эксперименте тромбин экспрессиро-вал также м-РНК эндотелин-превращающего фермента (ЕСЕ-1) и увеличивал активность самого фермента в культуре эндотелия крыс. Указанный механизм ЕТ-стимулирующего эффекта тромбина был подтвержден в исследованиях с геном ЕТ-1 (Golden С., Nick Н. et al., 1998). С другой стороны, ЕТ-1 и ЕТ-3 тормозили синтез тканевого активатора плазминогена в культуре гладкомышечных сосудистых клеток человека и, напротив, увеличивали активность PAI-1 (ингибитора активатора плазминогена) (Zhang W., BammerT. etal., 1997).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тодорова, Ася Сааковна, 2014 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Абрамченко B.B. Простагландины и антигестатины в шсушерстве и гинекологии / В.В. Абрамченко. - С-Пб: Интел-Тек, 2003. - 208 с.

2. Агапитов ЛИ. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе легочной гипертензии у детей / Л.И. Агапитов, Ю.М. Белозеров, Ю.Л. Мизерниц-кий и соавт. // Российский вестник перинат. и педиатрии. — 2007. — № 5. -С. 37-42.

3. Афонин A.A. Динамика показателей церебральной гемодинамики и эн-дотелийзависимых факторов ее регуляции у детей с перинатальным поражением ЦНС на первом году жизни / A.A. Афонин, В.В. Строгулин, И.Г. Логинова и соавт. // Педиатрия. - 2011. - Т. 90. - № 1. - С. 30-33.

4. Бабиянц А.Я. Особенности мозгового кровотока и содержание эндоте-лийзависимых вазоактивных факторов у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Я. Бабиянц -Ростов н/Д, 2009.-23 с.

5. Баранов A.A. Состояние здоровья детей как фактор национальной безопасности / A.A. Баранов, Л.А. Щеплягина, А.Г. Ильин, В.Р. Кучма // Российский педиатрический журнал. - 2005. - № 2. - С. 4-5.

6. Барашнев Ю.И. Клинико-морфологическая характеристика и исходы церебральных расстройств при гипоксически-ишемических энцефало-патиях / Ю.И. Барашнев // Акушерство и гинекология. - 2000. - № 5. -С. 39-42.

7. Барашнев Ю.И. Перинальная неврология: руководство / Ю.И. Барашнев. -М.: ТРИАДА-Х, 2001.

8. Барашнев Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии / Ю.И. Барашнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2002.-№1.-С. 6-13.

9. Барашнев Ю.И. Роль гипоксически-травматических повреждений головного мозга в формировании инвалидности с детства / Ю.И. Барашнев, A.B. Розанов, В.О. Панов, А.И. Волобуев // Российский вестник перина-тологии и педиатрии. - 2006. — № 4. — С. 41-46.

10. Баркаган Л.З. Геморрагические заболевания и синдромы / Л.З. Баркаган. -М., 1988.-С. 490-505.

11. Баркаган Э.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / Э.С. Баркаган, А.П. Момот. - М.: Ныодиамед, 2001. - 296 с.

12. Башакин Н.Ф. Клинико-диагностическое значение простациклин-тромбоксановой системы в нарушениях адаптации новорожденных детей с перинатальной гипоксией: автореф. дисс. ...канд. мед. наук / Н.Ф. Башакин. -М., 1995.

13. Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев // Кардиология. -2001.-№ 5.-С. 100-104.

14. Бережанская С.Б. Способ диагностики нарушения функции сердечнососудистой системы у новорожденных / С.Б. Бережанская, A.A. Писарева, Г.А. Галкина и соавт. // Бюллетень НЦСХХ им. А.Н. Бакулева. -2005.-Т. 6. - № 3. - С. 189.

15. Бережанская С.Б. Постнатальная адаптация сердечно-сосудистой системы у детей с нетугим обвигием пуповины / С.Б. Бережанская, A.A. Писарева, Е.В. Майорова и соавт. //Бюллетень НЦСХХ им. А.Н. Бакулева. - 2005. -Т. 6. - № 3. - С. 187.

16. Бережанская С.Б. Биогенные амины в оценке адаптационных возможностей новорожденных с церебральной ишемией / С.Б. Бережанская, Е.А. Лукьянова, Е.Я. Каушанская и соавт. // Педиатрия. - 2012. - № 1. - С. 7-12.

17. Бессонова Ю.В. Индикаторы перинатальных повреждений головного мозга плода и новорожденного ребенка: автореф. дис. ...канд. мед. наук / Ю.В. Бессонова. - М., 1996.

18. Бомбардирова Е.П. Перинатальное поражение центральной нервной системы у новорождённых / Е.П. Бомбардирова, Г.В. Яцык // Избранные лекции по педиатрии / Под редакцией A.A. Баранова, Р.Р. Шиляе-ва, Б.С. Каганова. - М., 2005. - С. 57-66.

19. Бондарь И.А. Оксид азота и диабетические ангиопатии / И.А. Бондарь,

B.В. Климонтов, И.А. Поршенников // Сахарный диабет. - 2000. — № 3. —

C. 9-11.

20. Буркова A.C. Проект новой классификации последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни / A.C. Буркова, H.H. Володин, Д.Н. Дегтярев и соавт. // Российский вестник перинатоло-гии и педиатрии. - 2003. - № 4. - С. 40-44.

21. Буркова A.C. Классификация перинатальных поражений нервной системы и их последствий у детей первого года жизни (методические рекомендации Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины) / A.C. Буркова, H.H. Володин, Л.Т. Журба и соавт. // Вопросы практической педиатрии. - 2006. - Т. 1. - № 5. - С. 38-70.

22. Ваизова O.E. Роль эндотелиальных факторов в регуляции сосудистого тонуса и локального гемостаза / O.E. Ваизова, В.М. Крейнес, А .Я. Евтушенко // Сибирский медицинский журнал. - 2000. - № 2. - С. 27-37.

23. Вельтшцев Ю.Е. Состояние здоровья детей и общая стратегия профилактики болезней / Ю.Е. Вельтшцев // Российский вестник перинатологии и педиатрии (приложение). - М., 1994. - С. 67.

24. Вельтшцев Ю.Е. Актуальные направления научных исследований в педиатрии / Ю.Е. Вельтшцев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2003. - № 1. - С. 5-11.

25. Володин H.H. Перинатальная энцефалопатия и ее последствия — дискуссионные вопросы семиотики, ранней диагностики и терапии / H.H. Володин, М.И. Медведев, С.О. Рогаткин // Российский педиатрический журнал. — 2001. — № 1.-С.4-8.

26. Володин H.H. Отдаленные наблюдения детей с неонатальными судорогами / H.H. Володин, МИ Медведев, Н.Д. Суворова и соавт. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2002. - № 2. - С. 13-16.

27. Володин H.H. Неонатология: учебное пособие для студентов высших учебных заведений / H.H. Володин, Д.И. Дегтярев. - М., Издательский центр «Академия», 2005.

28. Воронкова В.В. Центральная гемодинамика и органный кровоток при геморрагических поражениях центральной нервной системы у новорожденных: автореф. дисс. ...канд. мед. наук/В.В. Воронкова. -М., 2001.

29. Головченко Ю.И. Современные представления о физиологии и патологии эндотелия сосудов головного мозга / Ю.И Головченко, М.А. Трещанская // Украинский химиотерапевтический журнал. - 2008. - № 1-2 (22). - С. 22-28.

30. Гомазков O.A. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардиова-скулярных патологий / O.A. Гомазков // Вопросы мед. химии. - 1998. -Т. 45. — № 4. — С. 290-302.

31. Гомазков O.A. Система эндотелиновых пептидов: механимы кардиова-скулярных патологий / O.A. Гомазков // Вопросы мед. химии. - 1999. -№4.-С. 290-303.

32. Гомазков O.A. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / O.A. Гомазков // Успехи физиологических наук. - 2000. - Т. 31. - № 4. - С. 48-62.

33. Гомазков O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / O.A. Гомазков // Кардиология. - 2001. -№2.-С. 50-58.

34. Гомазков O.A. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга. / O.A. Гомазков. - М., 2003.

35. Гомазков O.A. Системы нейрохимической регуляции при патологии мозга / O.A. Гомазков //Биомедицинская химия. - 2004. — Т. 50. — Вып. 4. -С. 321-343.

36. Гомазков O.A. Нейротрофические и ростовые факторы мозга: регуля-торная специфика и терапевтический потенциал / O.A. Гомазков // Успехи физиологических наук. - 2005. - Т. 36. - № 2. — С. 1-25.

37. Гонгальский В.В. Коррекция кровотока в глубоких венах мозга (в венах Розенталя) при синдроме доброкачественной внутричерепной гипертен-зии / В.В. Гонгальский, Е.В. Прокопович // Неврологический журнал. -2005.-№6.-С. 18-20.

38. Графов М.А. Международная конференция по эндотелинам (Монреаль, Канада, 10-13 октября 1999 г.) / М.А. Графов // Биохимия. - 2000. - Т. 65. -Вып. 6.-С. 876-878.

39. Гузеватых А.П Пороговая гидродинамическая активация внутрисосуди-стого тромбообразования: автореф. дис. ... канд. физ.-мат. наук. / А.П. Гузеватых. - М., 2000.

40. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. — М., 2001.

41. Дегтярева М.Г. Динамический контроль функционального состояния ЦНС у детей с перинатальными постгипоксическими поражениями головного мозга на первом году жизни: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Дегтярева М.Г. -М., 2002.

42. Дементьева Г.М. Оценка физического развития новорожденных: пособие для врачей / Г.М. Дементьева. - М., 2000. - 25 с.

43. Добровольский Г.Ф. Субарахноидальное кровоизлияние: этиологические варианты, патогенетические особенности и морфология / Г.Ф. Добровольский // Архив патологии. - 1997. - № 6. - Т. 59. - С. 35^0.

44. Евсеева З.П. Критерии ранней диагностики фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода / З.П. Евсеева, K.IO. Сагамо-нова, Н.В. Палиева и соавт. // Российский вестник акушера-гинеколога. -М. - 2008. — № 3. — С. 12-15.

45. Журба JI.T. Нарушение психомоторного развития детей первого года жизни / Л.Т. Журба, Е.М. Мастюкова. -М.: Медицина, 1981. - 272 с.

46. Зайнидцинова P.C. Перинатальные гипоксические поражения головного мозга у детей / P.C. Зайнидцинова, И.Е. Смирнов, В. А. Иванов // Российский педиатрический журнал. - 2011. - № 1. - С. 23-28.

47. Зайнулина М.С. Эндотелиальная дисфункция и ее маркеры при гестозе / MC. Зайнулина, И.Н. Петрищев // Журнал акушерства и женских болезней. - 1997.-Т. 1.-С. 59-62.

48. Затейщикова A.A. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / A.A. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. - 1998. - Т. 38, № 9. - С. 68-80.

49. Иванова H.A. Акушерские аспекты профилактики перинатального поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза плода и новорожденного: автореф. дис. ... канд. мед. наук/ИвановаН. А. -М., 2009.

50. Каушанская Е.Я. Значение нейроспецифических белков и протеолитиче-ских ферментов в оценке тяжести критических состояний мозга новорожденных и их нервно-психического развития в раннем возрасте: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.Я. Каушанская. - Москва, 1993.

51. Кельмансон И.А. Клиническая эпидемиология в педиатрии / И.А. Кель-мансон. - СПб.: СОТИС, 2002.

52. Климов В.А. Терапия эндотелиальной недостаточности при синдроме внутриутробной задержки развития плода / В.А. Климов // Клиническая фармакология. - 2003. - Т. 7. - С. 76-82.

53. Климов В.А. Стадии эндотелиальной дисфункции в фетоплацентарном комплексе при осложненном течении беременности / В.А. Климов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - Т. 7. - № 4. -С. 25-28.

54. Корбаль П. Сравнительная характеристика показателей ингибиторов активатора плазминогена типов 1 и 2 в пуповинной крови доношенных и недоношенных новорожденных / П. Корбаль, Т. Янишевска, В. Шиминь-ский // Педиатрия. - № 5. - 2000. - С. 84-86.

55. Крукиер И.И. Плацентарная продукция простациклинов и тромбоксанов в динамике физиологической и осложненной беременности / И.И. Крукиер // Теория и практика. - 2008. - № 3. - С. 9-11.

56. Кузьменко Г.Н. Клиническое значение нарушений регуляции функции эндотелия в развитии респираторного дистресс-синдрома у недоношенных / Г.Н. Кузьменко, В.В. Чемоданов, С.Б. Назаров // Педиатрия. -2008.-№1.-С. 22-27.

57. Курбанов Р.Д. Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эссен-циальной гипертонии / Р.Д. Курбанов, М.Р. Елисеева, P.P. Турсунов и соавт. // Кардиология. - 2003. - № 7. - С. 61-64.

58. Курдеко И.В. Состояние системы гемостаза у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития: автореф. ... канд. мед. наук / И.В. Курдеко. - Барнаул, 2007.

59. Лебедев C.B. Проблемы и перспективы экспериментального моделирования гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы / C.B. Лебедев, А.В. Карасев, С.О. Рогаткин и соавт. // Вестник Рос. Акад. Мед. наук. - 2009. - № 2. - С. 21-26.

60. Лукинская З.А. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока / З.А. Лукинская // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2003. — № 7.

61. Лукьянова Е.В. Роль нарушений формирования ворсинчатого дерева в патогенезе плацентарной недостаточности / Е.В. Лукьянова, И.Н. Воло-щук, А.Д. Липман и соавт. //Акушерство и педиатрия. - 2009. - № 2. -С. 5-8.

62. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. - 2005. - № 12. - С. 62-72.

63. Маянская С.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром / С.Д. Маянская, А.Д. Куимов // Рос. кардиол. журнал - 2001. - № 2 (28).-С. 76-84.

64. Милованов А.П. Патология системы мать - плацента - плод: руководство для врачей / А.П. Милованов.- М., 1999.

65. Милованов А.П. Фетоплацентарная недостаточность (патогенез, диагностика, терапия, профилактика) / А.П. Милованов, A.B. Кирющенков, O.A. Васильева. - М.: Медицина, 2006. - 224 с.

66. Мухин H.A. Эндотелиальная дисфункция и поражение почек при ожирении / H.A. Мухин, В.В. Фомин, Е.А. Саганова и соавт. // Вестник Рос. АМН. - 2006. - № 12. - С. 25-31.

67. Нефедова Ж.В. Метаболические и нейрофизиологические аспекты артериальной гипертензии у детей и подростков: автореф. дисс. ...докт. мед. наук / Нефедова Ж.В. - Новосибирск, 2007.

68. Никитина JI.A. Молекулярные основы регуляции имплантации и плацен-тации / JI.A. Никитина, Е.М. Демидова, В.Е. Радзинский и соавт. // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - Т. 6. - № 3. - С. 43-48.

69. Орлов A.B. Скрининговые маркеры физиологической и осложнённой беременности: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / A.B. Орлов. - Ростов-на-Дону, 2006.

70. Пальчик А.Б. Эволюционная неврология / А.Б. Пальчик. - СПб: Питер, 2006.-384 с.

71. Пальчик А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: руководство для врачей / А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. - М.: МЕД пресс-информ, 2009. - 253 с.

72. Пантелеев М.А. Механизмы регуляции свертывания крови / М.А. Пантелеев, Я.Н. Котова, A.A. Токарев и соавт. // Тер. архив. - 2008. - № 10. -С. 88-91.

73. Петрухина Г.Н. Природные эйкозаноиды в регуляции свертывания крови / Г.Н. Петрухина, В.А. Макаров // Биохимия. -1998. - вып. 1. - С. 111-121.

74. Писарева A.A. Варианты центральной гемодинамики в первые сутки жизни / A.A. Писарева, С.Б. Бережанская // Бюллетень НЦСХХ им. А.Н.Бакулева.-2007.-Т.8.-МЗ.-С. 189.

75. Писарева A.A. Конфигурация левого желудочка в процессе ранней пост-натальной адаптации / A.A. Писарева, С.Б. Бережанская // Бюллетень НЦСХХ им. А.Н. Бакулева. - 2007. - Т. 8. - № 3. - С. 187.

76. Писарева A.A. Становление центральной гемодинамики в раннем неона-тальном периоде у детей из группы перинатального риска / A.A. Писарева, С.Б. Бережанская // Детские болезни сердца и сосудов. - 2007. — № 4. -С. 56-59.

77. Попова И.Г. Лабораторная оценка функционального состояния эндотелия у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом / И.Г. Попова, Т.В. Чаша, Г.Н. Кузьменко и соавт. // Клиническая и лабораторная диагностика. - 2009. 6. - С. 12-15.

78. Рогаткин С.О. Перспективы иммунохимического определения нейроспе-цифических белков для диагностики перинатальных поражений центральной нервной системы у новорожденных / С.О. Рогаткин, H.H. Володин, О.И. Турина // Педиатрия. - 2001. - № 4. - С. 35-43.

79. Рогаткин С.О. Перспективы применения иммуноферментного анализа ней-роспецифических антигенов в перинатальной неврологии / С.О. Рогаткин, Д.В. Блинов, H.H. Володин и соавт. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. - Т. 2. - № 4. - С. 8-14.

80. Рябухин И.А. Гематоэнцефалический барьер (часть I). Эмбриоморфоге-нез, клеточная и субклеточная биология плотных контактов эндотелио-цитов / И.А. Рябухин, Т.Б. Дмитриева, В.П. Чехонин // Нейрохимия. -2003.-№20.-С. 12-23.

81. Савельева Г.М. Интранатальная охрана здоровья плода. Достижения и перспективы / Г.М. Савельева // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 3. -С. 3-7.

82. Салтыков Б.Б. Диабетическая микроангиопатия / Б.Б. Салтыков, B.C. Пауков. -М.: Медицина, 2002. - С. 48-71.

83. Северина И.С. Оксид азота. Роль растворимой гуанилатциклазы в механизмах его физиологических эффектов / И.С. Северина // Вопросы медицинской химии. - 2002. - № 1. - С. 4-30.

84. Серебрийский И.И. «Глобальные» и «локальные» тесты системы гемостаза в диагностике гиперкоагуляционного синдрома / И.И. Серебрийский // Справочник заведующего клинико-диагностической лабораторией. - 2012. - № 12. - С. 27-34.

85. Смирнов И.Е. Биологически активные соединения и патологический процесс / И.Е. Смирнов. - М., 2003.

86. Смирнов И.Е. Эндотелиальная дисфункция при гипоксически-ишемических поражениях мозга у детей / И.Е. Смирнов, Л.Д. Шакина, Ю.В. Ровенская и соавт. // Российский педиатрический журнал. - 2010. -№4.-С. 32-37.

87. Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты / Д.И. Соколов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - № 3. - С. 129-133.

88. Строгулин В.В. Особенности церебральной гемодинамики и некоторых эндотелийзависимых факторов её регуляции у детей первого года жизни с перинатальным поражением центральной нервной системы: автореф. дис. ... канд. мед. наук /В.В. Строгулин. - Ростов н/Д, 2007.

89. Суслина З.А. Оксидантный стресс и основные направления нейропро-текции при нарушениях мозгового кровообращения / З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Т.Н. Федорова // Неврологический журнал. - 2007. -№4.-С. 4-8.

90. Сухих Г.Т. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии / Г.Т. Сухих, Е.М. Вихляева, Л.В. Ванько и соавт. // Акушерство и гинекология. - 2008. - №. 5. - С. 3-7.

91. Титов В.Н. Диагностическое значение эндотелийзависимой вазодилата-ции. Функциональное единение эндотелина, оксида азота и становление функций в филогенезе / В.Н. Титов // Клиническая и лабораторная диагностика. - 2009. - № 2. - С. 3-16.

92. Тоболин В.А. Клиническое значение показателей гемостаза в генезе заболеваний новорожденных раннего неонатального периода, родившихся у женщин с кардиоваскулярной патологией / В.А. Тоболин, А..Я. Ильина, А.Д. Макацария и соавт. // Педиатрия. - 2006. - №. 1. - С. 22-26.

93. Уразаев А.Х. Физиологическая роль оксида азота / А.Х. Уразаев, A.JI. Зефиров // Успехи физиологических наук. -1999. - Т. 30. - № 1. - С. 54-72.

94. Цинзерлинг В.А. Перинатальные инфекции (вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений): практическое руководство / В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова. — СПб., 2002.

95. Черняховский О.Б. Факторы риска и прогнозирования перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на антенатальном этапе развития (краткое сообщение) / О.Б. Черняховский, O.JI. Полянчикова // Российский вестник перинат. и педиатрии. — 2008. - Т. 53. - № 5. - С. 15-16.

96. Чехонин В.П. Патогенетическая роль нарушения проницаемости гематоэн-цефалического барьера для нейроспецифических белков при перинатальных гипоксически-ишемических поражениях центральной нервной системы у новорожденных / В.П. Чехонин, C.B. Лебедев, Д.В. Блинов и соавт. // Вопр. гин., акуш. и перинатол. - 2004. - Т. 3. - № 2. - С. 50-61.

97. Чутко Л.С. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (причины, диагностика, лечение) / Л.С. Чутко, А.Б. Пальчик. - СПб.: «КОСТА», 2012. -160 с.

98. Шабалов Н.П. Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации к внеутробной жизни новорожденного / Н.П. Шабалов, Д.О. Иванов, H.H. Шабалова // Педиатрия. - 2000. - № 3. - С. 84-91.

99. Шабалов Н.П. Неонатология: Т. 2. / Н.П. Шабалов. - М.: МЕД пресс-информ, 2009. - 768 с.

ЮО.ШиффманЮ.Д. Патофизиология крови / Пер. с англ. / Ю.Д. Шиффман. -С-Пб.: БИНОМ-«Невский Диалект», 2001.

101. Яковлева Т.В. Причины и динамика перинатальной смертности в Российской Федерации / Т.В. Яковлева // Здравоохранение Российской Федерации. - 2005. - № 4. - С. 26-28.

Ю2.Яцык Г.В. Новый подход к оптимизации вскармливания недоношенных детей / Г.В. Яцык // Педиатрия. - 2002. - № 6. - С. 77-80.

103. Alasztics В. The pathophysiology of preeclampsia in view of the two-stage model /В. Alasztics, Z. Kukor, Z. Pánczél et al.// Orv.Hetil. - 2012. - V. 153. -P. 1167-1176.

104. Almini R. BDNF protect against spatial memory deficit following neonatal Hypoxia-ischemia / R. Almini, T.J. Levy, B.H. Han et al. // Experimental neurology. - 2000. - Vol. 166. - P. 99-114.

105. Amato N.A. Placental insufficiency and intrauterine growth retardation / N.A. Amato, G. Maruotti, G. Scillitani et al. // Minerva Ginecol. - 2007. - V. 59. -P. 357-367.

106. Ambalavanan N. Role of matrix metalloproteinase-2 in newborn mouse lungs under hypoxic conditions / N. Ambalavanan, T. Nicola, A. Bulger et al. // Pediatries. -2007. -V. 61. 5. -P. 559-564.

107. Anderson P.J. Attention problems in a representative sample of extremely pretern/extremely low birth weight children / P.J.Anderson, C.R. De Luca, E.Hutchinson// Dev. Neuropsychol. - 2011. - Vol. 36, № 1 - P. 57-73.

108. Balduini W. Long-lasting behavioral alterations following a hypoxic/ischemic brain injury in neonatal rats / W. Balduini, V. De Angelis, E. Mazzoni, M. Cimino // Brain Research. - 2000. - Vol. 859. - P. 318-325.

109. Bazavilvaso-Rodríguez M.A. Oxidative stress changes in pregnant patients with and without severe preeclampsia / M.A. Bazavilvaso-Rodríguez, M. Hernández-Valencia, J.G. Santillan-Morelos et al. // Arch Med Res - 2011. -. Apr; 42(3)-P. 195-8.

110. Benirshche K. Pathology of Human Placenta / K. Benirshche, P. Kaufmann -//New York, 1990.

144 t

111.Berger R.P. Neuron-specific enolase and S-100B in cerebrospinal fluid after traumatic brain injury in infants and children / R.P. Berger, M.C. Pierce, R. Stephan //Pediatrics. - 2002. - Vol. 109. - P. 307.

112. Blomback B. Fibrinogen and fibrin-proteins with complex roles in hemostasis and thrombosis / B. Blomback // Thromb.Res. -1996. - 83. - P. 1-75.

113. Bonetti P.O. Endothelial disfiinction / P.O. Bonetti, L.O. Lerman, A. Lerman // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2003 - P. 23-168.

114. Bouton M.C. The serpin protease-nexin 1 is present in rat aortic smooth muscle cells and is upregulated in L-NAME hypertensive rats / M.C. Bouton, B. Richard, P. Rossignol et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2003. - № 23(1).-P. 142-7.

115. Brass L.F. Signaling through G proteins and G protein-coupled receptors during platelet activation / L.F. Brass, J.A. Hoxie, D.R. Manning // Thromb Haemost. -1993. - Jul 1;70(1). -P. 217-23.

116. Braun A. Paucity of pericytes in germinal matrix vasculature of premature infants / A. Braun, H. Xu, F. Hu et al. // J.Neurosci. - 2007. - V.27(44). -P. 12012-24.

117. Buhimshi C.S. Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia / C.S. Buhimshi, E.R. Norwitz, E. Funai et al. //Am. J. Obstet. Gynecol. -2005. -V. 192. -P.734-41.

118. Burdan F. Cyclooxygenase and prostanoids-biological implications / F. Burdan, A. Chalas, J. Szumito // Postepy Hig. Med. Dosw. - 2006. - № 60. -P. 129-141.

119. Campbell W.B. Eicosanoids and platelet-activating factor / W.B. Campbell, P.V. Halushka // Goodman and Gilman's The Pharmacologic basis of therapeutics. - New York. - 1996. - 601 p.

120. Carmeliet P. Molecular basis of angiogenesis. Role of VEGF and VE-cadherin / P. Carmeliet, D. Collen // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2000. - V.902. -P. 249-262.

121. Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? / D.S. Celermajer//J. Am. Coll. Cardiol. -1997. - Vol. 30, № 3. -P. 325-333.

122. Chabrier S. New insights (and new interrogations) in perinatal arterial ischemic stroke / S. Chabrier, B. Husson, M. Dinomaiset al. // Thromb. Res. -2011.-V. 127.-P. 13-22.

123. Chan K.L. Reference values for kaolin-activated thromboelastography in health children / K.L. Chan, R.G. Summerhayes, V. Ignjatovic // Anesth. An-alg. -2007. -Y. 105 (6).-P. 1610-13.

124. Chen X-S. Role of leucotriens related by targeted disruption of the 5-lipoxigenase gene / X-S. Chen, J.R. Sheller et al. //Nature. - 1992. - V.372. -P. 179-181.

125. Chinni E. Markers of haemostasis and angiogenesis in placentae from gestational vascular complications: impairment of mechanisms involved in maintaining intervillous blood flow / E. Chinni, D. Colaizzo, G.L. Tiscia et al. // Thromb. Res. - 2010. - V. 125. - P. 267-271.

126. Colman R.A. Classification of prostanoid receptors: properties, distribution, and structure of the receptors and their subtypes / R.A. Colman, W.L. Smith et al. //Pharmacol. Rev. - 1994. -V. 46. - P. 205-207.

127. Compernolle V. Loss of HIF-2a and inhibition of VEGF impair fetal lung maturation, whereas treatment with VEGF prevents fatal respiratory distress in premature mice / V. Compernolle, K. Brusselmans, T. Acker et al. // Nat. Med. -2002. 8. -P. 702-710.

128. Cotran R.C. Robbins pathologic basis of disease / R.C. Cotran, V. Kumar, S.L. Robbins et al. - USA, 2006.- 1400 p.

129. Crawley J.T. The central role of thrombin in hemostasis / J. Crawley, S. Zanar-delli, C. Chion et al. // J.T. Thromb. Haemost. - 2007. - № 5. - P. 95-101.

130. Crawley J.T. The haemostatic role of tissue factor pathway inhibitor / J.T. Crawley, D.A Lane // Arterioscler.Thromb.Vasc. Biol. - 2008. - № 28(2). -P. 233-42.

131.Dahlback B. Regulation of blood coagulation by the protein C anticoagulant pathway / B. Dahlback, O. Villoutreix // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. - 2005. - № 25. - P. 1311.

132. Dancu M.B. Asynchronous Shear Stress and Circumferential Strain Reduces Endothelial NO Synthase and Cyclooxygenase-2 but Induces Endothelin-1 Gene Expression in Endothelial Cells / M.B. Dancu, D.E. Berardi, J.P.V. Heuvel, J.M. Tarbell // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -2004.-Vol. 24.-P. 2088.

133. Demir R. Sequential expression of VEGF and its receptors in human placental villi during very early pregnancy: differences between placental vasculogene-sis and angiogenesis / R. Demir, U.A. Kayisli, Y. Seval et al. // Placenta. -2004.-V. 25.-P. 560-572.

134. Dombrowsky S.M. Chronic hydrocephalus-induced hypoxia: increased expression of VEGFR-2+ and blood vessel density in hippocampus / S.M. Dombrowsky, A. Despande, C. Dingwall et al. //Neuroscience. - 2008. -V. 152(2). -P. 346-359.

135. Donnellan P.D. Immature and mature species of the human prostacyclin receptor are ubiquitinated and targeted to the 26S proteosomal or lysomal degradation pathways, respectively / P.D. Donnellan, T. Kinsella // J.of Molecul. Signal. - 2009. - № 4. - P. 4-7.

136. Eckle T.M. A2B adenosine receptor dampens hypoxia-induced vascular leak / T.M. Eckle, A. Faigle, S. Grenz et al. // Blood. - 2008. - V. 111. - P.2024-2035.

137. Edwards R.M. Parameters of thomboelastography in healthy newborns / R.M. Edwards, B.J. Naik-Mathuria, A.N. Gay et al. // Am. J. Clin. Pathol. - 2008. -№130(1).-P. 99-102.

138.Ertan A.K. Placental morphometry in pregnancy with reversed enddiastolic flow in the umbilical artery or fetal aorta / A.K. Ertan, J.P. He, U. Weickert et al. // Z. Geburtshilfe Neonatal. - 2003. - V. 207. - P. 173-178.

139. Evans K. The relationships between neonatal encephalopathy and cerebral palsy: a cohort study / K. Evans, A.S. Rigby, P. Hamilton et al. // J. of Obstetrics and Gynaecology. - 2001. -№ 2. - P. 114-120.

140. Fay P. Activation of factor VIII and mechanisms of cofactor action / P. Fay // Blood Rev. -2004. -№ 18. - P. 1-15.

141.FegenbaumH. Echocardiography /H. Fegenbaum. -Philadelphia, 1986.

142. Fitzgerald G.A. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 / G.A. Fitzgerald, C.N. Patrono//Engl. J. Med. -2001. -№ 345. - P. 433^142.

143. Fournie A. Pathophysiology of preeclampsia: some recent data / A. Fournie // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). - 2011. - V. 41. - P. 313-317.

144. Fukushima H. Mechanisms underlying early development of pulmonary vascular obstructive disease in Down syndrome: An imbalance in biosynthesis of thromboxane A2 and prostacyclin / H. Fukushima, K. Kosaki, R. Sato // Am J Med Genet A.-2010.-Aug; 152A(8).-P. 1919-24.

145. Gailani D. Factor XI activation in a revised model of blood coagulation / D. Gailani, G.J. Broze Jr. // Science. -1991. - Aug 23;253(5022).-P. 909-12.

146. Gailani D. Model for a factor IX activation complex on blood platelets: dimeric conformation of factor XIa is essential / D. Gailani, D. Ho, M. Sun et al. // Blood. - 2001. - № 97. - P. 3117-3122.

147. George E.M. Recent insights into the pathophysiology of preeclampsia / E.M. George, J.P. Granger // Expert Rev. Obstet. Gynecol - 2010. - Sep 1;5(5). -P. 557-566.

148. Ginet V. Clarke et al. Enhancement of autophagic flux after neonatal cerebral hypoxia-ischemia and its region-specific relationship to apoptotic mechanisms / V. Ginet, J. Puyal, G.H. Peter // The American J. of Patology. - 2009. -V. 175.-P. 135-140.

149. Girardi G. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction / G. Girardi, D. Yarilin, J.M. Thurman et al. // The Journal of Experiment. Med. - 2006. - V. 203. -P. 2165-2175.

150. Golden C.L. Thrombin regulation of endothelin-l gene in isolated human pulmonary endothelial cells / C.L. Golden, H.S. Nick, G.A. Visner // Am. J. Physiol. - 1998. -May; 274 (5 Pt 1). -P. 854-63.

151. Gonzalez E. Coagulation abnormalities in the trauma patient: the role of point-of-care thromboelastography / E. Gonzalez, F.M. Pieracci, E.E. Moore et al. // Semin. Thromb. Hemost. - 2010. -V. 36 (7). -P. 723-37.

152. Grabovski E.F. Prostacyclin production by cultured endothelial cell monolayers exposed to step increases in shear stress / E.F. Grabovski, E.A. Jaffe, B.B. Weksler// J. Lab. Clin. Med. - 1985. - Jan; 105(1). -P. 36-43.

153. Grotemeyer K.H. Effects of acetylsalicylic acid in stroke patients. Evidence of nonresponders in a subpopulation of treated patients / Grotemeyer K.H. // Thromb. Res.- 1991. - Sep 15;63(6). - P. 587-93.

154. Gu J.M. Disruption of the endothelial cell protein C receptor gene in mice causes placental thrombosis and early embryonic lethality / J.M. Gu, J.T. Crawley, G. Ferrell et al. // J. Biol. Chem. - 2002. - V. 8. - P. 43335-43.

155. Haas T.A. Binding of 13-HODE and 5-, 12- and 15-HETE to endothelial cells and subsequent platelet, neutrophil and tumor cell adhesion / T.A. Haas, E. Bastida, K. Nakamura // Biochim Biophys Acta.- 1988. - Jul 22;961(2). -P. 153-9.

156. Haas T.A. Cyclic AMP regulation of endothelial cell triacylglycerol turnover, 13-hydroxyoctadecadienoic acid (13-HODE) synthesis and endothelial cell thrombogenicity / T.F. Haas, M.C. Bertomeu E. Bastida et al. // Biochim. Biophys. Acta.- 1990.-Feb 19;l05l(2). - P. 174-8.

157. Hampson A. 12-HETE attenuates AMPA receptor-mediated neurotoxity: evidence for a G-protein-coupled HETE receptor / A. Hampson, M. Grimaldi // J. Neurosci. - 2002. - 22. - P. 257-264.

158.Hartert H. Blutgeminnungstudien mitder thromboelastographic, einen neven unterschingsver fahren / H. Hartert // Klin. Wochenschr. - 1948. - V.26. -P. 577-583.

159. Hayes B. Cerebral palsy after maternal trauma in pregnancy / B. Hayes, S. Ryan, J.B. Stephenson et al. //Dev. Med. Child. Neurol. - 2007. - V. 49. -P. 700-706.

160. Herrmann M. Brain derived proteins as markers of acute stroke: their relation to pathophysiology, outcome prediction and neuroprotective drug monitoring /M. Herrmann, H. Ehrenreich //Restor. Neurol. Neurosci. - 2003. - Vol. 21. -P. 177-190.

161. Hugh S. Markers of endothelial and hemostatic activation and progression of cerebral white matter hyperintensities / S. Hugh, B. Hunt, K. Palmer et al. // Stroke.-2005;36.-P. 1410.

162. Huppertz B. Placental morphology: from molecule to mother - a dedication to Peter Kaufmann - a review / B. Huppertz, G. Burton, J.C. Cross et al. // Placenta. - 2006. - P. 3-8.

163. Johnston M. V. Cerebral palsy / M.V. Johnston, A.H. Hoon // Neuromolecular. Med. - 2006. - V.8 (4). - P. 435-450.

164. Kelly L.K. Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide / L.K. Kelly, N.F. Porta, D.M. Goodman//J. Pediatr-2002. - Dec; 141 (6). - P. 830-2.

165. Kimberly L. VEGF-factor in infants, hypoxia participation / L. Kimberly // Pediatrics. -2003. -111. -P. 358-36.

166. Krishnan A.V. Altered nerve excitability properties in established diabetic neuropathy / A.V. Krishnan, M.C. Kiernan // Brain. - 2005. - Vol. 128. - № 5. -P. 1178-1187.

167. Lambertini L. Imprinted gene expression in fetal growth and development / L. Lambertini, C.J. Marsit, P. Sharma et al. // Placenta. - 2012. - V. 33. -P. 480-486.

168. Lavi S. The interaction between coronary endothelial dysfunction, local oxidative stress, and endogenous nitric oxide in humans / S. Lavi, E.H. Yang, A. Prasad et al. // Hypertension. - 2008; 51(1).- P. 127-133.

169. Lerman A. Endothelial function: cardiac events / A. Lerman, A.M. Zeiher // Circulation. - 2005. - 111 (3). - P. 363-368.

170. Lingwood B.E. Prediction of oucome following hypoxia/ischemia in the human infant using cerebral impedance / B.E. Lingwood, G.N. Healy, Z. Kecskes et al. // Clin. Neurophysiology. - 2009. -V. 120. - P. 225-230.

171. Liu T. Improved coagulation in bleeding disorders by non-anticoagulant sulfated polysaccharides (NASP) / T. Liu, C.D. Scallan, G.L. Broze et al. // Thromb. Hemost. - 2006. - 95(1). P. 68-76.

172. Luders H.O. Atlas and classification of electroencephalography / H.O. Luders, Noachtar S.-W.B. Saunders, Philadelphia, 2000.

173. Manco-Johnson MJ. Development of hemostasis in the fetus / M.J. Manco-Johnson //Thromb. Res. -2005.-Feb;l 15 Suppl 1. -P. 55-63.

174. Matsumoto K. Liver organogenesis promoted by endothelial cells prior to vascular function / K. Matsumoto, H. Yoshitomi, J. Rossant et al. // Science. -2001.-294.-P. 559-563.

175.Matsura A. Vascular endothelial growth factor increases endothelin-converting enzyme expression in vascular endothelial cells / A. Matsura, S. Kawashima, W. Yamochi et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1997. - Vol. 235. -№ 3. — P. 713-716.

176. Maurin N. Rational hemostatic screening / N. Maurin // Med. Klin. - 1999; 94(3).-P. 165-9.

177. Meade E.A. Prostaglandins and related compounds. Lipid messengers with many actions / E.A. Meade, D.A. Jones, G.A. Zimmerman et al. // Handbook lipid Res. - 1996. - V. 8. - P. 285-287.

178. Meigs J.B. Hemostatic markers of endothelial dysfunction and risk of incident type 2 diabetes / J.B. Meigs, C.J. Donnell, G.H. Toiler et al. // Genetics. -2006.-55.-P. 530-537.

179. Miller B.E. Tissue factor-activated thromboalstograms in children undergoing cardiac surgery: baseline values and comparisons // B.E. Miller, N.A. Guzzetta, S.R. Tosone et al. //Anesth. Analg. -2003. - V.97(5). -P. 1289-93.

180. Monge J.C. Neurohormonal markers of clinical outcome in cardiovascular disease: is endothelin the best one? / J.C. Monge // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998. - Vol. 32. -№ 1. -P. 36-42.

181.Monkovic D. Activation of human factor V by factor Xa and thrombin / D. Monkovic, P. Tracy // Biochemistry. - 1990. - 29. - P. 1118-1128.

182. Morris M.C. Pediatric cardiopulmonary-cerebral resuscitation: an overview and future directions / M.C. Morris, V.M. Nadkarni // Crit. Care Clin. - 2003. -19(3).-P. 337-64.

183. Nathan C. Nitric oxide synthases: roles, tolls and controls / C. Nathan, Q.W. Xie // Cell. - 1994. - Vol. 78. -№ 6. - P. 915-918.

184. Nyby M.D. Platelet lipoxygenase inhibitors attenuate thrombin- and thromboxane mimetic-induced intracellular calcium mobilization and platelet aggregation / M.D. Nyby, M. Sasaki, Y. Ideguchi et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1996. - Aug;278(2). - P. 503-9.

185. Ong S. Angiogenesis and placental growth in normal and comproved pregnancies / S. Ong, G. Lash, P.N. Baker // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. -2000. -V. 14. - P. 969-980.

186. Oshige T. Effects of saturated fatty acids on prostaglandin E9-ketoreductase / T. Oshige, T. Ohtsuka, M. Mibe et al. // Prostaglandins Leucot. Essent. Fatty Acids. - 1992. -45(3). -P. 245-7.

187. Panteleev M.A. Spatial propagation and localization of blood coagulation are regulated by intrinsic and protein C pathways, respectively / M.A. Panteleev, M.V. Ovanesov, D.A. Kireev et al. //Biophys. J. -2006. - 90. - P. 1489-1500.

188. Peng J. The transcription factor EPAS-l/hypoxia-inducible factor 2a plays an important in vascular remodeling / J. Peng, L. Zhang, L. Drysdale et al. // Proc. NaU. Acad. Sci. USA. -2000. - 97. -P. 8386-8391.

189. Perlman J.M. Intervention strategies for neonatal hypoxic-ischemic cerebral injury / J.M. Perlman // Clin. Ther. - 2006. - V. 28. - P. 1353-65.

190. Poston L. Role of oxidative stress and antioxidant supplementation in pregnancy disorders / L. Poston, N. Igosheva, H.D. Mistry et al. // Am. J. Clin. Nutr.- 2011. - Dec;94(6 Suppl). - 1980S-1985S. -Epub 2011. - May 25.

191. Prior B.M. What makes vessels grow with exercise training? / B.M. Prior, H.T. Yang, R.L. Teijung // J. Appl. Physiol. - 2004;97(3). - P. 1119-1128.

192.Radomski M.W. Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion vascular endothelium / M.W. Radomski, R.M. Palmer, S. Moncada // Lancet. - 1987. - V. 7. - P. 1057-1058.

193. Reddihough D.S. The epidemiology and causes of cerebral palsy / D.S. Reddi-hough, K.L. Collins //Aust. J. Physiother. -2003. - V. 49. - P. 7-12.

194. Reutershan J. Critical role of endothelial CYCR2 in LPC-induced neutrophil migration into the lung / J. Reutershan, M. Morris, T. Burcin et al. // J. Clin. Invest.-2006.-V. 116.-P. 695-702.

195. Revtyak G.E. Cultured bovine coronary arterial endothelial cells synthesize HETEs and prostacyclin / G.E. Revtyak, A.R. Johnson, W.B. Campbell // Am. J. Physiol- 1988. - Jan;254(l Pt 1). - C8-19.

196. Rossi N.F. Nitric oxide modulation of ET(B) receptor-induced vasopressin release by rat and mouse hypothalamo-neurohypophyseal explants / N.F. Rossi, W.H. Beierwaltes // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol - 2006. -May;290(5). -R1208-15. Epub 2005 Dec 15.

197. Sanghi S. Cyclooxygenase-2 inhibitors: a painful lesson / S. Sanghi, E.J. Mac-Laughlin, C.W. Jewell et al. // Cardiovasc, Hematol. Disord. Drug Targets-2006;6(2). - P. 85-100.

198. Schror K. Thrombin receptors in vascular smooth muscle cells - function and regulation by vasodilatory prostaglandins / K. Schror, E. Bretschneider, K. Fischer et al. // Thromb. Haemost - 2010. - May;103(5). - P. 884-90. Epub 2010 Feb 8.

199. Sekiyama K. The role of vascular endothelial growth factor in pediatric otitis media with effusion / R. Sekiyama, J. Ohori, S. Matsune et al. // Auris Nasus Larynx.-2011. - Jun;38(3). P. 319-24. Epub 2011 Jan 11.

200. Shi Y. Role of carbon monoxide and nitric oxide in newborn infants with pos-tasphyxial hupoxic-ischemic encephalopathy / Y. Shi, F. Pan, H. Li et al. // Pediatrics.-2000.-V. 106 (6).-P. 1447-1451.

201. Simmons D. Cyclooxigenase Isoensymes: The Biology of prostaglandin synthesis and inhibition / D. Simmons et al. // Pharmacol. Rev. - 2004. - 56. -P. 387-437.

202. Sinzinger H. The prostacyclin stimulating plasma factor activity improves thromboresistance only if vascular PGI2-production is intact / H. Sinzinger, M.R. Ulm, I. Neumann et al. // Thromb. Res. - 1996;84(6). - P. 475-480.

203. Slack S.M. The effects of flow on blood coagulation and thrombosis / S.M Slack, Y. Cui, V.T. Tyrito // Thromb. Haemost. - 1993. - V. 70. -P, 129-134.

204. Sobey C.G. Cerebrovascular dysfunction after subarachnoid haemorrhage: novel mechanisms and directions for therapy / C.G. Sobey // Clin. Exp. Phar-macal. Physiol. -2001 ;28. P. 926-929.

205. Sorensen K.K. The scavenger endothelial cell - a new player in homeostasis and immunity / K.K. Sorensen, P. McCourt, T. Berg et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. -2012.

206. Sugino N. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors in human endometrium throughout the menstrual cycle and in early pregnancy / N. Sugino, S. Kashida, A. Karube-Harada // Reproduction. -2002. -V. 123. - P. 379-387.

207. Sun C. W. Role of the cGMP versus 20-HETE in the vasodilatator response to nitric oxide in rat cerebral arteries / C.W. Sun, J.R. Falck, H. Okamoto et al. // Am. J. Physiol. -2000. -279. - P. 339-350.

208. Taché V. Placental expression of vascular endothelial growth factor receptor-1/soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 correlates with severity of clinical preeclampsia and villous hypermaturity / V. Taché, D.Y. La-Coursiere, A. Saleemuddin et al. // Hum. Pathol. - 2011. - V. 42. - P. 12831288.

209. Topol E.G. Failing the public health - rofecoxib, Merck and the FDA / E.G. Topol. - N. Engl. J. Med. -2004. -351. P. 1707-1709.

210. Tsui J.C.S. Potential role of endothelin-1 in ischemia induce / J.C.S. Tsui, D.M. Baker, E. Biecker et al. // Brit J. of Surgery. - 2002. - Vol. 89. - №6. -P. 741-748.

211. Ugarova T.P. Sequence gamma 377-395 (P2), but not gamma 190-202 (PI), binding site for the alpha Mi-domain of integrein alpha Ml in the gamma C-domain of fibrinogen / T.P. Ugarova, V.K. Lishko, N.P. Podolnikova et al. // Biochemistry. -2003;42(31). -P. 9365-9371.

212. Van de Wouwer M. Thrombomodulin-protein C-EPCR system: integrated to regulate coagulation and inflammation / M. Van de Wouwer, D. Collen, E.M. Conway // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004;24. P. 1374-1383.

213. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis / P.M. Vanhoutte // Circ. J. - 2009;73(4). -P. 595-601.

214. Vanucci S.J., Hagberg H. Hypoxia-ischemia in the immature brain / S.J. Vanucci, H. Hagberg // J. Exp. Biol. - 2004. - V. 207. - P. 3149-3154.

215. Volpe J.J. Neurology of the newborn / J.J. Volpe // Philadelphia: Saunders, 1995.-132 p.

216. Volpe J.J. Cerebaral white matter injury of infant-more common than you think / J.J. Volpe // Pediatrics. - 2003. - 112. - P. 176-180.

217. Volpe J.J. Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmental disturbances / J.J. Volpe // Lancet Neurol. - 2009. -V. 8.-P. 110-124.

218. Wagner S.J. From placenta to podocyte: vascular and podocyte pathophysiology in preeclampsia / S.J. Wagner, I.M. Craici, J.M. Grande et al. // Clin. Nephrol. - 2012. - V. 78. - P. 241-249.

219. Wathley R.E. Platelet-activating factor and PAFlike mimetics / R.E. Wathley, G.A. Zimmerman, S.M. Prescott et al. // Handbook lipid Res. - 1996. - V .8. -P. 239-240.

220. Weber E. Relationship between vessel wall 13-HODE synthesis and vessel wall thrombogenicity following injury: influence of salicylate and dipyridamole treatment / E. Weber, T.A. Haas, T.H. Muller // Thromb. Res.- 1990. -Feb 1;57(3). P. 383-92.

221. Weiler H. Thrombomodulin / H. Weiler, B.H. Isermann // J. Thromb. Haemost -2003. -1:1515-1524.

222. Wojciak-Stothard B. Perinatal changes in pulmonary vascular endothelial function / B. Wojciak-Stothard, S.G. Haworth // Pharmacol Ther- 2006. -Jan;109(l-2). - P. 7&-91. Epub 2005 Jul 28.

223. Zarbock A. Improved survival and reduced vascular permeability by eliminating or blocking 12/15-lipoxygenase in mouse models of acute lung injury (ALI) / A. Zarbock, M.R. Distasi, E. Smith et al. // J. Immunol.- 2009. - Oct 1; 183(7). P. 4715-22. Epub 2009 Sep 14.

224. Zarbock A.K. Complete reversal of acid-induced acute lung injury by blocking of platelet-neutrophil aggregation / A.K. Zarbock, L. Singbart, K. Ley // J. Clin. Invest. - 2006. - V. 116. - P. 3211-3219.

225. Zhang W.J. Fibrinolysis / W.J. Zhang, T. Bammer, B.R. Binder // Proteolysis — 1997. — V. 11.-P. 245-250.

226. Zhu W. Reduction of neural and vascular damage by transplantation of VEGF-secreting neural stem cells after cerebral ischemia / W. Zhu, Y. Mao, L.F. Zhou // Acta Neurochir Suppl. - 2005;95. P. 393-7.

227. DeMaria A.N. NSAIDS, Coxibs and cardio-renal pathology. A mechanism-based evaluation [Электронный ресурс] / A.N. DeMaria. - Режим доступа: http://medscape.com/.