Клиническое значение антител к нейроспецифическим антигенам у новорожденных, родившихся в асфиксии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Ветчинкина, Юлия Владимировна

• Ветчинкина, Юлия Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Ветчинкина, Юлия Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ОСНОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность и значение гипоксически - ишемических поражений головного мозга

1.2. Патогенез асфиксии

1.2.1. Глутамат-кальциевый каскад

1.2.1.1 Этап индукции

1.2.1.2. Этап амплификации

1.2.1.3. Этап экспрессии

1.2.2. Типы гибели клеток (некроз, апоптоз)

1.3. Диагностика гипоксических поражений мозга у новорожденных детей

1.3.1. Шкала Апгар

1.3.2. Ультразвуковые и нейровизуализационные методы диагностики

1.3.3. Биохимические маркеры для диагностики ишемии мозга

1.3.3.1. Нейротрофины

1.3.3.2. Васкулоэндотелиальный ростовой фактор

1.3.3.3. Белок 8100

1.3.3.4. Основной белок миелина

1.3.3.5. Нейроспецифический антиген мозга а 1-глобулин

1.3.3.6. Лактат

1.3.3.7. Нейрон - специфическая енолаза

1.4. Глутаматные рецепторы и антитела к ним как маркеры церебральной ишемии

1.5. Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Создание групп новорожденных и определение параметров исследования. Характеристика основной группы

2.1.1. Характеристика новорожденных контрольной группы

2.1.2. Характеристика группы матерей и основных параметров беременности основной группы

2.1.3. Характеристика новорожденных основной группы

2.2. Проведение исследований

2.2.1. Клинико-диагностические параметры исследования

2.2.2. Методика определения биологических маркеров

2.3. Заключение

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Показатели в контрольной группе

3.2. Методы статистических исследований

3.3. Анализ результатов между уровнем антител к NMDA-рецепторам в

сыворотке крови и клиническими, инструментальными данными

3.3.1. Регрессионный анализ корреляций NMDA-теста и выявление предикторов церебральной ишемии

3.4. Анализ результатов между титром антител к белку S100 в сыворотке

крови и клиническими, инструментальными данными

3.4.1. Регрессионный анализ корреляций титра антител к белку S100 и выявление предикторов церебральной ишемии

3.5. Примеры наибольшей корреляции при определении антител к NMDA-рецепторам и белку S100

3.6. Заключение

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Метод определения аутоантител к NR-субъединице NMDA-рецептора и белку S100 как маркер церебральной ишемии - перспективный метод диагностики ишемии головного мозга у новорожденных

4.2. Сопоставление данных уровня антител к NMDA-рецепторам и белку S100 со степенью перенесенной гипоксии, степенью тяжести дыхательных

расстройств, основными неврологическими и соматическими

нарушениями

4.3. Выявление корреляционных связей между уровнем антител к NMDA-рецепторам и белку S100 и основными проявлениями постгипоксических состояний. Выявление предикторов развития церебральной

ишемии

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ОСНОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

АМРА - англ. а - амино - 3 - гидрокси - 5 - метил - 4 - изоксазол -пропионовая кислота

BDNF - англ. нейротрофический фактор головного мозга (brain-derived neurotrophic factor)

CNTF - англ. цилиарный нейротрофический фактор DR-5 - англ. маркер апоптоза GAP-6 - англ. ростовой протеин 6 К - англ. каиновая кислота

L-AP4 - англ. а-2-амино-4-фосфорномасляная кислота OD - англ. единицы оптической плотности рН - лат. показатель кислотно-щелочного состояния NMDA - англ. N - метил-Э-аспартат

VEGF - англ. (vascular endothelial growth factor) - фактор роста сосудистого эндотелия

NGF - англ. фактор роста нервов (nerve growth factor) NT-3 — англ. нейротрофин -

TGF - англ. трансформирующий фактор роста (transforming growth factor)

А/Д — артериальное давление

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВОЗ - всероссийское общество здравоохранения

ВУИ - внутриутробная инфекция

ВЧК — внутричерепное кровоизлияние

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДН - дыхательная недостаточность

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИФА - иммуноферментный анализ

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

НСГ - нейросонография

НК - недостаточность кровообращения

НЦД - нейроциркуляторная дистония

OAK - общий анализ крови

ОГМ - отек головного мозга

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОРЗ - острое респираторное заболевание ПОЛ - перекисное окисление липидов ППП - полость прозрачной перегородки

ППЦНС - перинатальное поражение центральной нервной системы

СМЖ - спинномозговая жидкость

УЗИ - ультразвуковое исследование

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦНС - центральная нервная система ;

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭОС - электрическая ось сердца

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение антител к нейроспецифическим антигенам у новорожденных, родившихся в асфиксии»

ВВЕДЕНИЕ

Проблема церебральной гипоксии в детской неврологии необычайно значима, поскольку фон и неврологическое состояние, с которым ребенок входит в жизнь, имеют большое влияние на формирование мозга и дальнейший рост и развитие малыша. Поражение нервной системы в детском возрасте является одной из причин, обусловливающих высокую инвалидизацию детей и значительную смертность. По данным экспертов ВОЗ до 65-80% патологии ЦНС возникает в результате перинатального поражения нервной системы, в 35-40% случаев заболевания приводят к инвалидизации и дезадаптации детей в более старшем возрасте [13, 51, 74]. По разным зарубежным данным, частота встречаемости гипоксически-ишемической энцефалопатии составляет от 1 до 8 случаев на 1000 новорожденных [145, 160]. Гипоксическое поражение головного мозга у новорожденных является полиэтиологическим заболеванием, требует проведения тщательной диагностики и, следовательно, профилактики неврологических заболеваний у детей.

На сегодняшний день для диагностики церебральной гипоксии используется комплекс мероприятий, позволяющий оценить степень тяжести повреждения мозга. Тщательно изучается акушерский и гинекологический анамнез у матери, течение беременности и родов, неврологическое обследование новорожденного, оценка метаболических показателей, оценка по шкале Апгар. Также используются дополнительные методы исследования: нейросонография, доплерография, различные виды томографии - компьютерная, магнитно-резонансная, позитронно-эмиссионная; нейрофизиологические - электроэнцефалография, полиграфия, вызванные потенциалы, различные виды электромиографии; диагностические пункции - люмбальная, субокципитальная и т.д. [51]. Все вышеперечисленные методы прекрасно себя зарекомендовали, но не всегда позволяют получать исчерпывающую информацию, необходимую для

качественной оценки степени тяжести повреждения ЦНС новорожденных и надежной дифференциальной диагностики с различными соматическими нарушениями [87, 86]. Поэтому в последние годы особое внимание уделяется поиску новых биохимических маркеров для лабораторной диагностики ишемии головного мозга [14, 120, 126, 27, 18, 104]. Учитывая механизм формирования ишемии с запуском глутаматно-кальциевого каскада и изменением структуры глутаматных ЫМОА-рецепторов, перспективным считается метод определения аутоантител к МК-субъединице КМОА-рецептора как маркеру церебральной ишемии у новорожденных. Также интересно выявление антител к белку 8100 у новорожденных, перенесших острую интранатальную гипоксию, в том числе одномоментно с определением уровня антител к ЫМОА-рецепторам.

Деградация ]ЧПУГОА-рецепторов, наблюдаемая в результате процессов нейротоксичности, которые лежат в основе ишемического повреждения мозга, позволяет судить о степени поражения церебральных сосудов [31]. По литературным данным, исследования, проводимые на взрослых пациентах с цереброваскулярной патологией, показали высокую диагностическую значимость метода определения аутоантител к МУГОА-рецепторам как маркерам ишемии мозга [65]. Учитывая высокую прогностическую значимость данного метода диагностики у взрослых, можно предположить перспективность теста у новорожденных, родившихся в асфиксии.

Белок Б100 является белком нейрональных мембран. Он не специфичен для ишемии. Сам белок 8100 и антитела к нему могут определяться при повреждении мозга при травмах, эпилепсии и т.д. [175, 45]. Белок 8100 появляется в острейшую фазу повреждения мозга (часы, дни). Определение уровня белка 8100 и антител к нему может служить достоверным диагностическим тестом мозговой катастрофы.

Таким образом, задача по выявлению достоверной связи между уровнем аутоантител к МУП}А-рецепторам и белку 8100 и тяжестью состояния новорожденного ребенка, родившегося в асфиксии, представляется сегодня актуальной с научной и практической точек зрения.

Исходя из вышеизложенного, целью настоящей работы является: Улучшить качество диагностики и уточнить клинические критерии тяжести острой фазы постгипоксической энцефалопатии, в том числе с определением уровня антител к нейроспецифическим антигенам: антител к ЫМБА-рецепторам и белку Б100 у доношенных новорожденных, родившихся в асфиксии.

Исходя из цели исследования, поставлены следующие задачи:

1. Определить уровень антител к белку Б100 и ЫМБА-рецепторам у практически здоровых доношенных новорожденных (контрольная группа);

2. Изучить значения уровня антител к белку 8100 и ]ЧГМОА-рецепторам у новорожденных, родившихся в асфиксии (основная группа);

3. Проанализировать основные клинико-неврологические проявления постгипоксической энцефалопатии в остром периоде у детей основной группы;

4. Сопоставить данные уровня антител к нейроспецифическим антигенам с клиническими проявлениями постгипоксической энцефалопатии;

5. Проанализировать изменения головного мозга при нейровизуализации у детей основной группы;

6. Определить прогностическое значение нейроспецифических антител у детей, перенесших асфиксию в родах, с помощью методов статистического анализа.

Научная новизна результатов исследования

Впервые у новорожденных, родившихся в условиях асфиксии, был применен метод диагностики, основанный на определении уровня аутоантител к МУЮА-рецепторам, и одновременно определение антител к белку 8100, в зависимости от тяжести состояния ребенка. Уточнены нормальные значения антител к КМОА-рецепторам и белку 8100 у практически здоровых доношенных новорожденных. Показано, что повышение уровня антител к нейроспецифическим антигенам у новорожденных, родившихся в асфиксии, обнаруживается с неонатального периода.

Практическая значимость работы

Определение уровня антител к МУПЭА-рецепторам и белку 8100 в острый период постгипоксической энцефалопатии может служить критерием оценки тяжести состояния новорожденного и прогноза тяжести постгипоксической энцефалопатии. Для определения антител необходимо небольшое количество крови (менее 1мл), что очень важно для новорожденных, находящихся в тяжелом состоянии. Не требуется дополнительного инвазивного вмешательства, возможно использование минимального количества сыворотки крови, остающейся после проведения плановых биохимических анализов. Применение метода определения антител к КМЕ)А-рецепторам и белку 8100 позволит на самых ранних этапах развития постгипоксической энцефалопатии, до развития структурных дефектов, определить степень тяжести повреждения мозга. В практической деятельности врачей-неонатологов и педиатров определение антител к ЫМОА-рецепторам и белку 8100, наряду с другими методами диагностики, поможет объективизировать отбор детей в группу риска по развитию неврологической патологии для своевременного лечения и снижения инвалидизации.

Основные положения, выносимые на защиту

Показатели уровня антител к МУГОА-рецепторам и белку Б100 достоверно отличаются в группе здоровых новорожденных от показателей в группе детей, родившихся в асфиксии.

Данные титра антител к МУГОА-рецепторам и белку 8100 в сыворотке крови являются предикторами для определения степени тяжести постгипоксической энцефалопатии

Использование метода определения антител к ТчПУГОА-рецепторам и белку 8100 способствует более раннему выявлению повреждения мозга, до развития структурных дефектов.

Апробация и реализация работы

Основные положения диссертации доложены на заседаниях проблемной комиссии и Ученого совета ГБОУ ВПО СЗГМУ им И.И. Мечникова (2006, 2012 г.), результаты исследования обсуждены на заседаниях кафедры детской неврологии и нейрохирургии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, на шестой международной конференции по применению биохимических маркеров при повреждении мозга (Лунд, Швеция, 20011 г.), на V Коми республиканской конференции неврологов Северо-западного Федерального округа с международным участием «Актуальные проблемы неврологии» (29-30 марта 2012 г.), заседаниях общества неврологов города Сыктывкара (2013 г.).

Результаты исследования используются в практической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных в родильном доме при Кардиологическом диспансере г. Сыктывкара, клинических базах кафедры детской невропатологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова г.Санкт-Петербург. Основные положения диссертации используются в

лекциях, семинарах и практических занятиях со слушателями и клиническими ординаторами кафедры детской неврологии с курсом нейрохирургии ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова г. Санкт-Петербург.

Структура и объем работы

По материалам диссертации опубликованы 10 печатных работ, в том числе одна в зарубежной печати, 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного набора и состоит из четырех глав: обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения данных собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 31 рисунком. Библиографический указатель представлен 195 источниками, из них 112 принадлежат иностранным авторам. В конце диссертации представлен список обследованных пациентов, акт внедрения результатов диссертационного исследования.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность и значение гипоксически-ишемических

поражений головного мозга

Поражение нервной системы в детском возрасте является одной из причин, обусловливающих высокую инвалидизацию детей и значительную смертность [2, 12, 19, 21, 52, 58, 111]. Если не предпринимать эффективных мер профилактики и не внедрять новые методы диагностики и лечения, то большинство детей с заболеваниями нервной системы не смогут жить полноценной жизнью. Часто вследствие этого страдает психическое и интеллектуальное развитие ребенка.

О структуре и распространенности заболеваний нервной системы у детей можно судить по следующим показателям:

• Перинатальное повреждение нервной системы - 60 на 1000 живых новорожденных;

• Эпилепсия - 7 на 1000 живых новорожденных;

• Наследственно-дегенеративные и метаболические заболевания нервной системы - 1 на 3000 живых новорожденных;

• Прогрессирующие мышечные дистрофии - 3,5 на 1000 живых новорожденных;

• Аномалии развития - 3 на 1000 живых новорожденных;

• Нейропсихиатрические проблемы (когнитивные и поведенческие) - 16 на 1000 живых новорожденных [53].

По данным экспертов ВОЗ первое место в структуре перинатальной смертности занимают внутриутробная гипоксия и асфиксия в родах (48%), при этом 1-1,5% родившихся детей переносят асфиксию средней и тяжелой степени с развитием в дальнейшем ГИЭ и поражением других органов [3, 8, 72, 75, 83]. Смертность новорожденных при ППЦНС гипоксической природы составляет 11,5% (среди детей с умеренными церебральными нарушениями -2,5%, тяжелыми - 50%). У детей с легким течением ППЦНС в неонатальном

периоде осложнений не возникает [94, 80]. Тяжелые ППЦНС у доношенных новорожденных могут приводить к смерти или тяжелым неврологическим нарушениям [49, 151].

Более половины всех причин детской инвалидности приходится на долю заболеваний нервной системы, из них перинатальные поражения занимают 70-80%. Наиболее частой причиной перинатальных повреждений центральной нервной' системы (ППЦНС) являются гипоксически-ишемические поражения мозга, последствия которых занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности у детей неонатального периода и раннего возраста [13, 23, 40, 137]. Некоторые заболевания, не приводящие к инвалидизации ребенка, но в значительной степени определяющие его биологическую и социальную дезадаптацию, также могут быть связаны с перинатальным поражением мозга. Это, в первую очередь, касается синдрома дефицита внимания и гиперактивности, встречающегося у 2-30% детей школьного возраста [73], в возникновении которого наряду с генетическими, биохимическими, конституциональными, эволюционными и социальными причинами имеет значение и перинатальный фактор [51]. К тому же перинатальные поражения нервной системы у детей, проявившись с первого дня жизни и очень часто оставаясь вначале нераспознанными, приобретают огромное социальное значение, сказываясь на всем существовании семьи, зачастую приводя к ее распаду, непоправимой моральной травме родителей, требующей от них мужества, выносливости и терпения [57].

Повреждение мозга в настоящее время является самой распространенной патологией у детей, оно лежит в основе многих тяжелых заболеваний, таких как резистентная эпилепсия, поведенческие расстройства, олигофрения, детский церебральный паралич, задержка психомоторного развития [10, 20, 61, 150], синдром дефицита внимания и гиперактивности [132], поражение зрительного и слухового анализатора [116], косоглазие

[148]. В большинстве случаев перинатальная патология может стать основной причиной развития заикания у ребенка [48, 148]. Серьезную проблему в перинатологии и неонатологии представляют субэпендимальные, внутрижелудочковые кровоизлияния гипоксического генеза [158, 43].

Среди многих факторов, повреждающих головной мозг новорожденных, особо следует выделять поражение мозга гипоксически-ишемического генеза. Еще несколько лет назад считалось, что ведущими причинами поражения мозга у детей являются острая гипоксия и родовая травма. В последние годы широко распространилось представление о том, что доминирующее значение в патологии плода и новорожденного имеет не столько острое воздействие на мозг в процессе родов, сколько предшествующее внутриутробное изменение структур мозга созревающего плода под влиянием многочисленных неблагоприятных факторов [50, 44, 134, 176]. Острая гипоксия (асфиксия) и механическая внутричерепная родовая травма в большинстве случаев наблюдаются при осложненной родовой деятельности, при необходимости в оказании пособия, неизбежного в ситуациях, чаще всего являющихся следствием нарушений в развитии плода [68].

Наиболее значимыми факторами для развития пре- и интранатальной гипоксии, по данным авторов, проводивших исследования в штатах Западной Австралии, являются следующие:

1. Социально-демографические и пренатальные факторы: работающая во время беременности мать; отсутствие частного (добровольного) медицинского страхования; эпилепсия и/или неврологические заболевания в семейном анамнезе; лечение бесплодия; заболевания щитовидной железы, преэклампсия, тяжелое или средней тяжести кровотечение, вирусная инфекция во время беременности; гестационный возраст менее 37 и более 42 недель; патология плаценты; поздняя пренатальная помощь или ее отсутствие.

2. Интранатальные факторы: задний вид затылочного предлежания; лихорадка матери в родах; стремительные роды; инструментальные вагинальные роды или экстренное кесарево сечение; необходимость в общей анестезии матери [90].

К моменту рождения головной мозг ребенка является незрелым, особенно большие полушария, но не у всех детей, перенесших гипоксию, проявляются тяжелые неврологические последствия [22]. Действие факторов в антенатальном периоде, фоновое состояние плода в момент асфиксии во время родов, а не продолжительность натальной асфиксии, является решающим фактором для развития неврологических последствий. Чаще всего, асфиксия более 10 минут возникает на неполноценной метаболической и морфофункциональной основе мозга, пострадавшего в раннем периоде развития [68]. Проводились экспериментальные исследования на приматах, в которых показано, что время возникновения, длительность и выраженность гипоксии влияют на морфологический субстрат перинатального поражения мозга, и острая тяжелая асфиксия в основном вызывает изменения в стволовых структурах мозга, менее выраженная длительная асфиксия -диффузные корковые нарушения [51].

Перинатальная гипоксия - это комплекс клинических проявлений, вызванный кислородной недостаточностью плода и новорожденного. Выделяют гипоксию плода (внутриутробную) и асфиксию новорожденного (в Международной классификации болезней X пересмотра (1995), они определены как самостоятельные нозологические формы заболеваний перинатального периода). Термин "перинатальная асфиксия" объединяет эти два понятия. Внутриутробная гипоксия делится на острую и хроническую. Совместное воздействие интранатальной гипоксии и в раннем неонатальном периоде рассматривают как перинатальное гипоксически-ишемическое поражение [51].

Асфиксия новорожденного (asphyxia neonatorum) - патологическое состояние новорожденного, обусловленное нарушением дыхания и возникающей вследствие этого кислородной недостаточностью.

Различают первичную (при рождении) и вторичную (в первые часы и дни жизни) асфиксию новорожденного.

В зависимости от причины можно выделить следующие виды первичной асфиксии новорожденного:

1) обусловленная недостатком кислорода или избытком углекислоты в организме матери (сердечно-сосудистые заболевания, особенно декомпенсированные пороки сердца, тяжелые заболевания легких, ведущие к нарушению газообмена, выраженная анемия, большая кровопотеря, шок, тяжелая интоксикация);

2) вызванная затруднением циркуляции крови в сосудах пуповины или нарушением маточно-плацентарного кровообращения (истинный узел пуповины, тугое обвитие пуповиной, сдавление пуповины головкой плода и стенками родовых путей при родах в тазовом предлежании, разрыв сосудов пуповины при оболочечном прикреплении, т. е. при прикреплении пуповины не к плаценте, а к плодным оболочкам, преждевременная отслойка нормально расположенной или предлежащей плаценты, тяжелые поздние токсикозы беременных, перенашивание беременности, несвоевременное излитие околоплодных вод, аномалии родовой деятельности с частыми дискоординированными схватками);

3) обусловленная пороками развития ЦНС (анэнцефалия, гидроцефалия, спинномозговые грыжи), внутричерепной родовой травмой, тяжелыми врожденными пороками сердца, гемолитической болезнью новорожденного, врожденными инфекциями;

4) асфиксия новорожденного, обусловленная полной или частичной закупоркой дыхательных путей, например, слизью, меконием. Вторичная

асфиксия может быть связана с нарушением мозгового кровообращения у новорожденного, пневмопатиями и др.

Из общего числа родившихся асфиксия наблюдается у 4-6 % новорожденных [68]. Асфиксия может протекать с резко выраженным общим цианозом (синяя асфиксия), что наиболее характерно для хронической внутриутробной асфиксии. В том же случае, если резкие нарушения гемодинамики по типу коллапса с паралитическим расширением сосудов внутренних органов наступают остро, отмечается бледность кожных покровов (белая асфиксия).

1.2. Патогенез асфиксии

Одним из важнейших механизмов патогенеза является нарушение мозгового кровотока. Первым ответом на значительную перинатальную гипоксию служит перераспределение сердечного выброса с увеличением кровоснабжения жизненно важных органов, в частности головного мозга [183]. Дальнейшая артериальная гипотензия приводит к уменьшению церебральной перфузии. Существенным моментом в развитии гипоксически-ишемических поражений мозга является взаимоотношение церебральной гипоперфузии и сосудистой архитектоники мозга. Как правило, у доношенных новорожденных церебральная гипоперфузия вовлекает преимущественно кору головного мозга и парасаггитальные зоны на месте водораздела бассейнов передней, средней и задней мозговых артерий; в отличие от недоношенных, где более уязвимо перивентрикулярное белое вещество в областях между субэпендимальными сосудами и пенетрирующими ветвями передней, средней и задней мозговыми артериями, а кора менее ранима вследствие наличия анастомозов с менингеальными артериями [183, 108, 132].

Особое значение в условиях изменяющегося системного артериального давления имеет сохранность или нарушение цереброваскулярной ауторегуляции - механизма, при котором вазоконстрикция и вазодилатация

артериол обеспечивают относительно постоянную перфузию при широких колебаниях системного давления. Этот механизм формируется на последних неделях третьего триместра беременности. И у доношенных новорожденных церебральная перфузия остается постоянной вследствие спазма и дилатации церебральных артериол, т.е. ауторегуляции церебральных сосудов. У недоношенных наблюдается «феномен пассивного давления» между системным артериальным давлением и центральным кровотоком, вследствие недоразвития мышечного слоя в пенетрирующих сосудах, т. е. низкий уровень ауторегуляции церебральных сосудов.

При перинатальных поражениях мозга у новорожденных в первые дни жизни преобладает гипокинетический тип гемоциркуляции, который в последующем переходит в гиперкинетический. Происходит снижение ударного и минутного объема кровотока, а также сердечного выброса с повышением тонуса артериальных сосудов. Выраженная прессорная реакция прекапилляров является причиной повышения диастолического и снижения пульсового давления [46].

Особенности ауторегуляции сосудов головного мозга при гипоксически-ишемических поражениях мозга зависят от электролитного баланса и ряда биохимических факторов. При гипоксии мозга отмечается нарастание концентрации калия и водорода во внеклеточной жидкости мозга, что приводит к увеличению активности корковых нейронов, дилатационной способности сосудов и снижению их констриктивной способности. Подобный эффект оказывают увеличение концентрации аденозина и осмолярность. В то же время гипоксия вызывает снижение концентрации внеклеточного кальция со снижением активности корковых нейронов, увеличением сократительной способности церебральных сосудов и уменьшением их дилатационной способности [172].

Несмотря на относительную резистентность к внутричерепной гипертензии у новорожденных, по сравнению с детьми старшего возраста и

взрослыми, при тяжелом гипоксически - ишемическом поражении головного мозга у доношенных детей или при гидроцефалии возможно повышение внутричерепного давления, которое часто ведет к некрозу мозгового вещества [132]. Максимум внутричерепной гипертензии приходится на период между вторыми и третьими сутками жизни, что подтверждают измерения внутричерепного давления в субарахноидальных пространствах [183]. Внутричерепная гипертензия является плохим прогностическим признаком: из 32 детей, перенесших тяжелую гипоксию, у 7 в первые сутки отмечалась внутричерепная гипертензия, из которых 3 умерло и у 4 развились тяжелые неврологические нарушения, при этом у умерших детей на аутопсии был обнаружен распространенный некроз мозгового вещества [51].

Подводя итог клиническим и экспериментальным данным о нарушении мозгового кровотока при перинатальной гипоксии отмечается, что первоначально перинатальная гипоксия вызывает перераспределение кровотока между органами, а также гипоксемию и гиперкапнию, которые в свою очередь, ведут к нарушениям сосудистой ауторегуляции, а дальнейшее сохранение гиперкапнии и гипоксемии - к снижению артериального давления и скорости мозгового кровотока, что формирует ишемическое поражение мозга. С другой стороны, повышение артериального давления как реакция на гипоксию закономерно приводит к увеличению скорости мозгового кровотока, что может способствовать развитию кровоизлияния [183]. Можно представить несколько цепочек патогенеза гипоксии - ишемии вследствие внутриутробной асфиксии, в результате которых возникают отек головного мозга и некроз мозговой ткани.

Внутриутробная гипоксия —> снижение насыщения кислорода и повышение насыщения углекислоты, ацидоз у плода —> внутриклеточный отек —> набухание мозговой ткани —► локальное снижение мозгового кровотока —> генерализованный отек мозга —> повышение внутричерепного

давления —> генерализованное снижение мозгового кровотока —> некроз мозгового вещества.

Внутриутробная гипоксия —> снижение насыщения кислорода и повышение насыщения углекислоты, ацидоз у плода —> снижение сосудистой ауторегуляции —> снижение мозгового кровотока —> некроз мозгового вещества —> отек головного мозга [184].

Некоторые авторы подчеркивают, что кратковременная внутриутробная гипоксия оказывает «тренирующее» влияние на плод и является благоприятным фактором [4]. Но, однако, длительный нелеченый гестоз, продолжающийся более четырех недель, уже неблагоприятно действует на плод [42].

Еще одним механизмом возникновения гипоксии-ишемии могут служить метаболические расстройства или «метаболическая катастрофа», пусковым механизмом которой является дефицит кислорода, а непосредственно повреждающими мозг факторами продукты извращенного метаболизма. Несомненно, наблюдается взаимосвязь процессов, лежащих в основе гипоксии-ишемии, «сцепленность» мозгового кровотока с метаболизмом мозга. Повреждение вещества мозга при дефиците кислорода, связанное с перинатальной гипоксией, можно представить в виде следующей схемы: повреждение гематоэнцефалического барьера ведет к нарушениям метаболизма глюкозы (гексозомонофосфатный путь), затем к нарушению синтеза липидов и нуклеиновых кислот —» снижению pH тканей (в периартериальном пространстве) —> накоплению молочной кислоты —> повышению PCO —» падению артериального давления и снижению скорости мозгового кровотока —» нарушению гомеостаза кальция, снижению высокоэнергетических фосфатных соединений, повышению уровня лактата в тканях мозга —> накоплению жирных кислот (арахидоновой кислоты) —► изменению проницаемости нейронов —> и к утрате церебральной ауторегуляции мозгового кровотока [177, 133, 163, 189].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ветчинкина, Юлия Владимировна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акоев Г.Н., Чалисова Н.И. Роль нейротрофических факторов в невротической патологии //Физиологический журнал им. И.М.Сеченова. -1995,- №8. -С. 121-7.

2. Альбицкий В.Ю., Юсупова А.Н., Шарапова Е.И. Репродуктивное здоровье и поведение женщин России. - Казань: Медицина, 2001. - 248 с.

3. Андреева А.А, Евсюкова И.И, Опарина Т.И. Продукция окиси азота и состояние центральной гемодинамики у новорожденных здоровых и перенесших гипоксию //Педиатрия. - 2004. - № 1. - С. 18-22.

4. Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития. - М.: Наука, 1982. - 270 с.

5. Бадалян Л.О. Специфические белки нервной ткани в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при коматозных состояниях у детей / Л.О. Бадалян, В.П.Чехонин, Р.Ц. Бембеева // Журн. неврологии и психиатрии. 1997. -№1. - С.41-46.

6. Баканов М.И., Алатырцев В.В., Гончарова О.В. Клинико-диагностическое значение енолазы и основного белка миелина у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС / М.И. Баканов, В.В. Алатырцев, О.В. Гончарова и др. // Рос. педиатр, журн. -2003.-№4.-С. 19-23.

7. Баканов М.И., Алатырцев В.В., Подкопаев В.Н., Яцык Г.В. Диагностическое и прогностическое значение нейроспецифических изоферментов креатинкиназы и енолазы при гипоксическо-ишемических поражениях мозга у новорожденных детей //Медицинский научный и учебно-методический журнал. - 2003. - № 15. - С.129-131.

8. Баранов A.A. Смертность детского населения России /А.А.Баранов, В.Ю. Альбицкий. -М.: Литтерра, 2007 . - С. 195-197.

9. Барашнев Ю.И. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: вклад перинатальных факторов, патогенетическая характеристика и прогноз //Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1996. - №2. - С.29-34.

10. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. М.: Триада-Х, 2001. -638 с.

И. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. М.: Триада-Х, 2005. -672 с.

12. Барашнев Ю.И. Прогресс перинатальной неврологии и пути снижения детской инвалидности //Педиатрия. - 1995. - №4. - С.91-92.

13. Барашнев Ю.И. Роль гипоксически-травматических повреждений головного мозга в формировании инвалидности с детства //Рос. вестник перинатологии.и педиатрии. - 2006. - № 4. - С.34-37.

14. Беридзе М.З., Урушадзе И.Т., Шакаришвилли Р.Р. Механизмы отсроченной гибели нейронов при острой церебральной ишемии в эксперименте //Инсульт. Прил. к журн. "Журн. неврологии и психиатрии им. С.С Корсакова". - 2001. - №3. - С.35-40.

15. Болдырев A.A. Роль свободных радикалов в функциональной активности нейронов //Сборник статей «Успехи функциональной нейрохимии». - СПб., 2003. - С.301-317.

16. Борисова Ф.Т., Бочановская Н.Я. Ультразвуковая диагностика ПВЛ у новорожденных //Актуальные вопросы перинатологии. Материалы респ. науч.-практич. конференции. - Екатеринбург, 1996. - С.55-56.

17. Ватолин К.В. Ультразвуковая диагностика головного мозга у детей. М.: Видар. - 1995. - 120 с.

18. Володин H.H., Дегтярев Д.Н., Хачатрян A.B.и др. Изменение содержания нейроспецифических белков нейроспецифической енолазы, аминопептидазы и цитокина фактора некроза опухолей у детей с перинатальным поражением ЦНС //Педиатрия. - 1998. -№5. - С. 15-20.

19. Володин H.H., Корнюшин М.А., Медведев М.И. Применение методов нейровизуализации для этапной диагностики эмбриофетальных и перинатальных поражений головного мозга //Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2000. - №4. - С. 13-16.

20. Володин H.H., Рогаткин С.О., Медведев М.И. Актуальные проблемы перинатальной неврологии на современном этапе //Журнал неврологии и психиатрии. - 2001. - Т. 101, № 7. - С.4-9.

21. Володин H.H., Чернышев В.Н., Дегтярев В.Н. Неонатология: Учебное пособие для студентов высших учебных заведений. - М.: AKADEMIA, 2005. - 358 с.

22. Герасимова М.М., Самсонова Е.Г., Гнусаев С.Ф. Клинико-патогенетическое значение интерлейкина-1а при гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных //Рос.вестник перинатологии и педиатрии. -2006 ,-№3.-С.18-21.

23. Голосная Г.С., Петрухин A.C., Маркевич К.А. и др. Изменение уровня белка S100 у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС. // Педиатрия. - 2004. - №1. - С.10—15.

24. Голосная Г.С. Роль ингибиторов апоптоза в диагностике и прогнозировании исходов перинатальных гипоксических поражений головного мозга у новорожденных. //Педиатрия. - 2005. - №3. - С.30 - 35.

25. Грудень М.А., Дегтярев Д.Н., Шумова Е.А., Деев И.И., Шерстнев

B.В. Аутоантитела к нейротрофическим факторам и перинатальные нарушения деятельности мозга у детей //Вестник Рос. АМН. - 1998. - №2. -

C.30-33.

26. Грудень М.А., Сторожева З.И., Шерстнев В.В. Регуляторные антитела к нейротрофическим факторам: клинико-экспериментальное исследование В кн.: Нейроиммунопатология. —М., 1999. - С. 19—20.

27. Турина О.И. Клинико-иммунохимическая оценка нарушений гематоэнцефалического барьера у недоношенных с перинатальным поражением ЦНС: Дисс.... канд. мед. наук. -М., 1996.

28. Турина О.И. Моноклональные антитела к нейроспецифическим антигенам (получение, иммунохимический анализ, исследование проницаемости гематоэнцефалического барьера): Автореф. дисс.... д-ра мед. наук. - М., 2005. - 44с.

29. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Изыкенова Г.А и др. Способ диагностики острой церебральной ишемии. - Патент России №95103989, 1995.

30. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. — 328 с.

31. Дамбинова С.А., Изыкенова Г.А. Диагностический набор «CIS -ТЕСТ» для выявления ишемической болезни головного мозга млекопитающих. - Патент России № 2146826, 1998.

32. Дамбинова С.А., Каменская М.А. Молекулярные механизмы передачи импульса в мембранах нейронов. Ионные каналы, рецепторы. //Ашмарин И.П., Стукалов П.В Нейрохимия. - М.: Изд-во Института биомед. Химии РАМН, 1996. - С.246 - 295.

33. Дамбинова С.А. Нейрорецепторы глутамата. - Ленинград: Наука, 1989, — 144 с.

34. Дамбинова С.А., Одинак М.М., Скулябин Д.И. и др. Лабораторные методы при эпилепсии и расстройствах мозгового кровообращения //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2001. -Т.101. №1. - С.58-64.

35. Дамбинова С.А., Скоромец A.A., Смолко Д.Г., Хунтеев Г.А. Использование гемотеста для определения NMDA антител при дифференциальной диагностике ТИА и ишемического инсульта// Глава 8.2 в кн.: С.А.Дамбиновой, А. А.Скоромец, А.П.Скоромец Биомаркеры церебральной ишемии. СПб.: ООО "ИПК КОСТА", 2013,- С.208 - 218.

36. Ефремова Н.М., Скворцова В.И., Грудень М.А. и др. Изучение содержания белка SlOOß и первичных и вторичных антител к нему у больных с острой церебральной ишемией в зависимости от патогенетических вариантов инсульта. — В кн: Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний. — СПб: Изд-во ВМедА, 2000. - 294 с.

37. Жаботинский Ю.М. Демиелинизирующие заболевания нервной системы в эксперименте и клинике. — Минск, 1975. - С.21—26.

38. Жданов Г.Г., Нечаев В.Н., Недель M.J1. Свободно-радикальные процессы, гипоксия и применение антиоксидантов в реаниматологии // Анестезиология и реаниматология. - 1989.- №4. - С.63-68.

39. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс - общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы //Журнал невропатологии и психиатрии. - 1996. - №2. - С.111-114.

40. Ильенко Л.И. УЗИ методы исследования в неонатологии: уч. пособие / Под ред. Ильенко Л.И., Зубаревой Е.А.. - М., 2003. -123 с.

41. Каушанская Е.Я. Значение нейроспецифических белков и протеолитических ферментов в оценке тяжести критического состояния мозга новорожденных и их нервно-психического развития в раннем возрасте. Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - 1993. - 22 с.

42. Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А. Плод и внешняя среда. - Л.: Медицина, Ленингр. отд-е, 1973. - 135 с.

43. Корнилов A.B. Клинические и биохимические критерии оценки состояния новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях // Дисс.... канд. мед. наук. - 2002.

44. Котлукова Н.П., Симонова Л.В. Современные представления о механизмах развития кардиоваскулярной патологии у детей раннего возраста / Котлукова Н.П., Симонова JI.B., Жданова Л. И. и др. //Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2003. - N93. - С.28-33.

45. Лисяный Н.И., Черенько Т.М., Комиссаренко C.B. и др. Определение нейроспецифических белков крови у больных с закрытой черепно-мозговой травмой и их диагностическое значение //Журнал невропатологии и психиатрии. - 1993. - Т. 93, № 2. - С.50-53,

46. Ломако Л.Т. Кровообращение у новорожденных, перенесших гипоксию //Вопросы охраны материнства и детства. - 1990. - Т.35, №5. - С. 21-24.

47. Малашхия Ю.А. Иммунный барьер мозга и нейроСПИД //Иммунология. - 1990. - № 3. - С. 12-15.

48. Набиева Т.Н. Последствия асфиксии новорожденных в патогенезе заикания //Мат.науч.конф. «Механизмы структурной, функциональной и нейрохимической пластичности мозга». - М., 1999. - С.67.

49. Окунева М.А. Нейроиммунные особенности в клинике последствий перинатальных поражений центральной нервной системы легкой степени у детей : Автореф. дис.... канд. мед. наук 14.00.01 / Окунева М.А..-СПб., 2008.-22 с.

50. Полякова С.И. Ферритин: референсные значения у детей / Полякова С.И., Баканов М.И., Потапов A.C. //Российский педиатрический журнал. - 2008. №2. - С.4-8.

51. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. - СПб.: Питер, 2009. - 224 с.

52. Пальчик А.Б. Эволюционная неврология. - СПб.: Питер, 2002. -

383с.

53. Петрухин A.C. Проблемы и перспективы детской неврологии //Сборник мат. XIV сессии общего собрания РАМН «Научные основы охраны здоровья детей». - М., 2004. - С. 159-163.

54. Правдухина Г.П. Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия: новые возможности диагностики, нейропротекции и

прогнозирования / Правдухина Г.П., Скоромец А.П., Голочалова С.А. // Уральск, мед. жур. -2012. -№ 13 (105). -С. 19-24.

55. Правдухина Г.П. Динамика психомоторного развития и уровня аутоантител к рецепторам глутамата у детей с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС / Правдухина Г.П., Скоромец А.П. // Неврол. и нейрохир. детского возраста. - 2013. -№ 1(35). - С.35-39.

56. Раевский К.С. //Бюл. экспер. биол. и мед. - 1997. - Т. 123, № 5. - С. 484-490.

57. Ратнер А.Ю. Неврология новорожденных: острый период и поздние осложнения/ Ратнер А.Ю. 2-е изд. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2005. - 368 с.

58. Рогаткин С.О., Блинов Д.Ю., Володин H.H. Перспективы применения иммуноферментного анализа нейроспецифических антигенов в перинатальной неврологии //Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. - 2003. - Т.2, №4. - С.8-13.

59. Рогаткин С.О. Клинико-нейросонографические и иммунохимические критерии диагностики и прогноза перинатальных поражений ЦНС у новорожденных детей различного гестационного возраста: Дис. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. М., 1993.

60. Рябухин И.А., Дмитриева Т.Б., Чехонин В.П. Гематоэнцефалический барьер (часть I). Эмбриоморфогенез, клеточная и субклеточная биология плотных контактов эндотелиоцитов //Нейрохимия. -2003.-№20.-С. 12-23.

61. Савельева Г.М., Сичинава Л.Г. и соавт. Пути снижения перинатальной заболеваемости и смертности //Южно-российский медицинский журнал. - 1999. - № 2. - С.37-41.

62. Савельева Г.М., Чехонин В.П., Павлова Т.А. и др., Иммунохимический анализ состояний гематоэнцефалического барьера при

острой гипоксии плодов и асфиксии новорожденных. //Акушерство и гинекология. - 1991. - №2. - С.43 - 46.

63. Сергеев П.В., Шимановский H.JL, Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. — Волгоград: Семь ветров, 1999. - 640 с.

64. Скворцова В.И., Мясоедов Н.Ф., Клюшник Т.П. и др. Изучение содержания фактора роста нервов и антител к нему у больных с острой церебральной ишемией //Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний. — СПб., 2000. - С.332—333.

65. Скоромец A.A., Дамбинова С.А. и др., Биохимические маркеры в диагностике ишемии головного мозга //Международный неврологический журнал. -2009.-№5(27).-С. 15-20.

66. Скоромец A.A., Скоромец А.П., Скоромец Т.А., Топическая диагностика заболеваний нервной системы : руководство для врачей. — 6-е изд., перераб. и доп. — СПб. : Политехника, 2007. — 615 с.

67. Скоромец А.П., Шумилина М.В., Правдухина Г.П. и соавт. Новые подходы в диагностике гипоксически-ишемической энцефалопатии // Педиатрия. - 2012. - Т. 3, № 3. - С.35-42.

68. Соколов A.JL, Кузнецова JT.B., Варламова Т.В. Перинатальные повреждения нервной системы у детей: вопросы этиологии, диагностики и лечения. - Петрозаводск: изд-во ПетрГУ, 2006. — 108 с.

69. Стрижаков А.Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика и лечение / Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - № 2. — С. 53-64.

70. Строганова Т.А. Электроэнцефалография в неонатологии / Строганова Т.А., Дегтярева М.Г., Володин H.H. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. -280 с.

71. Суслина З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов (клинико-биохимические исследования): Дис.... д-ра мед. наук. - М., 1990. - 339 с.

72. Титова Н.С. Перинатальная патология ЦНС у новорожденных: учебное пособие для студентов и врачей-интернов. - Харьков: ХГМУ, 2002. -86 с.

73. Тржесоглава 3. Легкая дисфункция мозга в детском возрасте. - М.: Медицина, 1986. — 256 с.

74. Фрухт Э.Л., Тонкова-Ямпольская Р.В. Некоторые особенности развития и поведения детей с перинатальным поражением нервной системы// Рос. пед. журнал. 2001. № 1. С.9-12.

75. Чистякова Т.Н. Роль патологии беременности в формировании клеточного иммунитета новорожденных /Чистякова Г.Н, Тарасова М.Н, Ремизова И.И. //Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - № 10. - С. 20-21.

76. Челноков С.Б., Пудина H.A. Уровень лактата крови новорожденных, рожденных в асфиксии //Вестник интенсивной терапии. -2001. -№4. -С.23-25.

77. Шарапова О.В. Основные направления деятельности службы охраны материнства и детства / Шарапова О.В. // Педиатрия. 2004. - №5. -С. 6-13.

78. Шабалов Н.П. Асфиксия новорожденных / Шабалов Н.П., Ярославский В.К., Любименко В.А. М.: МЕДПресс-информ, 2003. - 367 с.

79. Шабалов Н.П. Основы перинатологии / Шабалов Н.П., Цвелева Ю.В. - М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 576 с.

80. Шабалов Н.П. Неонатология: учебное пособие: В 2 т. - 4-е изд. -М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 608 с.

81. Шерстнев В.В. Белки и пептиды в механизмах интегративной деятельности мозга: дис.... д-ра мед. наук. - М.,1984. - 355с.

82. Яворская Э.Ф. Клиническое значение изменений уровня нейрон-специфической енолазы у новорожденных детей с перинатальной патологией нервной системы: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 1990. - 18 с.

83. Ярцев М.Н. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка у детей //Иммунология. - 2005 . - № 1. - С.36-45.

84. Abe К., Kogure К., Yamamoto Н. et al. //J. Neurochem. - 1987. - Vol. 48. - P.503-509.

85. Abraha H.D., Butterworth R.J., Bath P.M.W., Wassif W.S., Garthwaite J., Sherwood R.A. Serum S-100 protein, relationship to clinical outcome in acute stroke //Ann. Clin. Biochem. - 1997. - Vol.34. - P.366-370.

86. Agustines TL.A., Ein Y.G;, Rumney P:J;, Eu M:C.,.Bonebrake R., Asrat.T., Nageotte M. Outcomes of extremely low-birth-weight infants between 500' andi750-g //Am J.Obstet.Gynecol. - 2000. - Vol.l82(5). - P.l 113-1116.

87. Allan S., Rothwell N. Cytokines and acute neurodegeneration. //Neurosci. - 2002. - Vol.2. - P.734-744.

88. Alvares В., Yugueros X., Fernandez E. et al. Relationship between plasma homocysteine and the morphological and immunohistochemical study of carotid plaques in patients with carotid stenosis over 70%.// Ann Vase Surg. -2012. - Vol.26(4). - P.500-505.

89. Azzarelli В., Caldemeyer K.S., Phillips J.P., De Meyer W.E. Pregnancy events and brain damage //Pediatr. Neurol. - 1996. - Vol.14, - № 2. -P.108-116.

90. Badawi N., Kurinczuk J.J, Hall D., Field D. et al. Newborn encephalopathy in term infants: THREE APPROACHES TO POPULATION -based investigation //Semin. Neonatol. - 1997. - Vol. 2. - P. 181 - 188.

91. Badawi N, Kurinczuk J.J., Keogh J.M., Alessandri L.M. et al. Anterpartum risk factors for newborn encephalopathy: the Western Australian case - control study //B.M.J. - 1998. - Vol.317. - P.l 549 -1553.

92. Back Т., Kohno K., Hossmann K.A. Cortical negative DC deflections following middle cerebral artery occlusion and KCl-induced spreading depression: effect on blood flow, tissue oxygenation, and electroencephalogram. //J. Cereb. Blood Flow Metab. -1994. - Vol. 14. - P. 12—19.

93. Basic Neurochemistry, ST. Brady, GJ, Siegel, RW. Albers, DL. Price eds, Oxford: Academic Press, 2012, P.200-231, 663-676.

94. Berger R. P., Bozoco M. C., Wagner A. K., Kochanek P. M., Fobio A . Trajectory analysis of serum biomarker concentrations facilitates outcome prediction after pediatric traumatic and hypoxemic brain injury // Dev Neurosci. -2010. - Vol.32, N 56. - P.396-405.

95. Boldyrev A., Bryushkova E., Mashkina A., Vladychenskaya E., Why is Homocysteine toxic for the nervous and immune systems?//Curr Aging Sci. 2013-Vol.6(l). - P. 29-36.

96. Busa W.B., Nuccitelli R. Metabolic regulation via intracellular pH //Am J. Physiol. - 1984. -Vol.246. -P.409-438.

97. Butterfield DA., Dalle-Donne I. Redox proteomics.// Antioxid Redox Signal. - 2012. - Vol.17(11). - P.1487-9.

98. Butterworth R.J., Sherwood R.A., Bath P.M. Serum S-100 protein in acute stroke //Stroke. - 1998. - Vol.29. - №3 - P.730.

99. Choi D.W. Cerebral hypoxia: some new approaches and unanswered questions //J.Neurochem. - 1990. - Vol.8. - P.2493-2501.

100. Choi D. W. Nitric oxide: foe or friend to the injured brain? //Proc natl Acad Sci USA.- 1993 Nov 1. - Vol.90 (21). - P.9741-9743.

101. Choi D. W., Koh J. Y. Zinc and brain injury //Annu Rev Neurosci. -1998. -Vol. 21. -P.347-375.

102. Conley E.C. The Ion Channel Facts Book: Extracellular Ligand-Gated Channels //Cell Calcium. - 1996. - Vol.11. - P.233-239.

103. Chen S.C., H. D. Soares, Morgan J.I. Novel molecular correlates of neuronal death and regeneration //Adv Neurol. - 1996. -Vol.71. - P. 433-450.

104. Dambinova S., Bettermann K., Glynn T. et al. Diagnostic potential of the NMDA receptor peptide assay to distinguish acute ischemic stroke mimics // PLOS One. - 2012. -Vol.7.- P.42362

105. Dambinova S. A., Khounteev G. A., Izykenova G. A., Zavolokov I. G.,

Ilyukhina A. Y., Skoromets A. A. Blood test detecting autoantibodies to N-methyl-D-aspartate neuroreceptors for evaluation of patients with transient ischemic attack and stroke // Clin. Chem. - 2003. - Vol.49. - P.1752-1762.

106. Dambinova S., Khounteev C., Zavolokov I., Ilyukhina A., Skoromets A. Glutamate, homocysteine and autoantibodies to NMDA receptor in patients with T1A and stroke //J.Stroke & Cerebrovasc. - 2001. - Vol.10(4). - P.193-195.

107. Davies J., Watkins J.C. Actions of D and L forms of 2-amino-5-phosphonovalerate and 2-amino-4-phosphonobutyrate in the cat spinal cord //Brain Res. - 1982.-№ 235 (2). - P.378-386.

108. De Reuck J.L. Cerebral angioarchitecture and perinatal brain lesions in premature and full-term infants //Acta Neurol.Scand. - 1984. - Vol.70. - P.391 -395.

109. De Weerd A.W., Poortvliet D.C.J., Boon A.J. The prognostic value of neonatal EEG//EEG Clin Neurophisiol. - 1995. - Vol.95, № 3. - P.83.

110. Dietrich W.D., Feng Z.C, Leistra H. et al. Photothrombotic infarction triggers multiple episodes of cortical spreading depression in distant brain regions III. Cereb Blood Flow Metab. - 1994 - Vol.14. - P.20-28.

111. Donega V., Velthoven C.T.J., Nijboer C.H. The endogenous regenerative capacity of the damaged newborn brain: boosting neurogenesis with mesenchymal stem cell treatment //J. Cereb Blood Flow Metab. - 2013. - Vol.33. - P. 625-634.

112. Ehlers S., Kyllerman M., Rosengren L. Analysis of glial fibrillary acidic protein in the cerebrospinal fluid of children investigated for encephalopathy //Neuropediatrics. - 1994. - Vol.25. - P. 129-133.

113. Eimerl.S., Schramm M. Acute glutamate toxicity and its potentiation by serum albumin are determined by the Ca2+ concentration //Neurosci Lett. - 1991. -Vol.130.-P.125-127.

114. Erecinska M., Silver I.A. Loss of neuronal calcium homeostasis, in ischemia. In: Primer on Cerebrovascular Diseases (Welch K.M.A., Reis D., Caplan

L.R., Siesjo B.K., Weir B., eds.). - New York: Academic, 1997. - P. 178-183.

115. Fassbender K., Schmidt R. et al., Leakage of brain-originated proteins in peripheral blood//J. ofNeur. Sciences. - 1997. - Vol.148. - P.101-105.

116. Fazzi E, Orcesi S., Caffl L. et al. Neurodevelopmental outcome at 5/7 years in preterm infants with periventricular leukomalacia /'/Neuropediatrics. -1994.-Vol.25.-P. 134-139.

117. Fleming P.J, Speidel B.D. A Neonatal Vade-Mecum . -L., 1992. -P.411 -415.

118. Fuchs S.A, Peeters-Scholte C.M, de Barse M.M, Roeleveld M.W, Klomp L.W, Berger R, de Koning T.J. Increased concentrations of both NMDA receptor co-agonists D-serine and glycine in global ischemia: a potential novel treatment target for perinatal asphyxia //Amino Acids. -2012. -№43(1). - P.355-363.

119. Garnet M.R., Biamire A.M., Corkill R.G. et al. Early proton magnetic resonance spectroscopy in normal-appearing brain con-elates with outcome in patients following traumatic brain injury //Brain. - 2000. - Vol.123. - №10. -P.2046-2054.

120. Gazzollo D., Di Lorio R., Marinory E., Masetti P., Serraq G., Giovaninni L., et al. S-100B protein is increased in asphyxiated term infants developing intraventricular hemorrhage //Cit. Care Med. - 2002. - Vol.30. -P.1356-1360.

121. Gazzolo D., Marinoni E., di Lorio R., Lituania M., Bruschettini P.L., Michetti F. Circulating S 100 beta protein is increased in intrauterine growth-retarded fetuses. //Pediatr. Res. - 2002 Feb. - Vol.51(2). - P.215-219.

122. Gibson N.A., Graham M., Levene M.L. Somatosensory evoked potentials and outcome in perinatal asphyxia. Arch. Dis. Child, 1992. -Vol.67. -P.393-398.

123. Greenberg D.A., Jin K. From angiogenesis to neuropathology //Nature. - 2005,- Vol.438. -P.954-959.

124. Haataja L., Mercuri E., Regev R., Cowan F., Rutherford M.„ Dubowitz V., Dubowitz L. Optimality score for the neurologic examination of the infant at 12 and 18 months of age //J. Pediatr. - 1999. - Vol. 135(2 Pt 1). - P. 153-161.

125. Hansen A.J. Effect of anoxia on ion distribution in the brain //Physiol Rev. - 1985. -Vol.65. -P.101-148.

126. Hartfield R.H., Mckeman R.M. CSF neuron-specific enolase as a quantative marker of neuronal damage in a rat stroke model //Brain Res. - 1992. -Vol.2.-P.249-252.

127. Hartman G.D., Fraley M.E., Bilodeau M.T. Kinase insert domain-containing receptor kinase inhibitors as anti-angiogenic agents.// Expert Opin Investio Drugs. - 2002. - Vol.11. - P.737-745.

128. Hasan N., McColgan P., Bentley P. et al. Towards the identification of blood biomarkers for acute stroke in humans: a comprehensive systematic review.// Br J Clin Pharmacol. - 2012. - Vol.74 (2). - P.230-40.

129. Hassel B., Dingledine R. Glutamate and glutamate receptors. In: Basic Neurochemistry, ST. Brady, GJ, Siegel, RW, Albers, DL. Price eds, Oxford:Academic Press. - 2012. - P.342-366.

130. Hegstad E., Berg-Johnsen J., Haugstad T.S. et al. Amino-acid release from human cerebral cortex during simulated ischemia in vitro //Acta neurochir (Wien). - 1996. - Vol. 138(2). - P.234-241.

131. Hennino A., Berard M., Krammer P.H. and Defrance T. FLICE-inhibitory protein is a key regulator of germinal center B cell apoptosis //.T. Exp. Med. - 2001 . - Vol.193. - P.447-458.

132. Hill A., Volpe J.J. Ischemic and Haemorrhagic Lesions oi Newborn / In: Cerebrovascular Diseases in Children (eds. AJ.Reimondi, M.Choux, C.Di Rocco). - Stuttgart-N.Y: Springer Verlag, 1992. -P.206-215.

133. Hill A. Current concepts of hypoxic-ischemic cerebral iniurv in term newborn //Pediatr. Neurol. - 1991. - Vol.7(5). - P.317-325.

134. Howe D.T. The influence of maternal hemoglobin and ferritin on mid-

pregnancy placental volume / D. T. Howe, T. Wheeler, C. Osmond // British. Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1995. - V. 102. -№3. -P.213-219.

135. Hymowitz S.G., Christinger H.W., Fun G., Ultsch M., O'Connell M., Kelley R.F., Ashkenazi A., de Vos A.M. Triggering cell death: the crystal structure of Apo2L/TRAIL in a complex with death receptor 5 //Molec. Cell. - 1999. -Vol.4 .-P.563-571.

136. Johansen F.F., Tonder N., Berg M. et al. Hypothermia protects somatostatinergic neurons in rat dentate hilus from zinc accumulation and cell death after cerebral ischemia //Mol Chem Neuropathol. -1993. - Vol.18. - P.161-172.

137. Kresl J.J. Inhibition: of Mouse Mammaiy Adenocarcinoma (EMT6) Growth and Metastases in Mice by a Modified Form of C-Reactive Protein / JJ.Kresl, L.A. Potempa,B.Anderson //Tumor Biol. -1999 . - Vol.20. - P.65-71.

138. MacDermott A.B., Mayer M.L., Westbrook G.L. et al. NMDA-receptor activation increases cytoplasmic calcium concentration in cultured spinal cord neurons//Nature. - 1986. - Vol.321. -P.519-522.

139. MacManus J.P., Linnik M.D. Gene expression induced by cerebral ischemia: an apoptotic perspective //J. Cereb Blood Flow Metab. -1997. - Vol.17. -P.815-832.

140. Mans D., Lafleur M., Westmuse E. et al. Reactions of glutathione with the catechol, the ortho-quinone and the semi-quinone free radical of etoposide. Consequences for DNA inactivation //Biochem. Pharmacol. - 1992. - Vol.43. - P. 1761-1768.

141. Marchetti B., Gallo F., Romeo C et al. The luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) receptors in the neuroendocrine immune network: biochemical bases and implications for reproductive physiopathology //Ann N.Y. Acad Sci. - 1996. - Vol.784. -P.209-236.

142. Marion J., Wolfe L.S. Origin of the arachidonic acid released postmortem in rat forebrain //Biochem Biophys Acta. 1979. - Vol.574. - P.25-32.

143. Meldrum B.S. Excitotoxici in ischemia: An overview // Cerebrovascular Disease. 16 reseach Conference. New York, 1989. - P.47-60.

144. Meldrum B.S. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and patology //J. Nutr. - 2000. - Vol. 130. - P.1007-1015.

145. Menkes J. H. Child Neurology. - 7th ed. - Lippincott Williams & Wilkins, 2006.

146. Michetti F. The S-100 antigen in cerebrospinal fluid as a possible index of cell injury in the nervous system / F. Michetti, A. Massaro, G. Russo, G. Rigon //J. Neurol Sci. - 1980. - Vol.44. - P.259-263.

147. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology //Pharmacol Rev. - 1991. - Vol.43. - P. 109142.

148. Monset-Couchard M., De Bethmann O., Radvanyi M.F. et al. Neurodevelopmental outcome in cystic periventricular//Arch. Fr. Pediatr. - 1987.

- Vol. 44. - P.779-786.

149. Muttitt S.C., Taylor M.J., Kobayashi J.S. et al. Hypoxic-ischemic brain injury in the newborn //Pediatr. Neurol. -1991. - Vol.7. - №4. - P.310-311.

150. Nair S., Hagberg H., Krishnamurthy R. Death Associated Protein Kinases: Molecular Structure and Brain Injury //Int J Mol Sci. - 2013. - Vol. 14(7). - P.13858-13872.

151. Ng P.C., Use of alcohol handrub and gloves reduced the incidence of late onset nosocomial infection in preterm, very low birth weight infants. / Ng P.C., Lee C.H., Fok T.F. et al. //J.Pediatr.Child Hlth. - 2000. - Vol.36. - P.503-504.

152. Nedergaard M., Hansen A. Characterization of cortical depolarizations evoked in focal cerebral ischemia //J. Cereb Blood Flow Metab. - 1993. - Vol.13.

- P.568-574.

153. Nielsen J., Ytrebo L.V., Bond O. Lactate and pyruvate concentrations in capillary blood from newborns. Acta Paediatr. - 1994. - Vol.83. - P.920-922.

154. Oliver C.N., Starke-Reed P.E., Stadtman E.R. et al. Oxidative damage to brain proteins, loss of glutamine synthetase activity, and production of free radicals during ischemia/reperfusion-induced injury to gerbil brain //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol.87. - P.5144-5147.

155. Olney J. W.E. J Neural Transm Suppi. - 1994. - Vol.43. - P.47-51.

156. Orrenius S., McCabe M.S., Nicotera P. Ca2+-dependent mechanisms of cytotoxicity and programmed cell death //Toxicol. Lett. 1992. - Vol.64. - P.357— 364.

157. Pavlova N.G., Prokopenko V.M. Neuron specific enolase a marker of severe disorders of the fetal CNS development //Abstr. of the Int. conferense «Free radicals and antioxidants in the development and functions of the CNS: from fetus to aging», Saint -Petersburg. 18-20 April, 2001.

158. Paul D.A., Leef K.H., Voss B., Stefano J.L., Bartoshesky L. Thyroxine and illness severity in very low-birth-weight infants //Thyroid. - 2001. - №1 1(9). -P.871-875.

159. Perrone S., Bracci R., Buonocore G. New biomarkers of fetal-neonatal hypoxic stress // Acta Paediatr Suppl. 2002. - Vol.91, N 438. - P. 35-138.

160. Ramesh Agarwal, Ashish Jain, Ashok Deorari, Vinod K. Paul. Post-resuscitation management of asphyxiated neonates//AIIMS-NICU protocols. -2007.

161. Ramaswamy V., Horton JVandermeer B., Buscemi N., Miller S., Yager J. Systematic review of biomarkers of brain injury in term neonatal encephalopathy //Pediatr Neurol. - 2009. - Vol.40, N 3. - P.215-226.

162. Ringger N. C., Giguere S., Morresey P. R., Yang C, Shaw G. Biomarkers of brain injury in foals with hypoxic- ischemic encephalopathy //J. Vet. Intern. Med. - 2011.-Vol.25, N 1. - P.132-137.

163. Roth S.C., Azzopardi D., Edwards A.D. Relation between cerebral oxidate metabolism following birth asphyxia and neurodevelopmental outcome and brain growthat one year //Dev. Med. Child. Neurol. - 1992. - Vol.32. - P.285-293.

164. Sarnat H.B. Clinical neuropathology practice guide 5-2013: markers of neuronal maturation // Clin Neuropathol. -2013. - Vol.32(5). - P.340-369.

165. Scheinberg P. The biologic basis for the treatment of acute stroke // Neurology. - 1991. - Vol.41. - P. 1867-1873.

166. Schuman E.M. Long-lasting neurotrophin-induced enhancement of synaptic transmission in the adult hippocampus //Science. -1995. - Voi.267. -P. 1658-1662.

167. Sensi S.L.Canzoniero L.M., Yu S.P. et al. Measurement of Intracellular Free Zinc in Living Cortical Neurons: Routes of Entry //J. Neurosci. - 1997. -Vol. 17(24). -P.9554-9564.

168. Shafer B.W., Helemann C.W. // Trends Biochem. Sci. - 1996. - Vol.21. -P. 134- 140.

169. Siegelbaum S.A., Kandel E.R., Yuste R. Synaptic integration in the central nervous system. In: Principles of Neural Science, Fifth Edition. E.R. Kandel, J.H. Schwartz, T.M. Jessell, S.A. Siegelbaum, A.J Hudspeth, eds. New York: McGraw-Hill. - 2012. - P.207-229.

170. Siesjo B.-K., Bengtsson F. Review. Calcium fluxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: a unifying hypothesis. //J. Cereb Blood Flow Metab. - 1989. -Vol.9. -P.l 27-140.

171. Silver I. A., Erecinska M. Ion homeostasis in rat brain in vivo: intra-and extracellular [Ca2+] and [H+] in the hippocampus during recovery from short-term, transient ischemia. //J. Cereb Blood Flow Metab. - 1992. - Vol.12. - P.759-772.

172. Siosjo B.K. Cerebral circulation and metabolism / B.K. Siosjo J. Neurosurg. - 1984. - Vol.60. - P.883.

173. Skvortsova V.I., Gusev E.I., Sherstnev V.V. et al. Neuroimmune mechanisms in pathogenesis of ischemic stroke // Cerebrovasc. Dis. - 2000. - Vol. 12 (3). - P.67.

174. Somjen G.G., Aitken P.G., Czeh C.L. Mechanism of spreading depression: a review of recent findings and a hypothesis //Can. J. Physiol. Pharmacol. -1992. - Vol.70. - P.248-254.

175. Solimena M., Folli F, Denis-Donini Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in a patient with stiff-man syndrome, epilepsy, and type 1 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1988. - Vol.318(16). - P. 1012-1020.

176. Sridhar K., Kumar P. Postasphyxial encephalopathy in preterm neonates / K. Sridhar, P. Kumar, S. Katariya, A. Narang // Indian J Pediatr. 2001. -№68(12).-P.l 121-1125.

177. Stewart W.B. Blood flow and metabolism in the developing brain -Semin.Perinatol. - 1987. - Vol.9(2). - P.l 12-116.

178. Tamda M., O'Neil P. Redox reactions of thiol free radicals with the antioxidants ascorbate and chlorpromazine: Role in radioprotection //j. Chem. Soc. Perkins Trans. 2. 1991. - Vol.11. - P.1681-1685.

179. Tanaka K., Watase K. and Manabe T. Epilepsy and exacerbation of brain injury in mice lacking the ftluiamate transporter GLT-1 //Science. -1997. -Vol.276.-P. 1699-1702.

180. Thornberg E., Thiringer K., OdebackA., Milsom I. Birth asphyxia: incidence, clinical course and outcome in a Swedish population //Acta Paecliatr. — 1995.-Vol.84.-№8. -P.927-932.

181. Tonder N., Johansen F.F., Frederickson C.J. et al. Possible role of zinc in the selective degeneration of dentate hilar neurons after cerebral ischemia in the adult rat // Neurosci Lett. - 1990. - Vol.109. - P.247—252.

182. Ulrich J. Acta neuropathology 1993. - Vol.133. - P.77-83.

183. Volpe J.J. Neurology of the newborn. - 4th edition. Philadelphia: WB Saunders 2001.

184. Volpe J.J. Jitteriness / In: Neurological Pathophysiology (eds. S.G. Eliasson, A.L. Prensky, W.B. Hardin, Jr.). -N.Y.: Oxford Unniversity Press, 1974. - P.28

185. Volpe J.J. Cerebral white matter injury of the premature infant—more common than you think //Pediatrics. -2003. - Vol.112. - P. 176-180.

186. Wayenberg J.-L., Vermeylen D., Bormans J. et al. Diagnosis of severe birth asphyxia and early prediction of neonatal neurological outcome in tenn asphyxiated newborns //J. Perinat. Med. - 1994. - Vol.22. - P. 129-136.

187. Weissman J.D., Khunteev G.A., Olson D., Izykenova G., Dambinova S. NR2 peptide levels correlate with acute cortical stroke volume and may detect reversible ischemia // Stroke. —2007. — Vol.38. — P. 494. Abstract P.39.

188. Whiteley W., Tseng M.C., Sandercock P. Blood biomarkers in the diagnosis of ischemic stroke. A systematic review // Stroke. —2008. —Vol.39. — P.2902-2909.

189. Williams C.E., Mallard E.C., Fan W.K.M, Gluckman P.D. Pathophysiology of perinatal asphyxia Clin. Perinatol. -1993. - Vol.20. - P.305-309.

190. Wolfe L.S. Eicosanoids: prostaglandins, thromboxanes, leukotriens and other derivaties of carbon-20 unsaturated fatty acids //]. Neurochem. -1982. -Vol.38.-P.l-14.

191. Wroge C.M, Hogins J, Eisenman L, Mennerick S. Synaptic NMDA receptors mediate hypoxic excitotoxic death //J. Neurosci. - 2012.-Vol.9. -№32(19). - P.6732-6742.

192. Wunderlich M.T., Ebert A.D., Kratz T. et al. Early neurobehavioral outcome after stroke is related to release of neurobiochemical markers of brain damage //Stroke. -1999. - Vol.30. - P. 1190-1195.

193. Yang Z.J, Wang B., Kwansa H Adenosine A2a receptor contributes to ischemic brain damage in newborn piglet // J. Cereb Blood Flow Metab. — 2013. — Vol.33.-P.1612-1620.

194. Yoshida S., Inoh S., Asano T. et al. Effect of transient ischemia on free fatty acids and phospholipids in the gerbil brain. Lipid peroxidation as a possible cause of postischemic injury//J. Neurosurg. - 1980. - Vol.53. - P.323-331.

195. Zablocka B., Domanska-Janik K. Enhancement of 3H.D-aspartate

release during ischemia like conditions in rat hippocampal slices: source of excitatory amino acids //Acta Neurobiol. Exp. Warsz. - 1996. - Vol.56(1). - P.63-70.