Клинико-прогностические критерии тяжелых гипоксических поражений центральной нервной системы у недоношенных новорожденных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат наук Михаленко, Ирина Владимировна

• Михаленко, Ирина Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Михаленко, Ирина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные данные об этиологии, патогенезе, клинике и

диагностике гипоксических поражений центральной нервной системы у недоношенных новорожденных

1.2. Современные данные об этиологии гипоксической 16 энцефалопатии у недоношенных новорожденных

1.3. Современные данные о патогенезе гипоксических 18 поражений центральной нервной системы у недоношенных новорожденных

1.4. Современные данные о клинической картине гипоксических 23 поражений центральной нервной системы у недоношенных новорожденных

1.5. Функциональные методы исследования в 28 неонатологии

1.6. Иммунологические, нейрохимические методы исследования 32 в неонатологии

1.7. Исследования системы гемостаза в неонатологии 38 ГЛАВА II ГРУППЫ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ 43 ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая клиническая характеристика новорожденных

2.2. Оценка достоверности результатов исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Клинико-лабораторные методы исследования

2.3.2.Биохимические методы исследования 54 2.3.2.1.Определение концентрации нейроспецифической енолазы в

сыворотке крови иммуноферментным методом

2.3.2.2 Определение концентрации нейротропного фактора роста 55 нервов головного мозга в сыворотке крови иммуноферментным методом

2.3.2.3. Определение концентрации васкулоэндотелиального 56 фактора роста в сыворотке крови иммуноферментным методом

2.3.2.4. Определение концентрации в сыворотке крови эндотелина- 57 1 иммуноферментным методом

2.4. Исследование системы гемостаза

2.4.1. Определение фактора Виллебранда 58 фотоэлектроколориметрическим методом

2.4.2. Интегральная оценка системы гемостаза методом 60 низкочастотной пьезоэлектрической гемовискозиметрии

2.5. Метод количественной оценки двигательных, речевых и 62 психических функций ребенка для раннего выявления задержки возрастного развития

2.6. Статистическая обработка результатов 64 ГЛАВА III. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 66 СОСТОЯНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ

3.1. Клиническая характеристика недоношенных новорожденных 66 контрольной группы

3.2. Показатели сывороточной концентрации нейроспецифических 68 белков у недоношенных новорожденных контрольной группы

3.3. Показатели сывороточной концентрации эндотелина-1, 69 сывороточной активности фактора Виллебранда и состояния системы гемостаза у недоношенных новорожденных контрольной группы

3.4. Показатели психомоторного развития у недоношенных 71 новорожденных контрольной группы

ГЛАВА IV. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 73 НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ГРУПП СРАВНЕНИЯ

4.1. Клиническая характеристика недоношенных новорожденных с 73 тяжелой и среднетяжелой гипоксической энцефалопатией

4.2. Показатели сывороточной концентрации нейроспецифических 85 белков у недоношенных новорожденных с тяжелой и среднетяжелой гипоксической энцефалопатией

4.3. Показатели сывороточной концентрации эндотелина-1, 89 сывороточной активности фактора Виллебранда и состояния системы гемостаза у недоношенных новорожденных с тяжелой и среднетяжелой гипоксической энцефалопатией

4.4. Показатели психомоторного развития у недоношенных 95 новорожденных с тяжелой и среднетяжелой гипоксической энцефалопатией

4.5. Математическая модель, уточняющая развитие тяжелой 98 гипоксической энцефалопатии у недоношенных новорожденных в

неонатальном периоде

ГЛАВА V ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

всд- вегето-сосудистая дистония

вжк- внутрижелудочковые кровоизлияния

воз- Всемирная организация здравоохранения

ди- доверительный интервал

ДНК- г / дезоксирибонуклеиновая кислота

дцп- детский церебральный паралич

жкт- желудочно-кишечный тракт

ЗВУР- задержка внутриутробного развития

ИВЛ- искусственная вентиляция легких

кт- компьютерная томография

МКБ - международная классификация болезней

НПР- нервно-психическое развитие

НСБ - нейроспецифические белки

НТФ- нейротрофические факторы

НСГ- нейросонограмма

ОНМТ - очень низкая масса тела

ОРЗ - острое респираторное заболевание

ОШ - отношение шансов

ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция

ПВО - перивентрикулярный отек

РАСПМ - Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины РДСН - респираторный дистресс- синдром новорожденных ФВ - фактор Виллебрандта ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

ЭЭГ - электроэнцефалография

ЯМРТ - ядерно-магнитно-резонансная томография

АМРА - рецептор - а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты — ионотропный рецептор глутамата

BDNF - нейротропный фактор роста нервов головного мозга N CPAP- респираторная поддержка с постоянным положительным давлением на выдохе

NMDA - класс анестетиков, ингибирующих действие М-метил-D-аспартатного рецептора.

NSE - нейроспецифическая енолаза

SIMV - синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция

TORCH - синдром - аббревиатура: Toxoplasma - токсоплазмоз, Others -другие, Rubella - краснуха, Cytomegalovirus - цитомегаловирус, Herpes -герпес

VEGF - васкулоэндотелиальный фактор роста сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-прогностические критерии тяжелых гипоксических поражений центральной нервной системы у недоношенных новорожденных»

ВВЕДЕНИЕ

В структуре ранней неонатальной смертности недоношенные новорожденные занимают 60-70% среди общего числа новорожденных, и 7080% в детской инвалидизации [93,198].

С переходом в Российской Федерации на новые критерии живорожденности, рекомендуемых ВОЗ [Резолюция XVI Конгресса педиатров России 24-27 февраля 2012 года] регистрируется увеличение числа рождения «маловесных детей» и число недоношенных детей.

Согласно статистическим данным по Российской Федерации в 2009 году прирост «маловесных детей» и недоношенных новорожденных на 100 живорожденных составил 5,2%; в 2010 г. - 5,3%; в 2011 г. - 5,28%, а численность «маловесных детей» весом от 1000 до 1500 граммов на 1000 родившихся живыми новорожденных в 2009 г. составила 5,48%; в 2010 г. -5,57%; в 2011 г. - 5,65%, и наблюдается тенденция к снижению показателей мертворожденности, так в 2009 году среди недоношенных новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ при рождении мертворожденность составила 83,3%, 2010 г. -83,8%, в 2011 г.-61,5% [72].

С внедрением в экономически развитых странах регионализации перинатальной помощи, где обеспечивается преемственность оказания медицинской помощи, были достигнуты значительные успехи в выхаживании преждевременно родившихся детей. Так в перинатальных центрах экономически развитых стран выхаживают до 85-90%) недоношенных новорожденных и так же были выявлены факторы, обеспечивающие выживаемость недоношенных детей, а именно, температурный контроль, режим искусственной вентиляции легких и сердечно-сосудистая поддержка [114,128,132,160,180].

Проведенные исследования группой Neonatal Research Network выявили необходимость в прогнозировании жизнеспособности новорожденных, находящихся в зоне предела жизнеспособности (ЗПЖ) и

7

определять целесообразность проведения реанимационных мероприятий в родильном зале. Важным критерием для всех принимаемых решений является жизнеспособность пациента, положительный ответ на первичную реанимацию и последующее качество жизни [97,103,132].

Общеизвестно, что у ребенка, родившегося преждевременно, в силу общей морфофункциональной незрелости наблюдается дисфункция органов и систем, что сопровождается дисбалансом «компенсаторно-ауторегуляционных» механизмов, ведущее к ишемическому и/или геморрагическому поражению органов-мишеней, последствиями которых являются различные по тяжести патологии, ранняя детская инвалидность и отклонения в нервно-психическом развитии [18,19,20].

Среди причин ранней неонатальной заболеваемости внутриутробная гипоксия/асфиксия составляет 93-98%, поражения ЦНС 75-80%, поражения миокарда 60-70%, респираторные нарушения 40-41 %[72,93].

В структуре смерти новорожденных детей на первой недели жизни преобладают респираторные расстройства 32,3%; врожденные аномалии -18,8%, внутриутробная гипоксия и асфиксия при рождении - 12,7%[72,93].

Среди причин мертворождаемости на первом месте стабильно находится внутриутробная гипоксия 82,2% и врожденные аномалии развития -8,0%[72,168].

Свыше 50% детей родившихся с низкой массой тела при рождении за первые два года жизни несколько раз поступают в стационар из-за инфекционных заболеваний бронхолегочной системы [108,119]. Так же по данным статистики в течение первых двух лет после выписки 2—5% из недоношенных детей умирают от различных осложнений, связанных с преждевременным рождением [97,108,119,171,194].

Согласно статистическим данным частота встречаемости гипоксической энцефалопатии у недоношенных новорожденных в экономически развитых странах колеблется от 40 до 50%. Тяжесть гипоксической энцефалопатии обусловлена гестационным возрастом, весом

8

при рождении, исходным преморбидным фоном новорожденного ребенка [110,112,194,205]. Среди причин инвалидизации поражение ЦНС составляет 98,6%, среди них нейросенсорные аномалии - 29%, нарушение темпов умственного развития - 42%; бронхолегочная дисплазия составляет около 53%, поражение сердечно-сосудистой системы 30% [104,120,127].

В совместно проведенных исследованиях Американской Академией педиатрии, Американской медицинской ассоциацией и Американской академией семейных врачей выявлено, что в последующем, у недоношенных новорожденных наблюдаются стойкие расстройства со стороны ЦНС, проявляющиеся в когнитивных нарушениях, трудностью в обучении, социализации в обществе и высокая инфекционная заболеваемость [97,114,128,132,166,197].

К сожалению, на современном этапе частота преждевременных родов имеет тенденцию к росту, что объясняется активным внедрением вспомогательных репродуктивных технологий, увеличением числа многоплодных родов, расширением акушерских показаний для преждевременного родоразрешения и, одновременно, наблюдается недостаточность использования технологий, направленных на сохранение и пролонгирование беременности [97,119,132,160].

На данный момент, наблюдается прогрессивное снижение показателей здоровья в детской популяции, в том числе в большой мере за счет популяции недоношенных детей, что диктует необходимость активного поиска и внедрения новых подходов, направленных на раннюю диагностику, прогнозирование развития и исходов патологических состояний, а так же профилактику и своевременное выявление факторов развития патологических состояний у недоношенных новорожденных [128,151,168].

Необходимы дополнительные исследования, направленные на изучение влияния низкой массы тела при рождении, тяжести перенесенной гипоксии недоношенного новорожденного на развитие метаболических нарушений, патологии ЦНС, сердечно-сосудистой системы и последующее нервно-

9

психическое развитие ребенка, а также изучение эффективности новых лекарственных средств [166,180,181,182].

Цель исследования

Установить дополнительные клинико-прогностические и диагностические критерии для оценки риска развития тяжелых гипоксических поражений центральной нервной системы и последующего прогноза у недоношенных новорожденных детей.

Задачи исследования:

1. Выявить неблагоприятные прогностические факторы, ассоциированные с инвалидизирующей неврологической патологией у недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией на первом году жизни.

2. Оценить сывороточное содержание нейроспецифической енолазы, нейротропного фактора роста нервов головного мозга, васкулоэндотелиального фактора роста сосудов у недоношенных новорожденных детей с тяжелой гипоксической энцефалопатией в зависимости от состояния мозгового кровотока.

3. Провести анализ показателей системы гемостаза, уровня эндотелина-1 и активности фактора Виллебранда в сыворотке крови у недоношенных новорожденных детей в зависимости от тяжести гипоксической энцефалопатии в динамике неонатального периода.

4. Разработать математическую модель, уточняющую развитие тяжелого поражения ЦНС у недоношенных новорожденных детей с гипоксической энцефалопатией.

Научная новизна работы

Впервые у недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической

энцефалопатией проведен сравнительный анализ сывороточной

ю

концентрации нейроспецифических белков в зависимости от морфоструктурных изменений головного мозга и состояния мозгового кровотока с последующей оценкой нервно-психического развития детей до 1 года. Выявлено, что тяжелая гипоксическая энцефалопатия у недоношенных новорожденных характеризуется высокой сывороточной концентрацией нейроспецифической енолазы и низким содержанием васкулоэндотелиального ростового фактора в сочетании со снижением скорости мозгового кровотока в магистральных артериях сосудов головного мозга и венозного оттока. Показана связь сывороточной концентрации нейроспецифических белков с сенсомоторным развитием детей до 1 года.

Впервые проведено комплексное изучение сывороточной концентрации эндотелина-1, активности фактора Виллебранда и показателей системы гемостаза у недоношенных новорожденных в зависимости от тяжести гипоксической энцефалопатии в неонатальном периоде. Установлено, что для недоношенных новорожденных вне зависимости от тяжести гипоксической энцефалопатии характерна дисфункция эндотелия и нарушение показателей системы гемостаза.

Практическая значимость работы

Предложены неблагоприятные прогностические факторы для нервно-психического развития у недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией.

Полученные результаты можно использовать у недоношенных новорожденных с ГИЭ в качестве дополнительных прогностических критериев неблагоприятного неврологического развития (определение уровней и УЕвР в сыворотке крови).

Разработана математическая модель, уточняющая развитие тяжелой гипоксической энцефалопатии у недоношенных новорожденных в неонатальном периоде (приоритетная справка на патент № 2012138516 от 07.06.2012).

Основные положения выносимые на защиту:

1. Прогностическими критериями задержки нервно-психического развития у недоношенных новорожденных детей до года с тяжелой гипоксической энцефалопатией являются ЗВУР III степени, высокие сывороточные концентрации нейроспецифической енолазы в раннем неонатальном периоде и низкое содержание васкулоэндотелиального фактора роста сосудов в сыворотке крови к 1 месяцу жизни.

2. При среднетяжелом и тяжелом гипоксическом поражении ЦНС у недоношенных новорожденных в неонатальном периоде развивается дисфункция эндотелия, сопровождающаяся нарушениями в системе гемостаза.

Апробация материалов диссертации:

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (Северск, 2011); Международной конференции «Диагностика, лечение и профилактика тромбозов и тромбоэмболий» (Томск, 2011); Международной научной конференции по прикладным и фундаментальным исследованиям (USA, St. Louis, 2012); Всероссийской конференции с международным участием «Информационные и математические технологии в науке, технике, медицине» (Томск, 2012); Всероссийской научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, 2013); V Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Красноярск, 2013); XI Всемирном конгрессе по перинатальной медицине (Москва, 2013).

Публикации

Результаты диссертационной работы изложены в 12 печатных работах, 3 из которых опубликованы в журналах из «Перечня...» ВАК РФ, 2 статьи в зарубежных журналах, 7 тезисов конференций.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, 5 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации. Указатель литературы содержит 217 источников, в том числе 84 отечественных и 130 иностранных. Работа иллюстрирована 6 рисунками и 17 таблицами.

Работа выполнена на базе кафедры педиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России (зав. кафедрой - д-р мед. наук, профессор Михалев Е.В.); МБЛПУ «Родильный дом №1» (главный врач И.Г. Заева); МАУЗ «Родильный дом №4» (главный врач Л.А. Агаркова); МАУЗ ДГБ №1 г. Томска (главный врач А.П. Балановский) в отделении интенсивной терапии и реанимации, патологии новорожденных и II этапа выхаживания недоношенных (второй этап реабилитации).

Личный вклад автора

Автором определены цель, задачи, методы исследования, выбран объект исследования. Проведен сбор первичного материала с последующим формированием электронной базы данных. Лично автором были произведены статистический анализ и описание клинического материала.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, КЛИНИКЕ И ДИАГНОСТИКЕ ГИПОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

На современном этапе выживаемость недоношенных новорожденных детей возросла благодаря технологическим достижениям перинатальной медицины и объединенным усилиям акушеров и неонатологов. Актуальным остается предупреждение заболеваний обусловленных недоношенностью, поскольку все органы недоношенного ребенка являются незрелыми, и наиболее сильно страдают головной мозг, сердце и легкие, что нередко приводит к отсроченным неврологическим, кардиореспираторным и соматическим расстройствам [88,120,180,181,182].

В структуре заболеваемости и смертности у детей неонатального периода и раннего возраста около 47-50% составляют гипоксически-ишемические поражения нервной системы [128,163,216]. Выявлены предикторы, согласно которым, более ранние поражения нервной системы имеют более тяжелые последствия для последующего нервно-психического развития и социализации ребенка. При учете тяжести и специфичности поражения нервной системы, необходимо учитывать влияние антенатальных факторов, такие как хроническая фето-плацентарная недостаточность, внутриутробные инфекции, дефицит питания как и матери, так и плода, и одновременно, воздействие интранатальных и ранних постнатальных факторов, неблагоприятно воздействующих на нервную систему новорожденного, особенно недоношенного [89,114,174,180,196].Согласно данным англоязычной литературы более 50% детей родившихся с экстремально и очень низкой массой тела в первые два года жизни несколько раз госпитализируются в стационар из-за кардиореспираторной патологии и

бронхолегочных инфекций [104,119,179]. В проспективных исследованиях было выявлено, что дети, родившиеся с гестационным сроком менее 26 недель, в последующем обращались за медицинской помощью до 67% случаев, чем дети, родившиеся в срок, 22% случая. Ретинопатия новорожденных встречается с частотой 1—2% у недоношенных новорожденных с гестационным возрастом 26—27 недель и до 8% при гестационном возрасте менее 25 недель [135,198]. И около 64% детей, родившихся преждевременно, используют очки, для коррекции зрения [185]. Так же было выявлено, что у 1,3% детей, родившихся преждевременно, носили слуховые аппараты, но нарушения слуха регистрировались чаще [197].

Недоношенные новорожденные в грудном и раннем детском возрасте значительно хуже прибавляют в весе и росте, но в последующем, масса тела у этих детей нарастает и в период пубертата сменяется ускоренной прибавкой массы тела, что является дополнительным фактором риском развития сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета 2 типа [103,106,136,158,198].

На сегодня известно, что в зависимости от исходного преморбидного фона, тяжести сопутствующей патологии и гестационного возраста новорожденного происходит формирование целого каскада патобиохимических и иммунологических процессов, которые специфичны и избирательны для каждого новорожденного в данный момент времени. Каждая перинатальная патология у новорожденного имеет свой иммунопатобиохимический статус, отражающий фон, на котором протекает данное заболевание, и сывороточное содержание отдельных биохимических маркеров при патогенетическом процессе зависит от индивидуальности организма, качества и своевременности оказания первичной реанимационной помощи, эффективности патогенетической терапии на первом и втором этапах выхаживания и реабилитационными мероприятиями [7,9,22]. Усовершенствование реанимационных мероприятий и интенсивной терапии

новорожденных, рожденных в крайних пределах жизнеспособности, повысило выживание недоношенных новорожденных, но у этих детей высока вероятность долгосрочной заболеваемости, и, согласно прогнозам, им требуется большое количество экономических ресурсов системы здравоохранения [114,132,134,151].

Выявление патобиохимического статуса недоношенного новорожденного и своевременное оказание высокотехнологичной помощи может предотвратить развитие инвалидизирующей патологии и снизить затраты на выхаживание и реабилитацию новорожденных детей, перенесших критические состояния в неонатальном периоде.

С этих позиций, на современном этапе, приоритетным является поиск новых диагностических и лабораторных критериев, помогающих осуществить более точную оценку тяжести состояния недоношенного новорожденного, получить прогноз заболевания с целью адекватного и своевременного терапевтического вмешательства в патологический процесс, когда лечение приходится на фазу обратимых нарушений.

1.2. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ ОБ ЭТИОЛОГИИ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

Гипоксия признается основным индуктором ишемического процесса в органах-мишенях, обуславливая формирование цитотоксического и вазогенного отека головного мозга, выбросу прокоагулянтов и формированию зон невосстановленного кровотока в данных органах [115,126,149,153]. В ишемическом процессе выявляется этапность иммунобиохимических фаз, в реализации которых, задействованы различные молекулярные мишени, такие как: сенсоры ишемии, трансдукторы сигнала ишемического процесса и конечные эффекторы.

1. В роли сенсоров выступают мембранные рецепторы, активирующиеся

под воздействием биологически активных соединений, выделяющихся

1б

из клеток после их стимуляции ишемией. В качестве примера сенсора могут выступать Агаденозиновые рецепторы [140,186]. К трансдукторам сигнала относят вторичные мессенджеры, киназные каскады и транскрипционные факторы [145,149]. В качестве примера трансдуктора можно привести митоген-активируемые протеинкиназы, эндотелиальные, нейрональные и индуцибельные изоформы синтетазы оксида азота [87,112,162]. В качестве «классического» транскрипционного фактора можно привести фактор 1а (НИМ а) [155,159], это наиболее изученный транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию более 200 генов, играющих важную роль в ишемическом повреждении тканей, и представляющий собой гетеродимер, состоящий из двух субъедениц - а и р. При нормоксии (рОг -100 мм.рт.ст.) а-субъеденица подвергается деградации в протеасомах, что делает активацию НИ7-1а - зависимых генов невозможной. Но при понижении напряжения кислорода а-субъеденица приобретает функциональную активность, в результате чего запускается экспрессия целого ряда генов. В частности, происходит повышение интенсивности синтеза гликолитических ферментов, обеспечивается усиление образования аденозинтрифосфата (АТФ), активации анаэробного метаболизма глюкозы, усиление экспрессии мембранных транспортеров глюкозы [98,112,156,159]. Еще одна группа генов, транскрипция которых усиливается под действием Н1Р-1а, это гены факторов роста, в частности васкулоэндотелиального фактора роста, нейротрофических факторов роста, которые участвуют в реализации нейропротективного эффекта при поражении нервной ткани [25,116,144,162,167,205].

Эффекторы отвечают за устойчивость тканей к ишемической атаке. В настоящее время предложено рассматривать в качестве конечного эффектора комплексный геномный ответ, приводящий к изменению уровня экспрессии генов многих белков-эффекторов, ответственных за

17

выживание нейронов в ходе ишемии и последующей реперфузии [88,96]. К таким механизмам относят ослабление эксайтотоксичности, активацию эндогенных антиоксидантных систем,

противовоспалительные эффекты, модуляцию функции глиальных клеток, изменения регионарного кровотока, сосудистой реактивности [109,130,142,145,162].

В литературных источниках наблюдаются описание содержания ростовых факторов в экспериментальных ишемических моделях, данные которые противоречивы, отсутствует информация по активности ростовых факторов у новорожденных детей, у недоношенных новорожденных и интерпретация активности ростовых факторов от тяжести гипоксически-ишемического процесса.

1.3. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ПАТОГЕНЕЗЕ ГИПОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

Многочисленные исследования показывают, что гипоксическое поражение нервной ткани головного мозга развивается в два этапа: «ишемическая фаза» или первый этап, в котором преобладают процессы некроза в ишемизированных областях, а второй этап - «фазы реперфузии», в ней преобладают процессы апоптоза, выходящие за область некротических изменений. Этот второй этап длится от двух до шести часов после ишемической атаки (рис. 1) [109,143,160]. 1. Ишемическая фаза:

На этом этапе при понижении напряжения кислорода [8,25,109], запускается каскад цепных реакций вызывающих дефицит АТФ, нарушение метаболизма глюкозы (гексозомонофосфатный путь), ведущий к изменению синтеза липидов и нуклеиновых кислот, снижению рН тканей и появлению метаболического ацидоза [44,145,204]. Недостаток АТФ определяет

18

дисфункцию АТФ-азных систем, в частности Ыа +, К +-АТФ-азы и глиальной-АТФазы в мембране клеток нейронов. Дисфункция № К+-АТФ-азы вызывает деполяризацию нейронов с последующим выходом натрия в клетку с накоплением внутриклеточной жидкости с последующим цитотоксическим отеком или клеточным лизисом, обуславливая развитие воспалительной реакции с активацией и выделением цитокинов. Одновременно происходит деполяризация нейронов из-за избыточного поступления глутамата (нейроэксайтотоксичных аминокислот), которые имеют тенденцию к локализации в синаптических и межклеточных пространствах из-за дисфункции глиальной АТФ-азы, астроцитов. Избыточное поступление глутамата активирует КМБА, АМРА, нейроглиальные рецепторы, что вызывает мембранную деполяризацию и массивный выброс хлоридов и кальция в клетку, приводящий к чрезмерной активности клеточных протеаз, киназ, эндонуклеаз, ведущих к изменению генетического аппарата, фрагментации ДНК, необратимой деструкции внутриклеточных структур мембран нервной клетки [44,145,169,175,184,204].

Таким образом, наблюдается грубое нарушение процессов внутриклеточного взаимодействия и конечным итогом цепи патологических метаболических реакций является гибель нейронов. Нейрональные потери могут быть связаны с некрозом или апоптозом. Существенным отличием фазы апоптоза является то, что гибель нейрона растянута во времени, тогда как при некрозе гибель нейронов происходит за минуты [7,25,44,96,101,137,188].

2. Фаза реперфузии:

В этой фазе наблюдается восстановление кровообращения в ишемизированных областях, кислород становится доступным и происходит активация ферментов ксантин-оксидазы и циклооксигеназы с последующей генерацией активной формы кислорода, ответственного за окислительное повреждение клеток [25,109,133,145] и образование свободных радикалов,

причем некоторые из них обладают высокой реакционной способностью [25,122,159,193,202].

Активные свободные радикалы вызывают глубокие изменения в клеточной ультраструктуре через перекисное окисление мембран липидов и дисфункцию ионных каналов. В то же время, в результате повреждения целостности эндотелиальных клеток, происходит нарушение целостности гематоэнцефалического барьера, обуславливающее развитие интерстициального вазогенного отека, который еще более усиливает повреждение нейрональной ткани головного мозга. Еще одно опасное биохимическое действие свободных радикалов это метаболическая дисфункция эндотелиальных клеток, обуславливающая выброс хемокинов, цитокинов и активации процессов адгезии, агрегации вызывая налипание на эндотелиоцитах нейтрофилов, тромбоцитов с вторичным изменением проницаемости гематоэнцефалического барьера, изменениям в системе гемостаза, что приводит к вторичному ишемическому некротическому процессу. Другие биохимические повреждения, вызванные свободно радикальным механизмом являются ферментативные изменения обуславливающие развитие апоптоза. Это может быть связано как с активацией ферментативной системы каспазы в результате вторичного выхода цитохрома С из-за окислительного повреждения митохондрий, как и индукцией проапоптотических генов, например Вах-гена и Bad [25,37,51,106,112,153,155,129,159,161,162,202].

Были проведены исследования на нервных клетках коры головного мозга, в результате чего было выявлено, что при воздействии 100% кислорода (гипероксия) наблюдается увеличение внутриядерного и ядерного белка Вах и Bad с последующим перераспределением Вах-, Bad-белка в митохондрии, эндоплазматический ретикулум нейронов с активацией биохимических сигналов, вызывающих апоптоз и воспаление [98,101,113,142,175,192]. Экспрессия этих генов способствует активации фагоцитарной активности глиальных клеток и нейронов, которые

20

фагоцитируют аномальный нейрон, вызывая его секвестрацию и образование апоптозных телец. Именно поэтому концентрация кислорода во время реанимационных мероприятий должна быть снижена, с целью предотвратить апоптотические процессы.

Во время реперфузии ишемической области наблюдается повышение содержания оксида азота, вследствие активации синтетазы нейрональной и эндотелиальной форм оксида азота, что вызывает дальнейшее повреждение нейрональной ткани. В первом случае, интрапаренхиматозный выход оксида азота, который взаимодействуя с гидроксильными радикалами приводит к образованию пероксинитрита высоко- цитотоксического фактора для незрелой нервной ткани. Во втором случае, эндоваскулярное выделение оксида азота вызывает расширение сосудов с повышением проницаемости эндотелиальных клеток с облегчением диффузии цитокинов и реактивных молекул в нервную ткань, обуславливая повреждение нейронов и глиальных клеток [98,101,106,112,126,129,202,216].

Роль свободно-радикальной патологии и факторов воспаления в формировании поражения нервной ткани зависит от гестационного возраста ребенка, так до 31 недели постконцептуального возраста ведущими являются цитокиновые механизмы, после 31 недели - свободно-радикальная патология [29,106,113,129].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Михаленко, Ирина Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиева, Л.Б. Современные представления о системе гемостаза у новорожденных детей / Л.Б. Алиева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2001.- №5. -С. 19-23.

2. Антонов, А.Г. Пери- и интравентрикулярные кровоизлияния у новорожденных, профилактика их возникновения и прогрессирования / А.Г. Антонов, A.C. Бурхова, E.H. Байбарина // Педиатрия. - 1996. - № 5. -С. 39^42.

3. Антонов, А.Г. Принципы интенсивной терапии неврологических нарушений у новорожденных // Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев. - М. : Триада-Х, 2001. - С. 289-303.

4. Асфиксия новорожденных / Н.П. Шабалов, В.А. Любименко, А.Б. Пальчик, В.К. Ярославский. - М. : МЕДпресс, 1999.-416 с.

5. Ашмарин, И.П. Длительная коррекция функций мозга. Перспективы иммунологических подходов / И.П. Ашмарин, P.A. Данилова, М.Ф. Обухова // Вестник РАМН. - 2000. - № 4. - С. 27-30.

6. Бадалян, Л.О. Детская неврология / Л.О. Бадалян. - М.: МедПресс-информ, 2001. - 607 с.

7. Барашнев, Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии / Ю.И. Барашнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2002. -№1. - С. 6-8.

8. Барашнев, Ю.И. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: вклад перинатальных факторов, патогенетическая характеристика и прогноз / Ю.И. Барашнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1996. -№ 2. — С. 29-35.

9. Барашнев, Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев. - М. : Триада-Х, 2001.-640 с.

Ю.Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М. : Ньюдиамед, 2001. - 292 с.

11.Баркаган, З.С. Нарушение гемостаза у детей / З.С. Баркаган. - М. : Москва, 1993.- 176 с.

12.Блинов, Д.В. Иммуноферментный анализ нейроспецифических антигенов в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении ЦНС : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.В. Блинов. - М., 2004. - 23 с.

13. Браим, Д.Г. Клинико-диагностическое и прогностическое значение фосфолипидной активации свертывания крови у недоношенных новорожденных : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.Г. Браим. -Новосибирск, 2000. - 28 с.

14. Ватолин, К.В. Ультразвуковая диагностика заболеваний головного мозга у детей / К.В. Ватолин. - М. : Видар-М, 2000. - 129 с.

15.Взаимодействие нейротрофических и проапоптотических факторов в патогенезе гипоксического поражения головного мозга у новорожденных / Г.С. Голосная, A.C. Петрухин, Т.М. Красилыцикова и др. // Педиатрия. -2010.-Т. 89, №1,- С. 20-25.

16. Волгина, С.Я. Состояние здоровья детей, родившихся недоношенными. / С.Я. Волгина // Педиатрия. - 1996. - № 5. - С. 24-27.

17.Володин, Н. Н. Компьютерная томография в комплексной диагностике при гипоксически-ишемических повреждениях головного мозга новорожденных. / H.H. Володин, М.И. Медведев, A.B. Горбунов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2003. - № 1. - С. 1925.

18.Володин, H.H. Актуальные проблемы перинатальной неврологии на современном этапе / H.H. Володин, С.О. Рогаткин, М.И. Медведев // Журнал неврологии и психиатрии. - 2001. - № 7. - С. 4-9.

19. Володин, H.H. Новые подходы к диагностике перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни и их классификация / H.H. Володин, М.И. Медведев, С.О. Рогаткин // Педиатрия. - 2004. - № 1. - С. 5-9.

20. Володин, H.H. Перинатальная неврология - проблемы и пути решения / H.H. Володин // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - № 10. - С. 48.

21. Володин, H.H. Перинатальная энцефалопатия и ее последствия -дискуссионные вопросы семиотики и терапии / H.H. Володин, М.И. Медведев, С.О. Рогаткин // Российский педиатрический журнал. - 2001. -№1. - С. 4-8.

22.Володин, H.H. Современные подходы к комплексной терапии перинатальных поражений ЦНС у новорожденных / H.H. Володин, С.О. Рогаткин // Фарматека. - 2004. - № 1. - С. 72-82.

23.Выхристюк, Ю.В. Патология тромбоцитарного звена гемостаза у новорожденных / Ю.В. Выхристюк, О.В. Куликова, O.A. Майорова // Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии. - 2003. - Т. 2, № 2. - С. 38^43

24. Гематоэнцефалический барьер (Часть I). Эмбриоморфогенез, клеточная и субклеточная биология плотных контактов эндотелиоцитов / И.А. Рябухин, Т.Б. Дмитриева, В.П. Чехонин // Нейрохимия. - 2003. - № 1. - С. 12-23.

25. Голосная, Г.С. Нейрохимические аспекты патогенеза гипоксических поражений мозга у новорожденных / Г.С. Голосная. - М. : МЕДПРАКТИКА-М, 2009. - 128 с.

26.Голосная, Г.С. Роль ингибиторов апоптоза в диагностике и прогнозировании исходов перинатальных гипоксических поражений головного мозга у новорожденных / Г.С. Голосная // Педиатрия. - 2005. -№ 3. - С. 30-36.

27.Гомазков, O.A. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга / O.A. Гомазков. - М., 2003. - 200 с.

28.Гомазков, O.A. Эндотелий - «Эндокринное дерево» / O.A. Гомазков // Природа. - 2000.-№ 5.-С. 12-19.

29. Громада, Н.Е. Иммунологические и структурно-метаболические нарушения у доношенных детей с гипоксическим перинатальным поражением центральной нервной системы, прогнозирование исходов и оптимизация лечения: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.Е. Громада. -Екатеринбург, 2009. - 54 с.

30.Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. - М. : Медицина, 2001.-328 с.

31 .Дементьева, Г.М. Оценка физического развития новорожденных : методические рекомендации / Г.М. Дементьева, А.Е. Козлова, Л.Г. Нисан. -М., 1984.-28 с.

32.Диаграммы роста для недоношенных детей [Электронный ресурс] / Королевский Колледж Педиатрии и Детского Здоровья Великобритании. -Электрон. текст. дан. - 2009. - Режим доступа: http://www.rcpch.ac.uk/child-ealth/research-projects/uk-who-growth-charts-early-years/uk-who-O-4-years-growth-charts-initi

33.Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. - М.: Триада, 2005. - 227 с.

34.Допплерография перинатальных поражений головного мозга / Е.А. Зубарева, И.В. Дворяковский, А.Р. Зубарев, А.Б. Сугак. -М. : Видар, 2000. -92 с.

35.Евхаритская, 3. Е. Оценка физического развития и зрелости новорожденных : учебное пособие для врачей-курсантов / З.Е. Евхаритская, H.H. Суханова. - Л., 1984. - 21 с.

36.Журба, Л.Т. Количественная оценка двигательных, речевых и психических функций детей первого года жизни / Л.Т. Журба. - М., 1999. -272 с.

37.3айниддинова, P.C. Перинатальные гипоксические поражения головного мозга у детей / P.C. Зайниддинова, И.Е. Смирнов, В.А. Иванов // Российский педиатрический журнал. - 2011. - № 2. - С. 23-29.

38.Здоровье плода и новорожденного: современное состояние и прогноз / Г.А. Самсыгина, Г.М. Дементьева, А.Г. Талаев // Педиатрия. - 1999. -№ 5.

- С. 4-6.

39.Зубарева, Е.А. Комплексная ультразвуковая оценка перинатальных церебраваскулярных нарушений у детей первого года жизни : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е.А. Зубарева. - М., 2006. - 40 с. 40.Зубарева, Е.А. Нейросонография у детей раннего возраста / Е.А. Зубарева, Е.А. Улезко. - Минск : Парадокс, 2004. - 175 с.

41.Кальф-Калиф, Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его прогностическом значении / Я.Я. Кальф-Калиф // Врачебное дело. - 1941.

- № 1.-С. 31-33.

42.Карниенко, В.Н. Детская нейрорентгенология / В.Н. Карниенко, В.И. Озерова. - М. : Медицина, 1993. - 443 с.

43.Клинико-метаболические особенности церебральной ишемии у доношенных новорожденных с анемией / Л.Н. Карпова, Т.Е. Таранушенко, А.Б. Салмина и др. // Педиатрия. - 2011. - Т. 90, № 1. - С. 23-29.

44.Кожура, В.Л. Апоптоз как механизм отсроченной постгипоксической энцефалопатии / В.Л. Кожура, Н.В. Носова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Прил. 2. - С. 30-32.

45.Коломоец, Н.М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение (Новое направление в кардиологии) / Н.М. Коломоец // Военно-медицинский журнал. - 2001. -№ 5. - С. 29-34.

46.Кузьменко, Г. Н. Особенности коагуляции у недоношенных новорожденных различного гестационного возраста / Г.Н. Кузьменко, С.Б. Назаров // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - № 4 (48). - С. 49.

47.Кузьмина, Л.А. Гематология детского возраста / Л.А. Кузьмина. - М. : МЕДпресс-информ, 2001. - 400 с.

48.Кулаков, В.И. Проблемы и перспективы выхаживания детей с экстремально низкой массой тела на современном этапе / В.И. Кулаков,

128

A.Г. Антонов, E.H. Байбарина // Российский вестник перинатологии и педиатрии.-2006.-№4.-С. 8-11.

49.Лабораторные методы исследования в клинике / под ред. В.В. Меньшикова. - М. : Медицина, 1987. - 356 с.

50.Литвинова, A.M. Содержание нейроспецифической енолазы в пуповинной крови при асфиксии новорожденных / A.M. Литвинова, И.А. Газиева, Г.Н. Чистякова // Перинатология. - 2008. - № 12(52). - С. 75-77.

51.Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН. - 2000. - № 9. - С. 3-12.

52.Михалев, Е.В. Онтогенетические особенности гемостаза у новорожденных детей / Е.В. Михалев, Г.П. Филиппов, С.П. Ермоленко // Анестезиология и реаниматология. - 2003. - № 1. - С. 28-30.

53.Морозов, А.И. Последствия перинатальных поражений нервной системы у детей / А.И. Морозов // Педиатрия. - 1998. - № 5. - С. 31-37.

54.Наблюдение за глубоко недоношенными детьми на первом году жизни / Т.Г. Демьянова, Л.Я. Григорьянц, Т.Г. Авдеева и др. - М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2006. - 148 с.

55.Нарушения в системе гемостаза у недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями / Е.В. Михалев, С.П. Ермоленко, Г.П. Филиппов и др. // Российский педиатрический журнал. - 2004. - № 5. -С. 8-11.

56.Нейротрофические факторы и аутоантитела к ним как молекулярные префакторы нарушений функции мозга / В.В. Шерстнев, М.А. Грудень,

B.И. Скворцова, В.А. Таболин // Акушерство и гинекология. - 2002. -№ 2. -С. 48-51.

57.Пальчик ,А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных / А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. - СПб. : Питер, 2000. - 224 с.

58.Патология системы гемостаза у новорожденных / A.B. Суворова, Л.И. Абраменко, И.В. Курдеко и др. - Барнаул: АГМУ, 2004. - 36 с.

59.Петрищев, H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы. Фармакологическая коррекция / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов. - СПб., 2003.-181 с.

60.Петрухин, A.C. Неврология детского возраста / A.C. Петрухин. - М. : Медицина, 2004. - 784 с.

61.Пикапов, И.В. Особенности системы гемостаза у глубоконедоношенных новорожденных / И.В. Пикалов, A.B. Чупрова, А.Г. Браим // Сибирский Консилиум.-2004.-№4.-С. 14-18.

62.Поморцев, A.B. Отдаленные результаты психомоторного развития детей, перенесших внутриутробную постгипоксическую энцефалопатию / A.B. Поморцев, О.Ю. Кострикова, А.Г. Зубахин // Педиатрия. - 1998 - № 5. -С. 25-29.

63.Попов, C.B. Состояние систолического кровотока у новорожденных с гипоксически-ишемическими поражением ЦНС / C.B. Попов // Педиатрия. - 2003. -№ 1.-С. 30-34.

64.Преждевременные роды и перинатальные исходы / Р.И. Шалина, Е.Б. Херсонская, Е.М. Карачунская, A.JI. Виркершин // Акушерство и гинекология. - 2003. - № 2. - С. 21-25.

65.Пренатальный гипоксический стресс: Физиологические и биохимические последствия, коррекция регуляторными пептидами / H.A. Соколова, М.В. Маслова, A.C. Маклакова, И.П. Ашмарин // Успехи физиологических наук. -2002. - Т. 33, № 2. - С. 56-67.

66.Применение допплерографии мозговых сосудов в неонатологии / А.Б. Сугак, Г.В. Яцык, И.В. Дворяковский, А.Э. Добровольский // Вопросы современной педиатрии. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 50-54.

67.Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения : учебное пособие для вузов / под ред. В.З. Кучеренко. - М. : Гэотар-Медиа, 2007. - 256 с.

68.Проект новой классификации последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни / A.C. Буркова, H.H.

130

Володин, Д.Н. Дегтярев и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2003. - № 4. - С. 40-44.

69.Роль аутоиммунных механизмов в повреждающем действии церебральной ишемии / В.И. Скворцова, В.В. Шерстнев, М.А. Грудень и др. // Инсульт. -2001.-№ 1.-С. 46-54.

70.Самсыгина, Г.А. Новые технологии в диагностике и профилактике инвалидизирующих нарушений у детей раннего возраста / Г.А. Самсыгина / Педиатрия. - 1995. - № 4. - С. 95-97.

71.Сахарова, Е.С. Особенности психомоторного развития недоношенных детей, рожденных с массой тела менее 1000 г. / Е.С. Сахарова, Е.С. Кешишян, Г.А. Алямовская // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2002. - №4. - С. 20-23.

72.Суханова, Л.П. Анализ показателей здоровья матери и ребенка в условиях реформирования службы родовспоможения в России в 2006-2011г. (по данным форм ФСН №13,32,14,47 и [e-mail]

73.Тютрин, И.И. Актуальные проблемы клинических исследований агрегатного состояния крови / под ред. И.И. Тютрина. - Томск : STT, 1997. - 110с.

74.Характеристика нейроспецифических маркеров у глубоуонедоношенных новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы / Ю.Ю. Попова, В.А. Желев, Е.В. Михалев и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - № 4. - С. 5-10.

75.Чупрова, A.B. Механизмы становления свертывающей и фибринолитической системы крови в периоде новорожденности: автореф. дис. ... канд. мед. наук / A.B. Чупрова. - Иваново, 1985. - 19 с.

76.Чупрова, A.B. Система гемостаза и ее нарушения у новорожденных (функционально-структурные особенности, методы диагностики контролируемой терапии): автореф. дис. ... д-ра мед. наук / A.B. Чупрова. -М., 1994.-35 с.

77.Чупрова, A.B. Система неонатальиого гемостаза в норме и при патологии (научный обзор) / A.B. Чупрова // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - № 4. -С. 13-19.

78.Шабалов, Н.П. Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации к внеутробной жизни новорожденного / Н.П. Шабалов, О.Д. Иванов, H.H. Шабалова // Педиатрия. - 2000. - № 3. - С. 84-91.

79. Шабалов, Н.П. Неонатология: учебник для педиатрических факультетов медицинских вузов и врачей постградуального обучения: в 2-х т. Т. 1 / Н.П. Шабалов. - СПб.: Специальная литература, 1999. - 556 с.

80.Шиффман, Ф.Дж. Патофизиология крови: пер. с англ. - М. : БИНОМ ; СПб. : Невский Диалект, 2000. - 448 с.

81.Шмакова, H.A. Роль эндотелиальной дисфункции в поражении сердечнососудистой системы при гломерулонефритах у детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук / H.A. Шмакова. - Томск, 2005. - 22 с.

82.Шниткова, Е.В. Нервно-психическое здоровье детей, перенесших перинатальное поражение нервной системы / Е.В. Шниткова, Е.М. Бурцев // Журнал неврологии и психиатрии. - 2000. - № 3. - С. 57-59.

83.Щёкотова, А.П. Маркеры поражения эндотелия и агрегация тромбоцитов при хроническом гепатите и циррозе печени / А.П. Щёкотова // Клиницист. -2012. -№ 1.-С. 31-35.

84. Якунина, JI.H. Показатели гемостаза у здоровых новорожденных детей // Л.Н. Якунина // Педиатрия. - 1995. - № 2. - С. 52-55.

85.A systematic review of molecular and biological tumor markers in neuroblastoma / R.D. Riley, D. Heney, D.R. Jones et al. // Clin. Cancer Res. -2004.-Vol. 10.-P. 4-12.

86.Accelerated Metastasis after Short-Term Treatment with a Potent Inhibitor of Tumor Angiogenesis / J. Ebos, C.R. Lee, W. Cruz-Munoz et al. // Cancer Cell. - 2009. - Vol. 15. - P. 232-239.

87.Activation of Akt/protein kinase B contributes to induction of ischemic tolerance in the CA1 subfield of gerbil hippocampus / S. Yano, M. Morioka, K. Fukunaga et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2001. - Vol. 21, N 4. - P. 351-360.

88. Age-related reference ranges for neoplastine R (PT) and cephaskreen (APTT) in healthy children / R. Summerhayes, V. Ignjatovic, M. Hall et al. // J. Thromb. Haemost.-2007.-Vol. 5, suppl. 2.-P. 105.

89.Aicardi, J. Clinic in Developmental Medicine. Diseases of the nervous system in childhood / J. Aicardi. - 2nd ed. - London : Mac. Keith Press, 1998. - P. 573-675.

90. Aksamit, A.J. Quantitation of 14-3-3 and neuron-specific enolase proteins in CSF in Creutzfeldt-Jakob disease / A.J. Jr. Aksamit, C.M. Preissner, H.A. Homburger // Neurology. - 2001. - Vol. 57, N 4. - P. 728-730.

91.Altered thrombus formation in von Willebrand factor-deficient mice expressing von Willebrand factor variants with defective binding to collagen or GPIIbllla / O.D. Marx, J. Christophep, A. Leating et al. // Blood. - 2008. - Vol. 112, N 3. -P. 603-609.

92.Andraweera, P.H. The vascular endothelial growth factor family in adverse pregnancy outcomes / P.H. Andraweera, G.A. Dekker, C.T. Roberts // Hum. Reprod. Update. - 2012. - Vol. 18, N 4. - P. 436^157.

93.Annual summary of vital statistics / J.A. Martin, H.C. Kung, T.J. Mathews et al. //Pediatrics.-2008.-Vol. 121.-P. 788-801.

94.Antiangiogenic Therapy Elicits Malignant Progression of Tumors to Increased Local Invasion and Distant Metastasis / M. Paez-Ribes, E, Allen, J. Hudock et al.//Cancer Cell.-2009.-Vol. 15.-P. 220-231.

95.Antoniuk, S. Periventricular and intraventricular hemorrhage in the premature infants / S. Antoniuk, R.V. da-Silva // Rev. Neurol. - 2000. - Vol. 31, N 3. - P. 238-243.

96. Ashwal, S. Animal models of neonatal stroke / S. Ashwal, W.J. Pearce // Curr. Opin. Pediatr. -2000. - Vol. 3, N 6. - P. 506-516.

97.Aylward, G.P. Neurodevelopmental outcomes of infants born prematurely // J. .Dev. Behav. Pediatr. - 2005. - Vol. 26. - P. 427-440.

98.Bax shuttling after neonatal hypoxia-ischemia: hyperoxia effects / M.B. Gill, K. Bockhorst, P. Narayana, J.R. Perez-Polo // J. Neurosci Res. - 2008. - Vol. 86. -P. 3584-3604.

99.Brain hypoxic-injury of hemorrhagic pattern in newborns: analysis of 1028 autopsies from 1960 to 1995 / L. De-Noronha, F. Medeiros, R.B. Nones et al. // Arq. Neuropsiquiatr. - 1999. - Vol. 57. - P. 950-958.

100. Butenas, S. Active tissue factor in blood? / S. Butenas, K.G. Mann // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10, N 11. - P. 1155-1156.

101. Cellular and developmental control of 02 homeostasis by hypoxia-inducible factor 1 alpha / N.V. Iyer, L.E. Kotch, F. Agani et al. // Genes Dev.- 1998. -Vol. 12.-P. 149-162.

102. Changes in neurotrophin levels in umbilical cord blood from infants with different gestational ages and clinical conditions / N.S. Chouthai, J. Sampers, N. Desai, G.M. Smith // Pediatr. Res. - 2003. - Vol. 53. - P. 965-969.

103. Chronic conditions, functional limitations, and special health care needs in 10 to 12 year old children bom at 23 to 25 weeks' gestation in the 1990s: a Swedish national prospective follow up study / A. Farooqi, B. Hagglof, G. Sedin et al.//Pediatrics. - 2006. - Vol. 118.-P. 1466-1477.

104. Chye, J.K. Very low birth weight infants-mortality and predictive risk factors / J.K. Chye, C.T. Lim // Singapore Med. J. - 1999. - Vol. 40, N 9. - P. 565-570.

105. Claesson-Welsh, L. VEGF-B Taken to Our Hearts: Specific Effect of VEGF-B in Myocardial Ischemia / L. Claesson-Welsh // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2008. - Vol. 28, N 9. - P. 1575-1576.

106. Clark, W.M. Potentional of anticytokine therapies in central nervous system ischaemia / W.M. Clark, H.L. Lutsep // Expert. Opin. Biol. Ter. - 2000. - Vol. l.-P. 227-237.

107. Clewell, W. Diagnosis and management of fetal hydrocephalus / W. Clewell, M. Manco-Johnson, D. Manchester // Clinic. Obstet. Gynecol. - 1986. - Vol. 29, N3.-P. 514-522.

108. Comparison of current health, functional limitations, and health care use of young adults who were born with extremely low birth weight and normal birth weight / S. Saigal, B. Stoskopf, M. Boyle et al. // Pediatrics. - 2007. - Vol. 119. -P. 562-573.

109. Cooper, C.E. In vivo measurements of mitochondrial function and cell death following hypoxic/ischaemic damage to the new-born brain / C.E. Cooper // Biochem. Soc. Symp. - 1999. - Vol. 66.-P. 123-140.

110. Correlations between clinical presentation, brain natriuretic peptide, big endothelin-1, tumor necrosis factor-alpha and cardiac troponins in heart failure patients / G.M. Boffa, M. Zaninotto, E. Bacchiega et al. // Ital. Heart J. - 2005. -Vol. 6.-P. 125-132.

111. Cowansage, K.K. Brain-derived neurotrophic factor: a dynamic gatekeeper of neural plasticity / K.K. Cowansage, J.E. le Doux, M.H. Monfils // Molecylar Pharmacol.-2010.-Vol. 3.-P. 12-29.

112. Cronberg, T. Ischemic Cell Death in the CNS - applications of a new in vitro model [Electronic resource] : doctoral dissertation / T. Cronberg ; Lund University. - May 2004. - 63 p. - URL: http://www.lub.lu.se/luft/diss/med_92 l/med_92 l_kappa.pdf

113. Damman, O. Cytokines and perinatal brain damage / O. Damman, T.M. O'Shea // Clin. Perinatol. - 2008. - Vol. 35. - P. 643-663.

114. Davis, P.G. New concepts in neonatal resuscitation / P.G. Davis, J.A. Dawson //Curr. Opin. Pediatr. - 2012. - Vol. 24. - P. 147-153.

115. Dawson, V.L. Neuronal ischemic preconditioning / V.L. Dawson, T.M. Dawson // Trends Pharmacol. Sci. - 2000. - Vol. 21. - P. 423-424.

116. Dirnagl, U. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia: from experimental strategies to clinical use / U. Dirnagl, K. Becker, A. Meisel // Lancet Neurol. - 2009. - Vol. 8. - P. 398-412.

117. Dor, Y. Vascular endothelial growth factor and vascular adjustments to perturbations in oxygen homeostasis / Y. Dor, R. Porat, E. Keshet // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2001. - Vol. 280, N 6. - P. C1367-C1374.

118. Dor, Y. Ischemia - driven angiogenesis / Y. Dor, E. Keshet // J. Trends Cardiovasc. Med. - 1997. - Vol. 7, N 8. - P. 289-294.

119. Doyle, L.W. Health and hospitalisations after discharge in extremely low birth weight infants / L.W. Doyle, G. Ford, N. Davis // Semin Neonatol. - 2003. -Vol. 8.-P. 137-145.

120. Doyle, L.W. Neonatal intensive care at borderline viability - is it worth it? / L.W. Doyle ; Victorian Infant Collaborative Study Group // Early Hum. Dev. -2004.-Vol. 80.-P. 103-113.

121. Dvorak, H.F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy / H.F. Dvorak // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 4368-4380.

122. Effect of ischaemic preconditioning on genomic response to cerebral ischaemia: similarity to neuroprotective strategies in hibernation and hypoxia-tolerant states / M.P. Stenzel-Poore, S.L. Stevens, Z. Xiong et al. // Lancet. -2003.-Vol. 362.-P. 1028-1037.

123. Electroencephalography in infants with periventricular leucomalacia: prognostic features at preterm and term age / E. Biagioni, L. Bartalena, A. Boldrini et al.//S. Child. Werolog. - 2000. - Vol. 15, N l.-P. 1-6.

124. Enhanced vasodilatation to endothelin antagonism in patients with compensated cirrhosis and the role of nitric oxide / A. Helmy, D.E. Newby, R. Jalan et al. / // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 410-415.

125. Evaluation and development of potentially better practices for the prevention of brain hemorrhage and ischemic brain injury in very low brith weight infants / P. Carteaux, H. Cohen, J. Check et al. // Pediatrics. - 2003. -Vol. 11 l.-P. 489-496.

126. Fatemi, A. Hypoxic-ischemic encephalopathy in the term infant / A. Fatemi, M.A. Wilson, M.V. Johnston // Clin. Perinatol. - 2009. - Vol. 36. - P. 835-858.

127. Fedrizzi, E. The cognitive development of children born preterm and affected by shastic diplegia / E. Fedrizzi, M. Invernó, G. Botteon // Brain develop. - 1993.-Vol. 15, N3.-P. 428-432.

128. Follow up care of high risk infants // Pediatrics. - 2004. - Vol. 114. - Suppl. 5.-P. 1377-1397.

129. Free radical injury and blood-brain barrier permeability in hypoxic-ischemic encephalopathy / A. Kumar, R. Mittal, H.D. Khanna, S. Basu // Pediatrics. -2008. - Vol. 122. - P. 722-727.

130. Fritz, K.I. Mechanisms of injury to the newborn brain / K.I. Fritz, M. Delivoria-Papadopoulos // Clin. Perinatol. - 2006. - Vol. 33. - P. 573-591.

131. Gidday, J.M. Cerebral preconditioning and ischemic tolerance / J.M. Gidday // Nat. Rev.Neurosci. - 2006. - Vol. 7. - P. 437-448.

132. Global report on preterm birth and stillbirth (3 of 7): evidence for effectiveness of interventions / F.C. Barros, Z.A. Bhutta, M. Batra et al. ; GAPPS Review Group // BMC Pregnancy Childbirth. - 2010. - Feb 23. - Vol. 10.-Suppl. l.-P. S3.

133. Gray matter injury associated with periventricular leukomalacia in the premature infant / C.R. Pierson, R.D. Folkerth, S.S. Billiards et al. // Act. Neuropathol. - 2007. - Vol. 114. - P. 619-631.

134. Growth trajectories of extremely low birth weight infants from birth to young adulthood: a longitudinal, population based study / S. Saigal, B. Stoskopf, D. Streiner et al. // Pediatr. Res. - 2006. - Vol. 60. - P. 751-758.

135. Gunn, A. Central nervous system response to injuty / A. Gunn, A.D. Edwards // Pediatrics and perinatology / ed. P.D. Gluckman, M.A. Heymann. -Arnold, 1996.-P. 443-447.

136. Hack, M. Outcomes of children of extremely low birthweight and gestational age in the 1990s / M. Hack, A. A. Fanaroff// Semin. neonatol. - 2000. - Vol. 5, N2.-P. 89-106.

137. Hammerman, C. Ischemia and reperfusion injury. The ultimate pathophysiologic paradox / C. Hammerman, M. Kaplan // Clin. Perinatol. -1998.-Vol. 25.-P. 757-777.

138. Harpold, T.L. Neonatal neurosurginal trauma / T.L. Harpold, J.G. Bonnar. -New York, 1979.-235 p.

139. Hathaway, W.E. Perinatal coagulation / W.E. Hathaway, J. Bonnar. - New York, 1979.-235 p.

140. Hill, A. Ischemic and Haemorragic lesion of Newborn / A. Hill, J.J. Volpe // Cerebrovascular diseases in children / eds. M. Choux, C. Di Rocco. - Stuttgart: Springer Verlag, 1992. - P. 206-215.

141. Hill, A. Perinatal asphyxia: clinical aspects / A. Hill, J.J. Volpe // Clin. Perinatol. - 1989.-Vol. 16, N 2. - P. 435-457.

142. Hollmann, M. Ca2+ permeability of KA-AMP Agated glutamate receptor channels depends on subunit Composition / M. Hollmann, M. Hartley, S. Heinemann // Science. - 1991. - Vol. 252, N 5007. - P. 851-853.

143. Huppi, P.S. Advances in postnatal neuroimaging: relevance to pathogenesis and treatment of brain injury / P.S. Huppi // Clin. Perinatol. - 2002. - Vol. 29. -P. 827-856.

144. Hypoxia response elements in the aldolase A, enolase 1, and lactate dehydrogenase A gene promoters contain essential binding sites for hypoxia-inducible factor 1 / G.L. Semenza, B.H. Jiang, S.W. Leung et al. // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 32529-32537.

145. Hypoxic-ischemic injury in the immature brain - Key vascular and cellular players / A. Alvarez-Diaz, E. Hilario, F.G. de Cerio et al. // Neonatology. -2007. - Vol. 92. - P. 227-235.

146. Immunohistochemical visualization of brain - derived neurotrophic factor in the rat brain / M.M. Dugich-Djordjevic, C. Peterson, F. Isonso et al. // Eur. J. Neurosci. - 1995. - Vol. 7. - P. 1831-1839.

147. Increased Expression of Vascular Endothelial Growth Factor in Kidney Leads to Progressive Impairment of Glomerular Functions / E. Liu, M.

138

Morimoto, S. Kitajima et al. // J. Am. Society Nephrol. - 2007. - Vol. 18, N 7. -P. 2094-2104.

148. Increasing Prevalence of Cerebral Palsy Among Very Preterm Infants: A Population-Based Study / M.J. Vincer, A.C. Allen, K.S. Joseph et al. // Pediatrics.-2006.-Vol. 118.-P. 1621-1626.

149. Inder, T.E. Mechanisms of perinatal brain injury / T.E. Inder, J.J. Volpe // Semin Neonatol. - 2000. - Vol. 5. - P. 3-16.

150. Induction of vascular endothelial growth factor receptor-3 mRNA in glial cells following focal cerebral ischemia in rats / Y.J. Shin, J.S. Choi et al. // J. Neuroimmunol. - 2010. -Vol. 229.-P. 81-90.

151. Intensive care for extreme prematurity - moving beyond gestational age / J. Tyson, N. Prarikh, J. Langer et al. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 1672-1681.

152. Interleukin-1 induces the expression of vascular endothelial growth factor in human pericardial mesothelial cells / M. Hatakeyama, T. Imaizumi, H. Sakaki et al. // Heart vessels. - 2007. - Vol. 22. - P. 123-127.

153. Jones, N.M. Hypoxia-induced ischemic tolerance in neonatal rat brain involves enhanced ERK1/2 signaling / N.M. Jones, M. Bergeron // J. Neurochem. - 2004. - Vol. 89. - P. 157-167.

154. Kaur, C. Periventricular white matter damage in the hypoxic neonatal brain: role of microglial cells / C. Kaur, E.A. Ling // Prog. Neurobiol. - 2009. - Vol. 87.-P. 264-280.

155. Kirino, T. Ishemic tolerance / T. Kirino // J. Cereb. Blood Flow Metab. -2002.-Vol. 22,N 11.-P. 1283-1296.

156. Kwhaja, O. Pathogenesis of cerebral white matter injury of prematurity / O. Kwhaja, J.J. Volpe // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal. - 2008. - Vol. 93. - P. F153-F161.

157. Lamberts, S.W. Neuroendocrine tumor markers / S.W. Lamberts, L.J. Hofland, F.R. Nobels // Neuroendocrinol. - 2001. - Vol. 22. - P. 309-339.

158. Lipid profile and carotid intima media thickness in a prospective cohort of very preterm subjects at age 19 years: effects of early growth and current body composition / Finken M.J., Inderson A., Van Montfoort N. et al. ; On behalf of the Dutch POPs 19 Collaborative Study Group // Pediatr. Res. - 2006. - Vol. 59. - P. 604-609.

159. Loor, G. Role of hypoxia-inducible factor in cell-survival-during myocardial ischemia-reperfusion / G. Loor, P.T. Schumacker // Cell Death Differ. - 2008. -Vol. 15, N4.-P. 686-690.

160. Marked variation in newborn resuscitation practice: a national survey in the UK / C. Mann, C. Ward, M. Grubb et al. // Resuscitation. - 2012. - Vol. 83, N 5.-P. 607-611.

161. Microstructural brain development after perinatal cerebral white matter injury assessed by diffusion tensor magnetic resonance imaging / P.D. Barnes, R. Kikinis, F.A. Joless, J.J. Volpe // Pediatrics. - 2001. - Vol. 107, N 3. - P. 455-460.

162. Mitochondrial preconditioning: a potential neuroprotective strategy / S.C. Correia, C. Carvalho, S. Cardoso et al. // Front. Aging Neurosci. - 2010. - Vol. 2.-P. 138.

163. Morbidity and Mortality of Infants With Very Low Birth Weight in Japan: Center Variation /S. Kusuda, M. Fujimura, I. Sakuma et al. // Pediatrics. -2006.-Vol. 118.-P. 1130-1138.

164. Natural history of brain lesions in extremely preterm infants studied with serial magnetic resonance imaging from birth and neurodevelopmental assessment / L.E. Dyet, N. Kennea, S.J. Counsell et al. // Pediatrics. - 2006. -Vol. 118.-P. 536-548.

165. Neurobiology of hypoxic - schemic injury in the developing brain / M.V. Jonston, W.H. Trescher, I.A. Nakajima // Pediatric research. - 2001. - Vol. 49. -P. 735-741.

166. Neurodevelopmental Outcomes of Premature Infants Treated with Inhaled Nitric Oxide / K.K.L. Mestan, J.D. Marks, K.K. Hecox et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 23-32.

167. Neuroprotection by hypoxic preconditioning requires sequential activation of vascular endothelial growth factor receptor and Akt / A. Wick, W. Wick, J. Waltenberger et al. // Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - P. 6401-6407.

168. Neurosensory outcome and growth at three years in extremely low birthweight infants: follow up results from the Swedish national prospective study / O. Finnstrom, P. Otterblad Olausson, G. Sedin et al. // Acta Paediatr. -

1998.-Vol. 87.-Vol. 1055-1060.

169. Nitric oxide produced during ischemia is toxic but crucial to preconditioning-induced ischemic tolerance of neurons in culture / K. Kawahara, J. Yanoma, M. Tanaka et al. // Neurochem. Res. - 2004. - Vol. 29. -P. 797-804.

170. Nontraumatic brain hemorrhage in children: etiology and presentation / A. Al-Jarallah, M.T. Al-Rifai, A.R. Riela, E.S. Roach // J. Child. Neurol. - 2000. -Vol. 15, N5.-P. 284-289.

171. Perinatal changes of brain-derived neurotrophic factor in pre- and full term neonates / A. Malamitsi-Puchner, E. Economous, O. Rigopoulou, T. Boutsikou // Early Hum. Dev. - 2004. - Vol. 76. - P. 17-22.

172. Periventricular haemorrhagic infarct in a preterm neonate / S.J. Counsell, E.F. Maalouf, M.A. Rutherford, A.D. Edwards // Eur. J. Paediatr. Neurol. -

1999.-Vol. 3.-P. 25-27.

173. Periventricular leukomalacia and mode of delivery in twins under 1500g. / L.J. Salomon, M. Duyme, A. Rosseau et al. // J. Matem. Fetal Neonatal. Med. -2003. - Vol. 13. - P. 224-229.

174. Perrot, S. A population -based study of prognostic factors related to major disability in very preterm survivors / S. Perrot, L. Dodds, M. Vincer // J. Perinatol. - 2003. - Vol. 23, N 2. - P. 111-116.

175. PKC is required for the induction of tolerance by ischemic and NMDA mediated preconditioning in the organotypic hippocampal slice / A.P. Raval, K.R. Dave, D. Mochly-Rosen et al. // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23. - P. 384391.

176. Pollack, S.J. Small molecule Trk receptor agonists and other neurotrophic factor mimetics / S.J. Pollack, S.J. Harper // Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders. - 2002. - Vol. 1. - P. 59-80.

177. Portela-Gomes, G.M. Neuroendocrine cell markers for pancreatic islets and tumors / G.M. Portela-Gomes, G.W. Hacker, R. Weitgasser // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol.-2004.-Vol. 12.-P. 183-192.

178. PSGL-1 regulates platelet P-selectin-mediated endothelial activation and shedding pf P-selectin from activated plateslets / V.S. Dole, W. Bergmeier, I.S. Patten et al. // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 98. - P. 806-812.

179. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: prediction of outcome in comatose survivors after cardiopulmonary resuscitation (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Ability of neuron-specific enolase to predict survival to hospital discharge after successful cardiopulmonary resuscitation / E.F. Wijdicks, A. Hijdra, G.B. Young et al. // Neurology. - 2006. - Vol. 67. - P. 203-210.

180. Ranibizumab (Lucentis) versus bevacizumab (Avastin): modelling cost effectiveness / J. Raftery, A. Clegg, J. Jones et al. // Br. J. Ophthalmol. - 2007. -Vol. 91, N9.-P. 1244-1246.

181. Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration / P.J. Rosenfeld, D.M. Brown, J.S. Heier et al. ; Marina Study Group // N. Engl. J. Med.-2006.-Vol. 355, N 14.-P. 1419-1431.

182. Ranibizumab versus Verteporfin Photodynamic Therapy for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Two-Year Results of the ANCHOR Study / D.M. Brown, M. Michels, P.K. Kaiser et al. ; Anchor Study, Group // Ophthalmology. - 2009. - Vol. 116, N 1. - P. 57-65.

183. Rapid cerebral ischemic preconditioning in mice deficient in endothelial and neuronal nitric oxide synthases / D.N. Atochin, J. Clark, I.T. Demchenko et al. // Stroke. - 2003. - Vol. 34, N 5. - P. 1299-1303.

184. Requirement for nitric oxide activation of p21(ras)/extracellular regulated kinase in neuronal ischemic preconditioning / M. Gonzalez-Zulueta, A.B. Feldman, L.J. Klesse et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - P. 97, N 1. -P. 436-441.

185. Risk factors for inraventricular hemorrhage in very low birth weight premature infants: a retrospective case control study / N. Linder, O. Haskin, O. Levit et al. // Pediatrics. - 2003. - Vol. 111. - P. 590-595.

186. Scafidi, J. New concepts in perinatal hypoxia ischemia encephalopathy / J. Scafidi, V. Gallo // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2008. - Vol. 8. - P. 130138.

187. Schneider, M.P. Contrasting actions of endothelin ET(A) and ET(B) receptors in cardiovascular disease / M.P. Schneider, E.I. Boesen, D.M. Pollock // Annu Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2007. - Vol. 47. - P. 731-759.

188. Selective vulnerability of subplate neurons after early neonatal hypoxia -ischemia / P.S. McQuillen, R.A. Sheldon, A. Shatz, D.M. Ferriero // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23. - P. 3308-3315.

189. Seri, I. Tactics at hypotension and a low system blood-groove at newborns with extremely low mass of a body on the first week of post-natal age /1. Seri // J. Perinatol. - 2006. - Vol. 26. - Suppl. 1. - P. S8-13.

190. Serum concentrations of vascular endothelial growth factor-D in angiosarcoma patients / Y. Amo, M. Masuzawa, Y. Hamada, K. Katsuoka // Br. J. Dermatol. - 2004. - Vol. 150, N 1. - P. 160-161.

191. Shibuya, M. Vascular endothelial growth factor receptor-1: a dual regulator for angiogenesis / M. Shibuya // Angiogenesis. - 2006. - Vol. 9. - P. 225-230.

192. Shouman, B.O. Iron metabolism and lipid peroxidation products in infants with hypoxic ischemic encephalopathy / B.O. Shouman, A. Mesbah, H. Aly // J. Perinatol. - 2008. - Vol. 28. - P. 487-491.

193. Simvastatin reduces serum level of VEGF in hypercholesterolemic patients / A.G. Giurgea, C. Margeta, T. Maca et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2006. -Vol. 47.-P. 30-36.

194. Stenzel-Poore, M.P. Genomics of preconditioning / M.P. Stenzel-Poore, S.L. Stevens, R.P. Simon // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - P. 2683-2686.

195. Storkebaum, E. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection / E. Storkebaum, D. Lambrechts, P. Carmeliet // Bioessays. - 2004. - Vol. 26. - P. 943-954.

196. The Contrybution of Preterm Birth to infant Mortality in the United States / W.M. Callaghan, M.F. MacDorman, S.A. Rasmussen et al. // Pediatrics. - 2006. -Vol. 118.-P. 1566-1573.

197. The Move & PLAY study: an example of comprehensive rehabilitation outcomes research / D.J. Bartlett, L.A. Chiarello, S.W. McCoy et al. // Phys. Ther. -2010. Vol. 90, N 11.-P. 1660-1672.

198. The relationships between antenatal management, the cause of delivery and neonatal outcome in a large cohort of very preterm singleton infants / O. Baud, V. Zupan, T. Lacaze-Masmonteil et al. // BJOG. - 2000. - Vol. 107, N 7. - P. 877-884.

199. The role of intrauterine bacteria in brain injury / M.H. Sullivan, J. Steel, N. Kennea et al. // Acta. Paediatr. - 2004. - Suppl. 93. - P. 4-5.

200. The Uniqueness of being a neurotrophin receptor / F.S. Lee, A.H. Kim, G. Khursigara, M.V. Chao // Curr. Opin. Neurobiol. - 2001. - Vol. 11. - P. 281286.

201. Thiazolidinediones decrease vascular endothelial growth factor (VEGF) production by human luteinized granulosa cells in vitro / D.K. Shah, K.M. Menon, L.M. Cabrera et al. // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93. - P. 2042-2047.

202. Tolerance against ischemic neuronal injury can be induced by volatile anesthetics and is inducible NO synthase dependent / K.J. Kapinya, D. Lowl, C. Futterer et al. // Stroke. - 2002. - Vol. 33, N 7. - P. 1889-1898.

203. Tsutsumi, Y. Double face of VEGF / Y. Tsutsumi, D.W. Losordo // Circulation.-2005.-Vol. 112.-P. 1248-1250.

204. Up-regulation of endothelial nitric oxide synthase via phosphatidylinositol 3-kinase path- i: way contributes to ischemic tolerance in the CA1 subfield of gerbil hippocampus / A. Hashiguchi, S. Yano, M. Morioka et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2004. - Vol. 24, N 3. - P. 271-279.

205. Validation of an algorithm able to differentiate small-cell lung cancer (SCLC) from non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients by means of a tumour marker panel: analysis of the errors / O.C. Burghuber, B. Worofka, G. Schernthaner et al. // Br. J. Cancer. - 1997. - Vol. 75, N 3. - P. 448-450.

206. Vascular endothelial growth factor and its receptor, FLT-1, in the plasma of patients with coronary or peripheral atherosclerosis, or type II diabetes / A.D. Blann, F.M. Belgore, C.N. McCollum et al. // Clin. Sci. - 2002. - Vol. 102. -P. 187-194.

207. Vascular endothelial growth factor and soluble P-selectin in acute and chronic congestive heart failure / B.S. Chin, N.A. Chung, C.R. Gibbs et al. // Am. J. Cardiol. - 2002. - Vol. 90. - P. 1258-1260.

208. Vascular endothelial growth factor enhances atherosclerotic plaque progression / F.L. Celletti, J.M. Waugh, Ph.G. Amabile et al. // N. Med. - 2001. -Vol. 7.-P. 425-429.

209. Vascular endothelial growth factor receptor-2: Structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition / K. Holmes, R. Owain, A.M. Thomas, M. Cross // Cellular Signalling. - 2007. - Vol. 19, N 10. - P. 20032012.

210. Vascular protection: a novel nonangiogenic cardiovascular role for VEGF / I. Zachary, A. Mathur, S. Yla-Herttuala, J. Martin // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 1512-1520.

211. Verklan, M.T. The chilling details: hypoxic-ischemic encephalopathy / M.T. Verklan // J. Perinat. Neonatal. Nurs. - 2009. - Vol. 23. - P.59-68.

212. Volpe, J.J. Cerebral white matter injury of the premature infant - More common than you think / J.J. Volpe // Pediatrics. - 2003. - Vol. 112. - P. 176180.

213. Volpe, J.J. Neurobiology of periventricular leukomalacia in the premature infant / J.J. Volpe // Pediatr. Res. - 2001. - Vol. 50. - P. 553-562.

214. Volpe, J.J. Neurology of the newborn / J.J. Volpe. - 5-th ed. - Philadelphia: Elsevier, 2008.- 1120 p.

215. Yamada, K. Role for brain-derived neurotrophic factor in learning and memory / K. Yamada, M. Mizuno, T. Nabeshima // Life Sci. - 2002. - Vol. 70, N7.-P. 735-744.

216. Zanelli, S.A. Hypoxic ischemic encephalopathy in neonates / S.A. Zanelli, D.P. Stanley, D.A. Kaufman // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. - 2010. - Vol. 22, N4.-P. 190-193.

217. Zhang, Y. Neuroprotection in transient focal brain ishemia after delayed intravenous administration of brain-derived neurotrophic factor conjugated to a blood-brain barrier drug targeting system / Y. Zhang, W.M. Partridge // Stroke. -2001.-Vol. 32.-P. 1378-1384.