Окислительный стресс как компонент формирования критических состояний у хирургических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, доктор медицинских наук Пасечник, Игорь Николаевич

• Пасечник, Игорь Николаевич
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Пасечник, Игорь Николаевич

Список сокращений. 4

Введение. 6-

Глава 1. Обзор литературы. Современные представления о роли активированных форм кислорода в норме и в генезе формирования критических состояний. 13

1.1. Критические состояния у хирургических больных. Патогенез развития полиорганной недостаточности. 13

1.2. Основные представления о путях генерации активированных форм кислорода, их нейтрализации и механизме повреждающего действия. 27

1.3. Роль активированных форм кислорода в развитии патологических процессов у хирургических больных и формировании критических состояний. Методы профилактики и коррекции. 45

Глава 2. Материалы и методы исследования. 60

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений. 60

2.2. Методы исследования. 66-

Глава 3. Показатели окислительного стресса у больных в критических состояниях. 80

Глава 4. Роль окислительного стресса в патогенезе острого респираторного дистресс-синдрома у хирургических больных в критических состояниях. 99

Глава 5. Роль окислительного стресса в формировании эндогенной интоксикации у больных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом. 119

Глава 6. Влияние окислительного стресса на систему гемостаза. 129

Глава 7. Антиоксидантная терапия у больных в критических состояниях. 141

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Окислительный стресс как компонент формирования критических состояний у хирургических больных»

Актуальность темы. Критические состояния (КС) у хирургических больных всегда сопровождаются развитием полиорганной недостаточности (ПОН), от успешного лечения которой зависит прогноз основного заболевания. Патогенез возникновения и течения ПОН крайне сложен и до конца не ясен. Общепризнанными этиологическими факторами полиорганной дисфункции являются: нарушения микроциркуляции, гипоксия, интоксикационные расстройства и иммунный конфликт. В последнее время появились работы, свидетельствующие о важной роли окислительного стресса (ОС) в генезе возникновения целого ряда синдромов и заболеваний (Саприн А.Н., Калинина Е.В., 1999; Knight J.A., 1998; McCord J.M., 2000; Droge W. 2002; Motoyama Т. et al., 2003). Для ОС характерна неконтролируемая генерация активированных форм кислорода (АФК), которые способны повреждать целостность клеточных структур (Betteridge D.J., 2000; Gutteridge J.M., Halliwell В., 2000; Roth Е. et al., 2004). При КС создаются предпосылки для возникновения ОС. В частности, происходит активация нейтрофильных лейкоцитов, макрофагов и других клеток, способных продуцировать АФК. Кроме того, важна постгипоксическая генерация АФК, возникающая при реперфузии ишемизированных тканей. АФК образуются и в нормальных условиях, они участвуют в различных физиологических процессах, например, в реакциях синтеза простагландинов и лейкотриенов, причем на это расходуется 1-2% от общего количества кислорода, потребляемого организмом. Однако в условиях ОС на образование АФК может расходоваться до 20-30% кислорода, поступающего в клетки, что само по себе усугубляет кислородное голодание тканей (Curnutte J.T. et al., 1974). Таким образом, ОС следует рассматривать как важный фактор развития ПОН.

Основу повреждающего действия АФК составляет их способность нарушать нормальное функционирование жизненно важных структур клетки.

Уровень такого воздействия и его функциональные последствия зависят от природы АФК и места приложения. Генерация АФК может происходить как внутри клетки, так и за ее пределами. В зависимости от места образования АФК повреждают внутриклеточные структуры (митохондрии, ДНК и т.д.) или мембраны клетки. При внутрисосудистом образовании АФК в первую очередь страдают все клетки крови, плазменные белки и эндотелий. Повреждение клеток из-за различной выраженности ОС может быть обратимым с нарушением функции клетки или необратимым, что ведет к гибели клетки. В зависимости от места расположения неполноценных клеток формируется тот или иной синдром КС: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), синдромы нарушения транспорта кислорода, расстройства системы гемостаза, почечной недостаточности, печеночной недостаточности, что в конечном итоге и приводит к ПОН.

Традиционно считалось, что основной мишенью для АФК являются липиды клеток, точнее, входящие в состав липидов полиненасыщенные жирные кислоты. В последнее время появились работы, свидетельствующие о том, что окислительной модификации подвергаются не только липиды, но и белки (Zwart L.L. et al., 1999). Внимание к изучению взаимодействия АФК и белков вполне понятно, поскольку хорошо известна исключительная роль белков в организме человека. В связи с этим достаточно напомнить, что все ферменты, обеспечивающие бесконечное многообразие метаболических и регуляторных процессов, являются белками. Кроме того, белки входят в структуру клеточных мембран, в значительной степени определяя их целостность (Dean R.T. et al., 1997; Zwart L.L., 1999).

Модификация аминокислотных остатков приводит к последующим глубоким изменениям белковой структуры, что проявляется агрегацией и фрагментацией белков, подвергшихся действию АФК. Такие «неполноценные» белковые молекулы легче подвергаются протеолизу с образованием различных пептидов, что может быть одним из компонентов эндогенной интоксикации (ЭИ).

Оценить степень продукции АФК прямыми методами в клинических условиях весьма сложно. Это связано с малой продолжительностью жизни основных АФК в связи с их высокой реакционной способностью. Поэтому о выраженности ОС традиционно судят по результатам взаимодействия АФК и липидов - продуктам перекисного окисления липидов (ПОЛ). Однако ряд авторов указывают, что при развитии ОС в первую очередь повреждаются белки в результате модификации аминокислотных остатков (Dean R.T. et al., 1997; Jackson М. J., 1999).

Следует подчеркнуть, что оценить уровень окислительной модификации белков (ОМБ) достаточно трудно, учитывая ограниченность методической базы и сложную структуру белка. В клинических условиях определение ОМБ, как правило, осуществляется в плазме крови в силу ее большей доступности для анализа. Вероятно, при измерении уровня ОМБ в крови мы определяем суммарный пул, состоящий из модифицированных белков крови и ОМБ клеток, попавших в циркуляцию при поражении различных органов. Оценка ОМБ различных систем и тканей затруднена и представляет собой трудноразрешимую задачу.

Одним из методов изучения воздействия АФК на белки является моделирование ОС in vitro. Такой подход был использован ранее для изучения влияния ОС на ключевые ферменты (Janero D.R., Yarwood С., 1995; Sok D.E., 1999). Известно, что основные факторы свертывающей системы крови имеют белковую природу. Важно также заметить, что для образования и лизиса тромба все необходимые компоненты присутствуют в кровеносном русле. Поэтому на образцах крови, полученных от здоровых доноров, возможно изучение влияния ОС на систему гемостаза в модельных системах in vitro. Кроме того, в экспериментальных системах на белках плазмы крови возможно изучение роли ОС в генезе формирования ЭИ.

Фармакологическая профилактика и коррекция ОС у больных в КС в полной мере не разработаны. Это в известной степени связано с крайне ограниченным набором препаратов с антиоксидантным действием. Принципы лечения не всегда обоснованы. В рекомендациях по фармакотерапии зачастую игнорируется прооксидантное действие препаратов и особенности их химического взаимодействия между собой (Halliwell В., 1996; McCall M.R., Frei В., 1999). Серьезных систематических исследований в этой области не проводилось.

Эти обстоятельства послужили основанием для проведения настоящей работы.

Цель нашей работы: комплексное изучение параметров окислительного стресса у больных в критических состояниях параллельно с показателями, характеризующими функциональное состояние жизненно важных органов и систем, выяснение роли окислительного стресса в генезе формирования полиорганной недостаточности, эндогенной интоксикации и нарушений гемостаза, разработка методов оценки окислительного стресса, его профилактики и лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить показатели ОС у больных в КС параллельно с параметрами, характеризующими функциональное состояние жизненно важных органов и систем.

2. Разработать оптимальные тесты для характеристики степени выраженности ОС.

3. Выяснить роль ОС в генезе возникновения ПОН.

4. Изучить значение окислительной модификации белков в развитии ЭИ у хирургических больных в КС.

5. Исследовать роль ОС в повреждении белков, участвующих в гемостатическом процессе.

6. Изучить возможности профилактики и лечения нарушений, вызванных ОС.

Научная новизна. В представленной работе впервые в клинических условиях у хирургических больных в КС исследованы показатели ОС параллельно с параметрами, характеризующими функциональное состояние жизненно важных органов и систем. Установлено, что формирование КС происходит на фоне развития ОС. У хирургических больных в КС окислительная модификация белков и ПОЛ - неотъемлемые компоненты нарушений метаболизма. Окислительные повреждения белков и липидов являются важными факторами патогенеза ПОН у больных в КС. Выявлено, что в первую очередь регистрируется окислительное повреждение белков, а затем интенсифицируются процессы ПОЛ. Выраженное снижение содержания сульфгидрильных групп (SH-групп) в белках в 1-е сутки заболевания является неблагоприятным фактором в отношении прогноза основного заболевания. Тяжесть протекания ПОН коррелирует со степенью окислительного повреждения белковых структур организма больного.

Формирование ОРДС у больных с разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом происходит в условиях ОС. Окислительное повреждение белков является специфическим фактором возникновения ОРДС. Избыточная генерация АФК при КС приводит к накоплению модифицированных белков в тканях легких.

ОС приводит к окислительному повреждению белков организма больного. Модифицированные белки в условиях повышенной протеолитической активности, присущей КС, являются важным источником компонентов, входящих в состав средних молекул (СМ), и одним из субстратов формирования ЭИ у больных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом.

ОС существенно влияет на формирование нарушений системы гемостаза у больных в КС. В модельных исследованиях, подтвержденных клиническими данными, установлено, что под воздействием АФК происходит повреждение тромбоцитарного звена гемостаза. Кроме того, под влиянием ОС происходят разнонаправленные изменения в системе гемостаза. С одной стороны, выявлены гипокоагуляционные изменения и нарушение формирования фибринового тромба, с другой стороны - угнетение противосвертывающих механизмов гемостаза.

У хирургических больных в КС эндогенная антиоксидантная система (АОС) организма не в состоянии предотвратить повреждающее действие ОС на биоструктуры. Назначение антиоксидантов (АО) (мексидол в комбинации с церулоплазмином) приводит к уменьшению выраженности ОС, улучшению общего состояния больных и снижению ЭИ.

Практическая значимость работы. Установлено, что ОС является неотъемлемым фактором развития ПОН у хирургических больных в КС. В связи с этим необходимо мониторирование показателей ОС в процессе лечения данной категории больных. Разработаны и предложены наиболее оптимальные тесты для контроля за выраженностью ОС. Определение ОМБ позволяет на ранних стадиях заболевания диагностировать окислительное повреждение биоструктур. Измерения содержания в белках SH-групп и карбонилов являются наиболее доступными и приемлемыми методами оценки ОМБ.

Установлено, что у больных ОРДС в тканях легких и образцах бронхоальвеолярных смывов (БАС) происходит накопление окисленных белков. Содержание модифицированных белков в образцах БАС превышает таковое в плазме. Повышение концентрации карбонилов в белках в образцах БАС является важным показателем развития ОРДС у больных в КС.

Увеличение Fi02 до 40% у больных ОРДС является фактором риска токсического действия кислорода на белковые структуры.

При развитии ОС происходят нарушения в системе гемостаза и прогрессировать внутрисосудистого свертывания крови, требующие коррекции.

Введение мексидола и церулоплазмина позволяет оптимизировать повреждение биоструктур, вызванное ОС.

Внедрение результатов работы. Результаты настоящего исследования внедрены в повседневную практику кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГУ УНЦ МЦ УД Президента РФ, а также отделения анестезиологии и реаниматологии клинической больницы № 51 г. Москвы. Материалы диссертации используются при чтении лекций по проблемам критических состояний слушателям курсов усовершенствования врачей МЦ УД Президента РФ и для проведения занятий с ординаторами и аспирантами кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГУ УНЦ МЦ УД Президента РФ. Основные положения, выносимые на защиту: а) формирование КС у хирургических больных происходит в условиях ОС; б) ОС является неотъемлемым компонентом формирования ПОН у больных в КС; в) модифицированные белки служат важным источником ЭИ у больных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом; г) нарушения в системе гемостаза связаны с окислительным повреждением компонентов свертывающей и противосвертывающей систем организма больного; д) больные в КС хирургического профиля нуждаются в максимально ранних сроках начала антиоксидантной терапии.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Пасечник, Игорь Николаевич

выводы

1. Формирование критических состояний у хирургических больных сопровождается развитием окислительного стресса, приводящего к окислительной модификации липидов и белков.

2. Окислительный стресс вносит существенный вклад в нарушение метаболизма у хирургических больных.

3. Окислительный стресс является важным фактором патогенеза и течения полиорганной недостаточности у хирургических больных в критических состояниях.

4. При формировании критических состояний в первую очередь регистрируется окислительная модификация белков, а потом уже липидов. Мониторинг выраженности окислительного стресса целесообразно вести на основании содержания SH-групп и карбонилов в белках.

5. Выраженное снижение содержания SH-групп в белках плазмы на первые сутки развития критических состояний является неблагоприятным прогностическим фактором исхода заболевания.

6. Развитие острого респираторного дистресс-синдрома происходит на фоне окислительного стресса. Окислительное повреждение белков является специфическим фактором возникновения острого респираторного дистресс-синдрома, приводящим к накоплению модифицированных белков в тканях легких.

7. У больных разлитым перитонитом и деструктивным панкреатитом модифицированные белки являются важным компонентом формирования эндогенной интоксикации.

8. Окислительный стресс приводит к нарушениям тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза. Эти изменения сочетаются с угнетением противосвертывающей системы крови.

9. У больных в критических состояниях эндогенная антиоксидантная система не в состоянии предотвратить повреждающее действие окислительного стресса, в связи с этим показано максимально раннее начало антиоксидантной терапии.

10. Введение антиоксидантов (мексидола и церулоплазмина) позволяет оптимизировать последствия воздействия окислительного стресса на биоструктуры и снизить уровень эндогенной интоксикации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом окислительный стресс является важным фактором нарушений метаболизма. Это необходимо учитывать при лечении хирургических больных в критических состояниях.

2. Окислительное повреждение белков и липидов патогенетичиски значимо для развития полиорганной недостаточности, нарушений в системе гемостаза и возникновения эндогенной интоксикации.

3. Мониторинг выраженности окислительного стресса - необходимый компонент лабораторного контроля за состоянием хирургических больных в КС. Наиболее информативной является оценка содержания SH-групп и уровня карбонилов в белках.

4. Для уменьшения выраженности окислительного стресса и снижения эндогенной интоксикации у хирургических больных в критических состояниях необходимо внутривенно назначать мексидол в комбинации с церулоплазмином. Терапию антиоксидантами целесообразно начинать до операции и продолжать в послеоперационном периоде в течение 7-10 дней.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Пасечник, Игорь Николаевич, 2004 год

1. Азизов Ю.М., Семавин И.Е., Казаков И.В. и др. Возможные пути формирования пула кислоторастворимой фракции плазмы крови у больных разлитым гнойным перитонитом. // Тер. архив. - 1990. - № 2. — С. 99-104.

2. Андреев А.А. Патогенетические факторы нарушения перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы и антиоксидантная терапия у пострадавших с сочетанной травмой. Дис. . канд. мед. наук. — М., 1999.-147 с.

3. Багдатьев В.Е., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Респираторный дистресс-синдром взрослых. // Вест. инт. тер. — 1996. № 4. - С. 9-14.

4. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. -М.: Ньюдиамед-АО, 1999. 217 с.

5. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. -М, Медицина. 1989. - 368 с.

6. Валеева В.А. Влияние комбинированной общей анестезии на пероксидацию липидов у больных с абдоминальной хирургической патологией. Дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1997. - 193 с.

7. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях. // Вестник РАМН. 2000. - № 4. - С. 3-5.

8. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга. // Вестник РАМН. — 2000. № 4. - С. 5 — 10.

9. Винницкий Л.И., Витвицкая И.М., Попов О.Ю. Иммунная терапия сепсиса миф или реальность. // Анест. и реаниматол. - 1997. - № 3. - С. 89-97.

10. П.Гаврилов В.Б. Гаврилова А.Р., Мажуль JI.M. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. // Вопр. мед. хим. 1987. — № 1.-С. 118-122.

11. Галактионов С.Г., Цейтлин В.М., Леонова В.Н. Пептиды группы «средних молекул». // Биоорг. химия. 1984. - № 1. - С. 5-17.

12. Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Гиткович В.Е., Гайнулин Ш.М. Абдоминальный сепсис: современный взгляд на нестареющую проблему. // Вестн. интенсив, тер. 1996. - № 4. - С. 29-35.

13. Гельфанд Е.Б., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис: интегральная оценка тяжести состояния больных и полиорганной дисфункции. // Анест. и реаниматол. 2000. - № 3. - С. 29 - 33.

14. Герчиков А.Я., Гарифуллина Г.Г., Ахметшина Л.Н., Галеев Ф.С. Влияние некоторых средств, используемых в анестезиологии, на перекисное окисление липидов плазмы крови. // Хим.-фарм. жур. 2000. - № 12. - С. 3-4.

15. Гончаренко В.Н. Метаболическая коррекция про- и антиоксидантных систем при гнойном перитоните. Дис. . канд. мед. наук. М., 1997. -138 с.

16. Грашин Р.А. Состояние свободнорадикального окисления при тяжелой травме и его коррекция. Дис. . канд. мед. наук. СПб., 1997. — 132 с.

17. Долина О.А., Галеев Ф.С., Фархутдинов P.P. Влияние общей анестезии и ее компонентов на свободнорадикальные процессы. // Анест. и реаниматол. 1987. - № 5. - С. 71-75.

18. Дубинина Е.Б., Шугалей И.В. Окислительная модификация белков. // Успехи совр. биол. 1993. - Том. 113.- вып. 1. - С. 71 -81.

19. Дубинина Е.Е., Бурмистров С.О., Ходов Д.А., Поротов И.Г. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения. // Вопр. мед. хим. 1995. - № 1. - С. 24-26.

20. Дягилев М.А., Крайнева Н.Н., Эстрин В.В. Сравнительное изучение влияния комбинированной нейролептаналгезии и эпидуральной анестезии на перекисное окисление липидов. // Анест. и реаниматол. — 1990.-№2.-С. 25-28.

21. Жданов Г.Г., Николаева Е.Е., Милютина Н.П. и др. Влияние гипербарической оксигенации на некоторые показатели перекисного окисления липидов и мембран эритроцитов. // Анест. и реаниматол. -1988.-№3.-С. 26-28.

22. Кассиль B.JL, Золотокрылина Е.С. Острый респираторный дистресс-синдром в свете современных представлений (часть 1). // Вест. инт. тер.2000.-№4.-С. 3-7.

23. Кассиль В.Л., Золотокрылина Е.С. Острый респираторный дистресс-синдром в свете современных представлений (часть 2). // Вест. инт. тер. —2001.-№ 1.-С. 9-14.

24. Кассиль В.Л., Золотокрылина Е.С. Острый респираторный дистресс-синдром. -М.: Медицина., 2003. 224 с.

25. Кохно В.Н. Комбинированная экстракорпоральная гемокоррекция полиорганной недостаточности у больных с хирургическим эндотоксикозом. Автореф. дис. . докт. мед. наук. Новосибирск, 1997. -37 с.

26. Лавинская Н.Н. Взаимосвязь параметров свободнорадикального окисления и гемостаза в рамках ДВС-синдрома при механической и ожоговой травме. Дисс. . канд. мед. наук. СПб., 1998. -201 с.

27. Лебедева Р.Н., Полуторнова Т.В. Некоторые аспекты патогенеза и лечения полиорганной недостаточности. // Анест. и реаниматол. 1995. -№2.-С. 83- 88.

28. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. -М.: Медицина, 1998. 191с.

29. Меныцикова Е.Б. Молекулярно-клеточные механизмы развития «окислительного стресса». Автореф. дис. . докт. мед. наук. — Новосибирск, 1998. 48 с.

30. Мещеряков Г.Н., Радаев С.М., Закс И.О. и др. Системы оценки тяжести -компонент методологии лечебной работы. // Реаниматол. и интенсив, тер.- 1999. -№ 1. С. 19-28.

31. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. — М.: Спорт и культура, 1999.-464 с.

32. Петухов Е.Б., Головина JI.A., Лапшина И.Ю. Повреждение легких активными формами кислорода при хирургической патологии. // Вест, интенсив, тер. 1994. - №2. - С. 24-29.

33. Потапов А.Ф. Профилактика и коррекция нарушений процессов перекисного окисления липидов у больных с абдоминальными операциями. Дис. . канд. мед. наук. -М., 1994. 137 с.

34. Ройтман Е.В., Дементьева И.И., Азизова О.А. и др. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №1. - С. 15-17.

35. Руднов В.А. Пути оптимизации диагностики, прогноза и интенсивной терапии сепсиса с органной дисфункцией. Дис. . докт. мед. наук. — Екатеринбург, 1995.-327.

36. Рябов Г.А., Азизов Ю.М., Картусова Л.Н. и др. Кислоторастворимая фракция плазмы крови здоровых лиц и больных деструктивным панкреатитом и разлитым гнойным перитонитом. // Анест. и реаниматол.- 1985.-№5.-С. 9-12.

37. Рябов Г.А., Емцов Ю.Г., Мещеряков Г.А. и др. Предварительные результаты оптимизации инфузионной терапии критических состояний. Реакция гемодинамики и газообмена на пробную инфузию раствора альбумина. // Анест. и реаниматол. 1988. - № 6. - С. 10- 12.

38. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. М.: Медицина, 1994. -368 с.

39. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А. и др. Системная воспалительная реакция и сепсис при панкреонекрозе. // Анест. и реаниматол. 1999. - № 6. - С. 28-33.

40. Саприн А.Н., Калинина Е.В. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развитии патологических процессов. // Успехи биол. химии. 1999. - Том 39. - С. 289-326.

41. Саразов М.П. Значение перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в развитии панкреатитов. Дисс. . канд. мед. наук.-СПб., 1998.-116 с.

42. Смирнов С.В., Голиков П.П., Матвеев С.Б. и др. Коррекция процессов перекисного окисления липидов антиоксидантом мексидолом у больных с ингаляционной травмой. // Вест. инт. тер. 2002. - № 1. - С. 23-25.

43. Сторожук П.Г., Сторожук А.П. Действие анестезиологических средств на активность ферментов антирадикальной защиты эритроцитов. // Вест, инт. тер. 1999. - № 5-6. - С. 170-172.

44. Сторожук П.Г. Ферменты прямой и косвенной антирадикальной защиты эритроцитов и их роль в инициации процессов оксигенации гемоглобина, антибактериальной защите и делении клеток. // Вест. инт. тер. 2000. - № 4.-С. 39-43.

45. Ханевич М.Д. Патогенетическое и клиническое значение молекул средней массы и перекисного окисления липидов в развитии синдрома эндогенной интоксикации при остром разлитом перитоните. Дисс. . канд. мед. наук. — Л., 1987. 177 с.

46. Шано В.П., Нестеренко А.Н., Гюльмамедов Ф.И., Гюльмамедов П.Ф. Сепсис и синдром системного воспалительного ответа. // Анест. и реан. — 1998.-№4.-С. 60-64.

47. Шиффман Ф.Дж. Патофизиологии крови. М. - СПб.: Издательство БИНОМ - Невский диалект, 2000. - 448 с.

48. Шуматова Т.А., Шуматов В.Б., Маркелова Е.В., Сухотеплая Л.Г. Роль оксида азота и цитокининов в развитии синдрома острого повреждения легких. //Вест. инт. тер. 2001. - №1. - С. 15- 19.

49. Черданцев Д.В., Винник Ю.С., Каспаров и др. Диагностика и лечение окислительного стресса при остром панкреатите. Красноярск, 2002. -147 с.

50. Эделева Н.В., Осипова Н.А., Немцова Е.Р. и др. Новые возможности профилактики и коррекции послеоперационных гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности в онкохирургии. // Анест. и реаниматол. — 1997. № 3. — С. 36-41.

51. Эделева Н.В., Сергеева Т.В., Немцова Е.Р. и др. Антиоксиданты церулоплазмин и лактоферрин в профилактике и лечении послеоперационных осложнений у онкологических больных. // Анест. и реаниматол. 2001. - № 5. - С. 61-64.

52. Abraham Е. Why immunomodulatory therapies have not worked in sepsis. // Int. Care Med. 1999. - Vol. 25. - P. 556-566.

53. Abraham E., Matthay M.A., Dinarello C.A. Consensus conference definitions for sepsis, septic shock, acute lung injury, and acute respiratory distress syndrome: time for a reevaluation. // Crit. Care Med. 2000. — Vol. 28. — P. 232-235.

54. AikawaN., Fujishima S., Shinozawa Y., Hori S. Cytokine-mediated biological response to severe infections in surgical patients. // Nippon Geka Gakkai. Zasshi.-1996.-Vol. 97.-P. 1054-1059.

55. Alonso de Vega J.M., Diaz J., Serrano E., Carbonell L.F. Oxidative stress in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome. // Crit. Care Med. 2002. - Vol. 30. - P. 1782-1786.

56. Angstwurm M.W., Schottdorf J., Schopohl J., Gaertner R. Selenium replacement in patients with severe systemic inflammatory response syndrome improves clinical outcome. // Crit. Care Med. 1999. - Vol. 27. - P. 18071813.

57. Aosasa S., Ono S., Mochizuki H. et al. Activation of monocytes and endothelial cells depends on the severity of surgical stress. // World J. Surg. -2000.-Vol. 24.-P. 10-16.

58. Armstrong D., Browne R. The analysis of free radicals, lipid peroxides, antioxidant enzymes and compounds related to oxidative stress as applied to the clinical chemistry laboratory. // Adv. Exp. Med. Biol. 1994. - Vol. 366. — P. 43-58.

59. Aruoma O.I. Characterization of drugs as antioxidant prophylactics. // Free Radic. Biol. Med. 1996. - Vol. 20. - P. 675-705.

60. Azzi A., Davies K.J., Kelly F. Free radical biology terminology and critical thinking. // FEBS Lett. - 2004. - Vol. 558. - P. 1-3.

61. Babior B.M. // Oxidative stress and molecular biology of antioxidant defenses. Cold Spring Harbor Laboratory Press. (N.Y.), 1997. - P. 737-783.

62. Balentine J.D. Pathology of Oxygen Toxicity. New York, 1982

63. Basu S., Eriksson M. Lipid peroxidation induced by an early inflammatory response in endotoxaemia. // Acta Anaesthesiol. Scand. 2000. - Vol. 44. — P. 17-23.

64. Battistini В., Forget M.A., Laight D. Potential roles endothelins in systemic inflammatory response syndrome with a particular relationship to cytokines. // Shock. 1996.-Vol. 5. - P. 167-183.

65. Baue A.E., Durham R., Faist E. Systemic inflammatory response (SIRS), multiple organ dysfunction syndrom (MODS), multiple organ failure (MOF): are we winning the battle? // Shock. 1998. - Vol. 10. - P. 79-89.

66. Beers R.F., Sizer I.M. Spectrophotometric for measuring the breakdown of hydrogen peroxide by catalase. // J. Biol. Chem. 1952. - Vol. 195. - P. 133140.

67. Bergendi L., Benes L., Durackova Z., Ferencik M. Chemistry, physiology and pathology of free radicals. // Life Sci. 1999. - Vol. 65. - P. 1865-1874.

68. Berlett B.S., Stadtman E.R. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 20313-20316.

69. Bernard G.R. Quantification of organ dysfunction: seeking standardization. // Crit. Care Med. 1998. - Vol. 26. - P. 1767-1768.

70. Bernard G.R., Wheeler A.P., Arons M.M. et al. A trial of antioxidants N-acetylcysteine and procysteine in ARDS. The Antioxidant in ARDS Study Group.//Chest-1997.-Vol. 112.-P. 164-172.

71. Betteridge D.J. What is oxidative stress? // Metabolism. 2000. -Vol. 49. -Suppl. l.-P. 3-8.

72. Biasi F., Chiarpotto E., Lanfranco G. et al. Oxidative stress in the development of human ischemic hepatitis during circulatory shock. // Free Radic. Biol. Med. -19.94.-Vol. 17.-P. 225-233.

73. Bielski B.H.J. Reactivity H02/02 radicals in aqueous solution. // J. Phys. Chem. Ref. Data.- 1985.-Vol. 14.-P. 1041-1100.

74. Blech D.M., Borders C.L. Hydroperoxide anion, HO-2, is an affinity reagent for the inactivation of yeast Cu, Zn superoxide dismutase: modification of one histidine per subunit. // Arch. Biochem. Biophys. 1983. - Vol. 224. - P. 579586.

75. Blum J., Fridovich I. Inactivation of glutathione peroxidase by superoxide radical. // Arch. Biochem. Biophys. 1985. - Vol. 240. - P. 500-508.

76. Bollaert P., Charpentier C., Levy B. et al. Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. // Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 26. -P. 645-650.

77. Bone R.C. Toward an epidemiology and history of SIRS (systemic inflammatory response syndrome). // JAMA. 1992. - Vol. 268. - P. 34523455.

78. Bone R.C. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding off the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS). // Ann. Inter. Med. 1996. -Vol. 125.-P. 680-687.

79. Borders C.L., Fridovich I. A comparison of the effects of cyanide, hydrogen peroxide, and phenylglyoxal on eucaryotic and prokaryotic Cu, Zn superoxide dismutases. // Arch. Biochem. Biophys. 1985. - Vol. 241. - P. 472-476.

80. Briegel J., Forst H., Haller M. et al. Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double blind, single center study. // Crit. Care Med. 1999. - Vol. 27. - P. 723-732.

81. Burdon D., Tiedje Т., Pfeffer K. et al. The role of tumor necrosis factor in the development of multiple organ failure in a murine model. // Crit. Care Med. — 2000. Vol. 28. - P. 1962-1967.

82. Buss H., Chan T.P., Sluis K.B. et al. Protein carbonyl measurement by a sensitive ELISA method. // Free Radic. Biol. Med. 1997. - Vol. 23. - P. 361366.

83. Buttke T.M., Sandstrom P.A. Oxidative stress as a mediator of apoptosis. // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15. - P. 7-10.

84. Caccese D., Pratico D., Ghiselli A. et al. Superoxide anion and hydroxyl radical release by collagen-induced platelet aggregation — role of arachidonic acid metabolism. // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 83. - P. 485-490.

85. Carcillo J.A. Nitric oxide production in neonatal and pediatric sepsis. // Crit. Care Med. 1999. - Vol. 27. - P. 1063-1065.

86. Carpati C.M., Astiz M.E., Rackow E.C. Mechanisms and management of myocardial dysfunction in septic shock. // Crit. Care Med. —1999. — Vol. 27. — P. 231-232.

87. Carr A.C., van den Berg J.J., Winterbourn C.C. Chlorination of cholesterol in cell membranes by hypochlous acid. // Arch. Biochem. Biophys. — 1996. Vol. 332.-P. 63-69.

88. Catani M.V., Bernassola F., Rossi A., Melino G. Inhibition of clotting factor XIII activity by nitric oxide. // Biochem. Biophys. Resear. Com. — 1998. Vol. 249.-P. 275-278.

89. Chance В., Sies H., Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. // Physiol. Rev. 1979. - Vol. 59. - P. 527-605.

90. Chilton F.H. Control of arachidonate levels within inflammatory cells. // Biochim. Biophys. Acta. 1996. - Vol. 1299. - P. 1-15.

91. Cominotti S., Summa P., Maraggia D. et al. Septic pancreatic necrosis in intensive care. // Minerva Anestesiol. 1999. - Vol. 65. - P. 799-805.

92. Conrad C.C., Marshall P.L., Talent J.M. et al. Oxidized proteins in Alzheimer's plasma. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol. 275. — P. 678-681.

93. Coppola A., Davi G., De Stefano V. et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis. // Semin. Thromb. Hemost. 2000. - Vol. 26. — P. 243-254.

94. Crapo J.D., McCord J.M., Fridovich I. Preparation and assay of superoxide dismutases. // Methods in enzymology. 1978. - Vol. 53. - P. 382-393.

95. Cronin L., Cook D.L., Carlet J. et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and metaanalysis of the literature. // Crit. Care Med. — 1995. — Vol. 23.-P. 1430-1439.

96. Cross C.E., Halliwell В., Allen A. Antioxidant protection: a function of tracheobronchial and gastrointestinal mucus. // Lancet. 1984. - Vol. 1. - P. 1328-1330.

97. Currnutte J.T., Whitten D.M., Babior B.M. Defective superoxide production by granulocytes from patients with chronic granulomatous disease. // New Engl.J. Med. 1974. - Vol. 290. - P. 593-597.

98. Cuzzocrea S., Riley D.P., Caputi A.P., Salvemini D. Antioxidant therapy: a new pharmacological approach in shock, inflammation, and ischemia/reperfusion injury. // Pharmacol. Rev. 2001. - Vol. 53. — P. 135159.

99. Dalle-Donne I., Rossi R., Giustarini D. et al. Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress. // Clin. Chim. Acta 2003. - Vol. 329. — P. 2338.

100. Dandone P., Suri M., Hamouda W. et al. Hydrocortisone-induced inhibition of reactive oxygen species by polymorphonuclear neutrophils. // Crit. Care Med. 1999. - Vol. 27. - P. 2442-2444.

101. Davies K.J. Protein damage and degradation by oxygen radicals. I. general aspects. // J. Biol. Chem. 1987. - Vol. 262. - P. 9895-9901.

102. Davies K.J., Delsignore M.E., Lin S.W. Protein damage and degradation by oxygen radicals. II. Modification of amino acids. // J. Biol. Chem. 1987. — Vol. 262.-P. 9902- 9907.

103. Davies K.J.A., Lin S.W., Pacifici R.E. Protein damage and degradation by oxygen radicals. IV. Degradation of denatured protein. // J. Biol. Chem. — 1987. Vol. 262. - P. 9914-9920.

104. Davies K.J. Oxidative stress: the paradox of aerobic life. // Biochem. Soc. Symp.- 1995.-Vol. 61.-P. 1-31.

105. Davies M.J., Fu S., Dean R.T. Protein hydroperoxides can give rise to reactive free radicals. // Biochem J. 1995. - Vol. 305 (pt. 2). - P. 643-649.

106. Davreux C.J., Soric I., Nathens A.B. et.al. N-acetyl cysteine attenuates acute lung injury in the rat. // Shock. 1997. - Vol. 8. - P. 432-438.

107. Dean R.T., Fu S., Stocker R., Davies M.J. Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation. // Biochem. J. 1997. - Vol. 324. - P. 118.

108. De La Cruz J.P., Zanca A., Carmona J.A., de la Cuesta F.S. The effect of propofol on oxidative stress in platelet from surgical patients. // Anest. Analg. 1999. - Vol. 89. - P. 1050-1055.

109. Del Maestro R.F. An approach to free radicals in medicine and biology. // Acta Physiol. Scand. (suppl.)- 1980.-Vol. 492.-P. 153-168.

110. Del Maestro R.F., Mc Donald W. Oxidative enzymes in tissue homogenates. // CRC handbook of methods for oxygen radical research. Greenwald ed., Boca Raton, FI, CRC Press. 1986. - p. 291-296.

111. Denu J.M., Tanner K.G. Speific and reversible inactivation of protein tyrosine phosphatases by hydrogen peroxide: evidence for a sulfenic acid intermediate and implications for redox regulation. // Biochemistry. 1998. - Vol. 37. — P. 5633-5642.

112. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function. // Physiol. Rev. 2002. - Vol. 82. - P. 47-95.

113. Fridovich I. Superoxide radical: an endogenous. //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1983. - Vol. 23. - P. 239-257.

114. Fried R., Fried L.W., Babin D. The inhibition of reduction of tetrazolium by protein liver. // Eur. J. Biochem. 1970. - Vol. 16. - P. 399-406.

115. Ellman G.L. Tissue sulfhydryl groups. // Arch. Biochem. Biophys. 1959. -Vol. 82.-P. 70-77.

116. Fry D.E. Sepsis syndrome. // Am. Surg. 2000. - Vol. 66. - P. 126-132.

117. Galanos C., Freudenberg M.A. Mechanisms of endotoxin shock and endotoxin hypersensivity. // Immunobiology. 1993. - Vol. 187. - P. 346-356.

118. Galley H.F., Howdle P.D., Walker B.E., Webster N.R. The effects of intravenous antioxidants in patients with septic shock. // Free Radic. Biol. Med. 1997. - Vol. 23. - P. 768-774.

119. Giammarioli S., Filesi C., Sanzini E. Oxidative stress markers: specificity and measurement techniques. // Ann. 1st. Super. Sanita. 1999. - Vol. 35. - P. 563-576.

120. Gladstone I.M.J., Levine R.L. Oxidation of proteins in neonatal lungs. // Pediatrics. 1994. - Vol. 93. - P. 764-768.

121. Goldberg В., Stern A. Superoxide anion as a mediator of drug-induced oxidative hemolysis. // J. Biol. Chem. 1976. - Vol. 251. - P. 6468-6473.

122. Goss S.P., Singh R.J., Hogg N., Kalyanaraman B. Reaction of NO and N02 and peroxynitrite in membranes: physiological implications. // Free Radic. Res. 1999. - Vol. 31. - P. 597-606.

123. Granger D.N. Role of xanthine oxidase and granulocytes in ischemia-reperfusion injury. // Am. J. Physiol. 1988. - Vol. 255. - P. H1269-1276.

124. Green T.R., Fellman J.H., Eicher A.L. Myeloperoxidase oxidation of sulfur-centered and benzoic acid hydroxyl radical scavengers. // FEBS Lett. 1985. -Vol. 192.-P. 33-36.

125. Gutteridge J.M., Stocks J. Caeruloplasmin: physiological and pathological perspectives. // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1981. - Vol. 14. - P. 257-329.

126. Gutteridge J.M., Mitchell J. Redox imbalance in the critically ill. // Br. Med. Bull. 1999. - Vol. 55. - P. 49-75.

127. Gutteridge J.M., Halliwell B. Free radicals and antioxidants in the year 2000. A historical look to the future. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. - Vol. 899. - P. 136-147.

128. Guzik T.J., West N.E., Pillai R. et al. Nitric oxide modulates superoxide release and peroxynitrite formation in human blood vessels. // Hypertension. — 2002. Vol. 39. - P. 1088-1094.

129. Halliwell B. Albumin an important extracellular antioxidant? // Biochem. Pharmacol. - 1988. - Vol. 37. - P. 569-571.

130. Halliwell B. Oxidative stress, nutrition and health. Experimental strategies for optimization of nutritional antioxidant intake in humans. // Free Radic. Res. — 1996.-Vol. 25.-P. 57-74.

131. Halliwell В., Gutteridge J.M. Oxygen toxicity, oxygen radicals, transition metals and disease. // Biochem. J. 1984. - Vol. 219. - P. 1-14.

132. Halliwell В., Gutteridge J.M. Free radicals in biology and medicine, 2nd Edn., Clarendon Press. Oxford, 1989.

133. Hancock J.T. Superoxide, hydrogen peroxide and nitric oxide as signaling molecules: their production and role in disease. // Br. J. Biomed. Sci. — 1997. — Vol. 54. -P.38-46.

134. Hancock J.T., Desikan R., Neill S.J. Role of reactive oxygen species in cell signaling pathways. // Biochem. Soc. Trans. 2001. - Vol. 29. - P. 345-350.

135. Heence D.L., Kirschstein W., Dempfle C.E. Shock-induced alterations in hemostasis. // Klin. Wochenschr. 1986. - Vol. 64 (suppl. VII). - P. 14-17.

136. Heller A.R., Groth G., Heller S.C. et al. N-acetylcysteine reduces respiratory burst but augments neutrophil phagocytosis in intensive care unit patients. // Crit. Care Med. 2001. - Vol. 29. - P. 272-276.

137. Hinshaw L.B., Beller F.K., Change A.C.K. et al. Corticosteroid treatment of adrenalectomised dogs challenged with lethal E. coli. // Circ. Shock. 1985. -Vol. 16.-P. 265.

138. Hollenberg S.M. A yellow light for nitric oxide synthase inhibitors in sepsis: proceed and caution. // Crit. Care Med. 1998. - Vol. 26. - P. 815-816.

139. Huqhes H.M., George I.M., Evans J.C. et al. The role of liver in the production of free radicals during halothane anaesthesia in the rat. // Biochem. J. — 1991. -Vol. 277 (pt. 3).-P. 795-800.

140. Itoh K., Nakao A., Kishimoto W., Takagi H. Heparin effects on superoxide production by neutrophils. // Eur. Surg. Res. 1995. - Vol. 27. - P. 184-188.

141. Iuliano L., Pedersen J.Z., Pratico D. et al. Role of hydroxyl radicals in the activation of human platelets. // Eur. J. Biochem. 1994. - Vol. 221. - P. 695704.

142. Iuliano L., Colavita A.R., Leo R. et al. Oxygen free radicals and platelet activation. // Free Radic. Biol. Med. 1997. - Vol. 22. - P. 999-1006.

143. Jackson M.J. An overview of methods for assessment of free radical activity in biology. // Proc. Nutr. Soc. 1999. - Vol. 58. - P. 1001-1006.

144. Jakus V., Lopuchova M. Role of free radicals, oxidative stress and antioxidant systems in liver diseases. // Bratisl. Lek. Listy. 1999. - Vol. 100. - P. 548559.

145. Janero D.R. Malondialdehyde and thiobarbituric acid-reactivity as diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidative tissue injury. //Free Radic. Biol. Med. 1990. - Vol. 9. - P. 515-540.

146. Janero D.R., Yarwood С. Oxidative modulation and inactivation of rabbit cardiac adenylate deaminase. // Biochem. J. 1995. - Vol. 306. (pt. 2). - P. 421-427.

147. Jansen M.J., Hendriks Т., Hermsen R. et al. A monoclonal antibody against tumour necrosis factor-alpha improves survival in experimental multiple organ dysfunction syndrome. // Cytokine. 1998. - Vol. 10. - P. 904-910.

148. Jozwiak Z., Jasnowska B. Changes in oxygen-metabolizing enzymes and lipid peroxidation in human erythrocytes as a function of age of donor. // Mech. Ageing and Dev. 1985. - Vol. 32. - P. 77-83.

149. Kadota Т., Ono H., Aihara T. et al. The role of free radical and radical scavenger in septic and hemorrhagic shock. // Nippon Geka Gakkai Zasshi. -1989.-Vol. 90.-P. 1366-1369.

150. Kagan V.E., Kisin E.R., Kawai K. et al. Toward mechanism-based antioxidant interventions: lessons from natural antioxidants. // Ann. NY Acad. Sci. 2002. -Vol. 959.-P. 188-198.

151. Kalyanaraman В., Sohnle P.G. Generation of free radical intermediates from foreign compounds by neutrophil-derived oxidants. // J. Clin. Invest. 1985. -Vol. 75.-P. 1618-1625.

152. Keller. R.J., Halmes N.C., Hinson J.A., Pumford N.R. Immunochemical detection of oxidired proteins. // Chem. Res. Toxicol. 1993. - Vol. 6. - P. 430-433.

153. Khaw K.S., Wang C.C., Ngan Kee W.D. et al. Effects of high inspired oxygen fraction during elective caesarean section under spinal anaesthesia on maternal and fetal oxygenation and lipid peroxidation. // Br. J. Anaesth. 2002. - Vol. 88.-P. 18-23.

154. Kilboun R. Nitric oxide synthase inhibitors a mechanisn-based treatment of septic shock. // Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 27. - P. 857-858.

155. Kim P.K., Deutschman C.S. Inflamatory responses and mediators. // Surg. Clin. North. Am. 2000. - Vol. 80. - P. 885-894.

156. Kinter M. Analytical technologies for lipid oxidation products analysis. // J. Chromatogr. B. Biomed. Appl. 1995. - Vol. 671. P. 223-236.

157. Knaus W.A., Draper E.A., Wagner D.P., Zimmerman J.E. APACHE II: a severity of disease classification system. // Crit. Care Med. 1985. — Vol. 13. -P. 818-829.

158. Knaus W.A., Wagner D.P., Draper E.A. et al. The APACHE III prognostic system. Risk prediction of hospital mortality for critically ill adults. // Chest. -1991.-Vol. 100.-P. 1619- 1636.

159. Knight J.A. Free radicals: their history and currents status in aging and disease. // Ann. Clin. Lab. Sci. 1998. - Vol. 28. - P. 331-346.

160. Knight J.A. Free radicals, antioxidants, and the immune system. // Ann. Clin. Lab. Sci. 2000. - Vol. 30. - P. 145-158.

161. Konorev E.A., Hogg N., Kalyanaraman B. Rapid and irreversible inhibition of creatine kinase by peroxynitrite. // FEBS Lett. 1998. - Vol. 427. - P. 171174.

162. Kooy N.W., Royall J.A., Ye J.A. et al. Evidence for in vivo peroxynitrite production in human acute lung injury. // Am.J. Respir. Crit. Care Med. — 1995.-Vol. 151.-P. 1250-1254.

163. Lamberts S.W.J., Bruining H.A., De Jong F.H. Corticosteroid therapy in severe illnes. // N. Eng. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 1285-1292.

164. Lasch P., Petras Т., Ullrich O. et al. Hydrogen peroxide-induced structural alteration of RNase A. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 9492-9502.

165. Laurent Т., Markert M., Feihl F. et al. Oxidant-antioxidant balance in granulocytes during ARDS: effect of N-acetylcysteine. // Chest 1996. - Vol. 109.-P. 163-166.

166. Lee Y., Shacter E. Role of carbohydrates in oxidative modification fibrinogen and other plasma proteins. 11 Arch. Biochem. Biophys. — 1995. — Vol. 321. P. 175-181.

167. Leewenburgh C., Heinecke J.W. Oxidative stress and antioxidants in exercise. // Curr. Med. Chem. 2001. - Vol. 8. - P. 829-838.

168. Le Gall J.R., Lemeshow S., Saulnier F. A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study. // JAMA. 1993. - Vol. 270. - P. 2957-2963.

169. Lenz A.G., Jorens P.G., Meyer В et al. Oxidatively modified proteins in bronchoalveolar lavage fluid of patients with ARDS and patients at-risk for ARDS. // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13.-P. 169-174.

170. Levine R.L., Garland D., Oliver C.N. et al. Determination of carbonyl content in oxidatively modified proteins. // Methods Enzymol. — 1990. — Vol. 186. P. 464-478.

171. Levine R.L., Williams J.A., Stadtman E.R., Shacter E. Carbonyl assays for determination of oxidatively modified proteins. // Methods Enzymol. — 1994. — Vol. 233.-P. 346-357.

172. Lin. C.C., Lin C.Y. Enhanced chemiluminescence with decreased antibody-dependent cellular cytotoxicity of human alveolar neutrophil in patients with adult respiratory distress syndrome. // Respiration. — 1992. — Vol. 59. P. 265271.

173. Loeper J., Goy J., Rozensztain L. et al. Lipid peroxidation and protective enzymes during myocardial infarction. // Clin. Chim. Acta. — 1991. Vol. 196. -P. 119-126.

174. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L. et al. Protein measurement with Folin phenol agent. // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193. - P. 265-275.

175. Macdonald J., Galley H.F., Webster N.R. Oxidative stress and gene expression in sepsis. // Br. J. Anaesth. 2003. - Vol. 90. - P. 221-232.

176. MacKinnon K.L., Molnar Z., Lowe D. et al. Measures of total free radical activity in critically ill patients. // Clin. Biochem. 1999. - Vol. 32. - P. 263268.

177. Mahmoodi H., Hadley M., Chang V.X., Draper H.H. Increased formation and degradation of malondialdehyde-modified proteins under conditions of peroxidative stress. // Lipids. 1995. - Vol. 30. - P. 963-966.

178. Mammen E.F. Perspectives for the future. // Intensive. Care Med. 1993. -Vol. 19. (suppl. 1)-P. S29-S34.

179. Marik P.E. Total splanchnic resuscitation, SIRS, and MODS. // Crit. Care. Med. 1999. - Vol. 27. - P. 257-258.

180. Marshall J.C., Cook D.J., Christou N.V. et al. Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome. // Crit. Care Med. — 1995. Vol. 23. - P. 1638-1652.

181. Maxwell S.R. Prospects for the use antioxidant therapies. // Drugs. 1995. -Vol. 49.-P. 345-361.

182. May S.W. Selenium-based pharmacological agents: an update. // Expert Opin. Invest. Drugs.-2002.-Vol. 11.-P. 1261-1269.

183. McCall M.R., Frei B. Can antioxidant vitamins maternally reduce oxidative damage in humans? // Free Radic. Biol. Med. 1999. - Vol. 26. - P. 10341053.

184. McCord J.M. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury. // N. Engl. J. Med. 1985. - Vol. 312. - P. 159-163.

185. McCord J.M., Gao В., Leff J., Flores S.C. Neutrophil-generated free radicals:possible mechanisms of injury in adult respiratory distress syndrome. // Environ. Health. Perspect. 1994. - Vol. 102. - Suppl. 10. - P. 57-60.

186. McCord J.M. The evolution of free radicals and oxidative stress. // Am. J. Med. 2000. - Vol. 108. - P. 652-659.

187. McGill S.N., Ahmed N.A., Christon N.V. Increased plasma von Willebrand factor in the systemic inflammatory response syndrome is derived from generalized endothelial cell activation. // Crit. Care Med. 1998. - Vol. 26. -P. 296-300.

188. Metnitz P.G.H., Bartens C., Fischer M. et al. Antioxidant status in patients with acute respiratory distress syndrome. // Inten. Care Med. 1999. - Vol. 25. — P. 180-185.

189. Mihara M, Uchiyama M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test. // Anal. Biochem. 1978. - Vol. 86. - P. 271-280.

190. Misra H.P., Fridovich I. The role superoxide anion in the epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase. // J. Biol. Chem. 1972. - Vol. 247. — P. 3170-3175.

191. Miyata Т., Kurokawa K., van Ypersele de Strihou C. Relevance of oxidative and carbonyl stress to long-term uremic complications. // Kidney Int. 2000. — Vol. 58, suppl. 76. - P. S120-S125.

192. Mohandas J., Marshall J.J., Duggin G.G. et al. Low activites of glutathione -related enzymes as factor in the genesis of urinary bladder cancer. // Cancer Res. 1984. - Vol. 44. - P. 5086-5091.

193. Molnar Z., Shearer E., Lowe D. N-acetylcysteine treatment to prevent the progression of multisystem organ failure: a prospective, randomized, placebo-controlled study. // Crit. Care Med. 1999. - Vol. 27. - P. 1100-1104.

194. Mordente A., Miggiano G.A., Martorana G.E. et al. Alkaline phosphatase inactivation by mixed function oxidation systems. // Arch. Biochem. Biophys. -1987.-Vol. 258.-P. 176-185.

195. Motoyama Т., Okamoto K., Kukita I. Et al. Possible role of increased oxidant stress in multiple organ failure after systemic inflammatory response syndrome. // Crit. Care Med 2003. - Vol. 31. - P. 1048-1052.

196. Murphy P.G., Davies M.J., Columb M.O., Stratford N. Effect of propofol and thiopentone on free radical mediated oxidative stress of the erythrocyte. // Br. J. Anaesth. 1996. - Vol. 76. - P. 536-543.

197. Mylonas C., Kouretas D. Lipid peroxidation and tissue damage. // In Vivo. — 1999.-Vol. 13.-P. 295-309.

198. Nathens A.B., Bitar R., Davreux C. et al. Pyrrolidine dithiocarbamate attenuates endotoxin-induced acute lung injury. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 608-616.

199. Nishikimi M., Appaji N., Yagi K. The occurrence of superoxide anion in the reaction of reduced phenazine methosulfate and molecular oxygen. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1972. - Vol. 46. - P. 849-854.

200. Novelli G.P. Role of free radicals in septic shock. // J. Physiol. Pharmacol. -1997.-Vol. 48.-P. 517-527.

201. Otani H., Prasad M.R., Jones R.M. Mechanism of membrane phospholipid degratation in ischemic-reperfused rat hearts. // Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 257.-P. H252-H258.

202. Pacht E.R., Timerman A.P., Lykens M.G., Merola A.J. Deficiency off alveolar fluid glutathione in patients with sepsis and the adult respiratory distress syndrome. // Chest. 1991. - Vol. 100. - P. 1397-1403.

203. Paglia D.E., Valentine W.N. Studies on the quantitave characterization of erythrocyte glutathione peroxidase. // J. Lab. Clin. Med. 1967. - Vol. 70. - P. 158-169.

204. Palluy О., Morliere L., Gris J.C. et al. Hypoxia/reoxygenation stimulates endothelium to promote neutrophil adhesion. // Free Radic. Biol. Med. — 1992. -Vol. 13.-P. 21-30.

205. Pantke U., Volk Т., Schmutzler M. Et al. Oxidized proteins as a marker of oxidative stress during coronary heart surgery. // Free Radic. Biol. Med. — 1999. Vol. 27. - P. 1080-1086.

206. Parks D.A., Granger D.N. Ischemia-induced vascular changes: role of xanthine oxidase and hydroxyl radicals. // Am. J. Physiol. 1983. - Vol. 245. - P. G285 -G289.

207. Pascual C., Karzai W., Meier-Hellmann A. et al. Total plasma antioxidant capacity is not decreased in sepsis. // Crit. Care Med. 1998. - Vol. 26. - P. 705- 709.

208. Penckofer S., Schwertz D., Florczak K. Oxidative stress and cardiovascular disease in type 2 diabetes: the role of antioxidants and prooxidants. // J. Cardiovasc. Nurs. 2002. - Vol. 16. - P. 68-85.

209. Peng J., Jones G.L., Watson K. Stress proteins as biomarkers of oxidative stress: effects of antioxidant supplements. // Free Radic. Biol. Med. 2000. -Vol. 28.-P. 1598-1606.

210. Porter N.A., Caldwell S.E., Mills K.A. Mechanisms of free radical oxidation of unsaturated lipids. // Lipid. 1995. - Vol. 30. - P. 277-290.

211. Pruitt J.H., Copeland E.M., Moldawer L.L. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism in sepsis, systemic inflammatory response syndrome, and septic shock. // Shock. 1995. - Vol. 3. - P. 235-251.

212. Radi R. Nitric oxide, oxidants, and protein tyrosine nitration. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - Vol. 101. - P. 4003-4008.

213. Ramos C.L., Pou S., Rosen G.M. Effect of anti- inflammatory drugs on myeloperoxidase-dependent hydroxyl radical generation by human neutrophils. // Biochem. Pharmacol. 1995. - Vol. 49. - P. 1079-1084.

214. Rao G.H., Parthasarathy S. Antioxidants, atherosclerosis and thrombosis. // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 1996. - Vol. 54. - P. 155-166.

215. Rauli S., Puppo M.D., Maqni F., Kienle M.G. Validation of malondialdehyde and 4-hydroxy-2-trans-noneal measurement in plasma by NICI-GC-MS. // J. Biochem. (Tokyo). 1998. - Vol. 123. - P. 918-923.

216. Reinheckel Т., Nedelev В., Prause J. et al. Occurrence of oxidatively modified proteins: an early event in experimental acute pancreatitis. // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol. 24. - P. 393-400.

217. Reinheckel Т., Prause J., Nedelev B. et al. Oxidative stress affects pancreatic proteins during the early pathogenesis of rat caerulein pancreatitis. // Digestion. -1999.-Vol. 60.-P. 56-62.

218. Renke J., Popadiuk S., Korzon M. et al. Protein carbonyl groups' content as a useful clinical marker of antioxidant barrier impairment in plasma of children with juvenile chronic arthritis. // Free Radic. Biol. Med. 2000. — Vol. 29. - P. 101-104.

219. Reznick A.Z., Packer L. Oxidative damage to proteins: spectrophotometric method for carbonyl. // Methods Enzymol. 1994. - Vol. 233. - P. 357-363.

220. Rhee P., Wang D., Ruff P. et al. Human neutrophil activation and increased adhesion by various resuscitation fluids. // Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 28. — P. 74-78.

221. Richard C., Lemonnier F., Thibault M. et al. Vitamin E deficiency and lipid peroxidation during adult respiratory distress syndrome. // Crit. Care Med. — 1990.-Vol. 18.-P. 4-9.

222. Richards D.M., Dean R.T., Jessup W. Membrane proteins are critical targets in free radical mediated cytolysis. // Biochim. Biophys. Acta 1988. — Vol. 946. -P. 281-288.

223. Riddell D.R., Owen J.S. Nitric oxide and platelet aggregation. // Vitam. Horm. -1999.-Vol. 57.-P. 25-48.

224. Risco С., Dominguez J.E., Bosch M.A., Carrascosa J.L. Biochemical and electron microscopy analysis of the endotoxin binding to microtubules in vivo. // Mol. Cell Biochem. 1993. - Vol. 121. - P. 67-74.

225. Roth E., Manhart N., Wessner B. Assessing the antioxidative status in critically ill patients. // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2004. - Vol. 7. - P. 161168.

226. Rotstein O.D. Antioxidant therapy in critical illness. // Crit. Care Med. 2004. -Vol. 32.-P. 610-611.

227. Rowlands B.J., Soong C.V., Gardiner K.R. The gastrointestinal tract as barrier in sepsis. //Br. Med. Bull. 1999. - Vol. 55. - P. 196-211.

228. Sakaguchi S. Metabolic aspects of endotoxin as a model of shock-approached from oxidative stress. // Yakugaku Zasshi. 2004. - Vol. 124. - P. 69-87.

229. Saldeen T. Clotting, microembolism, and inhibition of fibrinolysis in adult respiratory distress. // Surg. Clin. North Am. 1983. - Vol. 63. - P. 285-304.

230. Salvemini D., Botting R. Modulation of platelet function by free radicals and free-radicals scavengers. // Trends. Pharmacol. Sci. 1993. - Vol. 14. - P. 3642.

231. Secor V.H. The inflammatory/immune response in critical illness: role of systemic inflammatory response syndrome. // Crit. Care Nurs Clin. North. Am. -1994.-Vol. 6.-P. 251-264.

232. Seven R., Seven A., Erbil Y. et al. Lipid peroxidation and antioxidant and antioxidant state after laparoscopic and open cholecystectomy. // Eur. J. Surg. 1999. - Vol. 165. - P. 871-874.

233. Shacter E., Williams J.A., Lim M., Levine R.L. Differential susceptibility of plasma proteins to oxidative modification: examination by western blot immunoassay. // Free Radic. Biol. Med. 1994. - Vol. 17. - P. 429-437.

234. Shacter E., Williams J.A., Levine R.L. Oxidative modification of fibrinogen inhibits thrombin-catalyzed clot formation. // Free Radic. Biol. Med. — 1995. — Vol. 18.-P. 815-821.

235. Shen H.M., Yang C.F., Ding W.X. et al. Superoxide radical-initiated apoptotic signaling pathway in selenite-treated HepG(2) cells: mitochondria serve as the main target. // Free Radic. Biol. Med. 2001. - Vol. 30. - P. 9-21.

236. Shimada H., Moriwaki Y., Kurosawa H. et al. Inflammatory mediator and organ dysfunction syndrome. // Nippon Geka. Gakkai. Zasshi. — 1998. — Vol. 99.-P. 490-496.

237. Simon D.I., Mullins M.E., Jia L. et al. Polynitrosylated proteins: characterization, bioactivity, and functional consequences. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 4736-4741.

238. Slater T.F. Free-radical mechanisms in tissue injury. // Biochem. J. — 1984. -Vol. 222.-P. 1-15.

239. Sledzinski Z., Antosiewicz J., Wozniak M. et al. Modification of proteins in the course of oxidative stress in acute experimental pancreatitis. // Wiad. Lek. -1997.-Vol. 50.-Su. l.-Pt. 2.-P. 115-118.

240. Smith C.A., Halliwell В., Aruoma O.I. Protection by albumin against the pro-oxidant actions of phenolic dietary components. // Food Chem. Toxicol. -1992.-Vol. 30.-P. 483-489.

241. Sok D.E. Oxidative inactivation of brain alkaline phosphatase responsible for hydrolysis of phosphocholine. // J. Neurochem. 1999. - Vol. 72. — P. 355362.

242. Spapen H., Zhang H., Demanet C. et al. Does N-acetyl-L-cysteine influence cytokine response during early human septic shock? // Chest. -1998. Vol. 113.-P. 1616-1624.

243. Squadrito G.L., Pryor W.A. Oxidative chemistry of nitric oxide: the roles of superoxide, peroxynitrite, and carbon dioxide. // Free Radic. Biol. Med. — 1998. Vol. 25. - P. 392-403.

244. Stadtman E.R. Metalion catalysed oxidation of proteins:biochemical mechanism and biological consequences. // Free Radic. Biol. Med. — 1990,-Vol. 9.-P. 315-325.

245. Stadtman E.R. Protein oxidation and aging. // Science. 1992. - Vol. 257. - P. 1220-1224.

246. Suter P.M., Domenighetti G., Schaller M.D. et al. N-acetylcysteine enhances recovery from acute lung injury in man. // Chest. 1994. - Vol. 105. — P. 190194.

247. Suzuki D., Miyata T. Carbonyl stress in the pathogenesis of diabetic nephropathy. // Intern. Med. 1999. - Vol. 38. - P. 309-314.

248. Sznajder J.I., Fraiman A., Hall J.B. et al. Increased hydrogen peroxide in the expired breath of patients with acute hypoxemic respiratory failure. // Chest. -1989.-Vol. 96.-P. 606-612.

249. Tate R.M., Repine J.E.// Free Radicals in Biology / Ed. W.A. Pryor. New York, 1984.-Vol. 6.-P. 199-209.

250. Taylor A.E., Martin D., Parker J.C. The effects of oxygen radicals on pulmonary edema formation. // Surgery. 1983. - Vol. 94. - P. 433-438.

251. Tsai K., Hsu Т., Kong C. et al. Is the endogenous peroxyl-radical scavenging capacity of plasma protective in systemic inflammatory disorders in humans? // Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol. 28. - P. 926-933.

252. Tsuchiya M., Asada A., Kasahara E. et al. Antioxidant protection of propofol and its recycling in erythrocyte membranes. // Am. J. Respir. Crit Care Med. -2002.-Vol. 165.-P. 54-60.

253. Uchida K., Hasui Y., Osawa T. Covalent attachment of 4-hydroxy-2-nonenal to erytrocyte proteins. // J. Biochem. (Tokyo) 1997. - Vol. 122. - P. 12461251.

254. Ulevitch R.J., Tobias P.S. Receptor-dependent mechanisms of cell stimulation by bacterial endotoxin. // Annu. Rev. Immunol. 1995. - Vol. 13. — P. 437457.

255. Vanholder R., De Smet R., Vogeleere P., Rinqoir S. Middle molecules: toxicity and removal by hemodialysis and related strategies. // Artif. Organs. — 1995. — Vol. 19.-P. 1120-1125.

256. Vega J.M.A., Diaz J., Serrano E., Carbonell L.F. Plasma redox status relates to severity in critically ill patients. // Crit. Care Med. 2000. - Vol. 28. - P. 1812-1814.

257. Victor V.M., Rocha M., De la Fuente M. Immune cells: free radicals and antioxidants in sepsis. // Int. Immunopharmacol. 2004. - Vol. 4. - P. 327347.

258. Walsh T.S., Lee A. N-acetylcysteine administration in the critically ill. // Intens. Care Med. 1999. - Vol. 25. - P. 432-434.

259. Wang J.H., Redmond H.P., Watson R.W., Bouchier-Hayes. D. Role of lipopolysaccharide and tumor necrosis factor-alpha in induction of hepatocyte necrosis. // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 269. - P. G297-G304.

260. Wang X., Wu Z., Song G. et al. Effect of oxidative damage of membrane protein thiol groups on erythrocyte membrane viscoelasticities. // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1999. - Vol. 21. - P. 137-146.

261. Weiss S.J. Oxygen, ischemia and inflammation. // Acta Physiol. Scund. (suppl.) 1986. - Vol. 548. - P. 9-37.

262. Welbourn C.R., Young Y. Endotoxin, septic shock and lung injury: neutrophils, macrophages and inflammatory mediators. // Br. J. Surg. — 1992. — Vol. 79.-P. 998-1003.

263. Wells-Knecht M.C. Oxidized amino acids in lens proteins with age. Measurement of o-tyrosine and dityrosine in the aging human lens. // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 12348-12352.

264. Wilson J.X., Gelb A.W. Free radicals, antioxidants, and neurologic injury: possible relationship to cerebral protection by anesthetics. // J. Neurosurg. Anesthesiol. 2002. - Vol. 14. - P. 66-79.

265. Winterboum C.C., Buss I.H., Chan T.P. et al. Protein carbonyl measurements show evidence of early oxidative stress in critically ill patients. // Crit. Care Med.-2000.-Vol. 28.-P. 143-149.

266. Wong C., Flynn J., Demling R.N. Role of oxygen radicals in endotoxin-induced lung injury. // Arch. Surg. 1984. - Vol. 119. - P. 77-82.

267. Wort S.J., Evans T.W. The role of endothelium in modulating vascular control in sepsis and related conditions. // Br. Med Bull. 1999. - Vol. 55. - P. 30-48.

268. Yamada Y., Endo S., Kasai T. et al. Nuclear matrix protein, tumor necrosis factor-alpha, and nitrite/nitrate level in patients with multiple organ dysfunction syndrome. // Rec. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. — 1998. -Vol. 100.-P. 92-104.

269. Yang H., Sheng Z., Guo Z. et al. Oxygen free radical injury and its relation to bacterial and endotoxin translocation after delayed fluid resuscitation: clinical and experimental study. // Chin. Med. J. (Engl.). 1997. - Vol. 110. - P. 118124.

270. Yoshikawa Т., Takano H., Takahashi S. et al. Changes in tissue antioxidant enzyme activities and lipid peroxides in endotoxin-induced multiple organ failure. // Circ. Shock. -1994. Vol. 42. - P. 53-58.

271. Young I.S., Woodside J.V. Antioxidants in health and disease. // J. Clin. Pathol.-2000.-Vol. 54.-P. 176-186.

272. Zhang H., Slutsky A.S., Vincent J.-L. Oxygen free radicals in ARDS, septic shock and organ dysfunction. // Int. Care Med. 2000. - Vol. 26. - P. 474-476.

273. Zimmerman B.J., Granger D.N. Mechanisms of reperfusion injury. // Am. J. Med. Sci. 1994. - Vol. 307. - P. 284-292.

274. Zwart L.L., Meerman J.H., Commandeur J.N., Vermeulen N.P. Biomarkers of free radical damage applications in experimental animals and in humans // Free Radic. Biol. Med. 1999. - Vol. 26. - P.202-226.