1,4-Присоединение органокупратов на основе хлорида меди (I) к дезактивированным еноновым системам тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Кублицкий, Вадим Сергеевич

• Кублицкий, Вадим Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кублицкий, Вадим Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА а, Р-НЕПРЕДЕ ЛЬНЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ а-АМИНОКИСЛОТ

1.1. Окислительные методы синтеза

1.2. Конденсация ЛЧЗос- и A^Cbz-a-тозилглицинатов с нитросоединениями

1.3. Внутримолекулярные циклизации илидов фосфора с N-карбометоксиоксаматами

1.4 Получение непредельных аминокислот из циклических исходных реагентов

2. МЕТОДЫ СИТЕЗА 3-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОЛИНОВ.

2.1 Синтез 3-замещенных пролинов на основе аминомалоновой кислоты

2.2 Метод синтеза 3-замещенных пирролидин- и пиперидинкарбоновых кислот, основанный на реакции циклизации цинковых енолятов аминокислот

2.3 Методы, основанные на алкилировании 3-положения пирролидинового цикла

2.4 Циклизация азидов в пирролидинкарбоновые кислоты

2.5 Синтез цис- и транс-3 метил- и транс-Зфенилпролина из пироглутаминовой кислоты с использованием купратных реагентов

3. МЕТОДЫ СИНТЕЗА З-ЗАМЕЩЕННЫХ ПИПЕКОЛИНОВЫХ КИСЛОТ

3.1 Каталитическое восстановление 3-замещенных пиколиновых кислот

3.2 Внутримолекулярные циклизации иминиевых катионов в пиперидинкарбоновые кислоты

3.3 Другие методы получения 3-замещенных пипеколиновых кислот

4. КУПРАТЫ И ИХ РЕАКЦИИ С ос, р-НЕПРЕ ДЕЛЬНЫМИ

ЦИКЛИЧЕСКИМИ а-АМИНОКИСЛОТАМИ

4.1 Органокупраты

4.2 Цианокупраты низшего и высшего порядка

4.3 Получение купратных реагентов реакцией переметаллирования

4.4 Реакции органокупратных реагентов с а,(3-непредельными циклическими а-аминокислотами

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

5. Новый способ получения а,Р-непредельных циклических аминокислот

6. Исследование реакционной способности купратных реагентов на основе иодида, бромида, цианида и хлорида меди в реакции 1,4-сопряженного присоединения к а,Р-непредельным циклическим аминокислотам

7. Стереохимия продуктов реакции 1,4-сопряженного присоединения

8. Получение TV-Бооаминокислот из соответствующих сложных эфиров

9. Реакции купратных реагентов бензильного типа

10. Реакции купратных реагентов с 1-(т/?ет-бутил) 6-метил

5-бромо-1,2,3,4-тетрагидро-1,6-пиридиндикарбоксилатом

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

11. Синтез а,Р-непредельных циклических аминокислот

12. Синтез 3-замещенных пролинов и пиперидинкарбоновых кислот 74 ВЫВОДЫ 100 СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 101 ПРИЛОЖЕНИЕ!

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «1,4-Присоединение органокупратов на основе хлорида меди (I) к дезактивированным еноновым системам»

Разнообразие новых неприродных аминокислот, используемых в биоорганической химии в последние годы неуклонно растет. Причиной тому-множество интересных результатов, получаемых при введении нетипичных функциональных группировок в структуру потенциально биологически активного соединения. Наиболее интересными и в тоже время труднодоступными являются циклические аминокислоты - различные аналоги и/или гомологи пролина. Присущая им структурная жесткость приводит, как правило, к значительным изменениям в структуре молекулы при введении таких аминокислотных фрагментов в пептидную цепь белка. Выбранное направление настоящего исследования состояло в поиске оптимальных путей синтеза 3-монозамещенных циклических а-аминокислот, поскольку большинство ранее описанных методов синтеза этих соединений не отличаются универсальностью и реализованы лишь на отдельных примерах. Известно, что ряд соединений данного класса может быть получен по достаточно сложной синтетической'схеме, включающей последовательность нескольких стадий, начиная от присоединения, по Михаэлю N-ацетилмалонового эфира к 3-замещенным акриловым альдегидам с последующей внутримолекулярной циклизацией полученного аддукта и далее, через восстановление, декарбоксилирование, разделение диастереомеров и гидролиз, приводящий к искомым 3-алкилпролинам, как правило, с низкими выходами. Помимо этого, для стереоселективного синтеза 6-членных 3-алкилпипеколиновых кислот, а также 3-алкил- и 3-аллилпролина из производного пироглутаминола было описано применение купратных реагентов; также на нескольких примерах реализовано использование 5-кратного избытка купратного реагента на основе иодида меди (I) с целью достижения приемлемых выходов продуктов, но этот

Список используемых сокращений: Вое - /ирет-бутоксикарбонил, Fmoc -флюоренилметилоксикарбонил, Cbz - бензилоксикарбонил, LiHMDS - литий гексаметилдисилазид, NBS - N-бромсукцинимид, THF - тетрагидрофуран, Вп - бензил. подход имеет существенные недостатки - низкий суммарный выход конечного продукта, большое число стадий синтеза ключевого непредельного интермедиата. Цель работы

В соответствии с выбранным направлением исследования, цель настоящей работы заключалась в последовательном решении трёх взаимосвязанных задач:

1. оптимизация путей синтеза исходных дегидроциклических систем;

2. исследование реакции 1,4-присоединения алкил- и арилкупратных реагентов к а, /^-непредельным азотсодержащим циклическим системам;

3. разработка универсального метода синтеза 3-замещенных циклических а-аминокислот алифатического ряда, основанного на реакции 1,4-присоединения органокупратов к ненасыщенным азотсодержащим гетероциклам.

Научная новизна

Принципиально значимые результаты достигнуты при решении всех поставленных задач:

Впервые разработан метод синтеза а, /^-непредельных циклических аминокислот с трет-бутоксикарбонильной защитой атома азота при помощи реакции окислительного дегидробромирования соответствующих насыщенных гетероциклов.

Впервые выполнено целенаправленное сравнительное изучение использования различных купратных реагентов на основе галогенидов и псевдогалогенидов одновалентной меди, таких как хлорид, бромид, иодид, а также цианид и комплекса бромид меди-(1)-диметилсульфид в реакции сопряженного 1,4-присоединения к а, /^-непредельным азотсодержащим гетероциклам. Разработанная оптимальная методика получения алкил- и арилорганических соединений меди на основе хлорида меди (I) открывает перпективы широкого использования этих реагентов и в других областях тонкого органического синтеза.

В результате проведенных исследований разработан универсальный метод синтеза 3-замещенных циклических а-аминокислот алифатического ряда и найдено, что наилучшие выходы и высокая регио- и диастереоселективность достигаются при использовании купратных реагентов высшего порядка, полученных именно исходя из хлорида одновалентной меди - CuCl.

Практическая ценность работы

Разработан новый препаративный трехстадийный метод синтеза а,/Днепре дельных азотсодержащих циклических систем, исходя из соответствующих легкодоступных аминокислот, с суммарными выходами до 93 %.

В результате проведенного исследования активности купратных реагентов на основе различных источников одновалентной меди показано решающее преимущество CuCl (I) в реакции сопряженного

1,4-присоединения алкил- и арилкупратных реагентов к а, /2-ненасыщенным азотсодержащим гетероциклам.

Разработанные условия препаративного получения алкил- и арилмедьорганических соединений позволяют использовать их для решения ряда других сложных синтетических задач в химии тонких органических соединений.

С целью поиска и отбора новых типов биологически активных соединений с потенциалом биомедицинского применения разработан универсальный метод синтеза циклических а-аминокислот алифатического ряда.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались: на Международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (ASOC, Судак, Крым, 2006); на IX международной конференции "Наукоемкие химические технологии - 2006" (Самара. 16-20 октября, 2006); на «Юбилейных научных чтениях, посвященных 110-летию со дня рождения профессора Н.А. Преображенского» (Москва, МИТХТ, 26-27 октября 2006).

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 2 статьи, получен 1 патент РФ на изобретение, сделанные научные доклады опубликованы в сборниках 3 научных конференций с международным участием.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа, которую предваряют оглавление и список использованных сокращений, изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения; трех глав - литературный обзор по теме работы, обсуждение результатов, экспериментальная часть с приложениями; в заключение приводятся выводы и список цитируемых источников, включающий 81 наименование, диссертация содержит 44 схемы, 5 рисунков и 9 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Кублицкий, Вадим Сергеевич

выводы

1. Впервые предложен и разработан метод синтеза непредельных циклических а-аминокислот, основанный на реакции окислительного бромирования защищенных производных пирролидин-, пиперидин- и тетрагидроизохинолинкарбоновых кислот, с последующим дегидробромированием полученных интермедиатов в условиях реакции.

2. Исследована активность купратных реагентов на основе хлорида, бромида, иодида и цианида меди (I) в реакции сопряженного 1,4-присоединения к дезактивированным акцепторам Михаэля. Показано, что наивысшей реакционной способностью и диастереоселективностью в этом процессе обладают диорганокупраты, полученные на основе хлорида меди (I).

3. Осуществлен синтез ряда транс-Ъ-замещенных циклических а-аминокислот с различными купратными реагентами на основе хлорида меди

I)

4. Исследована и показана возможность применения органокупратов в реакциях кросс-сочетания с производными 4-гидроксипролина и 1 -(/^рет-бутил)-6-метил-5-бромо-1,2,3,4-тетра-гидро-1,6-пиридин-дикарбоксилатом с дальнейшим получением цис-Ъ-замещенных пиперидинкарбоновых кислот.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кублицкий, Вадим Сергеевич, 2008 год

1. Frank L. Switzer, Herman Van Halbeek, Elizabeth M. Holt, Charles H. Stammer. Synthesis of (±)-2,3-Methanoproline: A Novel Inhibitor of Ethylene Biosynthesis.

2. Tetrahedrone 1989, 19, 6091-6100.

3. Johannes Haeusler. Darstellung von cis- und J7v/m-C-3-substituierten Prolinverbindungen. (Synthesis of Proline Compounds cis-Substituted and trans-Substituted atC-3). Liebigs Ann. Chem. 1981, 6, 1073-1088.

4. Michael B. Purvis, Joseph W. LeFevre, Vickie L. Jones, David G. I. Kingston, Andre M. Biot, and Francis Gossele. Biosynthesis of Antibiotics of the Virginiamycin Family. Formation of the Dehydroproline Residue. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5931-5935.

5. Ryoichi Kuwano, Daisuke Karube and Yoshihiko Ito. Catalytic Asymmetric Hydrogenation of l-Aza-2-cycIoalkene-2-carboxylates Catalyzed by a trans-Chelating Chiral Diphosphine PhTRAP-rhodium Complex. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 51, 9045 9050.

6. S.-P. Lu and Anita H. Lewin. Enamine/Imine Tautomerism in a,P-Unsaturated-a-Amino Acids. Tetrahedron 1998, 54, 15097-15104.

7. Tanemasa Nagano and Hideki Kinoshita. A New and Convenient Method for the Synthesis of Dehydroamino Acids Starting from Ethyl N-Boc- and N-Z-a-Tosylglycinates. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 1605-1613.

8. J.P. Bazurean, J. Le Roux and M. Le Corre. A New Route to Heterocyclic a-Dehydro a-Amino Esters. Tetrahedron Lett. 1988, 29,16, 1921-1922.

9. Haeusler Johannes. Ring-Opening Reactions of 1,2-DidehydroproIines, I. -Synthesis of 4-Hydroxyornithine and Protected 4-Amino-3-hydroxybutyronitriles.1.ebigsAnn. Chem. 1992; 12; 1231-1238.

10. Shin Chung-gi, Takahashi Nobuyuki, Yonezawa Yasuchika. Dehydrooligopeptides. Convenient Synthesis of Various Kinds Of N-Benzyloxycarbonyl-a-dehydroamino Acid Methyl Esters. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 7,2020-2023.

11. Шустов, Г. В., Динесенко, С. Н., Костиновский, Р. Г. Асимметрический азот. Изв. Акад. Наук СССР Сер. Хим. 1986, 8, 1831-1836.

12. Endo Katsuya, Hirayama Kaoru, Aota Yuko, Seya Kazuhiko, Asakura Hirotatsu, Hisamichi Kanehiko. Photooxidative Decarboxylation of Proline, a Novel Oxidative Stress to Natural Amines. Heterocycles. 1998, 47, 2, 865-870.

13. Ochiai Masahito, Kajishima Daisuke, Sueda Takuya. Oxidation of Amines with Hypervalent ter/-ButyIperoxyiodanes: Synthesis of Imines and tert-Butylperoxyamino Acetals. Heterocycles. 1997, 46, 71-76.

14. Sezen Bengue, Sames Dalibor. Oxidative C-Arylation of Free (NH)-Heterocycles via Direct (sp3) C-H Bond Functionalization. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 41, 13244 13246.

15. Shono Tatsuya, Matsumura Yoshihiro, Inoue Kenji. Electroorganic chemistry. 87. Indirect electrooxidation of amines to nitriles using halogen ions as mediators. J.

16. Am. Chem. Soc. 1984,106, 20, 6075-6076.

17. J.-F. Berrien, J. Royer, and H.-P. Husson. Asymmetric Synthesis. 32. A New Access to Enantiomerically Pure (S)-(-)-Pipecolic Acid and 2- or 6-Alkylated Derivatives. J. Org. Chem. 1994, 595, 3769-3774.

18. К. C. Nicolaou, Guo-Qiang. Shi, Kenji Namoto and Federico Bernal. Synthesis of TV-heterocycIes via lactam-derived ketene aminal phosphates. Asymmetric synthesis of cyclic amino acids. Chem. Commun. 1998, 1757-1758.

19. D. A. Cox, A. W. Johnson, A. B. Mauger. A Modified Proline Synthesis. J. Cem. Soc. 1964, 5024-5028.

20. A. B. Mauger, F. Irreverre, and B. Witkop. The Stereochemistry of 3-Methylproline. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 9, 2019-2024.

21. Osada Satoshi, Fumoto Takeshi, Kodama Hiroaki, Kondo Michio. Synthesis of 3-Substituted 2,3-DehydroproIines: Oxidative Decarboxylation of Ethyl Hydrogen Acetoamidomalonate Derivatives. Chem. Lett. 1998, 7, 675-676.

22. Khateeta M. Emerson and Guo-Jie Ho. Synthesis of Substituted Prolines. GB2350113. 11.05.2000.

23. Harold G. Selnick, James C. Barrow, Philippe G. Nantermet, Peter D. Williams, Kenneth J. Stauffer, Philip E. Sanderson, Kanneth E. Rittle, Matthew M. Morrissette. Benzylamine Derivatives and Their Use As Thrombin Inhibitors. W00250056. 27.06.2007.

24. Jeffrey A. Robl, Richard B. Sulsky, David J. Augeri, David R. Magnin, Lawrence G. Hamann. Cyclopropyl-Fused Pyrrolidine-Based Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase IV and Method. WOO 168603. 20.09.2001.

25. Edwige Lorthiois, Ilane Marek, and Jean F. Normant. Amino Zinc Enolate Carbocyclization Reactions. New Access to Polysubstituted Piperidine Derivatives.

26. J. Org. Chem. 1998, 63, 566-574.

27. Edwige Lorthiois, Ilane Marek, and Jean F. Normant. Diastereoselective and Enantioselective Intramolecular Amino-Zinc-Enolate Carbometalation Reactions. A New Polysubstituted Pyrrolidines Synthesis. J. Org. Chem. 1998, 63, 566-574.

28. Philippe Karoyan, Gerard Chassaing. Asymmetric synthesis of 3-alkyl substituted prolines by alkylation of a chiral sulfone. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7, 1221-1223.

29. Raman Sharma and William D. Lubell. Regioselective Enolization and Alkylation of 4-Oxo-iV-(9-phenylfluoren-9-yl)proHne: Synthesis of Enantiopure Proline-Valine and Hydroxyproline-Valine Chimeras. J. Org. Chem. 1996, 61, 202-209

30. N. Andre' Sasaki, Michael Dockner, Ange'le Chiaroni, Claude Riche, and Pierre Potier. A Novel Stereodivergent Synthesis of Optically Pure cis- and trans-3-Substituted Proline Derivatives. J. Org. Chem. 1997, 62, 765-770.

31. Gary A. Flynn. 3-Substituted Pyrrolidines Useful as Inhibitors of Matrix Metalloproteinases. US2002/0037859. 28.03.2002.

32. Jeffrey S. Sabol, Gary A. Flynn, Dirk Friedrich, Edward W. Huber. Constrained Amino Acids. The Synthesis of Glutamine Mimetics. Tetrahedron Lett. 2002, 38, 21, 3687-3690.

33. Claus Herdeis and Hans Peter Hubmann. Synthesis Of Homochiral 3-Substituted Glutamic Acids and Prolines from Pyroglutamic Acid. Tetrahedron: Asymmetry. 1994, 5, 3, 351-354.

34. Robert T. Shuman, Paul L. Ornstein, Jonathan W. Paschal, and Paul D. Gesellchen. An improved synthesis of homoproline and derivatives. J. Org. Chem. 1997, 62, 765-770'.

35. Lain-Yen Hu, Todd R. Ryder, Sham S. Nikam, Elizabeth Millerman, Balazs G. Szoke, Michael F. Rafferty. Synthesis and Biological Evaluation of Substituted 4-(OBz)phenylalanine Derivatives as Novel N-Type Calcium Channel Blockers.

36. BioMed. Chem. Lett. 1999, 9, 1121-1126.

37. Chakrapani Subramanyam, Sankar Chattarjee and John P. Mallamo. A Convenient Synthesis of 3-Subbstituted Pipecolinic Acid Methyl Asters. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4, 459-462.

38. Hendrik H. Mooiweer, Henk Hiemstra, Hendrikus P. Fortgens, Nico Speckamp. Intramolecular Reactions of Acyclic N-Acyliminium Ions. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 28, 3285-3288.

39. Lutz F. Tietze and Matthias Bratz. Diastereoselective Formation of Substituted Cyclic Non-Proteinogenic a-Amino Acids by Cyclization of Activated Imines.1. Synthesis 1989, 439-442.

40. Takatoshi Kanayama, Kazumasa Yoshida, Hideto Miyabe, Tetsutaro Kimachi and Yoshiji Takemoto. Synthesis of «-Substituted r-Amino Acids with Use of Iridium-Catalyzed Asymmetric Allylic Substitution. J. Org. Chem. 2003, 68, 16, 765-770.

41. G. Buckton, Ann. 1859, 109, 225.

42. R. Reich, С. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1923, 177, 322.

43. H. Gilman, J. M. Straley, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1936, 55, 821.

44. M. S. Kharasch, P. O. Tawney. Factors Determining the Course and Mechanisms of Grignard Reactions. П. The Effect of Metallic Compounds on the Reaction between Isophorone and Methylmagnesium Bromide. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63,2308.

45. В. H. Lipshutz, S . Sengupta. Organocopper Reagents: Substitution, Conjugate Addition, Carbo/Metallocupration, and Other Reactions. Organic Reactions. Published by John Wiley and Sons, Inc. 1992, Volume 41,135.

46. N. Krause, "Metallorganische ChemieSpektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 1996, pp. 175-200.

47. В. H. Lipshutz, ''Organometallics in Synthesis", M. Schlosser (Ed.), Wiley, Chichester, 1994, pp. 283-382.

48. N. Krause, A. Gerold. Regio- and Stereoselective Syntheses with Organocopper Reagents. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 186-204.

49. H. Gilman, R. G. Jones, L. A. Woods. The Preparation of Methylcopper and some Observations on the Decomposition of Organocopper Compounds. J. Org. Chem. 1952, 17, 1630.

50. H. O. House, W. L. Respess, G. M. Whitesides. The Chemistry of Carbanions. XII. The Role of Copper in the Conjugate Addition of Organometallic Reagents. J.1. Org. Chem. 1966,31,3128.

51. G. M. Whitesides, W. F. Fisher, J. San Filippo., R. W. Bashe, H. O. House. Reaction of lithium dialkyl- and diarylcuprates with organic halides. J. Am. Chem. Soc. 1969,91,4871-4882.

52. В. H. Lipshutz, R. S. Wilhelm. Chemistry of higher order, mixed organocuprates. 4. The stereochemical outcome of substitution reactions at unactivated secondary centers using organocopper reagents. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4696.

53. P. G. Edwards, R. W. Gellert, M. W. Marks, R. Bau. Preparation and structure of the phenylcopper (Cu5(C6H5)6.-) anion. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2072.

54. В. Н. Lipshutz, R. S. Wilhelm, D. M. Floyd. Chemistry of higher order, mixed organocuprates. 1. Substitution reactions at unactivated secondary centers. J. Am.

55. Chem. Soc. 1981, 103, 7672-7674.

56. J.-P. Gorlier, L. Hamon, J. Levisalles, J. Wagnon. Unsymmetrical cyano-cuprates as reagents in substitution and addition reactions. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1973, 88.

57. В. H. Lipshutz. Applications of Higher-Order Mixed Organocuprates to Organic Synthesis. Synthesis 1987, 325-342.

58. В. H. Lipshutz, "Advances in Metal-Organic Chemistry", L. S. Liebeskind, Vol 4, JAI Press, Greenwich, USA, 1995, pp. 1-64.

59. Norbert Krause. New Results Regarding the Structure and Reactivity of Cyanocuprates The End of an Old Controversy. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 79-81.

60. В. H. Lipshutz, S. Sengupta. Organocopper Reagents: Substitution, Conjugate Addition, Carbo/Metallocupration, and Other Reactions. Organic Reactions. Published by John Wiley and Sons, Inc. 1992, Volume 41, 135.

61. P. Wipf. Transmetalation Reactions in Organocopper Chemistry. Synthesis, 1993, 537.

62. E. Negishi. Organometallics in Organic Synthesis. Wiley: New York, 1980.

63. Norbert Krause. New Results Regarding the Structure and Reactivity of Cyanocuprates The End of an Old Controversy. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 79-81.

64. G. Boche, F. Bosold, M. Marsch, K. Harms. The Crystal Structures of a Lower Order and a "Higher Order" Cyanocuprate: <BuCu(CN)Li(OEt2)2.«, and [/BuCu*Bu{Li(thf)(pmdeta)}2CN].^gew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1684-1686.

65. Takefumi Momose andNaoki Toyooka. Asymmetric Synthesis of the Indolizidine Alkaloids 207A, 209B, and 235B': 6-Substituted 2,3-Didehydropiperidine-2-carboxylate as a Versatile Chiral Building Block. J. Org. Chem. 1994, 59, 943-945.

66. Naoki Toyooka, Keiko Tanaka and Takefumi Momose. Highly Stereoselective Construction of fraws-(2,3)-c/s(2,6)-Trisubstituted Piperidines: An Application tothe Chiral Synthesis of Dendrobates Alkaloids. Tetrahedron 1997, 53, 28, 95539574.

67. Naoki Toyooka, Maiko Okumura and Hiroki Takahata. Enantioselective Total Synthesis of the Marine Alkaloid Lepadin B. J. Org. Chem. 1999, 64, 7, 2182-2183.

68. Naoki Toyooka, Maiko Okumura and Hideo Nemoto. Stereodivergent Process for the Synthesis of the Decahydroquinoline Type of Dendrobatid Alkaloids. J. Org. Chem. 1999, 67, 6078-6081.

69. Naoki Toyooka, Hideo Nemoto, Masashi Kawasaki, H. Martin Garraffo, Thomas F. Spandec and John W. Daly. Enantioselective syntheses of two 5, 9E diastereomers of 223У, an alkaloid from the poison frog Dendrobates pumilio. Tetrahedron 2005, 61, 1187-1198.

70. Naoki Toyooka, Ayako Fukutome and Hideo Nemoto. Synthesis of Alkaloid 223A and a Structural Revision. Org. Lett. 2002, 4,10, 1715-1717.

71. Naoki Toyooka, Ayako Fukutome, Hiroyuki Shinoda and Hideo Nemoto. Total Synthesis of the Antipode of Alkaloid 205B. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 38083810.

72. Naoki Toyooka, Ayako Fukutome, Hiroyuki Shinoda and Hideo Nemoto. Stereodivergent synthesis of the 2,3,5,6-tetrasubstituted piperidine ring system: an application to the synthesis of alkaloids 223A and 205B from poison frogs.

73. Tetrahedron 2004, 60, 6197-6216.

74. Naoki Toyooka, Maiko Okumura, Toshiyuki Himiyama, Akiko Nakazawa, Hideo Nemoto. Synthesis of 2-Carboxy-6-hydroxyoctahydroindole (Choi) Core Unit for the Synthesis of Aeruginosins. Synlett 2003,1, 55-58.

75. A. Zaparucha, M. Danjoux, A. Chiaroni, J. Royer and H.-P. Husson. Asymmetric Synthesis of 3-AIkyl Pipecolinic Acids. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3699-3700.