Ранняя диагностика наружного генитального эндометриоза и его рецидивов путем определения липидного профиля методом масс-спектрометрии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Борисова Анна Валерьевна

• Борисова Анна Валерьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Борисова Анна Валерьевна

Введение.......................................................................................4

Глава 1. Эндометриоз как болезнь XXI века (обзор литературы)...............12

1.1. Современный взгляд на проблему эндометриоза...............................12

1.2. Клиническая картина и механизм возникновения симптомов заболевания........................................................................................................17

1.3. Факторы риска развития рецидива наружного генитального эндометриоза................................................................................21

1.4. Биомаркеры развития эндометриоза и его рецидива..........................24

1.5. Современные методы диагностики наружного генитального эндометриоза................................................................................29

1.6. Протеомика и метаболомика в диагностике эндометриоза...................34

1.7. Современные методы лечения эндометриоза...................................45

Глава 2. Материал и методы исследования...........................................53

2.1. Клинико-инструментальное обследование больных наружным генитальным эндометриозом, техника и объем оперативного лечения........53

2.2. Схемы гормональной терапии в послеоперационном периоде.............64

2.3. Патоморфологическое и иммуногистохимическое исследования..........66

2.4. Масс-спектрометрическое исследование.........................................67

2.5. Статистическая обработка данных................................................72

Глава 3. Результаты собственных исследований....................................73

3.1. Результаты клинического и эндоскопического обследования больных с наружным генитальным эндометриозом.............................................73

3.2. Результаты масс-спектрометрического исследования эктопического и эутопического эндометрия...............................................................97

3.3. Результаты морфологического и иммуногистохимического исследования эктопического и эутопического эндометрия.......................................103

3.4. Масс-спектрометрическое исследование перитонеальной жидкости и плазмы крови у больных с эндометриозом..........................................110

3.5. Информативность метода масс-спектрометрии в выявлении рецидива наружного генитального эндометриоза.............................................115

Глава 4. Обсуждение полученных результатов....................................119

Выводы.....................................................................................156

Практические рекомендации...........................................................158

Список сокращений......................................................................160

Список литературы........................................................................164

Приложения................................................................................188

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранняя диагностика наружного генитального эндометриоза и его рецидивов путем определения липидного профиля методом масс-спектрометрии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Эндометриоз считают одним из самых распространенных и в то же время загадочных гинекологических заболеваний женщин репродуктивного возраста [1,3]. Несмотря на то, что данное заболевание диагностируется достаточно часто (согласно статистическим данным эндометриозом страдают до 30% женщин репродуктивного возраста), по сей день так и не найдены ответы на вопросы - каков патогенетический механизм развития заболевания, каким способом его лечить, как можно выявлять процесс на ранней стадии, а также существуют ли меры профилактики рецидива наружного генитального эндометриоза (НГЭ) [4,16].

Эндометриоз сопровождается в 20-40% случаев бесплодием, в 7080% случаев - дисменореей и/или хронической тазовой болью и до сих пор является медицинской проблемой, полностью не изученной как с патогенетических, так и с терапевтических позиций [6,23,29].

Лечение эндометриоза предполагает не только хирургическое удаление эндометриоидных гетеротопий, снижение болевого синдрома, восстановление репродуктивной функции, но и профилактику рецидивов заболевания и повышение качества жизни женщины в целом [8,13,94]. Однако во время лапароскопии удаляются лишь видимые очаги, а незаметные микроскопические импланты, особенно обладающие пролиферативной активностью (активные формы), могут оставаться и персистировать, вследствие чего заболевание вновь проявится через некоторое время [11,33,65]. Это обуславливает необходимость применения с противорецидивной целью медикаментозной терапии [7,18,19]. По данным Л.В. Адамян и соавт., без последующей гормональной терапии в течении 1 года наружный генитальный эндометриоз рецидивирует у 20% женщин, а с каждым последующим годом проявляется вновь у 10% больных [2,10].

Однако прогностическая модель рецидива генитального эндометриоза до сих пор отсутствует.

Вероятность рецидива, как правило, зависит от распространенности патологического процесса, от радикальности удаления патологических очагов, от наличия и качества послеоперационного лечения [5,12]. Но до сих пор не определена конкретная значимость клинических маркеров в развитии рецидивирующего генитального эндометриоза [11,24,40,65].

Золотым стандартом диагностики наружного генитального эндометриоза (НГЭ) является лапароскопия с прицельной биопсией подозрительных очагов [12,21,94]. В настоящее время единственным методом доклинической неинвазивной диагностики рецидивов НГЭ является определение в крови уровня маркера СА-125, специфичность повышения которого составляет не более 70 %, что ограничивает применение данного теста в клинической практике [42,65,88]. Прочие неинвазивные методы диагностики (УЗИ, МРТ) обладают низкой диагностической значимостью в выявлении рецидивов этого заболевания, учитывая малые размеры эндометриоидных гетеротопий на ранних этапах их развития [27,33,51].

Сложившаяся в настоящее время ситуация диктует необходимость разработки достоверных, статистически обоснованных критериев ранней диагностики эндометриоза с применением малоинвазивных тестов, которые позволят прогнозировать рецидив НГЭ, в первую очередь на доклиническом этапе [26,48,65].

В последнее десятилетие для поиска маркеров различных заболеваний все чаще используются постгеномные методы анализа, среди которых метаболомные и протеомные технологии занимают главные позиции [52,77,78,104,193].

Масс-спектрометрия (МС) - метод анализа вещества путем определения отношения массы к заряду и относительного количества ионов,

получаемых при ионизации и фрагментации исследуемого вещества [55,78]. Масс-спектрометрия зарекомендовала себя как высокочувствительный метод анализа и является одним из наиболее широко используемых и надежных методов идентификации биологических образцов. В клинической практике были введены MC метаболомные тесты для диагностики и прогнозирования хронической болезни почек [166,220], преэклампсии [186,191] и для быстрого выявления различных микроорганизмов в лабораториях клинической микробиологии [167]. МС на основе протеомики была предложена для диагностики рака яичников [131], молочной железы [165], простаты [206], легких [102], а также в качестве диагностического инструмента при врожденных нарушениях метаболизма у детей [123,183]. В то же время информативность этого метода при эндометриозе до сих пор не изучена. Изучение метаболомных биомаркеров эндометриоза может не только помочь диагностировать заболевание, объяснить причины его развития и различные степени тяжести течения патологического процесса, а также в перспективе оказаться важным шагом в разработке новых методов и схем лечения [78,132,133,157,219].

В последнее годы значительным прогрессом в усовершенствовании метода MC стало изобретение ионизации при атмосферном давлении («ambient ionization») и прямого MC анализа в режиме реального времени (DART-MS), с помощью которых стало возможным проводить анализ разнообразных сложных образцов без предварительной пробоподготовки всего за 3-6 минут [52,101,131,169,170,216].

Таким образом, несмотря на огромное количество исследований, посвященных различным аспектам эндометриоидной болезни, до сих пор не до конца изучены этиология и патогенез этого заболевания, отсутствуют надежные методы его ранней диагностики, а также способы определения прогноза в дальнейшем. В связи с этим представляет большой интерес разработка современных принципов ранней диагностики, в том числе

рецидива НГЭ, с использованием высокоинформативного метода масс-спектрометрии, который используется в течении последних нескольких лет ведущими мировыми исследовательскими группами для ранней диагностики различных заболеваний [52,102,131,165,169,186,220].

Цель исследования: совершенствование ранней диагностики наружного генитального эндометриоза с использованием метода масс-спектрометрии, а также определение факторов риска развития его рецидивов после оперативного лечения.

Задачи исследования

1. Оценить возможные предикторы возникновения рецидивов НГЭ после оперативного лечения в зависимости от данных анамнеза, клинической картины заболевания, распространенности и локализации патологического процесса по данным лапароскопии, гистологических особенностей эндометриоидных очагов.

2. Выбрать оптимальные биологические образцы, позволяющие с высокой точностью проводить раннюю диагностику НГЭ с использованием метода масс-спектрометрии.

3. Выявить в биологических образцах больных НГЭ наиболее информативную панель потенциальных биомаркеров этого заболевания методом масс-спектрометрии и обосновать возможность их использования для ранней диагностики данного заболевания.

4. Определить прогностическую ценность метода масс-спектрометрии для ранней диагностики рецидива НГЭ путем сопоставления полученных данных с клиническим, инструментальным, эндоскопическим и морфологическим исследованием.

5. На основании полученных результатов оптимизировать тактику ведения больных НГЭ после оперативного лечения с целью профилактики рецидива заболевания.

Научная новизна исследования

При проведении многофакторного корреляционно-регрессионного анализа выявлены ранее неизученные предикторы возникновения рецидива НГЭ.

Впервые использован масс-спектрометрический метод в диагностике НГЭ и доказана высокая диагностическая ценность липидомного анализа как в дифференциации эндометриоидной ткани от здоровой, так и в прогнозировании рецидива НГЭ после оперативного лечения.

Впервые представлен современный инновационный масс-спектрометрический метод неинвазивной диагностики НГЭ и его рецидива по липидомному исследованию плазмы крови.

Показано, что изменения уровня липидов при эндометриозе отражают молекулярные механизмы, регулирующие повышенную пролиферацию, снижение апоптоза, имплантацию и инвазию эндометриоидных клеток в эктопических участках.

Практическая значимость исследования

Предложен масс-спектрометрический метод неинвазивной диагностики НГЭ и его рецидива по липидомному исследованию плазмы крови.

Разработана прогностическая таблица рецидивирования НГЭ, а также предложен алгоритм ведения пациенток с НГЭ после оперативного лечения в зависимости от клинико-инструментальных, эндоскопических, масс-спектрометрических, гистологических и иммуногистохимических показателей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Рецидив НГЭ развивается у каждой пятой больной через 3 года после хирургического лечения заболевания. Частота рецидива НГЭ достоверно снижается при проведении послеоперационной гормональной терапии гозерелином или диеногестом.

2. Значимыми факторами, свидетельствующими о высокой вероятности наступления рецидива НГЭ после хирургического лечения, являются: интенсивная ациклическая тазовая боль; наличие оперативных вмешательств по поводу НГЭ в анамнезе; бесплодие; стимуляция овуляции гормональными препаратами в рамках проведения программы ВРТ; Ш-^ степень распространения заболевания; выраженный спаечный процесс в малом тазу; инфильтративные формы эндометриоза; большие размеры эндометриоидных кист; двустороннее поражение яичников; высокая пролиферативная активность перитонеальных эндометриоидных очагов и железисто-кистозный гистотип эндометриоидных кист яичников.

3. Метод прямой масс-спектрометрии может быть использован для дифференциации между эктопическим эндометрием и здоровой тканью во время хирургического лечения. Липидомный анализ тканей позволяет дать оценку активности (агрессивности) эндометриоидного процесса и его потенциала в отношении возможного рецидива.

4. Оптимальной биологической жидкостью, позволяющей с высокой точностью проводить малоинвазивную диагностику НГЭ и его рецидива с использованием метода прямой масс-спектрометрии, является кровь.

Личный вклад автора

В процессе выполнения данной работы автором разработан дизайн исследования: сформулированы цели и задачи, обобщение, анализ, подбор пациенток, забор биологического материала для исследования, подготовка иллюстративного материала, статистическая обработка полученных данных, публикация основных результатов исследования. Автор лично участвовал в обследовании, оперативном лечении больных, их послеоперационном ведении и реабилитации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальностей 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 3, 4, 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на межклинической конференции (9 июня 2017 г.) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава РФ (26 июня 2017 г., протокол № 7).

Основные положения работы доложены и обсуждены на международных и российских конференциях: 63 ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics (St. Louis, MI, USA, 2015); XXVIII Международном конгрессе c курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Россия, Москва, 2015); X Юбилейном Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Россия, Москва, 2016); 17th World Congress of Gynecological Endocrinology (Italy, Firenze, 2016); Международном XXIX конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Россия, Москва, 2016 год); Межрегиональной научно-практической конференция по актуальным вопросам перинатальной медицины и репродуктивного здоровья населения (Россия, Чебоксары, 2016); 64th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics (San Antonio, USA, 2016); 3rd Annual European Congress of the Association for mass spectrometry: applications to the Clinical Lab. (Austria, Salzburg, 2016); V молодёжной конференции по молекулярной и клеточной биологии Института цитологии РАН (Россия, Санкт-Петербург, 2016); XVII Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» (Россия, Москва, 2016); 45th Global Congress on Minimally Invasive Gynecology (USA,

Orlando, Florida, 2016); XI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Россия, Москва, 2017); I национальном научно-образовательном конгрессе «Онкологические проблемы от менархе до постменопаузы» (Россия, Москва, 2017 год); 17th World Congress of the Academy of Human Reproduction (Rome, Italy, 2017); XXIII Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья» (Россия, Москва, 2017); XXX Юбилейном Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Россия, Москва, 2017).

Внедрение в практику

Полученные научные и практические данные внедрены в работу гинекологического отделения отдела оперативной гинекологии и общей хирургии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава Российской Федерации.

Результаты диссертационной работы используются в материалах семинаров, лекций, на студенческих кружках.

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, в том числе - 4 печатные работы в журналах, рекомендуемых ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 192 страницах и состоит из введения, 4 глав, посвященных обзору литературы, клинической характеристике больных и описанию методов исследования, результатам собственных наблюдений, полученных в ходе выполнения работы, обсуждению полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 25 рисунками. Библиографический указатель содержит 232 источников: 100 отечественных и 132 зарубежных.

ГЛАВА 1. ЭНДОМЕТРИОЗ КАК БОЛЕЗНЬ XXI ВЕКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современный взгляд на проблему эндометриоза

История изучения эндометриоза в научной литературе началась больше 150 лет назад, однако это заболевание до сих пор остается загадкой для современной медицины [9,15,25].

Эндометриоз - генетически детерминированное, хроническое, дисгормональное, иммунозависимое заболевание с доброкачественным разрастанием ткани, идентичной по морфологическому строению и функции эндометрию, расположенное за пределами слизистой оболочки матки, характеризующееся рецидивирующим течением [94].

Этиология и патогенез эндометриоза до сих пор остаются не до конца изученными. Известно, что эндометриоз относится к гиперпластическим процессам, который сопровождается повышенной способностью клеток к делению и снижению апоптоза [26,43,54,59,209]. В соответствии с данными Л.В. Адамян, в патогенез эндометриоза вовлечены следующие патологические процессы: рефлюкс клеток эндометрия через маточные трубы в полость малого таза, их адгезия, протеолиз, повышенная пролиферация, неоангиогенез и фиброгенез [60,94]. У здоровых женщин каждый из этих механизмов находится под контролем защитных систем клеток, а у больных эндометризом этого не происходит [24,37,76,89,142]. В частности, некоторыми учеными было показано снижение апоптоза в клетках эутопического эндометрия женщин с НГЭ по сравнению со здоровыми, а также зависимость степени снижения апоптоза от стадии патологического процесса [26,109,224,225]. Более того, устойчивость клеток эндометрия к апоптозу считается пусковым механизмом в развитии НГЭ [134,143,175].

Как известно, в развитии дисбаланса между апоптозом и клеточной пролиферацией важную роль играют липиды [36,52,110,207]. Так, нарушение метаболизма сфинго- и фосфолипидов в настоящее время рассматривается

как одно из главных событий, приводящее к снижению апоптоза, генетическим аномалиям, гиперпластическим процессам (вплоть до развития злокачественных новообразований) [55,103,208]. Поэтому изучение функций различных липидов в регуляции клеточного деления при эндометриозе очень актуально и в перспективе может привести к разработке новых информативных диагностических маркеров и методов лечения.

Вероятно, в основе патогенеза эндометриоза лежат многие факторы, включая цитологический, иммунологический, эндокринный, воспалительный, генетический с возможными эпигенетическими влияниями, проявляющиеся под воздействием факторов окружающей среды [22,35,37,39,48,63,75,89,93,96]. Важную роль в патогенезе эндометриоза играют пролиферативные эстроген-зависимые нарушения наряду с резистентностью к прогестерону, что подтверждается многими научными исследованиями [4,10,85,92,94,98,142,155,198].

Распространённость эндометриоза неуклонно растёт [57,89,139]. По данным Росстата, в России за последние 10 лет количество больных НГЭ увеличилось почти на 73 %: с 218 женщин на 100 тысяч женского населения в 1999 году, до 377 — на 100 тысяч в 2009 году. По данным официальной статистики, в 2013 году в России эндометриоз диагностирован у 422 722 женщин [66,88]. Эта тенденция сложилась не только в России, но и во всем мире, в настоящее время эндометриоз стоит в пятерке самых распространённых гинекологических заболеваний — наряду с доброкачественными поражениями шейки матки, ВЗОМТ, расстройствами менструального цикла и миомой матки [6,91,94]. По данным Всемирного исследовательского фонда эндометриоза (WERF), каждая десятая женщина репродуктивного возраста в мире страдает этим заболеванием (около 176 млн. женщин в возрасте от 17 до 49 лет) [139,155].

Эндометриоз имеет широкий спектр клинических симптомов и сопровождается хроническим воспалительным процессом [11,38,61]. Его

распространенность у женщин с дисменореей и/или хронической тазовой болью достигает 40-60%, в то время как у женщин с бесплодием - 20-30% [7,41,79]. Для эндометриоза характерны разнообразные проявления тазовых болей, включая дисменорею, овуляторную боль, не связанную с менструацией тазовую боль, а также дизурия, дисхезия, меноррагия, хроническая усталость [46,47,99].

Известно, что эндометриоидные очаги, особенно глубокие инфильтративные, пронизаны нервными волокнами, в которых происходят процессы денервации с последующей реиннервацией, что может привести к изменениям в центральной нервной системе (центральная сенситизация), вследствие чего развивается хронический болевой синдром [14,81,90,100].

Бесплодие при НГЭ коррелирует со степенью тяжести патологического процесса [8]. Негативное влияние на фертильность связано как с нарушением функции яичников при наличии эндометриоидных кист, так и со снижением качества ооцитов, наличием субклинического пельвиоперитонита и уменьшением вероятности имплантации плодного яйца вследствие снижения рецептивности эндометрия [12,30,160]. Этим можно объяснить высокую частоту неудачных попыток ЭКО при наличии эндометриоза [66,79,223].

По данным многих исследований, НГЭ оказывает неблагоприятное влияние не только на репродуктивную функцию, а также на течение беременности [71]. Считается, что у женщин с эндометриозом беременность в 20 % случаев заканчивается самопроизвольным выкидышем, у 6 % пациенток наблюдается развитие эктопической беременности [13,160]. По данным Всемирного Общества по эндометриозу (WES), это заболевание характеризуется высоким риском акушерских осложнений, а именно: преждевременных родов, дородовых кровотечений, различных видов аномалий родовой деятельности, внутрибрюшного кровотечения из эндометриоидных гетеротопий, преэклампсии, требующих проведения срочного хирургического вмешательства [185,197]. Возможной причиной

неблагоприятного исхода беременности и родов при НГЭ может быть недиагностированный рецидив заболевания [70,80,147]. Это необходимо учитывать при ведении беременности и родов у этого контингента больных.

При высокой распространенности патологического процесса (III-IV стадия) при эндометриозе, выраженность болевого синдрома может являться показанием к гистерэктомии и / или овариоэктомии [113,208]. Эндометриоз занимает третье место среди показаний для выполнения гистерэктомии в мире [15,44,142], а также со временем может происходить злокачественная трансформация эндометриоидных кист яичников [180,202]. Имеется доказанная взаимосвязь между эндометриоидным раком и светлоклеточным высокодифференцированным серозным раком яичников [155,201]. Риск злокачественной трансформации эндометриоидных кист яичников колеблется в пределах от 1,3 до 1,9 % по данным различных исследований, что составляет 1-2 случая на 100 женщин [139,201]. На сегодняшний день в клинической практике отсутствует рутинный скрининг рака яичников, а это особенно важно для больных с высоким риском малигнизации, в частности, для женщин с рецидивирующими кистами яичников или при выявлении эндометриомы в постменопаузе.

Несмотря на задержку в постановке диагноза данного заболевания и низкую эффективность имеющихся в распоряжении врача медикаментозных методов лечения симптома хронической тазовой боли, необходимость в хирургической постановке диагноза до сих пор активно обсуждается. По мнению Tinneberg, диагностическая лапароскопия предоставляет клиницисту единственную на сегодняшний день возможность поставить точный диагноз и удалить все видимые очаги во время операции [114]. Именно такой подход рекомендуется в ведущих международных сообществах по эндометриозу (ESHRE Endometriosis Guideline Development Group German 2013; Austrian Societies for Obstetrics and Gynecology guidelines update 2013). Раннее хирургическое лечение не только позволяет облегчить симптомы

заболевания, но и значительно снижает риск прогрессирования патологического процесса [3,31,159]. Помимо этого, хирургически подтвержденный диагноз позволяет убедиться, что пациентке проводится адекватное лечение, а также оказывает благоприятное психологическое воздействие на саму женщину, подтверждая диагноз и объясняя ей причину тазовой боли [72,91,94,115].

Поэтому «золотым» стандартом диагностики НГЭ по-прежнему является лапароскопия с последующим гистологическим исследованием удаленных тканей [6,184,108]. Консервативные методы постановки диагноза НГЭ имеют существенные недостатки, так, например, гинекологический осмотр имеет ограниченные диагностические возможности, а визуализационные технологии далеко не всегда позволяют выявить поверхностный эндометриоз брюшины [51,95,195]. Необходимость хирургического подтверждения диагноза откладывает диагностирование заболевания. В среднем, задержка в постановке диагноза НГЭ составляет 711 лет после появления первых клинических симптомов заболевания. Согласно Всемирному Обществу по Эндометриозу (WES), создание надежной неинвазивной диагностики НГЭ является одной из приоритетных задач научных исследований в области гинекологии [108,155].

Суммируя сказанное, следует подчеркнуть, что НГЭ значительно снижает качество жизни женщин, вызывает бесплодие, таким образом способствуя социальной дизадаптации пациенток и требует больших экономических затрат для проведения лечения. Следовательно, актуальность изучения эндометриоза вызвана также социальными аспектами заболевания. Помимо этого, рецидив НГЭ зачастую протекает бессимптомно, что значительно отодвигает назначение терапии и пагубно влияет на фертильность, а в дальнейшем и на течение беременности и родов.

Таким образом, представляется актуальным изучение частоты и факторов риска рецидива данной патологии, а также выявление новых

неинвазивных биомаркеров, позволяющих диагностировать НГЭ на ранних стадиях развития патологического процесса.

1.2. Клиническая картина и механизм возникновения симптомов заболевания

Наиболее распространенными симптомами эндометриоза являются: бесплодие, хроническая тазовая боль (ХТБ), дисменорея и диспареуния [7,20,28]. Хроническая тазовая боль, связанная с эндометриозом, значительно снижает качество жизни женщин, часто бывает изнурительной, вызывает чувство безысходности, усталость и даже депрессию [42,99,210].

Болевой синдром при эндометриозе связан с усилением чувствительности центральных механизмов регуляции боли и неврологическими расстройствами [120,125]. В 2013 году участники Глобального консенсуса по эндометриозу пришли к следующим выводам относительно болевого синдрома и распространенности эндометриоидного процесса [155]:

1) не имеется достоверной взаимосвязи между тяжестью болевого синдрома и локализацией очагов эндометриоза;

2) эндометриоидные кисты яичников крайне редко проявляются дисменореей;

3) глубокий инфильтративный эндометриоз часто сопровождается хронической тазовой болью.

На сегодняшний день механизм боли при эндометриозе полностью не изучен, хотя многие патологические процессы могут способствовать ее возникновению. Так, полагают, что болевые ощущения появляются вследствие прорастания эндометриоидных поражений через близлежащие нервы, что обусловлено наличием в очагах фактора роста нервов (ФРН) [46,90,100,190]. Получены также доказательства в пользу корреляции плотности нервных волокон с тяжестью болевого синдрома [111,129,132].

Сопровождающий эндометриоз хронический воспалительный процесс, обусловленный усилением образования ряда провоспалительных факторов, таких как: простагландины (ПГ), туморонекротический фактор- а (TNF- а) и интерлейкин-^ (IL-1 ß) [64,73,97,202], приводит к повышению чувствительности периферических афферентных нейронов и активации ранее «молчавших» ноцицепторов, в результате чего происходит усиление болевого синдрома при эндометриозе [99,120,174,189]. Экспрессия нервных волокон в эндометриоидных очагах также способствует воспалительному процессу, что обусловливает наличие невропатического компонента боли у 25% пациенток [218,227,228].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Борисова Анна Валерьевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза / Л.В. Адамян // Акушерство и гинекология. - 1992. - № 7. - С. 54-59.

2. Адамян, Л.В. Опыт применения гестринона в комбинированном лечении распространенных форм эндометриоза // Гестринон. Гормональная терапия эндометриоза. — М , 1993. -С. 19-30.

3. Адамян, Л.В. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение: методическое пособие для врачей / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева. - М., 2001. - 27 с.

4. Адамян, Л.В. Роль современной гормономодулирующей терапии в комплексном лечении генитального эндометриоза / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева // Проблемы репродукции. - 2011. - № 6. - С. 66-77.

5. Адамян, Л.В. Современные принципы диагностики и лечения эндометриоза / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева // Гинекология. - 2005. - № 2. -С. 35-42.

6. Адамян, Л.В. Клинический профиль российских пациенток с диагнозом «генитальный эндометриоз», получающих лечение агонистом гонадотропинового релизин гормона. Результаты российского открытого многоцентрового исследования / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева, Е.Л. Яроцкая // Проблемы репродукции. - 2011. - № 2.- С. 50-62.

7. Адамян, Л.В. Генитальный эндометриоз. Современный взгляд на проблему / Л.В. Адамян, С.А. Гаспарян. - Ставрополь. - 2004. -С. 228.

8. Адамян, Л. В. Эндометриозы: Руководство для врачей / Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, Е.Н. Андреева. — М.: Медицина, 2006. - Изд. 2-е, перераб. и доп. - 416 с.

9. Адамян, Л.В. Эндометриозы / Л.В. Адамян, В.И. Кулаков. - М.: Медицина, 1998. - 317 с.

10. Адамян, Л.В. Эволюция гормональной терапии эндометриоза / Л.В. Адамян, А.А. Осипова, М.М. Сонова // Проблемы репродукции. - 2006. - № 5. - С. 11-16.

11. Адамян, Л.В. Генитальный эндометриоз: дискуссионные вопросы и альтернативные подходы к диагностике и лечению / Л.В. Адамян, Е.Л. Яроцкая // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - № 3. - С. 103111.

12. Адамян, Л.В. Современный взгляд на проблему эндометриоза / Л.В. Адамян, Е.Л. Яроцкая, В.Д. Чупрынин // Качество жизни. Медицина. Болезни органов репродуктивной системы. - 2004. - Т. 3, № 6. - С. 21-27.

13. Айламазян, Э.К. Российская гинекологическая школа в разработке проблемы эндометриоза / Э.К. Айламазян, Ю.В. Цвелев, В.Ф. Беженарь // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - т. 51. - № 3. - С. 10-15.

14. Акимов, Г.А. Неврологические расстройства при эндометриозе / Г.А. Акимов, В.П. Баскаков // Журнал невролог и психиатр. - 1979. - № 2. - С. 550-555.

15. Андреева, Е.Н. Распространенные формы генитального эндометриоза: медико-генетические аспекты, диагностика, клиника, лечение и мониторинг больных: дис. д-ра мед. наук / Е.Н. Андреева — М, 1997. - 333 с.

16. Андреева, Е.Н. Клинический профиль российских пациенток с диагнозом «генитальный эндометриоз», получающих лечение агонистом гонадотропного рилизинг-гормона. Результаты российского открытого многоцентрового наблюдательного исследования / Е.Н. Андреева, Е.Л. Яроцкая, Л.В. Адамян // Проблемы репродукции. - 2011. - № 2. - С. 50-62.

17. Аскольская, С.И. Клинико-морфологические особенности и прогностическое значение содержания PD-ECGF, TGF-ß, Ki67 в эндометрии при лейомиоме матки больших размеров / С.И. Аскольская, Е.А. Коган // Клиническая практика. -2016. -№1. C. 29-33.

18. Баскаков, В.П. Клиника и лечение эндометриоза / В.П. Баскаков. - Л.: Медицина, 1990. - 240 с.

19. Баскаков, В.П. Эндометриоидная болезнь / В.П. Баскаков, Ю.В. Цвелев, Е.Ф. Кира - СПб.: Издательство Н - Л, 2002. - 452с.

20. Баскаков, В.П. Поражение органов мочевой системы при генитальном эндометриозе / В.П. Баскаков, Ю.В. Цвелев, А.А. Семенюк // В кн.: Актуальные вопросы гинекологии. - М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2000. - С. 37 - 45.

21. Бурлев, В.А. Перитонеальные спайки: от патогенеза до профилактики / В.А. Бурлев, Е.Д. Дубинская, А.С. Гаспаров // Проблемы репродукции. -2009. - № 3. - С. 36-44.

22. Бурлев, В.А. Ангиогенез эктопического эндометрия у больных с перитонеальной формой эндометриоза / В.А. Бурлев, Н.А. Ильясова, Е.Д. Дубинская // Проблемы репродукции. - 2005. - № 1. - С. 7-13.

23. Бурлев, В.А. Современные принципы патогенетического лечения эндометриоза / В.А. Бурлев, М.А. Шорохова, Т.Е. Самойлова // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9, № 6. - С. 15-17.

24. Бурлев, В.А. Эктопический эндометрий: пролиферативная активность и апоптоз у больных с активной и неактивной формами перитонеального эндометриоза / В.А. Бурлев // Проблемы репродукции. - 2012. - №6. - С. 7-13.

25. Бурлев, В.А. Ангиогенез в развитии перитонеального эндометриоза (обзор литературы) / В.А. Бурлев, С.В. Павлович // Проблемы репродукции. -2003.- №2. - С. 42-47.

26. Бурлев, В.А. Апоптоз и пролиферативная активность в эндометрии при перитонеальном эндометриозе / В.А. Бурлев, С.В. Павлович. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - №141 (2). -C.165-8.

27. Гаврилова, Т.Ю. Аденомиоз: патогенез, диагностика, лечение, методы реабилитации: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Т.Ю. Гаврилова. - Москва, 2007. - С. 43.

28. Гаврилова, Т.Ю. Состояние локального и системного ангиогенеза у больных с эндометриозом / Т.Ю. Гаврилова, Л.В. Адамян // Современные

технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. - М; 2006. - С. 102-103.

29. Гаспарян, С.А. Инфильтративная форма генитального эндометриоза: патогенез, диагностика, лечение, методы реабилитации, отдаленные результаты : дис. ... д-ра мед. наук / С.А. Гаспарян - М., 2003. - 321 с.

30. Герасимов, А.М. Влияние диеногеста на морфофункциональное состояние эндометрия при наружном генитальном эндометриозе / А.М. Герасимов // Гинекология. - 2014. - Т. 16, № 3. - С. 10-13.

31. Глубокий инфильтративный эндометриоз: послеоперационные рецидивы и возможные пути их профилактики / Г.Е. Чернуха [и др] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 8. - С. 39-46.

32. Гундерманн, К.Й. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов / Гундерманн, К.Й. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2002. -№2. - С.28-31.

33. Доброхотова, Ю.Э. Диагностические и лечебные аспекты при эндометриозе у пациенток с хронической тазовой болью / Ю.Э. Доброхотова, А.А. Грудкин // Лечебное дело. - 2012. - № 2. - С.75-80.

34. Доброхотова, Ю.Э. Новые возможности применения орального дезогестрела 75 мкг у больных эндометриозом / Ю.Э. Доброхотова, Т.А. Шингарева // РМЖ. - 2009. - № 16. -С.10-24.

35. Дубинская, Е.Д. Оксидативный стресс и эндогенная интоксикация у пациенток с бесплодием и перитонеальной формой эндометриоза с учетом полиморфизма гена NAT2 / Е.Д. Дубинская, Т.А. Федорова // Проблемы репродукции. - 2014. - №4. - С.39-44.

36. Заварзин, В.А. Роль сфингомиелина и церамида в регуляции процессов пролиферации и апоптоза клеток гепатоцеллюлярной карциномы / В.А. Заварзин, Р.З. Зайнагетдинов // Сибирский онкологический журнал. - 2006. -№ 4 (20). - С.41-44.

37. Значение факторов роста в патогенезе эндометриоза / В.А. Бурлев [и др.] // Вестник Рос.ассоц. акуш.-гин. - 1999. - № 1. - С. 51-57.

38. Изучение роли цитокинов в патогенезе эндометриоза и выборе иммунокоррегирующей терапии / Н.Л. Крамарева [и др.] // Медицинская иммунология. - 2002. - Т. 4, № 2. - С. 278-279.

39. Исследование цитокинового профиля и ангиогенного потенциала перитонеальной жидкости больных с наружным генитальным эндометриозом / Д.И. Соколов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 140, № 11. - С. 552-555.

40. Ищенко, А.И. Патогенез, клиника и оперативное лечение распространенных форм генитального эндометриоза : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А.И. Ищенко. - М., 1993. - 44 с.

41. Ищенко, А.И. Тактика ведения больных с хроническими тазовыми болями в гинекологической практике / А.И. Ищенко, У.А. Абдуллаева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. - Т.2, № 1. - С. 53-56.

42. Ищенко, А.И. Эндометриоз: диагностика и лечение / А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 104 с.

43. Ищенко, А.И. Эндометриоз : современные аспекты / А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина. - М. : МИА, 2008. - 176 с.

44. Ищенко, А.И. Современные проблемы наружного генитального эндометриоза / А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина, И.В. Станоевич // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 5. - С. 67-73.

45. Клинико-диагностическое значение сосудисто-эндотелиального фактора роста при ретроцервикальном эндометриозе / В.А. Бурлев [и др.] // Проблемы репродукции. - 2002. - № 6. - С. 44-47.

46. Коган, Е.А. Морфологический субстрат и патогенетические механизмы синдрома тазовой боли при эндометриозе / Е.А. Коган, Н.Б. Парамонова, Т.А. Демура // Архив патологии. -2014. -№6. -С. 37-43.

47. Комплексное лечение синдрома тазовых болей при наружном эндометриозе / И.Б. Манухин [и др.] // Междунар. конгресс по эндометриозу с курсом эндоскопии. - М., 1996. - 420 с.

48. Кондратьева, П.Г. Роль ангиогенных и провоспалительных факторов в развитии наружного генитального эндометриоза : дис. ... канд. мед. наук / П.Г. Кондратьева. - СПб., 2010.

49. Краснопольский, В.И. Врачебная тактика при распространенных формах генитального эндометриоза / В.И. Краснопольский, А.И. Ищенко // Акушерство и гинекология. - 1997. - № 5. - С. 16-18.

50. Кукушкин, М.Л. Этиопатогенетические принципы лечения хронической боли / М.Л. Кукушкин // Лечащий врач. - 2008. - № 4. - С. 6165.

51. Кулаков, В.И. Магнитно-резонансная томография в гинекологии / В.И. Кулаков, Л.В. Адамян, К.Д. Мурватов // Атлас. - М.: Антидор, 1999.

52. Лисица, А.В. Постгеномная медицина: альтернатива биомаркерам / А.В. Лисица, Е.А. Пономаренко, П.Г. Лохов // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2016. - №3. - С. 255-260.

53. Маркеры ангиогенеза в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у больных с аденомиозом / В.А. Бурлев [и др.] // Проблемы репродукции. -2006. - № 2. - С. 55-59.

54. Марченко, Л.А. Современный взгляд на отдельные аспекты эндометриоза / Л.А. Марченко, Л.М. Ильина // Проблемы репродукции. -2001. - № 1. - С. 61-66.

55. Масс-спектрометрия: история и перспективы использования / Д. И. Писарев [и др.] //— 2012. — №10. — С. 99-104.

56. Медикаментозная терапия в лечении эндометриоза / А.А. Попов [и др.] // РМЖ. «Акушерство. Гинекология. Педиатрия». - 2014. - № 14. - С. 10101013.

57. Медицинские и социальные аспекты генитального эндометриоза / Л.В. Адамян [и др.] // Проблемы репродукции. - 2011. - № 6. - С. 78-81.

58. Мельников, М.В. Диагностика и тактика хирургического лечения инфильтративного эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста / М.В. Мельников, В.Д. Чупрынин. // Акушерство и гинекология. -2012. -№ 7. С.42 - 49.

59. Молекулярно-биологические особенности эктопического и эутопического эндометрия при генитальном эндометриозе / О.В. Зайратьянц [и др.] // Архив патологии. - 2010. - №5. - С. 6-12.

60. Новые патогенетические аспекты распространенного инфильтративного эндометриоза: теории и практика / Л.В. Адамян [и др.] // Проблемы репродукции. - 2010. - № 4. - С. 31-36.

61. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза) / И.С. Сидорова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 3. - С. 32-38.

62. Опыт применения Визанны у пациенток с диагностированным эндометриозом / Доброхотова Ю.Э. [и др.]. //Проблемы репродукции.- 2014.-№3. - С.33-35.

63. Особенности локальной продукции интерлейкинов и ростовых факторов при наружном генитальном эндометриозе / Н.Г. Солодовникова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 139, № 4. - С. 439-442.

64. Особенности продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками перитонеальной жидкости у женщин с наружным генитальным эндометриозом / Г.Т. Сухих [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - Т. 137, № 6. - С. 646-649.

65. Павлов, Р.В. Прогнозирование рецидивов наружного генитального эндометриоза / Р.В. Павлов, М.С. Кундохова // Астраханский медицинский журнал. - 2011. -№ 6 (3). - С. 119-122.

66. Пересада, О.А. Эндометриоз: диагностические, клинические, онкологические и лечебные аспекты / О.А. Пересада // Медицинские новости. - 2009. - № 14 - С. 15-26.

67. Писарев, Д.И. Масс-спектрометрия: история и перспективы использования / Д.И. Писарев // Молодой ученый. — 2012. — № 10. — С. 99-104.

68. Подзолкова, Н.М. Наружный генитальный эндометриоз: взгляд репродуктолога / Н.М. Подзолкова, Ю.А. Колода, В.В. Коренная // Фарматека. - 2012. - № 12. - С. 64-71.

69. Принципы хирургического лечения распространенных форм генитального эндометриоза с поражением соседних органов / В.И. Краснопольский [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2000. - № 3. - С. 3135.

70. Профилактика рецидива наружного генитального эндометриоза / М.А. Геворкян [и др.] // Проблемы репродукции. - 2008. - №1. - С. 78-80.

71. Ранние потери беременности - новое понимание гормональных нарушений / В.Н. Серов [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2003. - Том 11, № 16 (188). - С . 907-908.

72. Рухляда, Н.Н. Диагностика и лечение манифестного эндометриоза / Н.Н. Рухляда / Под ред. Ю.В. Цвелева.- СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2004. -C. 205.

73. Сельков, С.А. Сравнительная эффективность внутрибрюшинного введения интерлейкина-2 и а-интерферона при экспериментальном эндометриозе у крыс / С.А. Сельков, Р.В. Павлов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - № 3. - С. 335-339.

74. Сидорова, И.С. Клинико-морфологические особенности эндометриоза яичников / И.С. Сидорова, Е.А. Коган, Е.А. Унанян // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 6. - С. 43-46.

75. Содержание ангиогенных и провоспалительных факторов в перитонеальной жидкости больных наружным генитальным эндометриозом и эндометриоидных гетеротопиях / П.Г. Кондратьева [и др.] // Медицинская иммунология. - 2009. - Т. 11, №4-5. - С. 409.

76. Сонова, М.М. Клинико-морфологические, молекулярно-биологические и лечебные факторы генитального эндометриоза : автореф. дисс. ... д-ра мед. наук / М.М. Сонова. - М., 2009. - 52 с.

77. Сорокина, А.В. Потенциальные протеомные маркеры доброкачественных заболеваний матки в сыворотке крови / А.В. Сорокина, В.Е. Радзинский, З.М. Сохова // Акушерство и гинекология. - 2011. № 3. - С. 47-51.

78. Сорокина, А.В. Масс-спектрометрия - новый подход в диагностике аденомиоза и рака тела матки / А.В. Сорокина, В.Е. Радзинский, Е.А. Мустафина // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - № 2. - С. 65-73.

79. Состояние овариального резерва при некоторых формах функционального бесплодия / Д.О. Жорданидзе [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 5. - С. 25-31.

80. Стрижаков, А.Н. Эндометриоз: спорное и нерешенное / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов // Врач. - 2006. - № 9. - С. 5-9.

81. Стрижаков, А.Н. Качество жизни больных с наружным генитальным эндометриозом и синдромом хронической тазовой боли: проблемы и перспектива изучения / А.Н. Стрижаков, Н.М. Подзолкова, О.Л. Глазкова // Вест. Рос. ассоц. акуш.-гинек. - 2000. - №.1. - С. 87-90.

82. Тазовая и внетазовая брюшина: ангиогенная активность и апоптоз у больных с перитонеальной формой генитального эндометриоза / В.А. Бурлев [и др.] //Проблемы репродукции. - 2010. - № 4.- С. 7-15.

83. Титов, В.Н. Физиологические основы траспорта в крови жирных кислот / В.Н. Титов // Лаборатория. - 1997. - № 9. - С. 240-255.

84. Тихомиров, А.Л. Эндометриоз - сугубо хирургическая патология? / А.Л. Тихомиров // Гинекология. - 2013. - Т. 15, № 2. - С. 74-77.

85. Тихомиров, А.Л. Патогенетическое обоснование применения агонистов ГнРГ в терапии сочетанной гинекологической патологии / А.Л. Тихомиров,

Д.М. Лубнин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2006. -Т. 5, № 1. -С. 82-87.

86. Ткаченко, Э.Р. Комбинированное лечение распространенных форм наружного генитального эндометриоза и его влияние на иммунную систему : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Э.Р. Ткаченко. - М., 1995. - 23 с.

87. Угаров, Г.С. О роли воды и липидов в организации живой материи / Г.С. Угаров // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - № 5. - С. 443-447.

88. Унанян, А.Л. Эндометриоз и репродуктивное здоровье женщин / А.Л. Унанян // Акушерство. Гинекология. Репродукция. - 2010. - Т. 4, № 3. - С. 611.

89. Характеристика мультипотентных мезенхимных стромальных клеток, выделенных из очагов эндометриоза человека и из эндометрия / А.М. Савилова [и др.] // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2016. -№2. - С. 132-136.

90. Хашукоева, А.З. Эндоскопические методы визуализации в комплексной диагностике синдрома хронических тазовых болей у женщин / А.З. Хашукоева, А.В. Макаров, А.В. Зайцев // Лечащий врач. - 2011. - № 11. - С. 36-37.

91. Хашукоева, А.З. Нестероидные противовоспалительные средства в лечении первичной дисменореи / А.З. Хашукоева, С.А. Хлынова, М.В. Бурденко // Лечащий врач. - 2014. - № 3. - С. 29-32.

92. Чернуха, Г.Е. Эндометриоз и хроническая тазовая боль: причины и последствия / Г.Е. Чернуха // Проблемы репродукции. - 2011.- № 5. - С.83-89.

93. Экспрессия ароматазы цитохрома Р450 в эктопическом и эутопическом эндометрии при эндометриозе / О.В. Зайратьянц [и др.] // Архив патологии. -2008. - № 5. - С. 16-19.

94. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация: Клинические рекомендации по ведению больных / Л.В. Адамян [и др.]. - М., 2013. - 62 с.

95. Эхография органов малого таза у женщин. Эндометриоз : практическое пособие / В.Н. Демидов [и др.]. - М. : Инф. "Скрипто", 1997. - Вып. 1. - 60 с.

96. Ярмолинская, М.И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии : дис. ... д-ра мед. наук / М.И. Ярмолинская. - СПб., 2009. - 40 с.

97. Ярмолинская, М.И. Цитокиновый профиль перитонеальной жидкости и периферической крови больных с наружным генитальным эндометриозом / М.И. Ярмолинская // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - Т. 57, № 3. - С. 30-34.

98. Ярмолинская, М.И. Опыт применения диеногеста в комбинированном лечении генитального эндометриоза / М.И. Ярмолинская, В.Ф. Беженарь // Фарматека. Акушерство и Гинекология. Уронефрология. - 2013. - № 3. - С. 48-51.

99. Яроцкая, Е.Л. Современные подходы к лечению больных с тазовыми болями в клинике оперативной гинекологии: дис ... д-ра мед. наук / Е.Л. Яроцкая. - М., 2004. - 379 с.

100. Яроцкая, Е.Л. Особенности тактики ведения гинекологических больных, страдающих тазовыми болями / Е.Л. Яроцкая, Л.В. Адамян // Проблемы репродукции. - 2003. - № 3. - С. 17-26.

101. A novel direct spray-from-tissue ionization method for mass spectrometric analysis of human brain tumors / A. Kononikhin [et al.] // Anal Bioanal Chem. -2015. - Vol. 407. - № 25. - P. 7797-7805.

102. A novel method for sample preparation of fresh lung cancer tissue for proteomics analysis by tumor cell enrichment and removal of blood contaminants / L. De Petris [et al.] // Proteome Science. - 2010. - Vol. 8. - P. 1-45.

103. Altered levels of acylcarnitines, phosphatidylcholines, and sphingomyelins in peritoneal fluid from ovarian endometriosis patients / K. Vouk [et al.] // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2016. - Vol. 159. - P. 60-9.

104. A metabonomics approach as a means for identification of potential biomarkers for early diagnosis of endometriosis / M. Dutta [et al.] // Molecular BioSystems. - 2012. - Vol. 8. - № 12. - P. 3281-3287.

105. An investigation of the effects of endometriosis on the proteome of human eutopic endometrium: a heterogeneous tissue with a complex disease / P.A. Fowler [et al.] // Proteomics. - 2007. - Vol. 7. - № 1. - P. 130-142.

106. Analysis of Clusterin and Clusterin Receptors in the Endometrium and Clusterin Levels in Cervical Mucus of Endometriosis / L. Konrad [et al.] // Reprod Sci. - 2016. - Vol. 23. - № 10. - P. 1371-1380.

107. Artificial neural networks combined with surface-enhanced laser desorption/ionization mass spectra distinguish endometriosis from healthy population / L. Wang [et al.] // Fertil Steril. - 2007. - Vol. 88. - № 6. - P. 17001702.

108. Ballard, K. What's the delay? A qualitative study of women's experiences of reaching a diagnosis of endometriosis / K. Ballard, K. Lowton, J. Wright // Fertility and Sterility. - 2006. - Vol. 86. - №5. - P. 1296-1301.

109. Bcl-2 and Fas expression in eutopic and ectopic human endometrium during the menstrual cycle in relation to endometrial cell apoptosis / H. Watanabe // Am J Obstet Gynecol. - 1997. - Vol. 176. - № 2. - P. 360-368.

110. Burney, R.O. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis / R.O. Burney, L.C. Giudice // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98. - № 3. - P. 511-9.

111. Carlson, K.J. The Maine Women's Health Study: I. Outcomes of hysterectomy / K.J. Carlson, B.A. Miller, F.J. Fowler // Obstet. Gynecol. - 1994. -Vol. 83. - P. 556-565.

112. Cellular Fatty Acid Metabolism and Cancer / E. Currie [et al.] // Cell Metab. - 2013. - Vol. 18. - № 2. - P. 153-161.

113. Clarke-Pearson, D.L. Complications of hysterectomy / D.L. Clarke-Pearson, E.J. Geller // Obstetrics and Gynecology. - 2013. - Vol. 121. - № 3. - P. 654- 673.

114. Classification of Endometriosis / H.R. Tinneberg [et al.] // Endometriosis: Pathogenesis and Treatment. - 2014. - P. 341-362.

115. Clinical diagnosis of pelvic endometriosis: a scoping review / H. Riazi [et al.] // BMC Women's Health. - 2015. - Vol. 5. - № 39. - P. 15-39.

116. Control of the CDPethanolamine pathway in mammalian cells: effect of CTP: phosphoethanolamine cytidylyltransferase overexpression and the amount of intracellular diacylglycerol / O. Bleijerveld [et al.] // Biochem. J. - 2004. - Vol. 379. - №3. - P.711-9.

117. Crystal structure of a mammalian CTP: phosphocholine cytidylyltransferase catalytic domain reveals novel active site residues within a highly conserved nucleotidyltransferase fold / J. Lee [et al.] // J. Biol. Chem. -2009. -Vol. 284. -№ 48. -P. 33535-33548.

118. Cyclooxygenase-2 overexpression in ovarian endometriomas is associated with higher risk of recurrence / L. Yuan [et al.] // Fertil Steril. - 2009. - Vol. 91. -№ 4. - P. 1303-1306.

119. Cytokine profiles in serum and peritoneal fluid from infertile women with and without endometriosis / E. Kalu [et al.] // J Obstet Gynaecol Res. - 2007. -Vol. 33. - № 4. - P. 490-495.

120. Density of small diameter sensory nerve fibres in endometrium: a semi-invasive diagnostic test for minimal to mild endometriosis /A. Bokor [et al.] // Hum Reprod. - 2009. - Vol. 24. - P. 3025-3032.

121. Detection of endometriosis with the use of plasma protein profiling by surface-enhanced laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry / H. Liu, J. Lang, Q. Zhou, D. Shan, Q. Li // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87. - № 4. -P.988-990.

122. Determinants of long-term clinically detected recurrence rates of deep, ovarian, and pelvic endometriosis / M. Busacca [et al.] // Am J Obstet Gynecol. -2006. - Vol. 195. - P. 426-432.

123. Development of extractive electrospray ionization ion trap mass spectrometry for in vivo breath analysis / J. Ding [et al.] // Analyst. - 2009. - Vol. 134. - № 10. -P. 2040-2050.

124. D'Hooghe, T. Endometriosis, retrograde menstruation and peritoneal inflammation in women and in baboons / T. D'Hooghe, S. Debrock // Human Reproduction. - 2002. - Vol. 8. - № 1. - P. 84-88.

125. Diagnosis of endometriosis by detection of nerve fibres in an endometrial biopsy: a double blind study / M. Al-Jefout [et al.] // Hum Reprod. - 2009. - Vol. 24. - № 12. - P. 3019-3024.

126. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis—a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial / T. Harada [et al.] // Fertility and Sterility. -2009. -Vol. 91. - № 3. - P. 675-681.

127. Dietary polyunsaturated fatty acids and breast cancer risk in Chinese women: a prospective cohort study / H.J. Murff [et al.] // Int J Cancer. - 2011. -Vol. 128. - № 6. - P. 1434-1441.

128. Differences in Mitochondrial Proteins in the Eutopic Endometrium of Patients with Adenomyosis and Endometriosis Identified Using Surface-enhanced Laser Desorption/Ionization Time-of-flight Mass Spectrometry / X. Ding [et al.] // The Journal of International Medical Research. - 2010. - Vol. 38. - № 3. - P. 987993.

129. Different types of small nerve fibers in eutopic endometrium and myometrium in women with endometriosis / N. Tokushige [et al.]. // Fertil Steril. -2007. - Vol. 88. - № 4. - P. 795-803.

130. Differential expression of keratin 19 in normal human epithelial tissues revealed by monospecific monoclonal antibodies / J. Bartek [et al.] // Histochem J. - 1986. - Vol. 10. - P. 565-575.

131. Direct Analysis of Biological Tissue by Paper Spray Mass Spectrometry / H. Wang [et al.] // Analytical Chemistry. - 2011. - Vol. 83. - № 4. - P. 1197-1201.

132. Discovery of a novel biomarker in the urine in women with endometriosis / N. Tokushige [et al.] // Fertility and Sterility. - 2011. - Vol. 95. - № 1. - P. 46-48.

133. Discovery of phosphatidylcholines and sphingomyelins as biomarkers for ovarian endometriosis / K. Vouk [et al.] // Human Reproduction. - 2012. - Vol. 27. - № 10. - P. 2955-2965.

134. Distinct regional and menstrual cycle dependent distribution of apoptosis in human endometrium. Potential regulatory role of T cells and TNF-a / S. Tabibzadeh [et al.] // Endocrinol J. - 1994. -Vol. 2. -P. 87-95.

135. Dysregulated sphingolipid metabolism in endometriosis / Y. H. Lee [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 99. - № 10. - P. 1913-1921.

136. Elimination of the CDP-ethanolamine pathway disrupts hepatic lipid homeostasis / R. Leonardi [et al.] // J. Biol. Chem. -2009. - Vol. 284. - № 40. -P.27077-27089.

137. Endometrial fluid is a specific and non-invasive biological sample for protein biomarker identification in endometriosis / A. Ametzazurra [et al.] // Hum Reprod. - 2009. - Vol.24. - №4. - P.954-965.

138. Epithelial cells in peritoneal fluid—of endometrial origin? / P.J. Van der Linden [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 1995. - Vol. 173. - № 2. - P. 566-570.

139. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. / G.A. Dunselman [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 29. - № 3. - P. 400-412.

140. Eutopic endometrium from women with endometriosis does not exhibit neurotrophic properties / M.L. Barcena de Arellano [et al.] // J Neuroimmunol. -2012. - № 249. - Vol. 2. - P. 49-55.

141. Evaluation of a panel of 28 biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis / A. Vodolazkaia [et al.] // Hum Reprod. - 2012. - Vol. 27. - № 9. -P. 2698-2711.

142. Farquhar, C. Endometriosis / C. Farquhar // BMJ. - 2007. - Vol. 334. - № 7587. - P. 249-253.

143. Fas ligand, Fas antigen and Bcl-2 expression in human endometrium during the menstrual cycle / H. Yamashita [et al.] // Mol Hum Reprod. - 1999. - Vol. 5. -№ 4. - P. 358-364.

144. Folch, J. A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues / J. Folch, M. Lees, G.H. Sloane Stanley // J Biol Chem. -1957. - Vol. 226. - №1. - P. 497-509.

145. Fullerton, M. Complementation of the metabolic defect in CTP: phosphoethanolamine cytidylyltransferase (Pcyt2)-deficient primary hepatocytes / M. Fullerton, M. Bakovic // Metabolism -2010. - Vol. 59. - № 12. - P. 1691-700.

146. Gibellini, F. The Kennedy pathway - De novo synthesis of phosphatidylethanolamine and phosphatidylcholine / F. Gibellini, T. Smith // IUBMB Life. - 2010. - Vol. 62. - № 6. - P. 414-428.

147. Guo, S.W. Recurrence of endometriosis and its control / S.W. Guo // Hum. Reprod. - 2009. -Vol. 15. - № 4. - P. 441-461.

148. Identification of biomarkers for endometriosis using clinical proteomics / Y. Zhao [et al.] // Chin Med J (Engl). - 2015. - Vol. 128. - № 4. - P. 520-527.

149. Identifying biomarkers of endometriosis using serum protein fingerprinting and artificial neural networks / L. Wang [et al.] // Int J Gynaecol Obstet. - 2008. -Vol. 101. - № 3. - P. 253-258.

150. Immunoreactive endothelin-1 concentrations in follicular-fluid of women with and without endometriosis undergoing in-vitro fertilization-embryo transfer / M. Abae [et al.] // Fertility and sterility. - 1994. - Vol. 61. - № 6. - P. 1083-1087.

151. Immunoreactivity of progesterone receptor isoform B and nuclear factor kappa-B as biomarkers for recurrence of ovarian endometriomas / F. Shen [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2008. - Vol. 199. -№ 5. - P. 486-496.

152. Incidence of symptom recurrence after hysterectomy for endometriosis / A.B. Namnoum [et al.] // Fertil Steril. - 1995. - Vol. 64. - № 5. - P. 898-902.

153. Inhibition of fatty acid desaturation is detrimental to cancer cell survival in metabolically compromised environments / B. Peck [et al.] // Cancer & Metabolism. - 2016. - Vol. 4. - № 6. - P. 1-18.

154. Introduction to multi- and megavariate data analysis using projection methods (PCA & PLS) / L. Eriksson [et al.] // Umetrics. - 1999. - P. 213-225.

155. Johnson, N.P. World Endometriosis Society Montpellier Consortium. Consensus on current management of endometriosis / N.P. Johnson, L. Hummelshoj // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28. - № 6. - P. 1552-1568.

156. Jones, K.D. Recurrence of chocolate cysts after laparoscopic ablation / K.D. Jones, C.J. Sutton // J Am Assoc Gynecol Laparosc. - 2002. - Vol.9. - № 3. -P. 315-320.

157. Khanaki, K. Evaluation of the relationship between endometriosis and omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids / K. Khanaki, M. Nouri, A.M. Ardekani // Iranian Biomedical Journal. - 2012. - Vol. 16. - № 1. - P. 38-43.

158. Kosacka, M. Comparison of cytokeratin 19 expression in tumor tissue and serum CYFRA 21-1 levels in non-small cell lung cancer / M. Kosacka, R. Jankowska // Pol Arch Med Wewn. - 2009. - Vol. 119. - № 1-2. - P. 33-37.

159. Laparoscopic excision of recurrent endometriomas: long-term outcome and comparison with primary surgery / L. Fedele [et al.] // Fertil. Steril. - 2006. - Vol. 85. - № 3. -P. 694-699.

160. Lessey, D.A. Assessment of endometrial receptivity / D.A. Lessey // Fertil Steril. - 2011. - Vol. 96. - № 3. - P. 522- 529.

161. Liu, J. Biological Tissue Diagnostics Using Needle Biopsy and Spray Ionization Mass Spectrometry / J. Liu, R.G. Cooks, Z. Ouyang // Analytical Chemistry. - 2011. - Vol. 83. - № 24. - P. 9221-9225.

162. Long-term follow-up after conservative surgery for bladder endometriosis / L. Fedele [et al.] // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 83. - № 6. - P. 1729-33.

163. Lysophosphatidic acid (LPA) signaling in human and ruminant reproductive tract / I. Woclawek-Potocka [et al.] // Mediators Inflamm. - 2014. - P. 1-14.

164. Lysophosphatidic acid up-regulates expression of interleukin-8 and -6 in granulosa-lutein cells through its receptors and nuclear factor-^B dependent pathways: implications for angiogenesis of corpus luteum and ovarian

hyperstimulation syndrome / S.U. Chen [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2008. - Vol. 93. - № 3. - P. 935-943.

165. Mass spectrometry-based serum proteome pattern analysis in molecular diagnostics of early stage breast cancer / M. Pietrowska [et al.] // J Transl Med. -2009. - Vol. 7. - № 60. - P. 1-13.

166. Mischak, H. Urine proteomics as a liquid kidney biopsy: no more kidney punctures / H. Mischak // Nephrol Dial Transplant. - 2015. - Vol. 30. - № 4. - P. 532-537.

167. Meng, Q.H. Mass Spectrometry Applications in Clinical Diagnostics / Q.H. Meng // J Clinic Experiment Pathol. - 2013. - Vol. 1. - P. 1-10.

168. Metabolomic characterization of human rectal adenocarcinoma with intact tissue magnetic resonance spectroscopy / K.W. Jordan [et al.] // Diseases of the Colon & Rectum. - 2009. - Vol. 52. - № 3. - P. 520-525.

169. Multivariate statistical differentiation of renal cell carcinomas based on lipidomic analysis by ambient ionization imaging mass spectrometry / A. Dill [et al.] // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2010. - Vol. 398. - № 7. - P. 29692978.

170. Multivariate Statistical Identification of Human Bladder Carcinomas Using Ambient Ionization Imaging Mass Spectrometry / A. Dill [et al.] // Chemistry - A European Journal. - 2010. - Vol. 17. - № 10. - P. 2897-2902.

171. Mutihir, J.T. Massive haemoperitoneum from endometriosis masquerading as ruptured ectopic pregnancy: case report / J.T. Mutihir, D.D. Nyango // Niger J Clin Pract. - 2010. - Vol. 13. - № 4. - P. 477- 479.

172. Nisolle, M. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities / M. Nisolle, J. Donnez // Fertil Steril. - 1997. - Vol. 68. - № 4. - P. 585-596.

173. Nishizuka, Y. Protein kinase C and lipid signaling for sustained cellular responces / Y. Nishizuka // FASEB J. - 1995. - Vol. 9. - № 7. - P. 484-496.

174. Nnoaham, K.E. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries / K.E. Nnoaham, L.

Hummelshoj, P. Webster // Fertility and Sterility. - 2011. - Vol. 96. - № 2. - P. 366-373.

175. Otsuki, Y. Apoptosis in human endometrium: apoptotic detection methods and signaling / Y. Otsuki // Med Electron Microsc. - 2001. - Vol. 34. - № 3. -P. 166-173.

176. Ovarian cystectomy versus laser vaporization in the treatment of ovarian endometriomas: a randomized clinical trial with a five-year follow-up / F. Carmona [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96. - P. 251-4.

177. Ovarian endometriosis signatures established through discovery and directed mass spectrometry analysis / A.P. Vehmas [et al.] // J Proteome Res. -2014. - Vol. 13. - № 11. - P.4983-4994.

178. Oxidized lipoproteins are the alleged pain molecules in the peritoneal fluid of women with endometriosis / N. Santanam // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94. -№ 4. - p. 145-149.

179. Pavlovic, Z. Regulation of Phosphatidylethanolamine Homeostasis—the Critical Role of CTP: Phosphoethanolamine Cytidylyltransferase (Pcyt2) / Z. Pavlovic, M. Bakovic // Int J Mol Sci. - 2013. - Vol. 14. - № 2. - P. 2529-2550.

180. Pearce, C.L. Association between endometriosis and risk of histological subtypes of ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies / C.L. Pearce, C. Templeman, M.A. Rossing // The Lancet Oncology. - 2012. - Vol. 13. - № 4. -P. 385-394.

181. Peripheral biomarkers of endometriosis: a systematic review / K.E. May [et al.] // Hum Reprod Update. - 2010. - Vol. 16. - № 6. - P. 651-674.

182. Potential antitumor activity of novel DODAC/PHO-S liposomes / A.C.L. Luna [et al.] // Int J Nanomedicine. - 2016. - Vol. 11. - P. 1577-1591.

183. Pourfarzam, M. Newborn Screening for inherited metabolic disorders; news and views / M. Pourfarzam, F. Zadhoush // J Res Med Sci. - 2013. - Vol. 18. - № 9. - P. 801-808.

184. Prediction of endometriosis with serum and peritoneal fluid markers: a prospective controlled trial / M.A. Bedaiwy [et al.] // Hum Reprod. - 2002. - Vol. 17. - P. 426-431.

185. Preterm birth, ovarian endometriomata, and assisted reproduction technologies / S. Fernando [et al.] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91. - № 2. - P. 325- 330.

186. Protein misfolding, congophilia, oligomerization, and defective amyloid processing in preeclampsia / I.A. Buhimschi [et al.] // Sci Transl Med. - 2014. -Vol. 6. - P. 245-292.

187. Proteomic analysis of eutopic and ectopic endometriotic tissues based on isobaric peptide tags for relative and absolute quantification (iTRAQ) method / P. Marianowski [et al.] // Neuro Endocrinol Lett. - 2013. - Vol. 34. -№ 7. - P. 717721.

188. Proteomic analysis of peritoneal fluid in fertile and infertile women with endometriosis / S. Ferrero [et al.] // J Reprod Med. - 2009. - Vol. 54. - № 1. - P. 32-40.

189. Proteomics Analysis of Plasma for Early Diagnosis of Endometriosis / A. Fassbender [et al.] // Obstetrics & Gynecology. - 2012. - Vol. 119. - № 2. - P. 276285.

190. Proteomic identification of neurotrophins in the eutopic endometrium of women with endometriosis / A.S. Browne [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - № 98. -P. 713-9.

191. Proteomic profiling of urine identifies specific fragments of SERPINA-1 and albumin as biomarkers of preeclampsia / I.A. Buhimschi [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2008. - Vol. 199. - №5. - P. 551.1-551.16.

192. Rapid characterization of complex viscous samples at molecular levels by neutral desorption extractive electrospray ionization mass spectrometry / X. Li [et al.] // Nat Protocols. - 2011. - Vol. 6. - № 7. - P. 1010-1025.

193. Rapid peptidomic profiling of peritoneal fluid by MALDI-TOF mass spectrometry for the identification of biomarkers of endometriosis / R.A. Siciliano [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2014. - Vol. 30. - № 12. - P. 872-876.

194. Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision / M. Busacca [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 1999. - Vol. 180. - P. 519-523.

195. Recurrence of endometriomas after laparoscopic removal: sonographic and clinical follow-up and indication for second surgery / C. Exacoustos [et al.] // J Minim Invasive Gynecol. - 2006. - Vol. 13. - № 4. - P. 281-288.

196. Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision / K. Koga [et al.] // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21. - № 8. - P. 2171-2174.

197. Risks of adverse pregnancy outcome in endometriosis / I. Brosens // Fertil. Steril. - 2012. -Vol. 1. - № 98. - P.30-35.

198. Rogers, P.A. Defining future directions for endometriosis research: workshop report from the 2011 World Congress of Endometriosis in Montpellier, France / P.A. Rogers, T.M. D'Hooghe, A. Fazleabas. // Reproductive Sciences. -2013. - Vol. 20. - № 5. - P. 483-499.

199. Role for ceramide in cell cycle arrest / S. Jayadev [et al.] // J. Biol. Chem. -1995. - Vol. 270. - № 5. - P. 2047-2052.

200. Saleh, A. Reoperation after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas by excision and by fenestration / A. Saleh, T. Tulandi // Fertil Steril. - 1999. -Vol. 72. - № 2. - P. 322-324.

201. Sayasneh, A. Endometriosis and ovarian cancer: a systematic review / A. Sayasneh, D. Tsivos, R. Crawford // Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 1. - № 14. - P. 1403 - 1410.

202. Serum and cyst fluid levels of interleukin (IL)-6, IL-8 and tumour necrosis factor-alpha in women with endometriomas and benign and malignant cystic ovarian tumours / E. Darai [et al.] // Hum. Reprod. - 2003. - Vol.18. - P. 1681-5.

203. Serum and peritoneal fluid proteins in women with and without endometriosis / S.G. Joshi [et al.] // Fertil Steril. - 1986. - Vol. 46. - № 6. - P. 1077-1082.

204. Serum cytokines as biomarkers for nonsurgical prediction of endometriosis / Eel-D. Othman [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2008. - Vol. 137. -№ 2. - P. 240-246.

205. Serum levels of VEGF and TNF-alpha and their association with C-reactive protein in patients with endometriosis / P. Xavier [et al.] // Arch Gynecol Obstet. - 2006. - Vol. 273. - № 4. - P.227-231.

206. Serum lipids and endometrial cancer risk: Results from the HUNT-II study / K. Lindemann [et al.] // International Journal of Cancer. - 2009. - Vol. 124. - № 12. - P. 2938-2941.

207. Sphingolipids as cell fate regulators in lung development and disease / J. Lee [et al.] // Apoptosis. - 2015. - Vol. 20. - № 5. - P. 740-757.

208. Sphingosine pathway deregulation in endometriotic tissues / P. Santulli [et al.] // Fertil Steril. - 2012. - Vol. 97. - № 4. - P. 904-911.

209. Spontaneous apoptosis of endometrial tissue is impaired in women with endometriosis / H.M. Gebel [et al.] // Fertil. Steril. - 1998. - Vol. 69. - № 6. -P.1042-1047.

210. Stratton, P. Chronic pelvic pain and endometriosis: translational evidence of the relationship and implications / P. Stratton, K.J. Berkley // Hum Reprod Update. - 2011. - Vol. 17. - № 3. - P. 327-346.

211. Suppressor role of activating transcription factor 2 (ATF2) in skin cancer / A. Bhoumik [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2008. - Vol. 105. - P. 1674-1679.

212. Surgical treatment of deep endometriosis and risk of recurrence / M. Vignali [et al.] // J Minim Invasive Gynecol. - 2005. - Vol. 12. - № 6. - P. 508513.

213. Surgical treatment of recurrent endometriosis: laparotomy versus laparoscopy / M. Busacca [et al.] // Hum. Reprod. - 1998. - Vol. 13. - P. 2271-4.

214. Sutphen, R. Lysophospholipids are potential biomarkers of ovarian cancer / R. Sutphen, Y. Xu, G.D. Wilbanks // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. - 2004. -Vol. 13. - № 7. - P. 1185-1191.

215. The value of serological markers in the diagnosis and prognosis of endometriosis: a prospective case-control study / R. Socolov [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2011. - Vol. 154. - № 2. - P. 215-217.

216. Tissue-spray ionization mass spectrometry for raw herb analysis / S.L.F. Chan [et al.] // Rapid Communications in Mass Spectrometry. - 2011. - Vol. 25. -№ 19. - P. 2837-2843.

217. Trygg, J. Orthogonal projections to latent structures (O-PLS) / J. Trygg, S. Wold // Journal of Chemometrics. - 2002. - Vol. 16. - № 3. - P. 119-128.

218. Tumor macroenvironment and metabolism / W. Al-Zoughbi [et al.] // Semin Oncol. - 2014. - Vol. 41. - № 2. - P.281-295.

219. Urinary peptide profiling identifies a panel of putative biomarkers for diagnosing and staging endometriosis / M.M. El-Kasti [et al.] // Fertil. Steril. -2011. - Vol. 95. - № 4. - P. 1261-1266.

220. Urinary Proteomics for Early Diagnosis in Diabetic Nephropathy / P. Zürbig [et al.] // Diabetes. - 2012. - Vol. 61. - № 12. - P. 3304-3312.

221. Urine peptide patterns for non-invasive diagnosis of endometriosis: a preliminary prospective study / L. Wang [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2014. - Vol. 177. - P.23-28.

222. Urine, peritoneal fluid and omental fat proteomes of reproductive age women: Endometriosis-related changes and associations with endocrine disrupting chemicals / K.E. Williams [et al.] // J Proteomics. - 2015. - Vol. 15. - № 113. - P. 194-205.

223. Uterine junctional zone at magnetic resonance imaging: a predictor of in vitro fertilization implantation failure / A. Maubon [et al.] // J Obstet Gynaecol Res. - 2010. - Vol. 36. - № 3. - P.611- 618.

224. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis / J. Donnez [et al.] // Hum Reprod. - 1998. - Vol.13. - № 6. - P. 1686-1690.

225. Vinatier D. Is endometriosis an endometrial disease? / D. Vinatier, M. Cosson, P. Dufour // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2000. - Vol. 91. - № 2. -P. 113-125.

226. Wold, S. PLS-regression: a basic tool of chemometrics / S. Wold, M. Sjostrom, L. Eriksson // Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems. - 2001. - Vol. 58. - № 2. - P. 109-130.

227. Woolf, C. Central sensitization: Implications for the diagnosis and treatment of pain / C. Woolf // Pain. - 2011. - Vol. 152. - № 3. - P. 2-15.

228. Yan, D. Nerve fibers and endometriotic lesions: partners in crime in inflicting pains in women with endometriosis / D. Yan, X. Liu, S. Guo // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2017. - Vol. 209. - P. 14-24.

229. Ye, X. Lysophosphatidic acid (LPA) signaling in vertebrate reproduction / X. Ye, J. Chun // Trends Endocrinol Metab. - 2010. - Vol. 21. - № 1. - P. 17-24.

230. Zheng, N. New serum biomarkers for detection of endometriosis using matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry / N. Zheng, C. Pan, W. Liu // J Int Med Res. - 2011. - Vol. 39. - № 4. - P. 1184-1192.

231. Zhu, L. Breast cancer cells adapt to metabolic stress by increasing ethanolamine phospholipid synthesis and CTP: ethanolaminephosphate cytidylyltransferase-Pcyt2 activity / L. Zhu, M. Bakovic // Biochem. Cell Biol. -2012. - Vol. 90. - № 2. - P. 188-199.

232. Zhu, L. Stimulation of the human CTP:phosphoethanolamine cytidylyltransferase gene by early growth response protein 1 / L. Zhu, C. Johnson, M. Bakovic // J. Lipid Res. - 2008. - Vol. 49. - № 10. - P. 2197-2211.

Приложение 1

Диагностическая таблица, позволяющая прогнозировать рецидив наружного генитального эндометриоза в послеоперационном периоде

Ш-1У степень выраженности спаечного процесса

Да Нет

Ш-1У степень распространения эндометриоза Да наличие оперативных вмешательств по поводу НГЭ в анамнезе наличие оперативных вмешательств по поводу НГЭ в анамнезе

Да Нет Да Нет

наличие самопроизвол ь-ных выкидышей в анамнезе Да 99,90% 99,20% наличие самопроизвольных выкидышей в анамнезе Да 85,60% 24,40%

Нет 99,10% 86,70% Нет 24,60% 1,70%

Нет наличие оперативных вмешательств по поводу НГЭ в анамнезе наличие оперативных вмешательств по поводу НГЭ в анамнезе

Да Нет Да Нет

наличие самопроизвольных выкидышей в анамнезе Да 72,10% 12,30% наличие самопроизвольных выкидышей в анамнезе Да 0,60% 0,03%

Нет 12,50% 0,80% Нет 0,03% 0,0%

Алгоритм профилактики рецидива Приложение 2

наружного генитального эндометриоза после хирургического лечения

Пациентки репродуктивного возраста с подтвержденным диагнозом НГЭ по данным клинической картины заболевания, гинекологического осмотра, УЗИ и/или МРТ. *При сложностях в диагностике показано определение липидного спектра крови методом масс-спектрометрии.

Оперативное лечение с удалением всех видимых эндометриоидных очагов, при наличии эндометриоидных кист яичников показано проведение цистэктомии с полным отделением капсулы кисты от ложа в яичнике с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием с определением степени пролиферативной активности и уровня К1-67

Высокая пролиферативная активность эндометриоидных очагов по данным гистологического исследования и/или железисто-кистозный гистотип эндометриоидных кист яичников; Уровень К1-67 20 % и выше

Низкая (умеренная) пролиферативная активность эндометриоидных очагов с фиброзом стромы и/или кистозный гистотип эндометриоидных кист яичников; Уровень К1-67 ниже 20 %

III-IV степень распространения эндометриоидного процесса

I-II степень распространения эндометриоидного процесса

I-II степень распространения эндометриоидного процесса

III-IV степень распространения эндометриоидного процесса

Гормональная терапия гозерелином 3,6 мг 3 месяца или диеногестом 6 месяцев, после отмены препаратов рекомендовать беременность

Рекомендована беременность в естественном цикле через 3-6 месяцев после оперативного лечения

Гормональная терапия диеногестом 2 мг 6-9 месяцев, после чего при необходимости (контрацепция) назначить КОК

Гормональная терапия гозерелином 3,6 мг 6 месяцев или диеногест 2 мг 9 месяцев, после чего при необходимости (контрацепция) назначить КОК

Гормональная терапия гозерелином и диеногестом не показана, при необходимости (контрацепция) назначить КОК

При отсутствии наступления беременности в течении 8-12 месяцев после хирургического или комбинированного лечения, а также в случае наличия у пациентки иных факторов бесплодия (трубного или мужского) и/или снижения овариального резерва рекомендована консультация репродуктолога для решения вопроса о ВРТ.

Репродуктивные планы пациентки: не планирует беременность

Репродуктивные планы

пациентки: • • • •

планирует беременность

Приложение 3

Уровни липидов в эндометриоидных тканях по сравнению со здоровой, определенные с помощью масс-спектрометрического анализа

Липид Уровень липида (у.е.*)

Перитонеальный эндометриоз Эндометриоидная киста яичника Нормальный эндометрий

РЕ 0-20:0 0,0059 ± 0,0016 0,0105 ± 0,0016 0,0025 ± 0,0008

8М 34:1 0,1148 ± 0,0127 0,1144 ± 0,0095 0,0727 ± 0,0091

ТО 41:2 0,0189 ± 0,0024 0,0181 ± 0,002 0,0092 ± 0,0015

БО 44:9 0,0357 ± 0,004 0,0488 ± 0,004 0,0353 ± 0,0038

РС 32:1 0,039 ± 0,004 0,0413 ± 0,0022 0,0546 ± 0,0049

РС 0-36:3 0,0367 ± 0,0025 0,0266 ± 0,0021 0,0273 ± 0,0023

РС 38:7 0,236 ± 0,0191 0,237 ± 0,0168 0,1889 ± 0,0118

РС 38:6 0,1699 ± 0,0125 0,1592 ± 0,0077 0,224 ± 0,0172

РС 40:8 0,0938 ± 0,0077 0,0978 ± 0,0073 0,0747 ± 0,0052

РС 40:7 0,2308 ± 0,0169 0,2282 ± 0,017 0,1758 ± 0,012

РС 40:6 0,0756 ± 0,0056 0,0655 ± 0,0038 0,1058 ± 0,0091

ТО 49:4 0,0438 ± 0,0042 0,0355 ± 0,0021 0,0506 ± 0,0039

РС 40:9 0,0482 ± 0,0049 0,053 ± 0,0038 0,0742 ± 0,0058

ТО 52:3 0,0516 ± 0,0192 0,0061 ± 0,002 0,0097 ± 0,0026

РС 0-42:1 0,0288 ± 0,0112 0,0034 ± 0,0013 0,0052 ± 0,0015

* условная единица

Приложение 4

Уровни липидов в перитонеальной жидкости больных НГЭ и контрольной группы, определенные с помощью масс-спектрометрического анализа

Виды липидов Уровни липидов (у.е.*)

Контрольная группа Больные эндометриозом

ЬРС 16:0 0,24±0,03 0,21±0,01

РЕ 0-20:0 0,19±0,02 0,19±0,01

БО 32:2 0,04±0,01 0,02±0,0

БО 38:2 0,36±0,06 0,38±0,02

БЫ 34:1 0,38±0,01 0,32±0,01

РЕ 0-34:1 0,16±0,0 0,14±0,0

РС 34:2 0,67±0,03 0,57±0,01

РС 34:1 0,42±0,01 0,35±0,01

РС 36:5 0,39±0,01 0,36±0,01

РС 36:4 0,45±0,01 0,38±0,01

РС 36:3 0,21±0,01 0,19±0,0

РС 36:2 0,36±0,02 0,34±0,01

РС 38:6 0,21±0,01 0,19±0,0

РС 38:4 0,21±0,01 0,18±0,0

* условная единица

Приложение 5

Уровни липидов в плазме крови больных НГЭ и контрольной группы, определенные с помощью масс-спектрометрического анализа

Виды липидов Уровни липидов (у.е.*)

Контрольная группа Больные эндометриозом

ЬРС 16:0 0,27±0,03 0,24±0,01

РЕ 0-20:0 0,21±0,01 0,23±0,01

ЬРС 20:5 0,08±0,0 0,1±0,0

БО 40:5 0,02±0 0,01±0,0

БЫ 34:1 0,32±0,01 0,26±0,01

РЕ 0-34:1 0,14±0,0 0,11±0,0

РС 36:5 0,81±0,06 0,91±0,02

РС 36:4 0,83±0,06 0,77±0,01

РС 36:2 0,58±0,03 0,63±0,01

РС 38:7 0,28±0,03 0,26±0,01

РС 38:6 0,4±0,02 0,44±0,01

РС 38:5 0,42±0,01 0,47±0,01

РС 40:9 0,12±0,01 0,15±0,01

* условная единица