Наружный генитальный эндометриоз: роль экспрессии генов в ранней диагностике и прогнозировании рецидива тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Гаража Яна Борисовна

• Гаража Яна Борисовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Гаража Яна Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.2 Классификация и клиническая картина

наружного генитального эндометриоза

1.3 Современные представления об этиологии и патогенезе наружного генитального эндометриоза

1.4 Сравнительная характеристика эутопического эндометрия при

эндометриозе и отсутствии данного заболевания

1.5. Биомаркеры эндометриоза

1.6 Генетические исследования биомаркеров эндометриоза

1.7 Современные методы диагностики

наружного генитального эндометриоза

1.8 Факторы риска и предикторы рецидивирования наружного генитального эндометриоза

Глава

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клинико-лабораторные методы исследования

2.3 Молекулярно-генетические методы исследования

2.4 Статистический анализ данных

Глава

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клинико-анамнестическая характеристика пациенток,

включенных в исследование

3.2 Результаты хирургического лечения

3.3. Результаты гистологического исследования образцов

эутопического и эктопического эндометрия

3.4. Ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения

3.5 Результаты молекулярно-генетических исследований

3.5.1. Результаты сравнения данных РНК-секвенирования образцов эутопического эндометрия пациенток с наружным генитальным

эндометриозом и пациенток группы сравнения

3.5.2 Результаты сравнения данных РНК-секвенирования образцов эктопического эндометрия пациенток с НГЭ с образцами эндометрия женщин группы сравнения

3.5.3. Результаты сравнения данных РНК-секвенирования группы образцов эутопического эндометрия пациенток с НГЭ с группой образцов эктопического эндометрия тех же пациенток

3.5.4. Результаты попарного сравнения данных РНК-секвенирования образцов эутопического эндометрия пациенток с НГЭ с образцами эктопического эндометрия тех же пациенток

3.6 Создание генетическое подписи эндометрия

пациенток с эндометриозом

3.6.1. Создание предварительной генной подписи

3.6.2. Кросс-валидация предварительных генных подписей

3.6.3. Создание итоговой генной подписи

3.6.4. Валидация итоговой генной подписи

3.7 Результаты исследования молекулярно-генетических факторов риска рецидивирования наружного генитального эндометриоза

Глава

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Эндометриоз является одним из самых загадочных гинекологических заболеваний. Распространённость данного заболевания в мире достигает 10-15% (190 миллионов) среди женщин репродуктивного возраста - от 15 до 49 лет. [1] В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает 3-е место после воспалительных заболеваний органов малого таза и миомы матки [2].

Эндометриоз - доброкачественное разрастание ткани, по структурным и функциональным свойствам подобной эндометрию, за пределами полости матки [3]. Эндометриоз характеризуется тазовой болью, дисменореей, диспареунией, дизурическими явлениями, в 46-50% случаев у пациенток диагностируется первичное или вторичное бесплодие [3]. По данным American College of Obstetricians and Gynecologists у 60% пациенток с эндометриозом первые симптомы были отмечены до 20 лет [4].

В связи с тем, что симптомы эндометриоза не являются патогномоничными, диагноз устанавливается через 6-10 лет после клинической манифестации заболевания [5, 6, 7]. Данные ультразвукового исследования, которое применяется в качестве первой линии диагностики, не позволяют в ряде случаев диагностировать очаги эндометриоза на начальных стадиях. Задержка диагностики может привести к хронизации симптомов, увеличению числа и размера очагов, а также к бесплодию [8].

Золотым стандартом диагностики эндометриоза является лапароскопия с последующим гистологическим исследованием иссеченных очагов. Среди хирургов общепризнанно, что любое патологическое изменение на тазовой брюшине должно расцениваться как эндометриоз, пока не доказано обратное в ходе гистологического исследования биоптата, так как эндометриоидные очаги могут различаться по размеру, цвету и структуре, и могут быть не замечены неопытным хирургом.

В настоящее время отсутствуют эффективные лабораторные методы, в частности, биомаркеры эндометриоза, оценив уровень которых в биологическом материале (кровь, слюна, моча, биоптат эндометрия) можно было бы установить точный диагноз [9, 10, 11].

Диагностика рецидивов эндометриоза также осуществляется посредством лапароскопии (повторной), что является травматичным для пациенток в физическом и моральном аспекте [12, 13].

В связи с этим весьма актуально получение фундаментальной информации о функциональных особенностях генов при эндометриозе. Такая информация могла бы в дальнейшем послужить основой для разработки новых эффективных малоинвазивных и неинвазивных методов диагностики, позволяющих выявлять эндометриоз на ранней стадии и прогнозировать его рецидивирование.

В настоящее время для поиска биомаркеров различных заболеваний активно используют «омиксные» технологии: геномику, транскриптомику, метаболомику, протеомику. Широкое распространение получили исследования генетических аспектов эндометриоза: экспрессия генов, уровень различных микроРНК, однонуклеотидные полиморфизмы, анализ экспрессии отдельных белков. В мировой литературе есть множество публикаций по результатам анализа экспрессии генов при эндометриозе [14, 15, 16, 17]. Указанные работы отличаются по таким параметрам, как количество пациентов, число генов, тип биоматериала, платформа для секвенирования, статистические и биоинформатические методы. По данным различных исследовательских групп, количество дифференциально экспрессирующихся генов при эндометриозе варьируется от нескольких генов до сотен. Несмотря на обширное изучение генетических аспектов эндометриоза, роль отдельных генов в патогенезе данного заболевания по-прежнему является предметом активных дискуссий. Вопбоу N. й а1. показали, что даже если в отдельном гене произошла мутация, его функция в жизнедеятельности клетки может реализовываться в полном объеме благодаря компенсаторным механизмам [18]. Подобная компенсация обеспечивается работой внутриклеточных сигнальных путей - каскадов белок-белковых

взаимодействий, которые осуществляют передачу сигнала от мембранного рецептора к ядру клетки. Было доказано, что степень активации внутриклеточных сигнальных путей является более качественным маркером патологического процесса, чем экспрессия генов, так как даже в случае мутации гена изменения в функционировании сигнальных путей могут в той или иной степени компенсировать произошедшее нарушение [18].

Одним из современных подходов к изучению этиопатогенеза эндометриоза является сравнение эутопического и эктопического эндометрия по различным параметрам. Было показано, что образцы эндометрия данных локализаций схожи по морфологическим признакам [19, 20]. Однако затруднительным представляется создание диагностического теста на основании подобных характеристик. В связи с этим актуальным является изучение генетических и молекулярных параметров эутопического и эктопического эндометрия, поиск возможной взаимосвязи между данными изменениями и выявление наиболее информативных генетических маркеров.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на большое количество исследований, проведенных за последнее десятилетие, по-прежнему, отсутствуют четкие диагностические критерии и эффективные биомаркеры для малоинвазивной или неинвазивной диагностики эндометриоза. Большой интерес представляет выявление биомаркеров эндометриоза в эутопическом эндометрии с использованием омиксных технологий, что позволит оптимизировать тактику ведения пациентов и снизить частоту оперативных вмешательств. В связи с этим, определение различий экспрессионных профилей генов клеток эндометрия женщин, страдающих и не страдающих эндометриозом, является одной из актуальных задач клинической гинекологии.

К настоящему времени остаются неизученными следующие вопросы:

• каков вклад каждого из дифференциально экспрессирующихся генов в развитие наружного генитального эндометриоза,

• какова степень активации всех внутриклеточных сигнальных путей в клетках эутопического и эктопического эндометрия,

• существует ли взаимосвязь между молекулярно-генетическими нарушениями в клетках эутопического и эктопического эндометрия,

• какова экспрессия генов и степень активации внутриклеточных сигнальных путей в клетках эндометрия женщин, не страдающих эндометриозом (для нормализации данных исследуемой группы и нивелирования ошибок интерпретации результатов).

Цель исследования: повышение эффективности ранней диагностики и прогнозирования рецидивов наружного генитального эндометриоза на основе изучения дифференциальных профилей экспрессии генов в эутопическом и эктопическом эндометрии.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-анамнестические особенности пациенток репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом и выявить частоту и клинические факторы риска рецидивирования.

2. Методами секвенирования нового поколения и биоинформатического анализа изучить профили экспрессии генов и степень активации внутриклеточных сигнальных путей в образцах эутопического и эктопического эндометрия женщин, страдающих наружным генитальным эндометриозом, и образцах эндометрия женщин, не имеющих данного заболевания; оценить диагностическую значимость дифференциально экспрессирующихся генов.

3. Сравнить паттерны экспрессии генов в эутопическом эндометрии пациенток с НГЭ, у которых был выявлен рецидив в течение 2 лет

наблюдения, и эутопическом эндометрии пациенток, у которых не было выявлено рецидива за указанный период времени, охарактеризовать функциональные свойства выявленных дифференциально экспрессирующихся генов.

4. Оценить диагностическую и прогностическую значимость характеристик экспрессии выявленных генов и возможность их использования для создания диагностической и прогностической панели маркеров наружного генитального эндометриоза.

5. На основании полученных результатов оптимизировать алгоритм ранней диагностики наружного генитального эндометриоза и тактики ведения пациенток после оперативного лечения с целью профилактики рецидива заболевания.

Научная новизна исследования

На основании проведенного сравнительного анализа молекулярно-генетических характеристик эндометрия пациенток с наружным генитальным эндометриозом и женщин, не имеющих данного заболевания, а также проведения пятикратной кросс-валидации данных секвенирования исследуемых образцов впервые выявлена генная подпись эндометрия, характерная для наружного генитального эндометриоза. Данная подпись состоит из пяти генов - LMNA, KDM6B, CIC, PER1, PPDP - экспрессия которых в эндометрии пациенток с НГЭ понижена.

Впервые проведен анализ активации внутриклеточных сигнальных путей для подбора генетических маркеров для ранней диагностики НГЭ. Показана эффективная дифференциация образцов эутопического эндометрия пациенток с НГЭ и пациенток группы сравнения при использовании полученной генной подписи.

Впервые разработан отечественный инновационный метод малоинвазивной диагностики НГЭ и его рецидива по анализу экспрессии генов в образце эутопического эндометрия.

Практическая значимость исследования

Подтвержден высокий риск развития наружного генитального эндометриоза у женщин с отягощенным семейным анамнезом по данному заболеванию, выявлены клинико-анамнестические факторы повышенного риска рецидивирования: Ш/1У стадия НГЭ, сумма баллов по классификации г-АББ >

Изучение ближайших и отдаленных результатов лечения показало высокую эффективность реконструктивных операций при наружном генитальном эндометриозе как для верификации диагноза, так и для определения тактики ведения пациенток.

Молекулярно-генетическое исследование полученных биологических образцов позволило определить генную подпись эндометрия, которая эффективно дифференцирует эндометрий пациенток с наружным генитальным эндометриозом и эндометрий женщин, не имеющих данного заболевания. Данная подпись, состоящая из пяти генов (ЬМВД, КБМ6В, С1С, РЕЮ, РРБРБ), продемонстрировала значительную прогностическую силу (АиС>0,95) и высокие значения чувствительности (0,823) и специфичности (1,0) в диагностике наружного генитального эндометриоза.

Сравнительный анализ молекулярно-генетических характеристик эндометрия пациенток с наружным генитальным эндометриозом, проведенный с учетом последующего развития рецидива данного заболевания, позволило выявить дифференциально экспрессирующиеся гены и дифференциально активированные сигнальные пути, которые могут быть использованы в качестве предикторов рецидивирования наружного генитального эндометриоза.

Предложены маркеры наружного генитального эндометриоза, применение которых позволит существенно повысить эффективность как диагностики, так и определения тактики лечения женщин, страдающих данным заболеванием.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. У пациенток с семейным анамнезом, отягощенным наружным генитальным эндометриозом, вероятность развития данного заболевания выше, а III/IV стадия распространения эндометриоза и сумма баллов по классификации г-AFS > 46 являются факторами риска рецидивирования данного заболевания.

2. Эутопический эндометрий при наружном генитальном эндометриозе существенно отличается от эндометрия пациенток, не имеющих данного заболевания, по уровню экспрессии генов и степени активации внутриклеточных сигнальных путей.

3. Сходство молекулярно-генетических характеристик эутопического и эктопического эндометрия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом определяет целесообразность использования генетической подписи, состоящей из генов LMNA, KDM6B, CIC, PER1 и PPDPF, для ранней диагностики заболевания.

4. Анализ экспрессии генов PSMB2, TANC1, EXOSC6, OGFOD1 и степени активации сигнального пути Cellular-Apoptosis-Pathway-Gene-Expression-FLIP-CIAP2-BFL1-BCL2-via-NFKB2 в образце эутопического эндометрия позволяет выделить пациенток группы высокого риска рецидивирования наружного генитального эндомтриоза после хирургического лечения.

Личный вклад автора

В рамках данной работы автором разработан дизайн исследования, сформирована исследуемая выборка пациенток и банк биологических образцов для исследования. Автор непосредственно участвовала в обследовании и ведении пациенток, включенных в исследование, проведении биоинформатического

анализа данных, полученных в результате РНК-секвенирования исследуемых биологических образцов, и статистической обработке полученных данных. Автором лично подготовлены публикации по теме исследования, оформлены диссертация и автореферат.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют пунктам 3, 4, 5 паспорта специальности 14.01.01 - «Акушерство и гинекология».

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФДПО ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России 12 февраля 2021 г.

Основные положения работы доложены и обсуждены на российских и международных конференциях: XI и XII Международных конгрессах по репродуктивной медицине (Москва, 2017, 2018); XXX и XXXI Международных конгрессах c курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2017, 2018); 17th World Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2016); 45th AAGL Global Congress on Minimally Invasive Gynecologic Surgery (Орландо, 2016); 17th World Congress on Human Reproduction (Рим, 2017); Форуме университетской науки Московского государственного медико-стоматологического университета (Москва, 2017); AAGL Global Endometriosis Summit (Рейкьявик, 2017); 46th AAGL Global Congress on Minimally Invasive Gynecologic Surgery (Вашингтон, 2017); 18th World Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2018); XIX Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2018); 47th AAGL Global Congress on Minimally Invasive Gynecologic Surgery (Лас Вегас, 2018); 48th AAGL Global Congress on Minimally Invasive Gynecologic Surgery (Ванкувер,

2019), 49th AAGL Global Virtual Congress on Minimally Invasive Gynecologic Surgery

Внедрение в практику результатов исследования

Полученные научные и практические данные внедрены в учебный процесс кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФДПО ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И.Евдокимова МЗ РФ.

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 5 - в рецензируемых научных изданиях.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 154 страницах и состоит из введения, 4 глав, посвященных обзору литературы, клинической характеристике больных и описанию методов исследования, результатам собственных наблюдений, полученных в ходе выполнения работы, обсуждению полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 27 рисунками. Библиографический указатель содержит 240 источников: 21 отечественный и 219 зарубежных.

14

Глава

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА:

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность эндометриоза

Эндометриоз - доброкачественное разрастание ткани, по структурным и функциональным свойствам подобной эндометрию, за пределами полости матки. Распространённость наружного генитального эндометриоза во всем мире составляет около 10% (190 миллионов) среди женщин репродуктивного возраста [1], а среди женщин с бесплодием - от 9 до 68% [21]. Среди госпитализированных по поводу тазовой боли пациенток эндометриоз детектируется в 5-21% случаев, среди девушек подросткового возраста с аналогичной жалобой - в 49%; среди женщин с тазовой болью, резистентной к медикаментозному лечению - в 75% случаев [22].

В настоящее время точная заболеваемость эндометриозом в популяции не поддается измерению из-за множества бессимптомных и субклинических случаев [23]. По результатам систематического обзора ОЫаБ1 М. й а1., распространенность эндометриоза варьирует от 0.2% до 71.4% в зависимости от исследуемой популяции и составляет 0.7%-8.6% в общей популяции и 0.2%-71.4% среди госпитализированных пациенток [24].

По данным официальной статистики России (Росстат, 2009) прирост заболеваемости эндометриозом за период 1999-2009 гг. составил 72,9%. В 2005 г. число зарегистрированных случаев эндометриоза в России составило 318,0 на 100 000 женского населения, а в 2009 г. данный показатель увеличился на 20,2% и составил 382,1 на 100 000 женщин.

1.2 Классификация и клиническая картина наружного генитального эндометриоза

Классификация эндометриоза включает в себя понятия генитальный и экстрагенитальный эндометриоз. Генитальный эндометриоз, в свою очередь, подразделяется на внутренний (аденомиоз) и наружный (эндометриоз промежности, влагалища, шейки матки, прямокишечно-маточного углубления, ретроцервикальной области, маточных труб, яичников, брюшины) [25].

За время изучения различных аспектов развития эндометриоза предложено множество классификаций. Наиболее активно применяемой в клинической практике является классификация Американского общества фертильности 1979 года (с 1995 года Американское общество репродуктивной медицины - ASRM), пересмотренная в 1996 году (Рисунок.1). Определение стадии заболевания с помощью данной классификации основывается на подсчете баллов относительно общей площади и глубины очагов эндометриоза: I стадия - минимальный эндометриоз (1-5 баллов); II стадия - легкий эндометриоз (6-15 баллов); III стадия - умеренный эндометриоз (16-40 баллов); IV стадия - тяжелый эндометриоз (более 40 баллов) [26].

Поражение и локализация Детализация поражения, баллы

Эндометриоз <1 см 1-3 см >3 см

Брюшина Поверхностный Глубокий 1 2 2*

Яичник правый поверхностный глубокий

левый поверхностный глубокий

Облитерация нозадиматочного частичная полная

пространства

Спайки Вовлечено менее '/3 Вовлечено '3 '3 Вовлечено >2/з

Яичник правый тонкие плотные

левый тонкие плотные

Маточная правая тонкие плотные

труба левая тонкие плотные

*При полной облитерации фимбриального отдела маточной трубы — 16 баллов

Рис. 1. Классификация Американского общества репродуктивной медицины 1996 года (ASRM)

Эндометриоз характеризуется тазовой болью, дисменореей, диспареунией, дизурическими явлениями, в 30-50% случаев у пациенток диагностируется первичное или вторичное бесплодие [27]. По данным American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) у 60% пациенток с эндометриозом первые симптомы были отмечены до 20 лет [4]. В связи с неспецифичностью симптомов эндометриоза, диагноз выставляется гораздо позже дебюта симптомов - через 610 лет по данным статистики разных стран. Задержка диагностики может привести к хронизации симптомов, увеличению числа и размера очагов, а также к бесплодию [8].

В 2010 г. Adamson D. et al. представили Индекс фертильности при эндометриозе (EFI), позволяющий предсказать вероятность наступления беременности в естественном цикле у женщин с хирургически подтвержденным эндометриозом (Рисунок 2-3) [28].

Определение минимальной сохранной функции по заключению хирурга

Слева Справа

4= норма Фаллопиева труба

3= легкая степень нарушения функции 2= умеренное нарушение функции Фимбрии

1= выраженное нарушение функции

0= отсутствие органа или Яичник

потеря функции

Наименьшая оценка функции

о о

о о

о о

о - о

о

Расчет индекса фертильности при эндометриозе Данные анамнеза

Данные хирургического вмешательства

Фактор

Возраст

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Наружный генитальный эндометриоз: роль экспрессии генов в ранней диагностике и прогнозировании рецидива»

Длительность

периода Боле?3 лет

бесплодия

Описание Баллы

* 35 лет От 36 до 39 лет г 40 лет 1 2 0

Фактор

Оценка функции органа

Оценка

распространенности эндометриоза (сумма баллов по классификации гАК)

Описание

От 7 до 8 От 4 до 6 От 1 до 3

Менее 16

г 16

Баллы

Беременность Наличие в анамнезе Отсутствие

Общая сумма баллов по классификации гАР5

Менее 71 г 71

Сумма баллов по данным анамнеза

Сумма баллов по данным хирургического вмешательства

Индекс фертильности

Рис.2. Расчет индекса фертильности при эндометриозе

Необходимым условием для расчета индекса фертильности является проведение оперативного вмешательства для диагностики эндометриоза и определения степени нарушения функции репродуктивных органов [29].

Частота наступления беременности при определенном индексе фертильности

100%

80%

' месяцы

Индекс фертильности

о-1"

60%

40%

20%

0%

о

6

12

18

24

30

36

Рис. 3. Частота наступления беременности в зависимости от индекса фертильности

1.3 Современные представления об этиологии и патогенезе наружного

генитального эндометриоза

Многофакторная природа эндометриоза обуславливает тот факт, что патогенез данного заболевания в большинстве случаев можно объяснить только совокупностью теорий. Согласно теории ретроградной менструации, клетки эндометрия могут попасть в брюшную полость с током крови и имплантироваться на брюшине [30]. В рамках метапластической теории описывается спонтанная метаплазия мезотелиальных клеток целомического эпителия в очаги эндометриоза. В пользу данной теории можно привести следующие факты: 1-целомический эпителий может дифференцироваться в несколько типов клеток, 2- мезотелий и производные мюллеровых протоков сходны по своему эмбриональному происхождению, так как образуются из мезотелиальных клеток мезодермального происхождения [31].

Теория развития эндометриоза из стволовых клеток подразумевает формирование очагов из циркулирующих стволовых клеток (из костного мозга) или непосредственно из стволовых клеток эндометрия [32, 33]. Эмбриональная

теория предполагает развитие эндометриоза из гетеротопий парамезонефральных (мюллеровых) протоков, возникших вследствие нарушения эмбриогенеза [34].

Ретроградная менструация наблюдается у большинства женщин, но не во всех случаях приводит к развитию эндометриоза [35]. Существует предположение, что именно дисрегуляция иммунных механизмов приводит к нарушению процесса элиминации фрагментов эндометрия из брюшной полости [36]. Итальянские исследователи A. Capobianco и P. Rovere-Querini в своей работе назвали эндометриоз болезнью макрофагов [37]. Было выявлено значительное подавление фагоцитарной функции перитонеальных макрофагов, ассоциированное со снижением уровня матриксной металлопротеиназы-9 [38]. Характеристикой перитонеальных макрофагов при эндометриозе также является повышенная выработка интерлейкина-10 (IL-10) и трансформирующего фактора роста бета (TGF-в), которая подавляет цитотоксичность NK-клеток [39].

В то же время, многочисленные исследования продемонстрировали изменения клеточных механизмов в эндометрии при эндометриозе: способность клеток к миграции и адгезии, повышение пролиферативного потенциала клеток, супрессия апоптоза, локальный неоангиогенез в очагах эндометриоза (Рисунок 4). Данные факторы также потенциально могут способствовать формирование эндометриоидных гетеротопий за пределами полости матки [19].

Возрастание склонности клеток к миграции подтверждается наблюдаемым в эндометрии пациенток с НГЭ увеличением экспрессии таких факторов, как матриксные металлопротеиназы (MMP-1,-2,-3,-7,-9), транскрипционного фактора Twist1, глиома-ассоциированного онкогена GLI1 и интегрин-связанной киназы ILK [40, 41, 42, 43]. В частности, повышение концентрации матриксных металлопротеиназ способствует протеолизу компонентов межклеточного вещества и последующей миграции клеток эндометрия [44].

Для формирования эктопических очагов клеткам эндометрия необходимо имплантироваться в определенной области вне полости матки. Была продемонстрирована повышенная способность клеток очагов эндометриоза к прикреплению к различным компонентам внеклеточного вещества (коллаген IV,

ламинин, витронектин, фибронектин) по сравнению с клетками эндометрия женщин, не страдающих эндометриозом [45]. По данным литературы, при эндометриозе наблюдается изменение экспрессии таких факторов адгезии, как 01-интегрины и Е-кадгерин [46]. Гликопротеин остеопонтин также вовлечен в процессы клеточной адгезии посредством взаимодействия с интегринами [47]. При эндометриозе выявлено повышение уровня остеопонтина как в крови пациенток, так и непосредственно в эндометриоидных гетеротопиях [47].

Изменение пролиферативного потенциала клеток обеспечивается как выраженной выработкой различных факторов роста, так и супрессией апоптоза [48]. В клетках эндометрия пациенток с эндометриозом была выявлена значительно сниженная экспрессия транскрипционного фактора Б0Х01А, ассоциированная с активной пролиферацией клеток [49].

При эндометриозе наблюдается изменение экспрессии многочисленных факторов роста, среди которых трансформирующий фактор роста бета (ТОБ-Ьйа), инсулиноподобный фактор роста-1 (ЮБ-1), рецептор фактора роста фибробластов (БОЕМ), эпидермальный фактор роста (БОБ) [50, 51, 52]. Интересно отметить, что факторы БОБ и ЮБ-1 относятся к так называемым эстромединам - белкам, действие которых в эндометрии регулируется эстрогеном [53, 54]. Более того, локальные кровоизлияния в эндометриоидных гетеротопиях приводят к выработке тромбина, который стимулирует пролиферацию клеток посредством передачи сигнала через протеаз-активированный рецептор 1 (РАМ) [45].

Супрессия апоптоза при эндометриозе обусловлена нарушением баланса между про- и противо-апоптотическими факторами. Белок Вс1-2 известен своим антиапоптозным действием [55]. В эндометрии пациенток, не имеющих эндометриоза, уровень Вс1-2 циклически изменяется на протяжении менструального цикла, что указывает на подверженность влиянию уровня половых гормонов. Тем не менее, при эндометриозе этого не происходит, что вероятно способствует пролиферации клеток эндометриоидных гетеротопий [56].

Не было выявлено изменения экспрессии проапоптотического белка Fas при эндометриозе, однако, было отмечено повышение выработки его лиганда FasL как в клетках очагов эндометриоза, так и в перитонеальной жидкости пациенток [57].

Факторы роста макрофагов, включающие тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста бета (TGF-в), могут стимулировать Fas-опосредованный апоптоз клеток иммунной системы, что потенциально приводит к созданию благоприятной среды для выживания клеток эндометрия вне полости матки [58, 59].

Локальный ангиогенез также имеет важное значение для формирования эндометриоидных гетеротопий. К основным регуляторам ангиогенеза относятся сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и ангиопоэтины [60]. Значительное повышение VEGF было отмечено в периферической крови, перитонеальной жидкости и эндометрии пациенток с эндометриозом [61]. Более того, в экспериментах было продемонстрировано, что ингибирование VEGF приводит к значительному снижению количества эндометриоидных гетеротопий [62].

Ангиопоэтин-1 стимулирует образование новых сосудов, в то время как ангиопоэтин-2 ослабляет контакты клеток с межклеточным веществом и другими клетками, что приводит к ремоделированию сосудов [63]. При эндометриозе выработка ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 значительно повышается [64, 65].

Рис. 4. Патогенетические механизмы, задействованные в развитии эндометриоза вследствие ретроградной менструации [66]

1.4 Сравнительная характеристика эутопического эндометрия при эндометриозе и отсутствии данного заболевания

По данным многочисленных исследований эутопический эндометрий пациенток с эндометриозом по многим характеристикам. отличается от эндометрия женщин, не страдающих данным заболеванием [67, 68, 69]. В связи с этим активно развивается направление по изучению роли состояния эндометрия в патогенезе эндометриоза и использованию образцов эндометрия для поиска потенциальных биомаркеров данного заболевания [70, 71].

Ранее проведенные исследования продемонстрировали изменение экспрессии белков, вовлеченных в процессы инвазии, пролиферации, апоптоза, ангиогенеза, иммунного ответа в клетках эндометрия пациенток с эндометриозом [72]. В ходе разнообразных генетических исследований эутопического

эндометрия пациенток с НГЭ и женщин группы контроля были выявлены дифференциально экспрессирующиеся гены [73, 74]. Так, в исследовании Hwang K. et al. было отмечено выраженное увеличение экспрессии 462 генов в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом и уменьшение экспрессии 643 генов. Наибольшим уровнем экспрессии отмечались гены матриксных металлопротеиназ 3-го типа (MMP3) и 10-го типа (MMP10), 24-гидроксилазы (CYP24A1), хемокинов, интерлейкина 1-в (IL1 в) и белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (IGFBP1) [75].

Matsuzaki S. et al. продемонстрировали повышение экспрессии генов Ron, SOS, 14-3-3 protein eta и uPAR в эпителиальных клетках и генов KSR и PI3K p85 в стромальных клетках эутопического эндометрия пациенток с НГЭ [76].

Iwabe Т. et al. описали разностороннее действие рекомбинантного фактора некроза опухоли (TNF) в клетках эндометрия: данный фактор. способствует пролиферации клеток эндометрия пациенток с эндометриозом, а у женщин, не имеющих данного заболевания, наоборот, стимулирует апоптоз клеток эндометрия [77]. По данным Yan F. et al., направление действия фактора TNF изменяется в зависимости от баланса между антиапоптотическими сигнальными путями и проапоптотическими путями в клетке. В антиапоптотический путь, который активируется фактором TNF, входят киназный супрессор Ras (KSR) и регуляторный белок PI3K p85. Как следствие, увеличение степени активации KSR и PI3K p85 стимулирует пролиферацию клеток эндометрия у пациенток с НГЭ [78].

В эутопическом эндометрии пациенток с НГЭ также отмечается повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста TGF01, белка активина-A, фактора роста гепатоцитов (HGF) и аннексина-1 [79, 80, 81, 82]. Тем не менее, ни один из вышеуказанных маркеров не продемонстрировал достаточную специфичность для применения в диагностике эндометриоза.

1.5. Биомаркеры эндометриоза

Согласно документу World Endometriosis Research Foundation, поиск биомаркеров для неинвазивной диагностики наружного генитального эндометриоза является одним из наиболее приоритетных научных направлений в гинекологии [83]. Многогранный патогенез заболевания усугубляет процесс выявления эффективных биомаркеров. Также у пациенток с эндометриозом часто выявляется и сопутствующая патология, что ставит под вопрос специфичность изучаемых маркеров для определенного патологического состояния [84, 85, 86].

В настоящее время активно проводится изучение потенциальных маркеров эндометриоза в различных биологических образцах пациенток (кровь, моча, биоптат эндометрия). В мировой литературе уже описано более 120 биомаркеров, включающих различные гликопротеины, цитокины, нейрональные белки, факторы роста, метаболиты, транскриптомные данные, однонуклеотидные полиморфизмы, микроРНК [87, 88, 89, 90, 91, 92].

Биомаркеры эндометриоза в крови

Анализ крови является простым и быстрым методом диагностики, в связи с чем дизайн многих научных работ включает поиск биомаркеров эндометриоза именно в крови пациенток.

Наиболее изученным маркером по-прежнему остается гликопротеин СА-125. Было показано повышение данного маркера при эндометриозе, а также выявлена корреляция уровня СА-125 со стадией заболевания [93]. В исследовании Karimi-Zarchi M. et al. была продемонстрирована взаимосвязь между уровнем CA-125, стадией НГЭ, размером эндометриоидных очагов и степенью выраженности спаечного процесса [94]. Также были получены данные о наличии корреляции между толщиной фиброзного компонента эндометриоидной кисты и степенью пенетрации ткани яичника с уровнем онкомаркеров CA 125, CA 15- 3 и CA 19-9 в

крови пациенток. Однако и эти маркеры не являются специфичными для эндометриоза, что ограничивает их применение в ранней диагностике данного заболевания [95].

В качестве потенциальных маркеров изучаются такие факторы роста, как эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), однако, достоверной связи определенного уровня данных факторов с эндометриозом выявлено не было [96].

Wessels V. et al. отметили эффективность определения уровня нейротрофического фактора мозга в плазме крови пациенток с I/II стадией эндометриоза, при этом чувствительность метода составила 91,7%, а специфичность - 64,9% [97]. Также было показано, что в крови пациенток, страдающих эндометриозом, повышен уровень нейронального белка гамма-синуклеина (SNCG), который вовлечен в процесс пролиферации клеток очагов эндометриоза. В ходе эксперимента. Edwards A. et al. было выявлено, что назначение ингибитора SNCG приводит к остановке роста очагов эндометриоза и снижению степени их васкуляризации у мышей [98].

В качестве потенциальных маркеров эндометриоза также рассматривались такие белки, как аннексин-V и сурвивин, но эффективность их применения в качестве маркеров эндометриоза не была доказана [99].

Воспалительный процесс является одним из звеньев патогенезГ эндометриоза, что обуславливает интерес к анализу уровня цитокинов в крови пациенток. В работе Santulli P. et al. описано повышение уровня интерлейкина IL-33 в крови пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом, при этом уровень данного цитокина коррелировал с тяжестью симптомов и распространенностью эндометриоидного процесса [100]. В то же время, у пациенток с эндометриоидными кистами яичников наблюдалось снижение уровня IL-19 и IL-22 [84]. В рамках других исследований были рассмотрены различия в уровнях интерлейкинов IL-1 ß, IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-23 в крови пациенток с эндометриозом по сравнению с группой

контроля, но значимость данных маркеров в диагностике эндометриоза не была продемонстрирована [101, 102, 103, 104, 105, 106].

В настоящее время активно анализируется уровень различных микроРНК в крови пациенток с эндометриозом. Так, Wang W. et al. продемонстрировали, что уровни микроРНК miR-9, miR-122, miR-141, miR-145, miR-199а и miR-532-Зр позволяют диагностировать НГЭ с высокой чувствительностью и специфичностью [107]. В другом исследовании Jia S. et al. в качестве потенциальных маркеров эндометриоза были предложены miR-22, miR-17-5, miR-20а [108], а Bjorkman S. et al. отметили значимость микроРНК семейства let-7 family, miR-125b и miR-451 в ранней диагностике эндометриоза [109]. В одном из последних исследований было показано достоверное отличие пациенток с эндометриозом от группы сравнения посредством измерения экспрессии miR-125b-5p, miR-150-5p, miR-342-3p, miR-451a, miR-3613-5p и let-7b в крови [110]. Колоссальные различия в результатах приведенных исследований обуславливают актуальность дальнейшего изучения роли микроРНК в патогенезе НГЭ и возможности применения анализа уровня микроРНК с диагностической целью.

Циркулирующие клетки эндометрия

Одним из интересных направлений в изучении патогенеза и биомаркеров эндометриоза является выявление циркулирующих клеток эндометрия в крови пациенток. Данный метод является трудоемким с технологической точки зрения, что объясняет ограниченное количество подобных исследований. Bobek V. et al. выделили и проанализировали клетки эндометрия, взятые как из образцов крови, так и образцов перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом [111]. У всех пациенток, включенных в данное исследование, были выявлены клетки эндометрия в перитонеальной жидкости, однако, наличие клеток эндометрия в крови подтвердилось лишь в 23,5% случаев. Стоит отметить, что у клеток эндометрия, выделенных из перитонеальной жидкости, наблюдался более выраженный пролиферативный потенциал, по сравнению с клетками эндометрия,

циркулирующими в крови пациенток [111].

Для проведения аналогичного исследования Chen Y. et al. отобрали следующие маркеры циркулирующих клеток эндометрия: CD45, рецепторы к виментину/цитокератину и рецепторы к эстрогену/прогестерону. Исследователи отметили, что количество выделенных клеток эндометрия из из образцов крови пациенток с НГЭ значительно выше, чем при доброкачественных опухолях яичников, аденомиозе и у женщин группы сравнения. Авторы указывают, что анализ уровня циркулирующих клеток эндометрия в комбинации с оценкой уровня СА-125 в крови пациенток является потенциально эффективным методом диагностики эндометриоза [112].

Комбинация маркеров в крови

Отсутствие данных о высокой специфичности отдельных маркеров для диагностики эндометриоза привело к изучению различных комбинаций биомаркеров: микроРНК (miR-199a + miR-542-3p, miR- 199a + miR-122 + miR-145 + miR-542-3p), интерлейкинов (IL-6>12.20 пг/мл + TNF-a >12.45 пг/ мл), онкомаркеров и хемокинов (CA-125+/ CCR1+/MCP-1) [107, 113, 114, 115]. К сожалению, данные комбинации биомаркеров не продемонстрировали высокой эффективности в ранней диагностике эндометриоза по сравнению с отдельными биомаркерами.

Биомаркеры эндометриоза в эндометрии

В настоящее время внимание многих ученых в мире сосредоточено на поиске биомаркеров эндометриоза в эндометрии [116, 117]. Было выявлено повышение уровня экспрессии гена CYP19 (ароматазы) в клетках эутопического эндометрия пациенток с НГЭ [118, 119, 120, 121]. Также была отмечена повышенная экспрессия мРНК 17|3-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа в клетках стромы эндометрия [122]. Meola J. et al. продемонстрировали

выраженную экспрессию гена, кодирующего белок гладких мышц - кальдесмон, в клетках эндометрия пациенток с эндометриозом на протяжении всего менструального цикла [123]. Коллектив авторов из НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова определил пять классов липидов, уровень которых значительно различается в клетках эутопического и эктопического эндометрия: фосфатидилхолины (РС 32:1, РС 0-36:3, РС 38:7, РС 38:6, РС 40:8, РС 40:7, РС 40:6, РС 0-42:1), фосфоэтаноламин (РЕ 0-20:0), сфингомиелин (БЫ 34:1), диглицерид (БО 44:9) и триглицериды (ТС 41:2, ТС 49:4, ТС 52:3) [124].

В то же время уровень таких маркеров, как СБ68, ингибитор активатора плазминогена-1 (РА1-1), тканевый ингибитор металлопротеиназ-1 (Т1ЫР-1), фактор некроза опухоли-а (ТКЕ-а), тромбоспондин-1 (ШгошЬоБропёт-^, сосудисто-эндотелиальный фактор роста (УЕОЕ) не различается в образцах эндометрия пациенток с эндометриозом и женщин, не имеющих данного заболевания [124, 125, 126, 127].

В отечественных исследованиях Адамян Л.В. и соавт. были получены данные о повышенной экспрессии ряда генов (FOS, EGR-1, FOSB, DUSP1, ZFP36, JUNB и JUN) в эндометрии пациенток с эндометриоидными кистами яичников. Исследователи подчеркивают, что перечисленные маркеры могут стать основой ПЦР-теста для ранней диагностики эндометриоза [128].

Таким образом, многочисленные генетические исследования позволили выявить ряд мутаций, однонуклеотидных полиморфизмов, эпигенетических нарушений, ассоциированных с эндометриозом [129], но эти маркеры не обладают высокой чувствительностью и специфичностью для диагностики эндометриоза.

Биомаркеры эндометриоза в моче

Уип В. й а1. продемонстрировали значительное повышение уровня енолазы-1 (К№Е) в моче пациенток с Ш/1У стадией эндометриоза. Авторы указывают, что комбинация данного маркера с анализом уровня СА-125 в крови

может потенциально быть использована для ранней диагностики эндометриоза [130].

Cho S. et al. выявили повышение уровня витамин D-связывающего белка в моче пациенток с эндометриозом во время лютеиновой фазы менструального цикла [131]. В образцах мочи пациенток с эндометриозом была также отмечена повышенная концентрация фрагмента цитокератина-19 (uCYFRA 21-1) [132]. Более того, Tokushige N. et al. отметили, что цитокератин-19 выявляется в моче только у пациенток с эндометриозом по сравнению с женщинами группы сравнения [133].

Becker C.M. et al. проанализировали уровень набора маркеров в моче 33 пациенток и выявили повышение концентрации матриксных металлопротеиназ MMP-2, MMP-9 и отношения MMP-9/липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов у пациенток с НГЭ по сравнению с контрольной группой [134].

Chen X. et al. впервые отметили диагностическую ценность уровня гистона 4 в моче пациенток с эндометриозом с чувствительностью 70% и специфичностью 80% [135].

Уровень VEGF также был проанализирован в образцах мочи пациенток, однако не было получено статистически достоверных различий в уровне этих маркеров у пациенток с эндометриозом и у женщин, не имеющих данного заболевания [136].

Биомаркеры эндометриоза в цервикальной слизи

Grande G. et al. впервые в мире провели полное профилирование протеома цервикальной слизи пациенток с эндометриозом и обнаружили ряд дифференцированно экспрессированных белков [137]. Ученые выявили выраженную экспрессию шести белков у пациенток с эндометриозом и бесплодием по сравнению с женщинами группы сравнения: полимерный иммуноглобулиновый рецептор (PIGR), нейтрофильный желатиназо-

ассоциированный липокалин (КОЛЬ), тканевой ингибитор металлопротеиназ-1 (Т1МР1), фибулин-1 (ББЬШ), а1-кислый гликопротеин (орозомукоид- Л1ЛО2), белок системы комплемента С3 (СО3) [137]. В то же время экспрессия других девяти белков, наоборот, снижена у пациенток с эндометриозом: азуроцидин-1 (СЛР7), инволюкрин (ШУО), альдолаза-А (ЛЬБОЛ), богатый цистеином секреторный белок-3 (СМ8Р3), белок теплового шока-1 (Н8РБ1), гистоны (Н2Л1Н, Н2Л2С, Н2Л1Б), белок 810Л8 [137]. Несомненно, необходимо более масштабное исследование протеома пациенток с эндометриозом с качественно отобранными группами сравнения.

1.6 Генетические исследования биомаркеров эндометриоза

В настоящее время стремительное развитие получили «омиксные» технологии, позволяющие изучать геном, транскриптом, метаболом и протеом клеток эндометрия [138]. Изучение генов, генных сетей и сигнальных путей, вовлеченных в структуру предрасположенности к развитию эндометриоза, важено для понимания механизмов, лежащих в основе этого загадочного гинекологического заболевания. На текущий момент опубликовано множество статей, посвященных анализу экспрессии генов при эндометриозе [73, 129]. Эти исследования различаются по таким параметрам, как количество пациентов, число анализируемых генов, тип биообразца, платформа для секвенирования генома, применяемые статистические методы. Количество выявленных генов с дифференциальной экспрессией в опубликованных исследованиях варьирует от нескольких генов до сотен генов [17, 73, 139, 140]. Тем не менее, потенциальная роль выявленных генетических маркеров в патогенезе эндометриоза лишь дискутируется учеными, а для подтверждения этих данных необходимы дальнейшие крупные исследования. Некоторые исследования, основанные на анализе экспрессии генов с помощью микрочипов, выявили сотни генов и сигнальных путей, задействованных в патогенезе эндометриоза [141, 142]. Подобная вариабельность результатов может быть обусловлена такими факторами, как небольшое количество анализируемых образцов, различные

стадии наружного генитального эндометриоза, различные фазы менструального цикла, наличие сопутствующих гинекологических заболеваний, технические ограничения используемых методов.

Многие исследования посвящены поиску биомаркеров в образцах эндометрия пациенток с эндометриозом. На сегодняшний день исследовано более 200 потенциальных биомаркеров в образцах эндометрия [89]. Такие биомаркеры, как 170HSD2, IL-1R2, кальдесмон, белок VIP, кальцитонин-ген-связанный пептид CGRP, фактор транскрипции SP и нейропептид Y продемонстрировали многообещающие результаты при оценке их диагностической точности. К сожалению, на основе указанных биомаркеров на текущий момент не было создано эффективного теста для диагностики эндометриоза [9].

Исследования, посвященные анализу паттерна экспрессии генов при эндометриозе можно разделить на две большие категории:

1. Сравнение экспрессии генов в образцах эндометрия женщин, не имеющих эндометриоза, с образцами эндометрия и очагами эндометриоза пациенток с эндометриозом;

2. Сравнение экспрессии генов в образцах эндометрия и очагах эндометриоза каждой из пациенток с эндометриозом [74].

Наиболее часто используемый дизайн в проводимых исследованиях включает следующие этапы: извлечение информации из нескольких ранее существующих общедоступных баз данных генной экспрессии, выявление дифференциально экспрессирующихся генов в образцах пациенток с и без эндометриоза, с последующим анализом степени активации сигнальных путей и построением сети белок-белковых взаимодействий [143, 144, 145, 146].

Ping S. et al. проанализировали профили экспрессии генов из базы данных микрочипового анализа GSE7846 (данные, полученные от пяти пациентов с эндометриозом и пяти пациентов без этого заболевания) и выявили 2663 дифференциально экспрессирующихся генов (повышенная экспрессия 2255 генов, сниженная экспрессия 408 генов) в эндотелиальных клетках эндометрия пациенток с эндометриозом [143].

Zhang Z. et al. проанализировали четыре общедоступных базы данных экспрессии генов (GSE12768, GSE25628, GSE5108 и GSE1169), которые в совокупности включали 29 образцов очагов эндометриоза и 37 образцов эндометрия женщин, не имеющих эндометриоза. Авторами было выявлено 94 дифференциально экспрессирующихся гена (53 гена с повышенной экспрессией и 41 ген со сниженной экспрессией) в очагах эндометриоза по сравнению с образцами эндометрия женщин группы сравнения [144].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гаража Яна Борисовна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Zondervan K.T., Becker C.M., Missmer S.A. Endometriosis. // N. Engl. J. Med. United States, 2020. Vol. 382, № 13. P. 1244-1256.

2. Адамян. Л.В. Эндометриозы: Руководство для врачей. 2nd, перераб ed. / ed. Адамян ЛВ, Кулаков ВИ, Андреева ЕН. М.: Медицина, 2006. 416 p.

3. Адамян ЛВ. Современный взгляд на проблему эндометриоза. // Качество жизни. Медицина. 2004. Vol. 3, № 6. P. 21-27.

4. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion. Number 310, April 2005. Endometriosis in adolescents. // Obstet. Gynecol. United States, 2005. Vol. 105, № 4. P. 921-927.

5. Hudelist G. et al. Diagnostic delay for endometriosis in Austria and Germany: causes and possible consequences. // Hum. Reprod. England, 2012. Vol. 27, № 12. P. 3412-3416.

6. Ghai V. et al. Diagnostic delay for superficial and deep endometriosis in the United Kingdom. // J. Obstet. Gynaecol. J. Inst. Obstet. Gynaecol. England, 2020. Vol. 40, № 1. P. 83-89.

7. Staal A.H.J., van der Zanden M., Nap A.W. Diagnostic Delay of Endometriosis in the Netherlands. // Gynecol. Obstet. Invest. Switzerland, 2016. Vol. 81, № 4. P. 321-324.

8. Moen M.H. Endometriosis, an everlasting challenge. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. United States, 2017. Vol. 96, № 6. P. 783-786.

9. Gupta D. et al. Endometrial biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. // Cochrane database Syst. Rev. 2016. Vol. 4, № 4. P. CD012165.

10. Irungu S. et al. Discovery of non-invasive biomarkers for the diagnosis of endometriosis. // Clin. Proteomics. 2019. Vol. 16. P. 14.

11. Coutinho L.M. et al. New biomarkers in endometriosis. // Adv. Clin. Chem. United States, 2019. Vol. 89. P. 59-77.

12. Culley L. et al. The social and psychological impact of endometriosis on women's lives: a critical narrative review. // Hum. Reprod. Update. England, 2013. Vol.

19, № 6. P. 625-639.

13. Nirgianakis K. et al. Recurrence Patterns after Surgery in Patients with Different Endometriosis Subtypes: A Long-Term Hospital-Based Cohort Study. // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9, № 2.

14. Matsuzaki S. et al. Differential expression of genes in eutopic and ectopic endometrium from patients with ovarian endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2006. Vol. 86, № 3. P. 548-553.

15. Wu Y. et al. Transcriptional characterizations of differences between eutopic and ectopic endometrium. // Endocrinology. United States, 2006. Vol. 147, № 1. P. 232-246.

16. Sha G. et al. Differentially expressed genes in human endometrial endothelial cells derived from eutopic endometrium of patients with endometriosis compared with those from patients without endometriosis. // Hum. Reprod. England, 2007. Vol. 22, № 12. P. 3159-3169.

17. Meola J. et al. Differentially expressed genes in eutopic and ectopic endometrium of women with endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2010. Vol. 93, № 6. P.1750-1773.

18. Borisov N.M. et al. Signaling pathways activation profiles make better markers of cancer than expression of individual genes. // Oncotarget. 2014. Vol. 5, № 20. P. 10198-10205.

19. Klemmt P.A.B., Starzinski-Powitz A. Molecular and Cellular Pathogenesis of Endometriosis. // Curr. Womens. Health Rev. 2018. Vol. 14, № 2. P. 106-116.

20. Afshar Y. et al. Changes in eutopic endometrial gene expression during the progression of experimental endometriosis in the baboon, Papio anubis. // Biol. Reprod. 2013. Vol. 88, № 2. P. 44.

21. Bulletti C. et al. Endometriosis and infertility. // J. Assist. Reprod. Genet. 2010. Vol. 27, № 8. P. 441-447.

22. Janssen E.B. et al. Prevalence of endometriosis diagnosed by laparoscopy in adolescents with dysmenorrhea or chronic pelvic pain: a systematic review. // Hum. Reprod. Update. England, 2013. Vol. 19, № 5. P. 570-582.

23. Zhang S. et al. Global, regional, and national endometriosis trends from 1990 to 2017. // Ann. N. Y. Acad. Sci. United States, 2021. Vol. 1484, № 1. P. 90-101.

24. Ghiasi M., Kulkarni M.T., Missmer S.A. Is Endometriosis More Common and More Severe Than It Was 30 Years Ago? // J. Minim. Invasive Gynecol. United States, 2020. Vol. 27, № 2. P. 452-461.

25. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Эндометриоз. Клинические рекомендации. 2020. 1-60 p.

26. American Society for Reproductive Medicine. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. // Fertil. Steril. United States, 1997. Vol. 67, № 5. P. 817-821.

27. Macer M.L., Taylor H.S. Endometriosis and infertility: a review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility. // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2012. Vol. 39, № 4. P. 535-549.

28. Adamson G.D., Pasta D.J. Endometriosis fertility index: the new, validated endometriosis staging system. // Fertil. Steril. United States, 2010. Vol. 94, № 5. P. 1609-1615.

29. Adamson G.D. Endometriosis Fertility Index: is it better than the present staging systems? // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. England, 2013. Vol. 25, № 3. P. 186192.

30. Sampson J.A. Metastatic or Embolic Endometriosis, due to the Menstrual Dissemination of Endometrial Tissue into the Venous Circulation. // Am. J. Pathol. 1927. Vol. 3, № 2. P. 93-110.43.

31. Matsuura K. et al. Coelomic metaplasia theory of endometriosis: evidence from in vivo studies and an in vitro experimental model. // Gynecol. Obstet. Invest. Switzerland, 1999. Vol. 47 Suppl 1. P. 12-18.

32. Du H., Taylor H.S. Contribution of bone marrow-derived stem cells to endometrium and endometriosis. // Stem Cells. United States, 2007. Vol. 25, № 8. P. 2082-2086.

33. Cousins F.L., O D.F., Gargett C.E. Endometrial stem/progenitor cells and their role in the pathogenesis of endometriosis. // Best Pract. Res. Clin. Obstet.

Gynaecol. Netherlands, 2018. Vol. 50. P. 27-38.

34. Signorile P.G., Baldi A. Endometriosis: new concepts in the pathogenesis. // Int. J. Biochem. Cell Biol. Netherlands, 2010. Vol. 42, № 6. P. 778-780.

35. Halme J. et al. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. // Obstet. Gynecol. United States, 1984. Vol. 64, № 2. P. 151-154.

36. Ahn S.H. et al. Pathophysiology and Immune Dysfunction in Endometriosis. // Biomed Res. Int. 2015. Vol. 2015. P. 795976.

37. Capobianco A., Rovere-Querini P. Endometriosis, a disease of the macrophage. // Front. Immunol. 2013. Vol. 4. P. 9.

38. Wu M.-H. et al. Suppression of matrix metalloproteinase-9 by prostaglandin E(2) in peritoneal macrophage is associated with severity of endometriosis. // Am. J. Pathol. 2005. Vol. 167, № 4. P. 1061-1069.

39. Yang H.-L. et al. The crosstalk between endometrial stromal cells and macrophages impairs cytotoxicity of NK cells in endometriosis by secreting IL-10 and TGF-p. // Reproduction. England, 2017. Vol. 154, № 6. P. 815-825.

40. Luddi A. et al. Expression of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Endometrium: High Levels in Endometriotic Lesions. // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, № 8.

41. Liu H. et al. GLI1 is increased in ovarian endometriosis and regulates migration, invasion and proliferation of human endometrial stromal cells in endometriosis. // Ann. Transl. Med. 2019. Vol. 7, № 22. P. 663.

42. Li J. et al. Roles of cell migration and invasion mediated by Twist in endometriosis. // J. Obstet. Gynaecol. Res. Australia, 2019. Vol. 45, № 8. P. 1488-1496.

43. Zheng Q.-M. et al. ILK enhances migration and invasion abilities of human endometrial stromal cells by facilitating the epithelial-mesenchymal transition. // Gynecol. Endocrinol. Off. J. Int. Soc. Gynecol. Endocrinol. England, 2018. Vol. 34, № 12. P. 1091-1096.

44. Pitsos M., Kanakas N. The role of matrix metalloproteinases in the pathogenesis of endometriosis. // Reprod. Sci. United States, 2009. Vol. 16, № 8. P. 717-726.

45. Jiang Q.-Y., Wu R.-J. Growth mechanisms of endometriotic cells in implanted places: a review. // Gynecol. Endocrinol. Off. J. Int. Soc. Gynecol. Endocrinol. England, 2012. Vol. 28, № 7. P. 562-567.

46. Lessey B.A. et al. Aberrant integrin expression in the endometrium of women with endometriosis. // J. Clin. Endocrinol. Metab. United States, 1994. Vol. 79, № 2. P. 643-649.

47. D'Amico F. et al. Expression and localisation of osteopontin and prominin-1 (CD133) in patients with endometriosis. // Int. J. Mol. Med. 2013. Vol. 31, № 5. P. 1011-1016.

48. Alberts B, Johnson A, Lewis J. Molecular Biology of the Cell. 4th ed. New York: Garland Science, 2002.

49. Shazand K. et al. FOXO1 and c-jun transcription factors mRNA are modulated in endometriosis. // Mol. Hum. Reprod. England, 2004. Vol. 10, № 12. P. 871-877.

50. Loverro G. et al. Transforming growth factor-beta 1 and insulin-like growth factor-1 expression in ovarian endometriotic cysts: a preliminary study. // Int. J. Mol. Med. Greece, 2001. Vol. 7, № 4. P. 423-429.

51. Zhao L. et al. Increased expression of fibroblast growth factor receptor 1 in endometriosis and its correlation with endometriosis-related dysmenorrhea and recurrence. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. Ireland, 2015. Vol. 184. P. 117-124.

52. Wang Y.-M. et al. Association of epidermal growth factor receptor (EGFR) gene polymorphisms with endometriosis. // Medicine (Baltimore). 2019. Vol. 98, № 17. P. e15137.

53. Murphy L.J., Murphy L.C., Friesen H.G. A role for the insulin-like growth factors as estromedins in the rat uterus. // Trans. Assoc. Am. Physicians. United States, 1987. Vol. 100. P. 204-214.

54. Nelson K.G. et al. Epidermal growth factor replaces estrogen in the stimulation of female genital-tract growth and differentiation. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1991. Vol. 88, № 1. P. 21-25.

55. Opferman J.T., Kothari A. Anti-apoptotic BCL-2 family members in

development. // Cell Death Differ. 2018. Vol. 25, № 1. P. 37-45.

56. Watanabe H. et al. Bcl-2 and Fas expression in eutopic and ectopic human endometrium during the menstrual cycle in relation to endometrial cell apoptosis. // Am. J. Obstet. Gynecol. United States, 1997. Vol. 176, № 2. P. 360-368.

57. Harada T. et al. Apoptosis in human endometrium and endometriosis. // Hum. Reprod. Update. England, 2004. Vol. 10, № 1. P. 29-38.

58. Taniguchi F. et al. Apoptosis and endometriosis. // Front. Biosci. (Elite Ed). United States, 2011. Vol. 3. P. 648-662.

59. Garcia-Velasco J.A. et al. Macrophage derived growth factors modulate Fas ligand expression in cultured endometrial stromal cells: a role in endometriosis. // Mol. Hum. Reprod. England, 1999. Vol. 5, № 7. P. 642-650.

60. Thurston G. Complementary actions of VEGF and angiopoietin-1 on blood vessel growth and leakage. // J. Anat. 2002. Vol. 200, № 6. P. 575-580.

61. Bourlev V. et al. The relationship between microvessel density, proliferative activity and expression of vascular endothelial growth factor-A and its receptors in eutopic endometrium and endometriotic lesions. // Reproduction. England, 2006. Vol. 132, № 3. P. 501-509.

62. Nap A.W. et al. Antiangiogenesis therapy for endometriosis. // J. Clin. Endocrinol. Metab. United States, 2004. Vol. 89, № 3. P. 1089-1095.

63. Akwii R.G. et al. Role of Angiopoietin-2 in Vascular Physiology and Pathophysiology. // Cells. 2019. Vol. 8, № 5.

64. Hur S.E. et al. Angiopoietin-1, angiopoietin-2 and Tie-2 expression in eutopic endometrium in advanced endometriosis. // Mol. Hum. Reprod. England, 2006. Vol. 12, № 7. P. 421-426.

65. Di Carlo C. et al. Metalloproteinases, vascular endothelial growth factor, and angiopoietin 1 and 2 in eutopic and ectopic endometrium. // Fertil. Steril. United States, 2009. Vol. 91, № 6. P. 2315-2323.

66. Адамян Л.В., Азнаурова Я.Б. Молекулярные аспекты патогенеза эндометриоза // Проблемы Репродукции. 2015. Vol. 21, № 2. P. 66-77.

67. Jones C.J.P. et al. Eutopic endometrium from women with endometriosis shows

altered ultrastructure and glycosylation compared to that from healthy controls--a pilot observational study. // Reprod. Sci. 2009. Vol. 16, № 6. P. 559-572.

68. Brosens I., Brosens J.J., Benagiano G. The eutopic endometrium in endometriosis: are the changes of clinical significance? // Reprod. Biomed. Online. Netherlands, 2012. Vol. 24, № 5. P. 496-502.

69. Sharpe-Timms K.L. Endometrial anomalies in women with endometriosis. // Ann. N. Y. Acad. Sci. United States, 2001. Vol. 943. P. 131-147.

70. Bondza P.K., Maheux R., Akoum A. Insights into endometriosis-associated endometrial dysfunctions: a review. // Front. Biosci. (Elite Ed). United States, 2009. Vol. 1. P. 415-428.

71. Carvalho L. et al. Role of eutopic endometrium in pelvic endometriosis. // J. Minim. Invasive Gynecol. United States, 2011. Vol. 18, № 4. P. 419-427.

72. Lagana A.S. et al. The Pathogenesis of Endometriosis: Molecular and Cell Biology Insights. // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, № 22.

73. Burney R.O. et al. Gene expression analysis of endometrium reveals progesterone resistance and candidate susceptibility genes in women with endometriosis. // Endocrinology. United States, 2007. Vol. 148, № 8. P. 3814-3826.

74. Zhao L. et al. Identification of global transcriptome abnormalities and potential biomarkers in eutopic endometria of women with endometriosis: A preliminary study. // Biomed. reports. 2017. Vol. 6, № 6. P. 654-662.

75. Hwang K.R. et al. DNA Microarray Analysis of Gene Expression in Eutopic Endometrium from Patients with Endometriosis. 2017. P. 75-96.

76. Matsuzaki S. et al. DNA microarray analysis of gene expression in eutopic endometrium from patients with deep endometriosis using laser capture microdissection. // Fertil. Steril. United States, 2005. Vol. 84 Suppl 2. P. 11801190.

77. Iwabe T. et al. Tumor necrosis factor-alpha promotes proliferation of endometriotic stromal cells by inducing interleukin-8 gene and protein expression. // J. Clin. Endocrinol. Metab. United States, 2000. Vol. 85, № 2. P. 824-829.

78. Yan F., Polk D.B. Kinase suppressor of ras is necessary for tumor necrosis factor alpha activation of extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase in intestinal epithelial cells. // Cancer Res. United States, 2001. Vol. 61, № 3. P. 963-969.

79. Goteri G. et al. High temperature requirement A1, transforming growth factor betal, phosphoSmad2 and Ki67 in eutopic and ectopic endometrium of women with endometriosis. // Eur. J. Histochem. 2015. Vol. 59, № 4. P. 2570.

80. Rombauts L. et al. Activin-A secretion is increased in the eutopic endometrium from women with endometriosis. // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. Australia, 2006. Vol. 46, № 2. P. 148-153.

81. Khan K.N. et al. Immunoexpression of hepatocyte growth factor and c-Met receptor in the eutopic endometrium predicts the activity of ectopic endometrium. // Fertil. Steril. United States, 2003. Vol. 79, № 1. P. 173-181.

82. Li C. et al. Expression of Annexin-1 in patients with endometriosis. // Chin. Med. J. (Engl). China, 2008. Vol. 121, № 10. P. 927-931.

83. Rogers P.A.W. et al. Research Priorities for Endometriosis. // Reprod. Sci. 2017. Vol. 24, № 2. P. 202-226.

84. Sinaii N. et al. High rates of autoimmune and endocrine disorders, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and atopic diseases among women with endometriosis: a survey analysis. // Hum. Reprod. England, 2002. Vol. 17, № 10. P. 2715-2724.

85. Parazzini F. et al. Epidemiology of endometriosis and its comorbidities. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. Ireland, 2017. Vol. 209. P. 3-7.

86. Tietjen G.E. et al. Endometriosis is associated with prevalence of comorbid conditions in migraine. // Headache. United States, 2007. Vol. 47, № 7. P. 10691078.

87. Адамян Л.В., Азнаурова Я.Б. Биомаркеры Эндометриоза — Современные Тенденции // Проблемы Репродукции. 2018. № 1. P. 57-62.

88. May K.E. et al. Peripheral biomarkers of endometriosis: a systematic review. // Hum. Reprod. Update. 2010. Vol. 16, № 6. P. 651-674.

89. May K.E. et al. Endometrial alterations in endometriosis: a systematic review of

putative biomarkers. // Hum. Reprod. Update. England, 2011. Vol. 17, № 5. P. 637-653.

90. Nisenblat V. et al. Combination of the non-invasive tests for the diagnosis of endometriosis. // Cochrane database Syst. Rev. 2016. Vol. 7, № 7. P. CD012281.

91. Vicente-Muñoz S. et al. Pathophysiologic processes have an impact on the plasma metabolomic signature of endometriosis patients. // Fertil. Steril. United States, 2016. Vol. 106, № 7. P. 1733-1741.e1.

92. Vicente-Muñoz S. et al. Nuclear magnetic resonance metabolomic profiling of urine provides a noninvasive alternative to the identification of biomarkers associated with endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2015. Vol. 104, № 5. P. 1202-1209.

93. Verit F.F., Erel O., Celik N. Serum paraoxonase-1 activity in women with endometriosis and its relationship with the stage of the disease. // Hum. Reprod. England, 2008. Vol. 23, № 1. P. 100-104.

94. Karimi-Zarchi M. et al. Correlation of CA-125 serum level and clinico-pathological characteristic of patients with endometriosis. // Int. J. Reprod. Biomed. 2016. Vol. 14, № 11. P. 713-718.

95. Selcuk S. et al. Tumour markers and histopathologic features of ovarian endometriotic cysts. // J. Obstet. Gynaecol. J. Inst. Obstet. Gynaecol. England, 2020. P. 1-6.

96. Anastasiu C.V. et al. Biomarkers for the Noninvasive Diagnosis of Endometriosis: State of the Art and Future Perspectives. // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, № 5.

97. Wessels J.M. et al. Assessing brain-derived neurotrophic factor as a novel clinical marker of endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2016. Vol. 105, № 1. P. 115-119.

98. Edwards A.K. et al. A peptide inhibitor of synuclein-y reduces neovascularization of human endometriotic lesions. // Mol. Hum. Reprod. 2014. Vol. 20, № 10. P. 1002-1008.

99. Paiva P. et al. Using Symptom Scores, Lifestyle Measures and Biochemical

Markers to Create a Test for Endometriosis // J. Endometr. Pelvic Pain Disord. SAGE Publications, 2014. Vol. 6, № 3. P. 135-143.

100. Santulli P. et al. Serum and peritoneal interleukin-33 levels are elevated in deeply infiltrating endometriosis. // Hum. Reprod. England, 2012. Vol. 27, № 7. P. 2001-2009.

101. Drosdzol-Cop A., Skrzypulec-Plinta V., Stojko R. Serum and peritoneal fluid immunological markers in adolescent girls with chronic pelvic pain. // Obstet. Gynecol. Surv. United States, 2012. Vol. 67, № 6. P. 374-381.

102. Andreoli C.G. et al. T helper (Th)1, Th2, and Th17 interleukin pathways in infertile patients with minimal/mild endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2011. Vol. 95, № 8. P. 2477-2480.

103. Suen J.-L. et al. Serum level of IL-10 is increased in patients with endometriosis, and IL-10 promotes the growth of lesions in a murine model. // Am. J. Pathol. United States, 2014. Vol. 184, № 2. P. 464-471.

104. Othman E.E.-D.R. et al. Serum cytokines as biomarkers for nonsurgical prediction of endometriosis. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. Ireland, 2008. Vol. 137, № 2. P. 240-246.

105. Lin J. et al. [Determination of interleukine-16 levels in peritoneal fluid and serum of women with endometriosis]. // Zhejiang da xue xue bao. Yi xue ban = J. Zhejiang Univ. Med. Sci. China, 2005. Vol. 34, № 3. P. 260-262.

106. Fairbanks F. et al. Interleukin-12 but not interleukin-18 is associated with severe endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2009. Vol. 91, № 2. P. 320-324.

107. Wang W.-T. et al. Circulating microRNAs identified in a genome-wide serum microRNA expression analysis as noninvasive biomarkers for endometriosis. // J. Clin. Endocrinol. Metab. United States, 2013. Vol. 98, № 1. P. 281-289.

108. Jia S.-Z. et al. Plasma miR-17-5p, miR-20a and miR-22 are down-regulated in women with endometriosis. // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28, № 2. P. 322-330.

109. Bjorkman S., Taylor H.S. MicroRNAs in endometriosis: biological function and emerging biomarker candidatesf. // Biol. Reprod. 2019. Vol. 100, № 5. P. 11351146.

110. Moustafa S. et al. Accurate diagnosis of endometriosis using serum microRNAs. // Am. J. Obstet. Gynecol. United States, 2020. Vol. 223, № 4. P. 557.e1-557.e11.

111. Bobek V., Kolostova K., Kucera E. Circulating endometrial cells in peripheral blood. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. Ireland, 2014. Vol. 181. P. 267274.

112. Chen Y. et al. Evaluation of Circulating Endometrial Cells as a Biomarker for Endometriosis. // Chin. Med. J. (Engl). 2017. Vol. 130, № 19. P. 2339-2345.

113. Foda A.A., Ahmad I., Aal A. Role of some biomarkers in chronic pelvic pain for early detection of endometriosis in infertile women // Middle East Fertil. Soc. J. Middle East Fertility Society, 2015. Vol. 17, № 3. P. 187-194.

114. Agic A. et al. Combination of CCR1 mRNA, MCP1, and CA125 measurements in peripheral blood as a diagnostic test for endometriosis. // Reprod. Sci. United States, 2008. Vol. 15, № 9. P. 906-911.

115. Ozhan E. et al. Investigation of diagnostic potentials of nine different biomarkers in endometriosis. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. Ireland, 2014. Vol. 178. P. 128-133.

116. Адамян Л.В., Фархат К.Н., Макиян З.Н., Савилова А.М. Молекулярно-биологическая характеристика эутопического и эктопического эндометрия (обзор литературы). // Проблемы Репродукции. 2015. Vol. 21, № 5. P. 8-16.

117. Адамян ЛВ, Азнаурова ЯБ О. А. Сравнительная характеристика эутопического эндометрия при эндометриозе и в отсутствие данного заболевания. // Проблемы Репродукции. 2018. Vol. 24, № 3. P. 10-15.

118. Зайратьянц ОВ, Адамян ЛВ, Сонова ММ, Борзенкова ИП, Опаленов КВ, Барсанова ТГ, Мовтаева ХР. Экспрессия ароматазы цитохрома Р-450 в эктопическом и эутопическом эндометрии при эндометриозе. // Архив патологии. 2008. Vol. 70, № 5. P. 16-20.

119. Hatok J. et al. Endometrial aromatase mRNA as a possible screening tool for advanced endometriosis and adenomyosis. // Gynecol. Endocrinol. Off. J. Int. Soc. Gynecol. Endocrinol. England, 2011. Vol. 27, № 5. P. 331-336.

120. Hudelist G. et al. Expression of aromatase and estrogen sulfotransferase in

eutopic and ectopic endometrium: evidence for unbalanced estradiol production in endometriosis. // Reprod. Sci. United States, 2007. Vol. 14, № 8. P. 798-805.

121. Visnovsky J. et al. [Semiquantitative analysis of mRNA aromatase expression in eutopic endometrium as a diagnostic marker of endometriosis and estrogen dependent diseases]. // Ces. Gynekol. Czech Republic, 2008. Vol. 73, № 4. P. 213-217.

122. Matsuzaki S. et al. Analysis of aromatase and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 messenger ribonucleic acid expression in deep endometriosis and eutopic endometrium using laser capture microdissection. // Fertil. Steril. United States, 2006. Vol. 85, № 2. P. 308-313.

123. Meola J. et al. Caldesmon: new insights for diagnosing endometriosis. // Biol. Reprod. United States, 2013. Vol. 88, № 5. P. 122.

124. Ramón L.A. et al. microRNAs expression in endometriosis and their relation to angiogenic factors. // Hum. Reprod. England, 2011. Vol. 26, № 5. P. 1082-1090.

125. Gilabert-Estellés J. et al. Expression of angiogenic factors in endometriosis: relationship to fibrinolytic and metalloproteinase systems. // Hum. Reprod. England, 2007. Vol. 22, № 8. P. 2120-2127.

126. Laudanski P. et al. Profiling of selected angiogenesis-related genes in proliferative eutopic endometrium of women with endometriosis. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. Ireland, 2014. Vol. 172. P. 85-92.

127. da Silva C.M. et al. Identification of local angiogenic and inflammatory markers in the menstrual blood of women with endometriosis. // Biomed. Pharmacother. France, 2014. Vol. 68, № 7. P. 899-904.

128. Кузнецова МВ, Пшеничнюк ЕЮ, Бурменская ОВ, Асатурова АВ, Трофимов ДЮ А.Л. Исследование экспрессии генов в эутопическом эндометрии женщин с эндометриоидными кистами яичников. // Проблемы Репродукции. 2017. № 8. P. 93-102.

129. Tamaresis J.S. et al. Molecular classification of endometriosis and disease stage using high-dimensional genomic data. // Endocrinology. 2014. Vol. 155, № 12. P. 4986-4999.

130. Yun B.H. et al. Evaluation of elevated urinary enolase I levels in patients with endometriosis. // Biomarkers Biochem. Indic. Expo. response, susceptibility to Chem. England, 2014. Vol. 19, № 1. P. 16-21.

131. Cho S. et al. Urinary vitamin D-binding protein is elevated in patients with endometriosis. // Hum. Reprod. England, 2012. Vol. 27, № 2. P. 515-522.

132. Cho S.H. et al. Evaluation of serum and urinary angiogenic factors in patients with endometriosis. // Am. J. Reprod. Immunol. Denmark, 2007. Vol. 58, № 6. P. 497-504.

133. Tokushige N. et al. Discovery of a novel biomarker in the urine in women with endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2011. Vol. 95, № 1. P. 46-49.

134. Becker C.M. et al. Matrix metalloproteinases are elevated in the urine of patients with endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2010. Vol. 94, № 6. P. 23432346.

135. Chen X. et al. Elevated urine histone 4 levels in women with ovarian endometriosis revealed by discovery and parallel reaction monitoring proteomics. // J. Proteomics. Netherlands, 2019. Vol. 204. P. 103398.

136. Potlog-Nahari C. et al. Urine vascular endothelial growth factor-A is not a useful marker for endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2004. Vol. 81, № 6. P. 1507-1512.

137. Grande G. et al. Cervical mucus proteome in endometriosis. // Clin. Proteomics. 2017. Vol. 14. P. 7.

138. Hasin Y., Seldin M., Lusis A. Multi-omics approaches to disease. // Genome Biol. 2017. Vol. 18, № 1. P. 83.

139. Dai F.-F. et al. Identification of differentially expressed genes and signaling pathways involved in endometriosis by integrated bioinformatics analysis. // Exp. Ther. Med. 2020. Vol. 19, № 1. P. 264-272.

140. Honda H. et al. Serial analysis of gene expression reveals differential expression between endometriosis and normal endometrium. Possible roles for AXL and SHC1 in the pathogenesis of endometriosis. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2008. Vol. 6. P. 59.

141. Eyster K.M. et al. DNA microarray analysis of gene expression markers of endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2002. Vol. 77, № 1. P. 38-42.

142. Matsuzaki S. et al. DNA microarray analysis of gene expression profiles in deep endometriosis using laser capture microdissection. // Mol. Hum. Reprod. England, 2004. Vol. 10, № 10. P. 719-728.

143. Ping S. et al. Molecular mechanisms underlying endometriosis pathogenesis revealed by bioinformatics analysis of microarray data. // Arch. Gynecol. Obstet. Germany, 2016. Vol. 293, № 4. P. 797-804.

144. Zhang Z. et al. Analysis of key candidate genes and pathways of endometriosis pathophysiology by a genomics-bioinformatics approach. // Gynecol. Endocrinol. Off. J. Int. Soc. Gynecol. Endocrinol. England, 2019. Vol. 35, № 7. P. 576-581.

145. Xiao H. et al. Protein-protein interaction analysis to identify biomarker networks for endometriosis. // Exp. Ther. Med. 2017. Vol. 14, № 5. P. 4647-4654.

146. Liu F. et al. In search of key genes associated with endometriosis using bioinformatics approach. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. Ireland, 2015. Vol. 194. P. 119-124.

147. Wang Z., Gerstein M., Snyder M. RNA-Seq: a revolutionary tool for transcriptomics. // Nat. Rev. Genet. 2009. Vol. 10, № 1. P. 57-63.

148. Zhang Y.-H. et al. Identifying and analyzing different cancer subtypes using RNA-seq data of blood platelets. // Oncotarget. 2017. Vol. 8, № 50. P. 8749487511.

149. Predeus A. V et al. Next-Generation Sequencing of Matched Ectopic and Eutopic Endometrium Identifies Novel Endometriosis-Related Genes // Russ. J. Genet. 2018. Vol. 54, № 11. P. 1358-1365.

150. Nnoaham K.E. et al. Reprint of: Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. // Fertil. Steril. United States, 2019. Vol. 112, № 4 Suppl1. P. e137-e152.

151. Hadfield R. et al. Delay in the diagnosis of endometriosis: a survey of women from the USA and the UK. // Hum. Reprod. England, 1996. Vol. 11, № 4. P. 878880.

152. Husby G.K., Haugen R.S., Moen M.H. Diagnostic delay in women with pain and endometriosis. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. United States, 2003. Vol. 82, № 7. P. 649-653.

153. Johnson N.P., Hummelshoj L. Consensus on current management of endometriosis. // Hum. Reprod. England, 2013. Vol. 28, № 6. P. 1552-1568.

154. Адамян ЛВ, Андреева ЕН, Яроцкая ЕЛ. Клинический профиль российских пациенток с диагнозом «генитальный эндометриоз», получающих лечение агонистом гонадотропинового релизин гормона. Результаты российского открытого многоцентрового исследования. // Проблемы Репродукции. 2011. № 2. P. 50-62.

155. Бурлев ВА, Шорохова МА, Самойлова ТЕ. Современные принципы патогенетического лечения эндометриоза. // Cons. medicum. 2007. Vol. 9, № 6. P. 15-17.

156. Адамян ЛВ, Андреева ЕН. Современные принципы диагностики и лечения эндометриоза. // Гинекология. 2005. № 2. P. 35-42.

157. Марченко ЛА, Ильина ЛМ. Современный взгляд на отдельные аспекты эндометриоза. // Проблемы Репродукции. 2001. № 1. P. 61-66.

158. Унанян АЛ. Эндометриоз и репродуктивное здоровье женщин. // Акушерство. Гинекология. Репродукция. 2010. Vol. 4, № 3. P. 6-11.

159. Dunselman G.A.J. et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. // Hum. Reprod. England, 2014. Vol. 29, № 3. P. 400-412.

160. Vercellini P. et al. Endometriosis and pelvic pain: relation to disease stage and localization. // Fertil. Steril. United States, 1996. Vol. 65, № 2. P. 299-304.

161. Hickey M., Ballard K., Farquhar C. Endometriosis. // BMJ. England, 2014. Vol. 348. P. g1752.

162. Ata B. et al. Cervical endometriosis, a case presenting with intractable spotting. // MedGenMed. 2005. Vol. 7, № 2. P. 64.

163. Dilday E.A. et al. An asymptomatic anterior vaginal wall endometrioma, a rare manifestation of endometriosis: A case report. // Case reports in women's health. 2020. Vol. 27. P. e00210.

164. Nezhat C., Santolaya J., Nezhat F.R. Comparison of transvaginal sonography and bimanual pelvic examination in patients with laparoscopically confirmed endometriosis. // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. United States, 1994. Vol. 1, № 2. P. 127-130.

165. Адамян ЛВ, Кулаков ВИ. Эндометриозы. 1998. 1-317 p.

166. Демидов ВН. Эхография органов малого таза у женщин. Эндометриоз : практическое пособие. М.: Инф. "Скрипто," 1997. 1-60 p.

167. Демидов ВН, Гус АИ, Адамян ЛВ. Ультразвуковая диагностика эндометриоза. Варианты изображения эндометриоидных кист яичников. // Ультразвуковая диагностика. 1996. № 2. P. 17-21.

168. Kennedy S. et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. // Hum. Reprod. England, 2005. Vol. 20, № 10. P. 2698-2704.

169. Stegmann B.J. et al. Using location, color, size, and depth to characterize and identify endometriosis lesions in a cohort of 133 women. // Fertil. Steril. 2008. Vol. 89, № 6. P. 1632-1636.

170. Guo S.-W. Recurrence of endometriosis and its control. // Hum. Reprod. Update. England, 2009. Vol. 15, № 4. P. 441-461.

171. Busacca M. et al. Determinants of long-term clinically detected recurrence rates of deep, ovarian, and pelvic endometriosis. // Am. J. Obstet. Gynecol. United States, 2006. Vol. 195, № 2. P. 426-432.

172. Parazzini F. et al. Determinants of short term recurrence rate of endometriosis. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. Ireland, 2005. Vol. 121, № 2. P. 216-219.

173. Ghezzi F. et al. Recurrence of ovarian endometriosis and anatomical location of the primary lesion. // Fertil. Steril. United States, 2001. Vol. 75, № 1. P. 136-140.

174. Jones K.D., Sutton C.J.G. Recurrence of chocolate cysts after laparoscopic ablation. // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. United States, 2002. Vol. 9, № 3. P. 315-320.

175. Saleh A., Tulandi T. Reoperation after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas by excision and by fenestration. // Fertil. Steril. United States, 1999. Vol. 72, № 2. P. 322-324.

176. Busacca M. et al. Follow-up of laparoscopic treatment of stage III-IV endometriosis. // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. United States, 1999. Vol. 6, № 1. P. 55-58.

177. Bulletti C. et al. Endometriosis: absence of recurrence in patients after endometrial ablation. // Hum. Reprod. England, 2001. Vol. 16, № 12. P. 26762679.

178. Abbott J.A. et al. The effects and effectiveness of laparoscopic excision of endometriosis: a prospective study with 2-5 year follow-up. // Hum. Reprod. England, 2003. Vol. 18, № 9. P. 1922-1927.

179. Fedele L. et al. Long-term follow-up after conservative surgery for rectovaginal endometriosis. // Am. J. Obstet. Gynecol. United States, 2004. Vol. 190, № 4. P. 1020-1024.

180. Fedele L. et al. Long-term follow-up after conservative surgery for bladder endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2005. Vol. 83, № 6. P. 1729-1733.

181. Vignali M. et al. Surgical treatment of deep endometriosis and risk of recurrence. // J. Minim. Invasive Gynecol. United States, 2005. Vol. 12, № 6. P. 508-513.

182. Vercellini P. et al. Reproductive performance, pain recurrence and disease relapse after conservative surgical treatment for endometriosis: the predictive value of the current classification system. // Hum. Reprod. England, 2006. Vol. 21, № 10. P. 2679-2685.

183. Kikuchi I. et al. Recurrence rate of endometriomas following a laparoscopic cystectomy. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. United States, 2006. Vol. 85, № 9. P. 1120-1124.

184. Koga K. et al. Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision. // Hum. Reprod. England, 2006. Vol. 21, № 8. P. 2171-2174.

185. Liu X. et al. Patterns of and risk factors for recurrence in women with ovarian endometriomas. // Obstet. Gynecol. United States, 2007. Vol. 109, № 6. P. 14111420.

186. Meuleman C. et al. Clinical outcome after radical excision of moderate-severe endometriosis with or without bowel resection and reanastomosis: a prospective

cohort study. // Ann. Surg. United States, 2014. Vol. 259, № 3. P. 522-531.

187. Shakiba K. et al. Surgical treatment of endometriosis: a 7-year follow-up on the requirement for further surgery. // Obstet. Gynecol. United States, 2008. Vol. 111, № 6. P. 1285-1292.

188. Bozdag G. Recurrence of endometriosis: risk factors, mechanisms and biomarkers. // Womens. Health (Lond. Engl). United States, 2015. Vol. 11, № 5. P. 693-699.

189. Li X.-Y. et al. Risk factors for postoperative recurrence of ovarian endometriosis: long-term follow-up of 358 women. // J. Ovarian Res. 2019. Vol. 12, № 1. P. 79.

190. Selcuk S. et al. Evaluation of risk factors for the recurrence of ovarian endometriomas. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. Ireland, 2016. Vol. 203. P. 56-60.

191. Vercellini P. et al. A gonadotrophin-releasing hormone agonist compared with expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis. // Br. J. Obstet. Gynaecol. England, 1999. Vol. 106, № 7. P. 672677.

192. Jee B.C. et al. Impact of GnRH agonist treatment on recurrence of ovarian endometriomas after conservative laparoscopic surgery. // Fertil. Steril. United States, 2009. Vol. 91, № 1. P. 40-45.

193. Адамян Л.В. et al. Современные направления в медикаментозном лечении эндометриоза. // Проблемы Репродукции. 2019. Vol. 25, № 6. P. 58-66.

194. Rafique S., Decherney A.H. Medical Management of Endometriosis. // Clin. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 60, № 3. P. 485-496.

195. Brown J., Kives S., Akhtar M. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. // Cochrane database Syst. Rev. 2012. Vol. 2012, № 3. P. CD002122.

196. Agarwal S.K. et al. Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action. // Am. J. Obstet. Gynecol. United States, 2019. Vol. 220, № 4. P. 354.e1-354.e12.

197. Vercellini P. et al. Estrogen-progestins and progestins for the management of endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2016. Vol. 106, № 7. P. 1552-

1571.e2.

198. Tesone M. et al. The role of GnRH analogues in endometriosis-associated apoptosis and angiogenesis. // Gynecol. Obstet. Invest. Switzerland, 2008. Vol. 66 Suppl 1. P. 10-18.

199. Meresman G.F. et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist induces apoptosis and reduces cell proliferation in eutopic endometrial cultures from women with endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2003. Vol. 80 Suppl 2. P. 702-707.

200. DiVasta A.D. et al. Hormonal Add-Back Therapy for Females Treated With Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist for Endometriosis: A Randomized Controlled Trial. // Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 126, № 3. P. 617-627.

201. Zupi E. et al. Add-back therapy in the treatment of endometriosis-associated pain. // Fertil. Steril. United States, 2004. Vol. 82, № 5. P. 1303-1308.

202. Simpson P.D. et al. Minimising menopausal side effects whilst treating endometriosis and fibroids. // Post Reprod. Heal. United States, 2015. Vol. 21, № 1. P. 16-23.

203. Taylor H.S. et al. Treatment of Endometriosis-Associated Pain with Elagolix, an Oral GnRH Antagonist. // N. Engl. J. Med. United States, 2017. Vol. 377, № 1. P. 28-40.

204. Bestel E, Gotteland J-P, Donnez J, Taylor RN, Garner EI. Linzagolix for Endometriosis-Associated Pain: Lipid Changes After 52 Weeks of Treatment [25B]. // Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 135. P. 25.

205. Osuga Y. et al. Relugolix, an oral gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist, reduces endometriosis-associated pain in a dose-response manner: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. // Fertil. Steril. United States, 2021. Vol. 115, № 2. P. 397-405.

206. Ferrero S. et al. Use of aromatase inhibitors to treat endometriosis-related pain symptoms: a systematic review. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2011. Vol. 9. P. 89.

207. Lamvu G. et al. Patterns of Prescription Opioid Use in Women With Endometriosis: Evaluating Prolonged Use, Daily Dose, and Concomitant Use With Benzodiazepines. // Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 133, № 6. P. 1120-1130.

208. Адамян ЛВ. Новые патогенетические аспекты распространенного инфильтративного эндометриоза: теории и практика. // Проблемы Репродукции. 2010. № 4. P. 31-36.

209. Horne A.W. et al. Surgical removal of superficial peritoneal endometriosis for managing women with chronic pelvic pain: time for a rethink? // BJOG. 2019. Vol. 126, № 12. P. 1414-1416.

210. Whiteman M.K. et al. Inpatient hysterectomy surveillance in the United States, 2000-2004. // Am. J. Obstet. Gynecol. United States, 2008. Vol. 198, № 1. P. 34.e1-7.

211. Brandsborg B., Nikolajsen L. Chronic pain after hysterectomy. // Curr. Opin. Anaesthesiol. United States, 2018. Vol. 31, № 3. P. 268-273.

212. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility: a committee opinion. // Fertil. Steril. United States, 2012. Vol. 98, № 3. P. 591-598.

213. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice bulletin no. 114: management of endometriosis. // Obstet. Gynecol. United States, 2010. Vol. 116, № 1. P. 223-236.

214. Brown J., Pan A., Hart R.J. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. // Cochrane database Syst. Rev. 2010. Vol. 2010, № 12. P. CD008475.

215. Vercellini P., Buggio L., Somigliana E. Role of medical therapy in the management of deep rectovaginal endometriosis. // Fertil. Steril. United States, 2017. Vol. 108, № 6. P. 913-930.

216. Sallam H.N. et al. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. // Cochrane database Syst. Rev. England, 2006. № 1. P. CD004635.

217. van der Houwen L.E.E. et al. Efficacy and safety of IVF/ICSI in patients with severe endometriosis after long-term pituitary down-regulation. // Reprod. Biomed. Online. Netherlands, 2014. Vol. 28, № 1. P. 39-46.

218. Georgiou E.X. et al. Long-term GnRH agonist therapy before in vitro fertilisation

(IVF) for improving fertility outcomes in women with endometriosis. // Cochrane database Syst. Rev. 2019. Vol. 2019, № 11.

219. Abou-Setta A.M. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) for symptomatic endometriosis following surgery. // Cochrane database Syst. Rev. England, 2013. № 1. P. CD005072.

220. Petta C.A. et al. Randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for the treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis. // Hum. Reprod. England, 2005. Vol. 20, № 7. P. 1993-1998.

221. Азнаурова Я.Б. et al. Взаимосвязь экспрессии генов и степени активации сигнальных путей в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с наружным генитальным эндометриозом Interconnection between gene expression and signaling pathways activation profiles in eutopic and ect. 2018.

222. Fung J.N., Montgomery G.W. Genetics of endometriosis: State of the art on genetic risk factors for endometriosis. // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. Netherlands, 2018. Vol. 50. P. 61-71.

223. Hansen K.A., Eyster K.M. Genetics and genomics of endometriosis. // Clin. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 53, № 2. P. 403-412.

224. Surrey E. et al. Impact of Endometriosis Diagnostic Delays on Healthcare Resource Utilization and Costs. // Adv. Ther. 2020. Vol. 37, № 3. P. 1087-1099.

225. Адамян Л.В. et al. Анализ экспрессии генов и активации сигнальных путей в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с наружным генитальным эндометриозом. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019. Vol. 18, № 1. P. 6-10.

226. Lasser M., Tiber J., Lowery L.A. The Role of the Microtubule Cytoskeleton in Neurodevelopmental Disorders // Frontiers in Cellular Neuroscience . 2018. Vol. 12. P. 165.

227. Kalam S.N. et al. Microtubules are reorganised and fragmented for uterine receptivity. // Cell Tissue Res. Germany, 2018. Vol. 374, № 3. P. 667-677.

228. Merry E. et al. Predictive and prognostic transcriptomic biomarkers in soft tissue

sarcomas. // NPJ Precis. Oncol. England, 2021. Vol. 5, № 1. P. 17.

229. A J. et al. Novel Gene Signatures Predictive of Patient Recurrence-Free Survival and Castration Resistance in Prostate Cancer. // Cancers (Basel). Switzerland, 2021. Vol. 13, № 4.

230. Li X. et al. A Five Immune-Related lncRNA Signature as a Prognostic Target for Glioblastoma. // Front. Mol. Biosci. 2021. Vol. 8. P. 632837.

231. Millstein J. et al. Prognostic gene expression signature for high-grade serous ovarian cancer // Ann. Oncol. Elsevier, 2020. Vol. 31, № 9. P. 1240-1250.

232. Hajian-Tilaki K. Receiver Operating Characteristic (ROC) Curve Analysis for Medical Diagnostic Test Evaluation. // Casp. J. Intern. Med. 2013. Vol. 4, № 2. P. 627-635.

233. Klein B.J. et al. The histone-H3K4-specific demethylase KDM5B binds to its substrate and product through distinct PHD fingers. // Cell Rep. 2014. Vol. 6, № 2. P. 325-335.

234. Jones S.E., Olsen L., Gajhede M. Structural Basis of Histone Demethylase KDM6B Histone 3 Lysine 27 Specificity. // Biochemistry. United States, 2018. Vol. 57, № 5. P. 585-592.

235. Mortlock S. et al. Genetic regulation of methylation in human endometrium and blood and gene targets for reproductive diseases. // Clin. Epigenetics. 2019. Vol. 11, № 1. P. 49.

236. Shevelyov Y.Y., Ulianov S. V. Role of Nuclear Lamina in Gene Repression and Maintenance of Chromosome Architecture in the Nucleus. // Biochemistry. (Mosc). United States, 2018. Vol. 83, № 4. P. 359-369.

237. Buzdin A. et al. Molecular pathway activation - New type of biomarkers for tumor morphology and personalized selection of target drugs. // Semin. Cancer Biol. England, 2018. Vol. 53. P. 110-124.

238. Hardwick J.M., Soane L. Multiple functions of BCL-2 family proteins. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2013. Vol. 5, № 2.

239. Graber T.E., Holcik M. Distinct roles for the cellular inhibitors of apoptosis proteins 1 and 2. // Cell Death Dis. 2011. Vol. 2, № 3. P. e135.

240. Safa A.R. Roles of c-FLIP in Apoptosis, Necroptosis, and Autophagy. // J. Carcinog. Mutagen. 2013. Vol. Suppl 6.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

Алгоритм диагностики и прогнозирования рецидива наружного

генитального эндометриоза