Кисспептины и матриксные металлопротеиназы как факторы инвазии эндометриальных клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Клейменова Татьяна Сергеевна

• Клейменова Татьяна Сергеевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Клейменова Татьяна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация наружного генитального эндометриоза

1.2. Наружный генитальный эндометриоз: патогенез

1.3. Этиология наружного генитального эндометриоза

1.4 Структура, типы и основные функции кисспептинов

1.5. Структура и основная роль рецептора к кисспептинам

1.6. Предполагаемая роль кисспептинов и его рецептора в патогенезе наружного генитального эндометриоза

1.7. Матриксные металлопротеиназы: структура, типы, биологическое действие

1.8. Роль матриксных металлопротеиназ-2,-9 в патогенезе наружного генитального эндометриоза

1.9. Первичные клеточные культуры: общие представления

1.10. Способы получения клеточной культуры эндометрия человека

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.1. Материал для иммуногистохимического исследования

2.1.2. Иммуногистохимическое исследование

2.1.3. Морфометрическое исследование и компьютерный анализ микроскопических изображений

2.2.1. Исследование клеточных культур

2.2.2. Иммунофлуоресцентный анализ

2.2.3. Выделение клеточной культуры эндометрия

2.2.4. Культивирование клеточной культуры эндометрия

2.2.5. Морфологический анализ клеточной культуры эндометрия

2.2.6. Scratch-тест на клеточной культуре эндометрия

2.2.7. Исследование инвазии клеточной культуры эндометрия

2.3. Статистические методы

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Иммуногистохимическое исследование

3.1.1. Экспрессия KISS1 в ткани эндометрия и эндометриальных гетеротопиях

3.1.2. Экспрессия KISS1R в ткани эндометрия и эндометриальных гетеротопиях

3.1.3. Корреляционный анализ показателей относительной площади экспрессии KISS1/KISS1R

3.1.4. Экспрессия MMP-2 в ткани эндометрия и эндометриальных гетеротопиях

3.1.5. Экспрессия MMP-9 в ткани эндометрия и эндометриальных гетеротопиях

3.1.6. Корреляционный анализ показателей относительной площади ММР-9 и ММР-2

3.1.7. Обсуждение результатов иммуногистохимического исследования

3.2. Результаты исследования эндометриальных клеточных культур

3.2.1. Морфология клеточных культур

3.2.2. Scratch-тест на клеточной культуре эндометрия

3.2.3. Инвазия клеточной культуры эндометрия

3.2.4. Иммуноцитохимический анализ К1881/К1881Я в клеточной культуре эндометрия

3.2.5. Иммуноцитохимический анализ ММР-2,-9 в клеточной культуре эндометрия

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кисспептины и матриксные металлопротеиназы как факторы инвазии эндометриальных клеток»

Актуальность темы исследования

Эндометриоз - заболевание, характеризующееся развитием внутриматочной ткани (эндометрия) вне матки, протекающее с выраженным болевым синдромом и бесплодием [15]. Этиология эндометриоза до сих пор неизвестна. В мире от 176 до 255 миллионов женщин страдают этой болезнью, с каждым годом их число не уменьшается [3, 86, 159]. Эндометриоз подразделяют на генитальный и экстрагенитальный, а генитальный в свою очередь - на внутренний, аденомиоз (эндометриоз тела матки) и наружный. Существует около 20 гистологических вариантов эндометриоза, таких как внутрибрюшинный или суббрюшинный, фибромышечный, пролиферативный и кистозный. При наружном генитальном эндометриозе эндометриоидные гетеротопии локализуются в области наружных гениталий: влагалища, ретроцервикальной области, яичников, маточных труб, брюшины таза. Частота и тяжесть клинических проявлений различных форм эндометриоидных заболеваний определяются локализацией органов, волнообразным, асинхронным течением с различной направленностью морфогенетических процессов. [168].

Несмотря на то, что исследования по изучению этиологии и лечению эндометриоза постоянно ведутся, многие аспекты пока не ясны. Так семейство белков кисспептинов и их рецептор отвечают за половое созревание, имплантацию эмбриона и регулирует выработку стероидных гормонов, но их роль в патогенезе эндометриоза до сих пор не изучена.

Белок кисспептин (kisspeptin, Ы^1, Metastin) кодируется геном Ы^1, первоначально известным как ген, который подавляет метастазирование меланомы [78]. У человека он был верифицирован в качестве лиганда для рецептора связанного с G-белком 54 (GPR54), в настоящее время называемого

KISS1R. Белок представляет собой пептид, содержащий 145 аминокислотных остатков. От C-конца может отщепляться 54-аминокислотный пептид: кисспептин 54 (KISS-54), который в основном вырабатывается в плаценте. Существуют так же KISS-14, KISS-13, KISS-10 [117], которые обладают выраженной биологической активностью, хотя пока неясно, в какой степени эти пептиды генерируются эндогенно.

Многие исследования позволили установить, что KISS-10 играет важную роль в ангиогенезе, подавляя его [24, 42, 115]. Известно, что механизм, по которому KISS1 влияет на метастазирование, связан с клеточным циклом, так же было показано, что рецептор к кисспептину влияет на уровень апоптоза [10]. Создание антагониста KISS1 открывает многообещающие возможности для изучения физиологической и патофизиологической роли KISS1 в регуляции репродуктивной системы. Антагонисты также могут быть использованы при лечении гормонозависимых заболеваний репродуктивной системы, таких как преждевременное половое созревание, эндометриоз и метастатический рак предстательной железы [90].

Makri A. и его коллеги изучали биоптаты эндометрия и эндометриальные гетеротопии полученные при лапароскопии от пациенток (n=24) с эндометриозом ПЫУстепени в возрасте от 24 лет до 41 года и эндометрий контрольной группы (n=16) практически здоровых женщин [84]. В их исследовании было установлено, что KISS1R экспрессируется в эндометрии 10 из 40 пациенток, тогда как в гетеротопиях не было выявлено экспрессии KISS1/KISS1R. Так же в исследовании Makri A. и соавт. сам белок KISS1 не был обнаружен в тканях эндометрия ни у больных пациенток, ни в контрольной группе. Авторы предполагают, что активация KISS1R в этой конкретной группе опосредуется экспрессией KISS1 вне эндометриальной ткани, а наличие KISS1R может играть роль в патофизиологии наружного генитального эндометриоза только в конкретной группе пациентов. Однако в других работах имеются противоречивые данные, например, Cejudo Roman A. c коллегами установил

выраженную экспрессию KISS1 и KISS1R в эпителиальных клетках, выстилающих просвет матки и маточных труб, как у женщин репродуктивного возраста, так и у женщин в постменопаузе [20]. Литературные данные свидетельствует о роли KISS1 в регуляции эпителиальных функций. Так же Cejudo Roman A. установил, что KISSl/KISSlR-система влияет на рост метастазирующих клеток, включая в себя сложные эндокринные, паракринные и аутокринные действия.

Многими исследователями показано, что в развитии эндометриоидных гетеротопий большую роль играют матриксные металлопротеиназы. В исследованиях [131, 138] установлено подавление MMP-2 и MMP-9, белком KISS1, которые в свою очередь играют важную роль во вторжении клеток эндометрия в различные ткани и органы.

В Научно-исследовательском институте акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта в 2012 году впервые была получена культура клеток из нормального эндометрия человека [162]. В 2015 году Tsukasa Baba из японского Института акушерства и гинекологии изучал экспрессию KISS1/KISS1R в культуре эндометрия [9]. В исследовании автором установлено, что в стромальной фракции эндометриальной культуры экспрессируется только кисспептин, а в железистой фракции присутствуют оба белка, но KISS1R в меньшей степени.

Не смотря на достаточное количество работ, подробный механизм до сих пор остается недостаточно изученным и в данный момент отсутствуют данные, отвечающие на вопрос о роли этой системы при наружном генитальном эндометриозе: неизвестно в каких группах KISS1/KISS1R является ключевым фактором в формировании болезни; зависит ли экспрессия от дня менструального цикла.

Степень разработанности темы

В отечественной и зарубежной литературе насчитывается большое количество работ, посвященных проблемам изучению эндометриоза и его патогенеза. Работ посвященных роли системы KISS1/KISS1R при эндометриозе в отечественной литературе практически не встречается, имеются отдельные исследования в зарубежной литературе [9, 20, 71, 84, 141].

Многими исследователями показано, что в развитии эндометриоидных гетеротопий большую роль играют матриксные металлопротеиназы. В исследованиях [131, 138] установлено подавление ММР-2 и ММР-9, белком КISS1, которые в свою очередь играют важную роль в процессе инвазии эндометриальных клеток в различные ткани. При этом, следует отметить, что работы, посвященные совместному изучению кисспептинов и ММР при эндометриозе, в литературе отсутствуют.

Несмотря на достаточное количество работ, отсутствуют данные о роли KISS1/KISS1R при наружном генитальном эндометриозе: неизвестно в каких группах пациентов эти молекулы являются ключевыми факторами в формировании болезни; как они влияют на экспрессию ММР?

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертационная работа является частью НИР «Эндометрий человека: нейроиммуноэндокринные межклеточные взаимоотношения в норме и при патологии» (руководитель: руководитель отдела патоморфологии з.д.н. РФ д.м.н. профессор Кветной И.М.; сроки выполнения: 2017-2019 г.) выполняемой в ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». Тема диссертации утверждена на заседании отдела патоморфологии, гинекологического отделения с операционным блоком, отделения вспомогательных репродуктивных технологий (протокол №8 от 20.04.2017 г.) и на заседании проблемной комиссии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (протокол №21 от 20.04.2017 г.).

Цель исследования

Изучить экспрессию кисспептина, его рецептора, матриксных металлопротеиназ-2,-9 типов в эктопическом и эутопическом эндометрии и клеточных культурах эндометрия, полученных от пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

Задачи исследования:

1. Выделить и охарактеризовать клеточную культуру эндометрия от пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

2. Оценить уровень экспрессии кисспептина, рецептора к кисспептину, матриксных металлопротеиназ-2,-9, уточнить локализацию белков в клеточной культуре и ткани эктопического и эутопического эндометрия.

3. Выявить корреляции уровня экспрессии матриксной металлопротеиназы-2 и матриксной металлопротеиназы-9, кисспептинов и рецептора к кисспептинам, как регуляторов процесса инвазии, в ткани эктопического и эутопического эндометрия.

4. Верифицировать экспрессию кисспептина и его рецептора в ткани эндометрия и эндометриальных гетеротопий с брюшины при наружном генитальном эндометриозе и в контрольной группе.

Научная новизна

Впервые методом конфокальной лазерной иммунофлуоресцентной сканирующей микроскопии проведена верификация и оценка уровня экспрессии кисспептина, его рецептора, матриксной металлопротеиназы 2 и 9 типов при наружном генитальном эндометриозе в клеточной культуре и ткани эктопического и эутопического эндометрия. При этом верификация экспрессии указанных молекулярных маркеров осуществлена как при легкой, так и тяжелой

форме наружного генитального эндометриоза, что ранее не проводилось. Установлены корреляционные механизмы экспрессии кисспептина и матриксных металлопротеиназ при наружном генитальном эндометриозе. Впервые на эндометриальных клеточных линиях, полученных от пациенток с наружным генитальным эндометриозом, проведены исследования миграционной и инвазивной способности клеток.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты позволяют расширить представления о механизмах развития наружного генитального эндометриоза и эндометриальных гетеротопий. Изучение и верификация экспрессии белков К18Б1, К1881Я, ММР-2 и ММР-9 в эндометриальной клеточной линии позволяет оптимизировать способ тестирования лекарств и препаратов на модели наружного генитального эндометриоза.

Методология и методы исследования

В соотвествии с поставленной целью работа была разделена на 2 этапа: иммуногистохимический анализ и исследование клеточных культур. Объектом для иммуногистохимического исследования была выбрана ткань эндометрия из полости матки, а также из эндометриальные гетеротопии на брюшине малого таза, полученные из архива отдела патоморфологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». В исследование были включены 40 женщин с НГЭ. Критерием включения в группу исследования явились: наличие подтвержденного диагноза НГЭ 1-1У ст., возраст от 23 до 38 лет. Исследование клеточных культур проводили на материале от 7 пациенток: группа с НГЭ (п=3) и группа сравнения (п=4). Работа одобрена Локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта».

Все цифровые данные подвергали статистическому анализу с использованием стандартного пакета программ «^аЙБЙса 10.0».

Научные положения, выносимые на защиту

1. Снижение уровня кисспептина и его рецептора в эутопическом и эктопическом эндометрии свидетельствует о роли этих белков в патогенезе заболевания. Исследование роли системы KISS1/KISS1R открывает перспективные возможности оценки патофизиологической роли этих белков в регуляции репродуктивной системы.

2. Увеличение активности MMP-2 и MMP-9 способствует патогенезу эндометриоза, а снижение уровня кисспептина может ослаблять действие матриксных металлопротеиназ, тем самым позволяя повысить деградацию внеклеточного матрикса.

3. Модифицирование методики выделения клеточной культуры эндометрия позволяет получение модельного объекта для изучения наружного генитального эндометриоза, а также других форм этого заболевания и оценки влияния различных фармакологических препаратов.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты диссертационного исследования являются достоверными и обоснованными, что обеспечивается репрезентативностью и достаточным объемом изучаемого материала, использованием широкого спектра современных методов исследования, адекватных для решения поставленных задач, и правильным применением статистических методов для обработки полученных данных с уровнем достоверности при вероятности ошибки р<0,05.

Материалы диссертации доложены на научном форуме с международным участием «Неделя науки СПбПУ» (Санкт-Петербург, декабрь 2013 г.), на VI ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых-2015» (Санкт-Петербург, апрель 2015 г.), на Международной научной конференции научного парка СПГБУ

«Трансляционная биомедицина: современные методы междисциплинарных исследований в аспекте внедрения в практическую медицину» (Санкт-Петербург, ноябрь 2015г.), на Всемирном конгрессе «Международное общество гинекологической эндокринологии» (Флоренция, март 2016 г.), на XI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Санкт-Петербург, сентябрь 2017 г.), на Международной конференции «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2018» (Санкт-Петербург, апрель 2018 г.), на Всероссийской конференции, посвященной 160-летию кафедры патологической анатомии ВМедА им. С.М. Кирова. (Санкт-Петербург, апрель 2019 г.).

Личный вклад автора

Работа выполнена в лаборатории клеточной биологии отдела патоморфологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта».

Автором совершалось самостоятельное планирование работы и выполнение исследований по всем главам диссертации. Осуществлен анализ обзора зарубежной и отечественной литературы, вынесена рабочая гипотеза, определены цели и задачи исследования. Изложены этапы и методы исследования. Лично автором выполнялись все этапы проведения диссертационного исследования, исключая забор материала, проведение иммуногистохимических, цитологических исследований и анализ полученных данных. Автором лично выделены клеточные культуры из ткани эндометрия, проведено иммуноцитохимическое исследование, 8сга1:сЬ-тест и анализ миграции клеток. Проведены иммуногистохимические исследования 90 образцов эктопического и эутопического эндометрия.

Публикации

Результаты диссертационной работы отражены в 26 печатных работах, их них 3 - публикации в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований и 1 публикация в журнале, входящем в международную реферативную базу данных Scopus, 1 методическое пособие, 21 статья и тезис в других журналах и изданиях.

Объем и структура диссертации

Работа изложена в соответствии с существующими требованиями ГОСТ Р 7.0.11-2011 на 115 страницах компьютерного текста и включает в себя введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследований, заключение, список условных сокращений, список использованной литературы. В диссертационной работе представлено 6 таблиц и 37 рисунков, из которых 11 — микрофотографии. Список литературы содержит 174 источников, из них 13 отечественных и 161 иностранных.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Классификация наружного генитального эндометриоза

С тех пор, как термин «эндометриоз» появился в научной литературе, было предложено более 30 различных классификаций. По своему клиническому проявлению и течению эндометриоз является одним из более не гетерогенных заболеваний, что может объяснить трудности, возникающие при попытке создать единую классификацию этого патологического процесса.

Первая классификация эндометриоза была дана J. Sampson в 1921 г., когда он описал геморрагические кисты и отметил наличие спаек [123].

Классификации первой половины XX века, следующие за ним, основывались главным образом на гистологических критериях и анатомических находках. Следует отметить, что для верификации заболевания и дифференциальной диагностики с другими поражениями клиническая и морфологическая классификация заболевания остается актуальной сегодня.

Первые попытки разработать универсальную классификацию эндометриоза, учитывающую распространенность заболевания и его клинические проявления, были предприняты в 70-х годах XX века. В 1973 г. А. Acosta предложил классификацию эндометриоза, которая включает малые, средние и тяжелые формы эндометриоза [2].

На сегодняшний день существует классификация, принятая во всем мире. Эта классификация эндометриоза основана на стандартах Американского общества фертильности (American Fertility Society - rAFS) (1979 г.) [6]. Различные формы заболевания подразделяются на три типа. Первый тип, слизистый, развивается в эндометриоидных кистах яичников или на поверхности инвагинированной капсулы яичника. Второй тип, перитонеальный, состоит из микроскопических и ранних активных форм, прогрессивных форм и форм заживления. Третий тип, аденомиома, является узловым и заключен в

матрицу гладкомышечных клеток и в фиброзную ткань нижележащего тазового аппарата, включая связки и ретровагинальную перегородку.

Однако у этой классификации были свои недостатки, например, отсутствие тематического указания на расположение гетеротопий и их качественная оценка степени инвазии в ткани. В связи с этим в 1985 году эта классификация была пересмотрена и дополнена (таблица 1). В результате эндометриоз делится на четыре этапа (измеряется в баллах):

- I этап (минимальные изменения) - 1-5 баллов;

- II этап (незначительные изменения) - 6-15 баллов;

- III стадия (выраженные изменения) - 6-40 баллов;

- IV этап (очень выраженные изменения) - более 40 баллов.

Таблица 1 - Классификация эндометриоза Американского общества фертильности 1985 года

Атегкап РиНМу зос1е1у с1в53^са1юп оГ епйртйпщв^з (1985)

Порвиние и локализация Детализация поражения, баллы

<1 см 1-3 см см

Брюшина поверхностный 1 2 4

глубокий 2 4 е

Яичники правый ПОЬЕфХНОСТНЫЙ 1 2 4

глубокий 4 16 20

Левый поверхностный 1 г 4

глубокий 4 16 £0

Облитерация поэадиматочкого пространства частичная полная

4 40

Спайки <1/3 запаяно Чл - гь запаяно запаяно

яичники правым пленчатые 1 г 4

плотные 4 е 16

левый пленчатые 1 2 4

плотные 4 В 16

Трубы правда пленчатые 1 2 4

плотные 4* в' 16

Я£ вая пл$нч£тыё 1 г 4

плотные 4* а- 16

Примечание: * полностью запаянный финбриальный отдел трубы оценивать как 16 баллов. Стадия I — 1-5, стадия 11 — 6-15, стадия III — 16-40, стадия IV — >40

Классификация не лишена недостатков, главный из которых - частое несоответствие стадии распространения, определенной путем подсчета баллов, истинной тяжести заболевания и отсутствие должной оценки инфильтративных форм (ретроцервикальный эндометриоз и др.). В связи с этим для описания

более тяжелых инвазивных форм заболевания в дополнение к гЛБЗ хирургами-эндоскопистами был разработан новый инструмент - классификационная система ENZIaN (рисунок 1) [143].

Compartment ^rade^ A Rectovaginal septum Vagina BIBB* Sacrouterine ligament Pelvic wall с Bowel

Grade 1 < 1 cm • • \ \w

Grade 2 1-3 cm Jjja' • w I •

Grade 3 > 3 cm WW M> \ «•

* ВВ = bilateral involvement

Рисунок 1 — Классификация ENZIaN [143].

FA ••

FB •

FU ,

Fl . • •

FO ' -

Эта классификация позволяет не только описать локализацию, но и оценить степень выраженности глубокого инвазивного эндометриоза в баллах. Основным преимуществом этой классификации является топографическое отображение эндометриоза, что позволяет планировать будущую операцию. Единственным недостатком этой классификации является отсутствие связи с синдромом хронических тазовых болей. Ввиду значительной сложности и частичного совпадения с гЛБЗ, она была пересмотрена в 2010 г., стала более легкой в исполнении, однако пока не получила широкого распространения. Адаптация ENZIaN позволила бы снизить диагностирование глубокого инфильтративного эндометриоза на 36%.

1.2. Наружный генитальный эндометриоз: патогенез

Эндометриоз - это хроническое заболевание, проявляющееся наличием очагов ткани, сходных с эндометрием матки вне ее полости. Гетеротопии эндометрия содержат железы и строму и функционально способны реагировать на экзогенные, эндогенные или местные гормональные стимулы. Эндометриоз остается предметом дискуссий: продолжаются дискуссии об его этиологии, патогенезе и лечении. Эндометриоз может вызывать хронические боли в области таза, диспареунию, дисэзию и бесплодие у женщин. Согласно современной литературе, от 25% до 50% женщин с эндометриозом имеют первичное или вторичное бесплодие [91, 109]. Установлено, что эндометриоз встречается в одной трети случаев лапароскопии у женщин с хронической болью в области таза [63, 72, 166]. С другой стороны, по мнению некоторых исследователей, бессимптомный эндометриоз был обнаружен у 14% женщин, перенесших хирургическую стерилизацию [105]. Эндометриоз иногда сопровождается злокачественными опухолями яичников, особенно эндометриоидными и прозрачными клеточными карциномами. Другой серьезной проблемой эндометриоза является довольно раннее начало менструальной боли (средний возраст пациентов с эндометриозом составляет 25-30 лет) и значительная задержка (7-11 лет) между диагнозом заболевания и диагнозом. Приблизительно 70% женщин, которые жаловались на дисменорею, в конечном итоге заболели эндометриозом. Это может стать основой для более тщательного изучения молодых пациентов с соответствующими симптомами [154].

При наступлении менопаузы эндометриоз обычно заканчивается, из-за снижения уровня эстрогена в данный период. Эндометриоз может, однако, проявляться у некоторых женщин в постменопаузе, если присутствуют эндогенные гормоны [1, 107].

В соответствии с локализацией эндометриоидной гетеротопии принято различать генитальный и экстрагенитальный эндометриоз. Генитальный

эндометриоз характеризуется повреждением только половых органов. Он включает в себя: внутренний эндометриоз - рост эндометриоидной ткани в теле матки, перешеек, интерстициальные участки маточных труб, наружный эндометриоз - повреждение яичников, маточных труб, влагалищной части шейки матки, влагалища наружных половых органов, ретроцервикальной области, брюшина, накладки, углубление таза. Наружный генитальный эндометриоз по отношению к брюшине подразделяется на перитонеальный -эндометриоз и яичники, маточные трубы, брюшину и экстраперитонеальный -эндометриоз наружных половых органов, влагалища, шейки матки, ретроцервикальной области. Экстрагенитальный эндометриоз - эндометриоз с поражением различных органов, кроме половых [160].0тмечено, что наиболее частой локализацией наружного эндометриоза являлись яичники (до 70,0 %), брюшина малого таза (до 42,0 %) и ретроцервикальная клетчатка (до 14,0 %) (диаграмма 1).

Диаграмма 1. Локализация наружного гениального эндометриоза; РК -ретроцервикальная клетчатка.

Локализация наружного генитального эндометриоза

При наружного генитальном эндометриозе брюшины эндометриоидные гетеротопий наиболее часто локализуются на крестцово-маточных связках (60,0 - 70,8 %), брюшине маточно-ректального углубления (20,8 - 61,4 %), яичниковой ямке (38,3 - 40,6 %), широких маточных связках (27,7 — 38,3 %), реже очаги эндометриоза локализуются на круглых маточных связках (6,5 %) и брюшине пузырно-маточной складки (0,9 — 4,2 %). Стоит отметить, что наиболее часто встречается сочетанная локализация этих очагов [59, 95, 161, 169].

Выраженная клиника наружного эндометриоза, приводящая к нарушению трудоспособности пациенток, придаёт заболеванию не только медицинскую, но и социальную значимость [14].

Процессы ангиогенеза, лимфангиогенеза и нейрогенеза, обеспечивающие образование и рост крови, лимфатических сосудов и нервных волокон, являются основой патогенетических механизмов развития эндометриоидных гетеротопий [47]. Исследования указывают на существование прямой иннервации эндометриоидных гетеротопий [13]. Макрофаги участвуют в формировании болезненной иннервации очагов эндометриоза, повышается секреция эстрогена, цитокинов, стимулируется рост, активируются чувствительные и парасимпатические нервные волокна [39]. Существуют исследования, предполагающие, что эндометрий женщин с эндометриозом значительно отличается от эндометрия здоровых женщин. Хотя стоит отметить, что гистологическое исследование не показало существенных различий. Совокупность факторов определяет способность эндометрия проникать в органы и ткани: снижение апоптоза клеток [136], подавление иммунитета [12], способность повышать адгезию протеолитических белков [76], усиление ангиогенного действия [54 ] и производство избыточного эстрогена [4].

1.3. Этиология наружного генитального эндометриоза

В конце 19-го века Каллен [31] описал 10 различных мест в тазу, где он нашел присутствие "утробной слизистой оболочки''. Мейер [92] и Грюнвальд

[51] предположили, что это было вызвано метаплазией. Позднее Сэмпсон [124] предложил, что во время менструации эндометриальные клетки ретроградно транспортируются в различные ткани и органы. Но ретроградные менструации были найдены не у всех женщин с эндометриозом [52, 73], это указывает на другие варианты возникновения заболевания.

Основные теории возникновения эндометриоза:

Имплантационная теория (теория ретроградной менструации), основывающаяся на утверждении, что эндометриальные клетки могут имплантироваться из полости матки через маточные трубы в брюшную полость (рисунок 2), а также распространяться лимфогенно и гематогенно. Первоначально теория ретроградной менструации не получила должного признания, поскольку изучение клеточного состава ретроградной менструальной крови было связано с определенными трудностями, и в нескольких наблюдениях авторам удалось обнаружить только некротические ткани в ней. В ходе дальнейших исследований было убедительно доказано, что среди элементов эндометрия, выбрасываемых в брюшную полость во время менструации, обнаруживаются как мертвые, так и живые клетки, причем последние отличаются способностью имплантироваться в окружающие ткани.

Теория впервые описана в 1921 году Сампсоном и соавторами [126]. Это гематогенный путь «метастазирования», который приводит к развитию редких форм эндометриоза с поражением легких, кожи и мышц. Существует также возможность транслокации эндометрия при хирургических вмешательствах. Например, имплантация эндометрия во время операции, связанной с открытием полости матки - кесарево сечение, консервативная миомэктомия, перфорация матки, то есть смещение элементов эндометрия в необычные места [52].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Клейменова Татьяна Сергеевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Acién, P. Tratado de Obstetricia y Ginecología: Ginecología. Chapter 17 / P. Acién. — Alicante: Ediciones Molloy, 2004. — P. 619-690.

2. A proposed classification of pelvic endometriosis / A.A. Acosta, V.C. Buttram, P.K. Besch [et al.] // Obstet Gynecol. — 1973. — Vol. 42, № 1. — P. 19-25.

3. Creating solutions in endometriosis: global collaboration through the World Endometriosis Research Foundation / G.D. Adamson [et al.] // J of Endometriosis. — 2010. — Vol. 2, № 1. — P. 3-6.

4. Steroidogenic enzyme and key decidualization marker dysregulation in endometrial stromal cells from women with versus without endometriosis / L. Aghajanova, A. Hamilton, J. Kwintkiewicz [et al.] // Biol Reprod. — 2009. — Vol. 80. — P. 105-114.

5. Albrecht, M. Individual chemosensitivity of in vitro proliferating mammary and ovarian carcinoma cells in comparison to clinical results of chemotherapy / M. Albrecht, W.E. Simon, F. Hölzel // J Cancer Res Clin Oncol. — 1985. — Vol. 109. — P. 210-216.

6. Revised American Society for Reproductive Medicine Classification of Endometriosis: 1996 // Fertil Steril. — 1997. — Vol. 67. — P. 817-821.

7. Comparative study of human eutopic and ectopic endometrial mesenchymal stem cells and the development of an in vivo endometriotic invasion model / A.P. Kao, K.H. Wang, C.C. Chang [et al.] // Fertil. Steril. — 2011. — Vol. 95, № 4. — P. 1308-1315.

8. Arnold, J.T. Endometrial stromal cells regulate epithelial cell growth in vitro: a new co-culture model / J.T. Arnold // Hum. Reprod. — 2001. — Vol. 16, № 5. — P. 836-845.

9. Menstrual cyclic change of metastin/GPR54 in endometrium / T. Baba, H.S. Kang, Y. Hosoe [et al.] // Med Mol Morphol. — 2015. — Vol. 48, № 2. — P. 76-84.

10.Activation of GPR54 promotes cell cycle arrest and apoptosis of human tumor cells through a specific transcriptional program not shared by other Gq-coupled receptors / J.A. Becker, J.F. Mirjolet, J. Bernard [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. — 2005. — Vol. 326, № 3. — P. 677-678.

11.Bein, K. Thrombospondin type 1 repeats interact with matrix metalloproteinase 2. Regulation of metalloproteinase activity / K. Bein, M. Simons // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, № 41. — P. 32167-32173.

12.The role of FoxP3+ regulatory T-cells in endometriosis: a potential controlling mechanism for a complex, chronic immunological condition / M. Berbic, A.J. Hey-Cunningham, C. Ng [et al.] // Hum Reprod. — 2010. — Vol. 25. — P. 900-907.

13.Berkley, K.J. The pains of endometriosis / K.J. Berkley, A.J. Rapkin, R.E. Papka // Science. — 2005. — Vol. 308. — P. 1587-1589.

14.Berlanda, N. The outcomes of repeat surgery for recurrent symptomatic endometriosis / N. Berlanda, P. Versellini, L. Fedele // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2010. — Vol. 22, № 4. — P.320-325.

15.Bulum, S.E. Endometriosis / S.E. Bulum // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360, № 3. — P. 268-279.

16.Isolation and Culture of Epithelial Progenitors and Mesenchymal Stem Cells from Human Endometrium / C.E. Gargett, K.E. Schwab, R.M. Zillwood, H.P.T. Nguyen // Biol Reprod. — 2009. — Vol. 80, № 6. — P. 1136-1145.

17.Catamenial hemoptysis: diagnosis with MR.I. / Cassina P.C. [et al.] // Chest. — 1997. — Vol. 111. — P. 1450.

18.Inhibition of tumor cell migration and metastasis by the proton-sensing GPR4 receptor / R.D. Castellone, N.R. Leffler, L. Dong, L.V. Yang // Cancer Lett. — 2011. — Vol. 312, № 2. — P. 197-208.

19.Cathcart, J. Targeting matrix metalloproteinases in cancer: bringing new life to old ideas / J. Cathcart, A. Pulkoski-Gross, J. Cao // Genes Dis. — 2015. — Vol. 2, № 1. — P. 26-34.

20.Analysis of the expression of neurokinin B., kisspeptin, and their cognate receptors NK3R and KISS1R in the human female genital tract / R.A. Cejudo, F.M. Pinto, I. Dorta [et al.] // Fertil Steril. — 2012. — Vol. 97, № 5. — P. 1213-1219.

21.Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications / N. Chabbert-Buffet, G. Meduri, P. Bouchard, I.M. Spitz // Hum Reprod Update. — 2005. — Vol. 3. — P. 293307.

22.Chan, R.W. Identification of cells with colony-forming activity, self-renewal capacity, and multipotency in ovarian endometriosis / R.W. Chan, E.H. Ng, W.S. Yeung //Am J Pathol178. — 2011. — P. 2832-2844.

23.Chan, R.W. Clonogenicity of human endometrial epithelial and stromal cells / R.W. Chan, K.E. Schwab, C.E. Gargett // Biol. Reprod. — 2004. — Vol. 70. — P. 1738-1750

24.Kisspeptin-10, a KISS1-derived decapeptide, inhibits tumor angiogenesis by suppressing Sp1-mediated VEGF expression and FAK/Rho GTPase activation / S.G. Cho, Z. Yi, X. Pang [et al.] // Cancer Res. — 2009. — Vol. 69, № 17. — P. 7062-7070.

25.Matrix metalloproteinase-2, membranous type 1 matrix metalloproteinase, and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 expression in ectopic and eutopic endometrium / H. Chung, J. Lee, H. Moon [et al.] // Fertil Steril. — 2002. — Vol. 78. — P. 787-795.

26.Matrix metalloproteinase-2, membranous type 1 matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 expression in ectopic and eutopic endometrium / H.W. Chung, J.Y. Lee, H.S. Moon [et al.] // Fertil Steril. — 2002. — Vol. 78. — P. 787-795.

27.Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium in women with endometriosis: A rationale for endometriotic invasiveness / H.W. Chung, Y. Wen, S.H. Chun [et al.] // Fertil Steril. — 2001. — Vol. 75. — P. 152-159.

28.Evidence for an increased release of proteolytic activity by the eutopic endometrial tissue in women with endometriosis and for involvement of matrix metalloproteinase-9 / T. Collette, C. Bellehumeur, R. Kats [et al.] // Hum Reprod. — 2004. — Vol. 19. — P. 1257-1264.

29.Increased expression of matrix metalloproteinase-9 in the eutopic endometrial tissue of women with endometriosis / T. Collette, R. Maheux, J. Mailloux, A.Akoum // Human Reproduction. — 2006. — Vol. 21, № 12. — P. 30593067.

30.Crawford, H.C. Mechanisms controlling the transcription of matrix metalloproteinase genes in normal and neoplastic cells / H.C. Crawford, L.M. Matrisian // Enzyme Protein. — 1996. — Vol. 49. — P. 20-37.

31.Cullen, T.S. Adeno-myoma of the round ligament / T.S. Cullen // Johns Hopkins Hosp Bull. — 1896. — Vol. 7. — P. 112-114.

32.Matrix metalloproteinase/tissue inhibitors of matrix metalloproteinase phenotype identifies poor prognosis colorectal cancers / S. Curran, S.R. Dundas, J. Buxton [et al.] // Clin Cancer Res. — 2004. — Vol. 10, Iss.24. — P. 82298234.

33.Identification and Characterization of Human Endometrial Mesenchymal Stem/Stromal Cells and Their Potential for Cellular Therapy / S. Darzi, J.A. Werkmeister, J.A. Deane, C.E. Gargett // Stem Cells Transl Med. — 2016. — Vol. 5, № 9. — P. 1127-1132.

34. In vitro approaches to the study of primordial germ cell lineage and proliferation / M. De Felici, M.L. Scaldaferri, M. Lobascio [et al.] // Hum. Reprod. Update. — 2004. — Vol. 10. — P. 197-206.

35.Kisspeptin-54 stimulates the hypothalamic-pituitary gonadal axis in humanmales / W.S. Dhillo, O.B. Chaudhri, M. Patterson [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. — 2005. — Vol.90. — P. 6609-6615.

36.Presence of active gelatinases in endometrial carcinoma and correlation of matrix metalloproteinase expression with increasing tumor grade and invasion / L.A. Di Nezza, A. Misajon, J. Zhang [et al.] // Cancer. — 2002. — Vol. 94, № 5. — P. 1466-1475.

37.Dominguez, F. Embryologic outcome and secretome profile of implanted blastocysts obtained after coculture in human endometrial epithelial cells versus the sequential system / F. Dominguez // Fertil. Steril. — 2010. — Vol. 93, № 3. — P. 774-782.

38.Egeblad, M. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression / M. Egeblad, Z. Werb // Nat Rev Cancer. — 2002. — Vol. 2, № 3. — P. 161-174.

39.Ellis, A. Neuroinflammation and the generation of neuropathic pain / A. Ellis, D.L. Bennett // Br J Anaesth. — 2013. — Vol. 111. — P. 26-37.

40.Molecular profiling of experimental endometriosis identified gene expression patterns in common with human disease / I. Flores, E. Rivera, L.A. Ruiz [et al.] // FertilSteril 87. — 2007. — P. 1180-1199.

41.Forget, M.A. Physiological roles of matrix metalloproteinases: implications for tumor growth and metastasis / M.A. Forget, R.R. Desrosiers, R. Beliveau // Can J Physiol Pharmacol. — 1999. — Vol. 77, № 7. — P. 465-480.

42.Kisspeptin regulation of genes involved in cell invasion and angiogenesis in first trimester human trophoblast cells [Электронный ресурс] / V.A. Francis, A.B. Abera, M. Matjila, R.P. Millar // PLoS One. — 2014. — Vol. 9, № 6. — Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4055688/.

43.Gardner, G.H. The Histogenesis of Endometriosis: Recent contributions / G.H. Gardner , R.R. Greene, B. Ranney // Obstet Gynecol. — 1953. —Vol. 1, № 6. — P. 615-637.

44.Gargett, C. Stem cells in gynaecology / C. Gargett // Austral New Zealand J Obstet Gynaecol. — 2004. — Vol. 44. — P. 380-386.

45.Gargett, C. Identification and characterization of human endometrial stem/progenitor cells / C. Gargett // Austral New Zealand J Obstet Gynaecol. — 2006. — Vol. 46. — P. 250-253.

46.Gargett, C.E., Masuda H. Adult stem cells in the endometrium / C.E. Gargett, H. Masuda // Mol Hum Reprod16. — 2010. —P. 818-834.

47.Garrett, A.C.E. Review article: the stem cells in reproduction human / A.C.E. Garrett // Reprod Sci. — 2007. — Vol. 14. — P. 405-424.

48.Girling, J.E. Recent advances in endometrial angiogenesis research / J.E. Girling, P.A.W. Rogers // Angiogenesis. — 2005. — Vol. 8. — P. 89-99.

49.From KISS1 to kisspeptins: historical perspective and suggested nomenclature / M.L. Gottsch [et al.] // Peptides. — 2009. — Vol. 30, № 1. — P. 4-9.

50.Endometrial tumor invasiveness is related to metalloproteinase 2 and tissue inhibitor of metalloproteinase 2 expressions / O. Graesslin, A. Cortez, C. Uzan [et al.] // Int J Gynecol Cancer. — 2006. — Vol. 16, № 5. — P. 19111917.

51.Gross, J. Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture assay / J. Gross, C.M. Lapiere // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1962. — Vol. 48. — 1014-1022.

52.Gruenwald, P. Origin of endometriosis from the mesenchyme of the celomic walls / P. Gruenwald // Am J Obstet Gynecol. — 1942. — Vol. 44. — P. 470474.

53.Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis / J. Halme, M.G. Hammond, J.F. Hulka [et al.] // Obstet Gynecol. — 1984. — Vol. 64. — P. 151-154.

54.Haplotype analysis of the matrix metalloproteinase-9 gene associated with advanced-stage endometriosis / Y.J. Han, H.N. Kim, J.K. Yoon [et al.] // Fertil Steril. — 2009. — Vol. 91. — P. 2324-2330.

55.Sustained replication in endometrium of women with endometriosis occurs without evoking a DNA damage response / D.K. Hapangama, M.A. Turner, J.A. Drury [et al.] // Hum Reprod. — 2009. — Vol. 24. — P. 687-696. 56.Hazen, S.A. Monolayer cell culture of freshly isolated adipocytes using extracellular basement membrane components / S.A. Hazen, W.A. Rowe,

C.J. Lynch // J. Lipid Reserve. — 1995. — Vol. 36, № 4. — P. 868-875. 57.International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXVII. Kisspeptin

Receptor Nomenclature, Distribution, and Function / H.R. Kirby, J.J. Maguire, W.H. Colledge, A.P. Davenport // Pharmacol Rev. — 2010. — Vol. 62. — P. 565-578.

58.Kisspeptins and theplacenta: regulation of trophoblast invasion / U. Hiden, M. Bilban, M. Knofler, G. Desoye // Rev EndocrMetabDisord. — 2007. — Vol. 8. — P. 31-39.

59.Hobbs, J.E. Endometriosis of the lung: an experimental and clinical study / J.E. Hobbs, A.R. Bortnick // Am J Obstet Gynecol. — 1940. — Vol. 40. — P. 843.

60.Hoeger, K.M. An update on the classification of endometriosis / K.M. Hoeger,

D.S. Guzick // Clin. Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol. 42, № 3. — P. 611-619.

61. Morales, A.J. Endoscopic treatment for endometriosis / A.J. Morales, A.A. Murphy // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. — 1999. — Vol. 26, № 1. — P. 121-133.

62.The role of metastasis suppressor genes in metastatic dormancy / C.E. Horak, J.H. Lee, J.C. Marshall [et al.] // APMIS. — 2008. — Vol. 116. — P. 586-601.

63.Metastin suppresses the motility and growth of CHO cells transfected with its receptor / A. Hori, S. Honda, M. Asada [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. — 2001. — Vol. 286, № 5. — P. 958-963.

64.Dramatic elevation of plasma metastin concentrations in human pregnancy: metastin as a novel placentaderived hormone in humans / Y. Horikoshi,

H. Matsumoto, C. Kitada [et al.] // J ClinEndocrinolMetab. — 2003. — Vol. 88. — P. 914-919.

65.Howard, F.M. Endometriosis and mechanisms of pelvic pain / F.M. Howard // J Minim Invasive Gynecol. — 2009. — Vol. 16. — P. 540-550.

66.Matrix metalloproteinase 2 is associated with changes in steroid hormones in the sera and peritoneal fluid of patients with endometriosis / H.F. Huang, L.H. Hong, Y. Tan, J.Z. Sheng // Fertil Steril. — 2004. — Vol. 81. — P. 12351239.

67.The effects of kisspeptin-10 on reproductive hormone release show sexual dimorphism in humans / C.N. Jayasena, G.M. Nijher, A.N. Comninos [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. — 2011. — Vol. 96. — P. 1963-1972.

68.Chen, J.C. Isolation and Culture of Human Endometrial Epithelial Cells and Stromal Fibroblasts / J.C. Chen, N.R. Roan // Bio Protoc. — 2015. — Vol. 20, № 5. — P. 1623.

69.GPR54 is a target for suppression of metastasis in endometrial cancer / H.S. Kang, T. Baba, M. Mandai [et al.] // Mol Cancer Ther. — 2011. — Vol. 10. — P. 580-590.

70.Clercq, K. De Isolation of Mouse Endometrial Epithelial and Stromal Cells for In Vitro Decidualization [Электронный ресурс] / K.De Clercq, A. Henne, J. Vriens // J Vis ExP. — 2017. — Vol. 121. — Режим доступа: https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC5408775/.

71.Keettel, W.C. The viability of the cast-off menstrual endometrium / W.C. Keettel, R.J. Stein // Am J Obstet Gynecol. — 1951. — Vol. 61, № 2. — P. 440-442.

72.Serum and peritoneal fluid levels of vascular endothelial growth factor in women with endometriosis / M. Kianpour, M. Nematbakhsh, S.M. Ahmadi [et al.] // International Journal Fertility Sterility. — 2013. — Vol. 7, № 2. — Р. 96-99.

73.Immunohistochemical expression pattern of metastasis suppressor KISS-1 protein in adenomyosis lesions and normal endometrium / I. Kolioulis, M. Zafrakas, G. Grimbizis [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. — 2017. — Vol. 210. — P. 64-68.

74.Koninckx, P.R. Surgical treatment of deeply infiltrating endometriosis. In: Shaw RW (ed) Endometriosis: Current Understanding and Management / P.R. Koninckx, D.C. Martin. — London: Blackwell Scientific. — 1995. — P. 264-281.

75.New aspects of the pathophysiology of endometriosis and associated infertility / P.R. Koninckx, P. Ide, W. Vandenbroucke, I.A. Brosens // J Reprod Med. — 1980. — Vol. 24. — P. 257-260.

76.The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54 / M. Kotani, M. Detheux, A. Vandenbogaerde [et al.] // J Biol Chem. — 2001. — Vol. 276, Iss. 37. — P. 34631-34636.

77.Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) is present in the nucleus of cardiac myocytes and is capable of cleaving poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) in vitro / J.A. Kwan, C.J. Schulze, W. Wang [et al.] // FASEB J. — 2004. — Vol. 18, № 6. — P. 690-692.

78.Increased peritoneal and endometrial gene expression of biologically relevant cytokines and growth factors during the menstrual phase in women with endometriosis / C.M. Kyama, L. Overbergh, S. Debrock [et al.] // Fertil Steril. — 2006. — Vol. 85. — P. 1667-1675.

79.The dual personalities of matrix metalloproteinases / N.T. Le, M. Xue, L.A. Castelnoble, C.J. Jackson // Front Biosci. — 2007. — Vol. 1, № 12. — P. 1475-1487.

80.Kiss-1, a novel human malignant melanoma metastasis suppressor gene // J.H. Lee, M.E. Miele, D.J. Hicks [et al.] // J. Natl.Cancer Inst — 1996. — Vol. 88, Iss. 23. — P. 1731-1737.

81.Matrix metalloproteinase-1 associates with intracellular organelles and confers resistance to lamin A/C degradation during apoptosis / G.A. Limb, K. Matter, G. Murphy [et al.] // Am J Pathol. — 2005. — Vol. 166, № 5. — P. 1555-1563.

82.Alternative splicing and promoter usage generates an intracellular stromelysin 3 isoform directly translated as an active matrix metalloproteinase / D. Luo, B. Mari, I. Stoll, P. Anglard // J Biol Chem. — 2002. — Vol. 277, Iss. 28. — P. 25527-25536.

83.Zhang, L. The isolation and long-term culture of normal human endometrial epithelium and stroma / L. Zhang, M.C.P. Rees, R. Bicknell // Journal of Cell Science. — 1995. — Vol. 108. — P. 323-331.

84.The investigational Kisspeptin/ GPR54 agonist peptide analog, TAK-448, given as single-dose then 13-day continuous subcutaneous infusion, stimulates then suppresses the LH-testosterone axis in healthy male volunteers [Электронный ресурс] / D. MacLean, H. Matsui, A. Suri [et al.] // Endocr Rev. — 2013. — Vol. 34, SAT-323. — Режим доступа: https: //endo .confex.com/endo/2013 endo/webprogram/Paper7005.html.

85.KISS1/KISS1R expression in eutopic and ectopic endometrium of women suffering from endometriosis / A. Makri, P. Msaouel, C. Petraki [et al.] // In Vivo. — 2012. — Vol. 26. — P. 119-127.

86.Makri, A. The kisspeptin (KiSS-1)/GPR54 system in cancer biology / A. Makri, N. Pissimissis, P. Lembessis // Cancer Treatment Reviews. — 2008. — Vol. 34. — P. 682-692.

87.Marbaix, E. The expression of interstitial collagenase in human endometrium is controlled by progesterone and by oestradiol and is related to menstruation / E. Marbaix, I. Kokorine, P. Henriet [et al.] // Biochem. J. — 1995. — Vol. 305. — P. 1027-1030.

88.History of uterine surgery is not associated with an increased severity of bladder deep endometriosis / L. Marcellin, C. Morin, P. Santulli [et al.] // J Minim Invasive Gynecol. — 2016. — Vol. 23. — Р. 1130-1137.

89.McCormick, J.J. Malignant transformation of mammalian cells in culture, including human cells / J.J. McCormick, V.M. Maher // Environ Mol Mutagen. — 1989. — Vol. 14, Suppl. 16. — P. 105-113.

90.Inflammation dampened by gelatinase A cleavage of monocyte chemoattractant protein-3 / G.A. McQuibban, J.H. Gong, E.M. Tam [et al.] // Science. — 2000. — Vol. 289, № 5482. — P. 1202-1206.

91.Mercader, A. Clinical experience and perinatal outcome of blastocyst transfer after coculture of human embryos with human endometrial epithelial cells: a 5-year follow-up study / A. Mercader // Fertil. Steril. — 2003. — Vol. 80, № 5. — P. 1162-1168.

92. Kisspeptin directly stimulates gonadotropin-releasing hormone release via G-protein coupled receptors 54 / S. Messager, E.E. Chatzidaki, D. Ma [et al.] // Tr. Natl. Acad. Sci. — 2005. — Vol. 102, № 5. — P. 1761-1766.

93.Meuleman, C. High prevalence of endometriosis in infertile women with normal ovulation and normospermic partners / C. Meuleman // Fertil Steril. — 2009. — Vol. 92. — P. 68-74.

94.Meyer, R. Zur frage der Urnieren-genese van Adenomyomen / R. Meyer // Zentralbl Gynakol. — 1923. — Vol. 15. — P. 577-587.

95.Meyer, R. ZurFrage der heterotopenEpithelwucherung, insbesondere des Peritonealepithels und in die Ovarien / R. Meyer // Virch Arch Path AnatPhys. — 1924. — Vol. 250. — P. 595-610.

96.Monaghan, H. The role of matrix metalloproteinases-2, -7 and -9 and beta-catenin in high grade endometrial carcinoma / H. Monaghan, N. MacWhinnie, A.R. Williams // Histopathology. — 2007. — Vol. 50, № 3. — P. 348-357.

97.Morales, A.J. Endoscopic treatment for endometriosis / A.J. Morales, A.A. Murphy // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. — 1999. — Vol. 26, № 1. — P. 121-133.

98.Morgan, J. Nutrition of animal cells in tissue culture; initial studies on a synthetic medium / J. Morgan, H. Morton, R. Parker // Proc Soc Exp Biol Med. — 1950. — Vol. 73. — P. 1-8.

99. Structural insight into the complex formation of latent matrix metalloproteinase 2 with tissue inhibitor of metalloproteinase 2 / E. Morgunova, A. Tuuttila, U. Bergmann, K. Tryggvason // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. — 2002. — Vol. 99, № 11. — P. 7414-7419.

100. Nagase, H. Matrix metalloproteinases / H. Nagase, J.F. Woessner // The Journal of Biological Chemistry. — 1999. — Vol. 274, Iss. 31. — 21491-4.

101. Requirement of KISS1 secretion for multiple organ metastasis suppression andmaintenance of tumor dormancy / K.T. Nash, P.A. Phadke, J.M. Navenot [et al.] // J Natl Cancer Inst. — 2007. — Vol. 99. — P. 309-321.

102. Natoli, A.K. Sex steroids modulate human aortic smooth muscle cell matrix protein deposition and matrix metalloproteinase expression / A. Natoli [et al.] // Hypertension. — 2005. — № 46. — P. 1129-1134.

103. Neuroendocrine control by kisspeptins: role in metabolic regulation of fertility / V.M. Navarro, M. Tena-Sempere // Nat. Rev. Endocrinol. — 2011. — Vol. 8. — P. 40-53.

104. Kisspeptin-10-induced signaling of GPR54 negatively regulates chemotacticresponses mediated by CXCR4: a potential mechanismfor the metastasis suppressor activity of kisspeptins / J.M. Navenot, Z. Wang, M. Chopin [et al.] // CancerRes. — 2005. — Vol. 65. — Vol. 1045. — P. 0-6.

105. Ng, K.W. A Manual for Primary Human Cell Culture / K.W. Ng, J.T. Schantz. — Singapore: World Scientific, 2010.

106. Nisolle, M. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities / M. Nisolle, J. Donnez // Fertil Steril. — 1997. — Vol. 68. — P. 585-596.

107. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries / K.E. Nnoaham, L. Hummelshoj, P. Webster [et al.] // Fertil Steril. — 2011. — Vol. 96. — P. 366-373.

108. Osteen, K.G. Matrix metalloproteinases and endometriosis / K.G. Osteen, G.R. Yeaman, K.L. Bruner-Tran // Semin Reprod Med. — 2003. — Vol. 21. — P. 155-164.

109. Postmenopausal endometriosis / D. Oxholm, U.B. Knudsen, N. Kryger-P. Baggesen // Ravn Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. — 2007. — Vol. 86, № 10. — P. 1158-1164.

110. Oyeleye, O.O. Evaluation of the motility of the cryopreserved sperm of the African giant catfish (Clarias gariepinus Burchell 1822) / O.O. Oyeleye, O.G. Omitogun // Ife J. Agric. — 2007. — Vol. 22. — P. 11-15.

111. Ozkan, S. Endometriosis and infertility: epidemiology and evidence-based treatments / S. Ozkan, W. Murk, A. Arici // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2008. — Vol. 1127. — P. 92-100.

112. Papazafiropoulou, A. Matrix metalloproteinases and cardiovascular diseases / A. Papazafiropoulou, N. Tentolouris // Hippokratia. — 2009. — Vol. 13. — P. 76-82.

113. The expression of estrogen receptors as well as GREB1, c-MY.C., and cyclin D1, estrogen-regulated genes implicated in proliferation, is increased in peritoneal endometriosis / C. Pellegrini, I. Gori, C. Achtari [et al.] // Fertil Steril. — 2012. — Vol. 98, № 5. — P. 1200-1208.

114. Circulating kisspeptin levels exhibit sexual dimorphism in adults, are increased in obese prepubertal girls and do not suffer modifications in girls with idiopathic central precocious puberty / J. Pita, V. Barrios, T. Gavela-Perez [et al.] // Peptides. — 2011. — Vol. 32. — P. 1781-1786.

115. T cell chemotaxis to lysophosphatidylcholine through the G2A receptor / C.G. Radu, L.V. Yang, M. Riedinger [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 2004. — Vol. 101, № 1. — P. 245-250.

116. Genetic variants underlying risk of endometriosis: Insights from metaanalysis of eight genome-wide association and replication datasets / N. Rahmioglu, D.R. Nyholt, A.P. Morris [et al.] // Hum Reprod Update. — 2014. — Vol. 20. — P. 702-716.

117. Kisspeptin-10 inhibits angiogenesis in human placental vessels ex vivo and endothelial cells in vitro / T. Ramaesh, J.J. Logie, A.K. Roseweir [et al.] // Endocrinology. — 2010. — Vol. 151, № 12. — P. 5927-5934.

118. Angiogenesis extent and expression of matrix metalloproteinase-2 and -9 agree with progression of ovarian endometriomas / R. Ria, G. Loverro, A. Vacca [et al.] // Eur J Clin Invest. — 2002. — Vol. 32. — P. 199-206.

119. Desensitization of gonadotropin responses to kisspeptin in the female rat: analyses of LH and FSH secretion at different developmental and metabolic states / J. Roa, E. Vigo, D. Garcia-Galiano [et al.] //Am J Physiol Endocrinol Metab. — 2008. —Vol. 294, № 6. — P. E1088-E1096.

120. Discovery of potent kisspeptin antagonists delineate physiological mechanisms of gonadotropin regulation / A.K. Roseweir, A.S. Kauffman, J.T. Smith [et al.] // J Neurosci. — 2009. — Vol. 12. — P. 3920-3929.

121. A novel homozygous MMP2 mutation in a family with Winchester syndrome / C. Rouzier, R. Vanatka, S. Bannwarth [et al.] // Clin. Genet. — 2006. — Vol. 69, № 3. — P. 271-276.

122. Crystal structure of human MMP9 in complex with a reverse hydroxamate inhibitor / S. Rowsell, P. Hawtin, C.A. Minshull [et al.] // J Mol Biol. — 2002. —Vol. 319. — P. 173-181.

123. Russell, W.W. Aberrant portions of the Mullerian duct found in an ovary / W.W. Russell // Bull Johns Hopkins Hospital. — 1899. — Vol. 10. — P. 10.

124. Polymorphisms in MMP-2 and MMP-9 promoter regions are associated with endometriosis / M. Saare, M. Lamp, T. Kaart [et al.] // Fertil Steril. — 2010. — Vol. 94. — P. 1560-1563.

125. Sampson, J.A. Perforating hemorrhagic (chocolate) cysts of the ovary / J.A. Sampson // Arch Surg. — 1921. — Vol. 3, № 2. — P. 245-323.

126. Sampson, J.A. Heterotopic or misplaced endometrial tissue / J.A. Sampson // Am J Obstet Gynecol. — 1925. — Vol. 10. — P. 649-664.

127. Sampson, J.A. Metastatic or embolic endometriosis, due to the menstrual dissemination of endometrial tissue into the venous circulation / J.A. Sampson // Am J Pathol. — 1927. — Vol. 3. — P. 109.

128. Sampson, J.A: Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity / J.A. Sampson // Am J ObstetGynecol. — 1927. — Vol. 14. — P. 422-429.

129. Sanchez-Carbayo, M. Tumor suppressor role of KiSS-1 in bladder cancer: loss of KiSS-1 expression in associated with bladder cancer progression and clinical outcome / M. Sanchez-Carbayo, P. Capdieci, C. Cordon-Cardo // Am J Pathol. — 2003. — Vol. 162, № 2. — P. 609-617.

130. Sato, J.D. Media for culture of mammalian cells / J.D. Sato, M. Kan // Curr. Protoc Cell Biol. — 1998. — Vol. 00, № 1. — P. 1.2.1-1.2.15.

131. Localization and translocation of MMP-2 during aggregation of human platelets / G. Sawicki, E.J. Sanders, E. Salas [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. — 1998. — Vol. 80, № 5. — P. 836-839.

132. Expression pattern of matrix metalloproteinases in human gynecological cancer cell lines / A. Schropfer, U. Kammerer, M. Kapp [et al.] // BMC Cancer. — 2010. — Vol. 10. — P. 553.

133. Shang ,T. Clinical significance of kiss- 1 and matrix metalloproteinase- 9 expression in trophoblasts of women with preeclampsia and their relation to perinatal outcome in neonates / T. Shang // Zhonghua Fu Chan KeZaZhi. — 2005. — Vol. 40. — P. 585-590.

134. Invasiveness corresponds to differentiation rather than to proteinase secretion in endometrial cancer cell lines / M. Sillem, S. Prifti, A. Koumouridis,

B. Runnebaum // Eur J Gynaecol Oncol. — 1999. — Vol. 20, № 5-6. — P. 367-370.

135. Keratoconus: matrix metalloproteinase-2 activation and TIMP modulation / V.A. Smith, F.J. Matthews, M.A. Majid, S.D. Cook // Biochim Biophys Acta. — 2006. — Vol. 1762, № 4. — P. 431-439.

136. Spandorfer, S.D. Importance of the biopsy date in autologous endometrial cocultures for patients with multiple implantation failures / S.D. Spandorfer // Fertil. Steril. — 2002. — Vol. 77, № 6.—P. 1209-1213.

137. Starzinski-Powitz, A. The putative role of cell adhesion molecules in endometriosis: can we learn from tumour metastasis? / A. Starzinski-Powitz, H. Handrow-Metzmacher, S. Kotzian // Mol Med Today. — 1999. — Vol. 5. — P. 304.

138. Szymanowski, K. Apoptosis pattern in human endometrium in women with pelvic endometriosis / K. Szymanowski // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. — 2007. — Vol. 132. — P. 107-110.

139. Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), MMP-9, tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (TIMP-1) and transforming growth factor-p2 (TGF-P2) expression in eutopic endometrium of women with peritoneal endometriosis / K. Szymanowski, A. Dera-Szymanowska, M. Mikolajczyk, P. Wirstlein // Ann Agric Environ Med. — 2016. — Vol. 23, № 4. — P. 649-653.

140. Cleavage of metastasis suppressor gene product KiSS-1 protein/ metastin by matrix metalloproteinase / T. Takino, N. Koshikawa, H. Miyamori [et al.] // Oncogene. — 2003. — Vol. 22. — P. 4627-4626.

141. Shang, T. Clinical significance of kiss- 1 and matrix metalloproteinase- 9 expression in trophoblasts of women with preeclampsia and their relation to perinatal outcome in neonates / T. Shang // Zhonghua Fu Chan KeZaZhi. — 2005. — Vol. 40. — P. 585-590.

142. Apoptosis and endometriosis / F. Taniguchi, A. Kaponis, M. Izawa [et al.] // Front Biosci (Elite Ed). — 2011. — Vol. 3. — P. 648-662.

143. Taylor, H.S. Endometrial cells derived from donor stem cells in bone marrow transplant recipients / H.S. Taylor // JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 81-85.

144. Immunohistochemical expression pattern of metastasis suppressors KAI1 and KISS1 in endometriosis and normal endometrium / A. Timologou, M. Zafrakas, G. Grimbizis [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. — 2016. — Vol. 199. — P. 110.

145. Inactivating KISS1 mutation and hypogonadotropichypogonadism. A.K. Topaloglu, J.A. Tello, L.D. Kotan [et al.] // NEngl J Med. — 2012. — Vol. 366, № 7. —P. 629-635.

146. ENZIAN-score, a classification of deep infiltrating endometriosis / F. Tuttlies, J. Keckstein, U. Ulrich [et al.] // Zentralbl Gynakol. — 2005. — Vol. 127, № 5. — P. 275-281.

147. Survivin gene expression in endometriosis / M. Ueda, Y. Yamashita, M. Takehara [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 3452-3459.

148. Catamenial pneumothorax caused by thoracic endometriosis / P.E. Van Schil, S.R. Vercauteren, P.A. Vermeire [et al.] // Ann Thorac Surg. — 1996. — Vol. 62. — P. 585-586.

149. Visse, R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry / R. Visse, H. Nagase // Circ Res. — 2003. — Vol. 92, № 8. — P. 827-839.

150. KiSS1 mediated suppression of the invasive ability of human pancreatic carcinoma cells is not dependent on the level of KiSS1 receptor GPR54 / C.H. Wang, C. Qiao, R.C. Wang, W.P. Zhou // Mol Med ReP. — 2016. — Vol. 13, № 1. — P. 123-129.

151. Webster, N. L. Matrix metalloproteinases, their production by monocytes and macrophages, and their potential role in HIV-related diseases /

N.L. Webster, S.M. Crowe // J. Leukocyte Biology. — 2006. — Vol. 80. — P. 1-15.

152. Chromosome localization and genomic structure of the KiSS-1 metastasis suppressor gene (KISS1) / A. West, P.J. Vojta, D.R. Welch, B.E. Weissman // Genomics. — 1998. —Vol. 54, № 1. — P. 145-148.

153. Regenerative medicine and organ transplantation: past, present, and future / G. Wood, K.J. Stratta, R.J. Yoo [et al.] // Transplantation. — 2011. — Vol. 91, № 12. — P. 1310-1317.

154. Xavier d'Anglemont de Tassigny The Role of Kisspeptin Signaling in Reproduction in Physiology. — 2010. — Vol. 25, № 4. — P. 207-217.

155. Yan, C. "KiSS-1 represses 92-kDa type IV collagenase expression by down-regulating NF-kappa B binding to the promoter as a consequence of IkappaBalpha-induced block of p65/p50 nuclear translocation / C. Yan // J BiolChem. — 2001. — Vol. 276, № 2. — P. 1164-1172.

156. Yang, Z. Culture Conditions and Types of Growth Media for Mammalian Cells [Электронный ресурс] / Z. Yang, H. Xiong // Biomedical Tissue Culture / Ed. L. Ceccherini-Nelli, B. Matteoli. — 2012. — Режим доступа: https://www.intechopen.com/books/biomedical-tissue-culture/culture-conditions-and-types-of-growth-media-for-mammalian-cells.

157. Complete laparoscopic excision of endometriosis in teenagers: is postoperative hormonal suppression necessary? / P. Yeung, K. Sinervo, W. Winer, R.B. Albee // Fertil Steril. — 2011. — Vol. 95. — P. 1909-1912.

158. Yoshida, M. Sperm chemotaxis and regulation of flagellar movement by Ca2 / M. Yoshida, K. Yoshida // Mol. Hum. Reprod. — 2011. — Vol. 17, № 8. — P. 457-465.

159. Yunying, Y. The expression of matrix metalloproteinase 9 and tissue inhibitor of metalloproteinase 3 in endometriosis / Y. Yunying, G. Xinhua, Q. Jinhua // Xian Dai Fu Chan Ke Jin Zhan. — 2003. — Vol. 12. — P. 25-27.

160. GPR54 (KISS1R) transactivates EGFR to promote breast cancer cell invasiveness / M. Zajac [et al.] // PLoSOne. — 2011. — Vol. 6, № 6.

161. Endometrial stromal cells: isolation, expansion, morphological and functional properties / A.V. Zlatska, A.E. Rodnichenko, O.S. Gubar [et al.] // Exp Oncol. — 2017. — Vol. 39, № 3. — P. 197-202.

162. Адамян, Л.В. Пролиферативная активность эктопического и эутопического эндометрия при различных локализациях очагов эндометриоза: что нового? // О.В. Зайратьянц, Ю.В. Максимова, К.Н. Арсланян // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: материалы XXIII международного конгресса с курсом эндоскопии. — М., 2010. — C. 150.

163. Диагностика эндометриоза. В кн.: Лучевая диагностика и терапия в акушерстве и гинекологии / Л.В. Адамян, В.Н. Демидов,

A.И. Гус [и др.]. — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2012. — Т. 409-451.

164. Адамян, Л.В. Эндометриозы: Руководство для врачей / Л.В. Адамян,

B.И. Кулаков. — М.: Медицина, 1998. — 320 с.

165. Стрижаков, А.Н. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов. — М.: Медицина, 1996. — 330 с.

166. Культура эндометрия человека: модель изучения репродуктивной функции / Э.К. Айламазян, М.А. Петросян, Г.Х. Толибова [и др.] // Медицинский академический журнал. — 2012. — Т. 12, № 1. — С. 28-35.

167. Ко-культивирование эмбриона человека с эндометрием: оптимизация экстракорпорального оплодотворения / Э.К. Айламазян, В.О. Полякова, М. Судалина [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2012. — № 4. — С. 16-22.

168. Алмазов, И.В. Атлас по гистологии и эмбриологии / И.В. Алмазов, Л.С. Сутулов. — М.: Медицина, 1978. — 544 с.

169. Афифи, А. Статистический анализ: Подход с использованием ЭВМ: Пер. с англ. / А. Афифи, С. Эйзен. — М.: Наука. — 1982. — 488 с.

170. Линде, В.А. Эндометриозы: Патогенез, клиническая картина, диагностика и лечение / В.А. Линде, Н.А. Татарова. — М.: ГЭОТАР-медия. — 2010. —192 с.

171. Павлов, Р.В. Уровень цитокинов в перитонеальной жидкости женщин с наружным генитальным эндометриозом / Р.В. Павлов, С.А. Сельков // Журнал акушерства и женских болезней. — 2008. — C. 5558.

172. Печеникова, В.А. Молекулярные аспекты изучения пато- и морфогенеза генитального эндометриоза / В.А. Печеникова, Д.Ф. Костючек, И.М. Кветной // Молекулярная медицина. — 2008. — №1. — С. 3-5.

173. Стрижаков, А.Н. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов. — М.: Медицина, 1996. — 330 с.

174. Топчиева, О.И. Биопсии эндометрия / О.И. Топчиева, В.А. Прянишников, З.П. Жемкова. — М.: Медицина. — 1978. — C. 17-19.