Значение показателей оксидативного стресса и фагоцитоза при хроническом гепатите С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Го, Алексей

• Го, Алексей
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Го, Алексей

СПИСОК СОКРАЩЕНИИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ВЛИЯНИЕ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ НА ТЕЧЕНИЕ И ИСХОД ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Хронический гепатит С - социально значимая инфекция.

1.2. Свободнорадикальные процессы и их физиологическая роль.

1.3. Значение фагоцитоза в развитии оксидативного стресса.17"

1.4. Значение оксидативного стресса в патогенезе хронического гепатита С.

1.5. Антиоксиданты и их значение в терапии хронического гепатита С.

Глава 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы исследования.

2.2.2. Лабораторно-инструментальные методы исследования.

2.2.3. Методы исследования показателей оксидативного стресса и фагоцитарной активности.

2.3. Статистическая обработка результатов исследований.

Глава 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

3.1. Клиническая характеристика больных хроническим гепатитом С.

3.2. Лабораторная характеристика больных хроническим гепатитом С.

Глава 4. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У

БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С.

Глава 5. ИЗМЕНЕНИЕ ФАГОЦИТАРНОЙ АКТИВНОСТИ У БОЛЬНЫХ

ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С.

Глава 6. СРАВНИТЕЛБНЫЙ АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА И АКТИВНОСТИ ФАГОЦИТОЗА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГОГЕПАТИТА С.

6.1. Взаимосвязь выраженности оксидативного стресса и степени нарушений активности фагоцитоза.

6.2. Изменение биохимических маркеров цитолитического синдрома, пигментного обмена, оксидативного стресса и значений активности фагоцитоза при различных вариантах течения хронического гепатита С.

6.3 Возможность использования показателей оксидативного стресса и активности фагоцитоза для прогноза эффективности противовирусной терапии.

Глава 7. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ

У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение показателей оксидативного стресса и фагоцитоза при хроническом гепатите С»

Актуальность вопроса

По данным ВОЗ в настоящее время в мире насчитывается более 170 мхги больных хроническим гепатитом С (ХГС), а число инфицированных НСУ достигает 500 млн. человек [20, 38 48]. Гепатит С занимает лидирующее место среди гепатотропных инфекций в развитых странах, где инфицировано от 1 д0 24% населения [35, 43, 47].

Ежегодный прирост заболеваемости на территории РФ исчисляется ^ несколько десятков тысяч человек, так за 2009 год этот показатель по давщ^,^ Федеральной службы по надзору в сфере прав потребителей и благополту-сз^д^ человека составил 57966 человек. В настоящее время чаще всего инфицирухот^^ молодые люди, преимущественно мужчины [6, 46].

Хорошо известно, что хронизация при остром гепатите С крайне высока и достигает 50 - 90% [24, 141]. Многочисленные исследовании доказали возможность неблагоприятных исходов хронического гепатита С, таких как развитие цирроза печени в 10 - 20% и гепатоцеллюлярной карциномы в 10 — I

20% случаев - терминальных поражений печени, требующих ее пересадки ^ 23,32, 33, 63, 147, 148]. При естественном течении заболевания летальность. ^ течении 20 - 40 лет составляет от 15,5% до 35% [24, 141].

До настоящего времени молекулярные механизмы патогенеза хронического гепатита С (ХГС) остаются неясными. Оксидативный стресс являясь основой развития многих патологических состояний, играет значительную роль и в патогенезе ХГС. Известно, что ХГС сопровождает увеличение уровня маркеров оксидативного стресса в печеночных клетках: [67] Продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) нарастают у больных ГХЗГ^С в плазме, периферических мононуклеарах, биоптатах печени. Уровень» 4 Нус1гоху-2-попепа1 и 8-Hydroxydeoxyguanosin, являющихся маркер ами оксидативного повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) клеток, также повышается [116]. К тому же имеет место достоверное снижение уровня глютатиона (GSH) в плазме, лимфоцитах и биоптатах печени у пациентов с ХГС, особенно, 1в генотипа. Развитие оксидативного стресса при XFC, вероятно связано с хроническим воспалением; а продолжающееся образование активных форм кислорода (АФК). можно объяснить окислением НАДФН оксидаз (Nox2 протеин) в Купферовских клетках и полиморфонуклеарных клетках печени [81].

Отмечена связь между уровнем стрессорных маркеров и степенью выраженности печеночного фиброза [130], а также, эффективностью интерферонотерапии [155]. Важное значение в развитии оксидативного стресса отводится фагоцитам - нейтрофилам и моноцитам, которые являются основными продуцентами кислородных радикалов [12, 145]. Указывается на истощение их кислородозависимого потенциала при ХГС, что приводит к их функциональной недостаточности [39].

Таким образом, учитывая значение оксидативного стресса в формировании- фиброза и развитии гепатоцеллюлярной карциномы, а также его влияние на интерферонотерапию, в настоящее время является перспективным изучение связанных с фагоцитарной активностью механизмов развития оксидативного стресса, его роли в патогенезе хронического гепатита С, а также возможности его коррекции.

Цель исследования

Сопоставить активность супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы и фагоцитарного состояния нейтрофилов с основными характеристиками хронического гепатита С.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать течение хронического гепатита С с оценкой данных клинических, биохимических и вирусологических методов обследования.

2. Изучить показатели активности супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы, и фагоцитарного состояния нейтрофилов больных хроническим гепатитом С.

3. Провести сравнительный анализ активности супероксиддисмутазы, глютатинпероксидазы с показателями фагоцитарного состояния* нейтрофилов больных хроническим гепатитом С

4. Оценить активность супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы, показателей фагоцитарного состояния нейтрофилов и сывороточного железа у больных при различных вариантах хронического гепатита С с учетом эффективности противовирусной терапии.

5. Оценить влияние гепатопротектора «Хофитол» на показатели антиоксидантной защиты и фагоцитарного состояния нейтрофилов при хроническом гепатите С.

Личный вклад автора

Автор лично выполнил комплексное клиническое обследование всех пациентов, включенных в исследование, принимал участие в выполнении лабораторных исследований. Произвел статистическую обработку результатов и проанализировал полученные данные.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хронический гепатит С в большинстве случаев сопровождается повышением активности супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы на фоне понижения фагоцитарной активности нейтрофилов.

2. У больных хроническим гепатитом С изменение степени фагоцитарной активности нейтрофилов соответствует выраженности цитолитического синдрома. У больных хроническим гепатитом С при отсутствии цитолиза достоверно повышена активность антиоксидантных ферментов и понижены показатели фагоцитарной активности нейтрофилов.

3. Маркеры оксидативного стресса и фагоцитарной активности нейтрофилов могут быть использованы для прогноза эффективности противовирусной терапии при хроническом гепатите С.

4. Применение препарата «Хофитол» оказывает положительное влияние на оксидативный статус и фагоцитарную активность нейтрофилов у больных хоническим гепатитом С.

Научная новизна работы

Получены новые данные о повышении активности антиоксидантных ферментов у больных хроническим гепатитом С независимо от наличия или отсутствия цитолиза.

Впервые при хроническом гепатите С выявлена взаимосвязь между выраженностью оксидативного стресса и фагоцитарным состоянием нейтрофилов.

Впервые показано значение уровня активности антиоксидантных ферментов и фагоцитоза в формировании устойчивого вирусологического ответа при комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.

Новыми являются данные о коррегирующем влиянии препарата «Хофитол» на фагоцитарную активность нейтрофилов (фагоцитарное число, фагоцитарный индекс) в крови больных хроническим гепатитом С.

Практическая значимость работы

На основании данных, полученных в результате проведенного исследования, обоснована целесообразность включения в схему обследования больных ХГС маркеров оксидативного стресса и фагоцитарной активности нейтрофилов, которые позволяют оценить тяжесть течения заболевания и прогноз эффективности противовирусной терапии.

Обосновано включение в патогенетическую терапию гепатопротекторов с антиоксидантной активностью, поскольку они способствуют уменьшению интенсивности воспаления (цитолитического синдрома, оксидативного стресса), а также повышению фагоцитарной активности нейтрофилов.

Апробация работы и публикации

Основные положения работы доложены на Семинаре для практических врачей «Рациональная терапия хронических вирусных гепатитов» (Санкт-Петербург, 2005); 2-й Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций — 2006» (Великий Новгород, 2006); Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (Санкт-Петербург, 2006), Научной конференции отдела экспериментально-клинических исследований НИИ гриппа СЗО РАМН 16 марта 2010г., Санкт-Петербург.

По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 3 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Реализация работы

Результаты исследования используются в работе отделения экспериментальной терапии хронических гепатитов специализированной клиники ФГБУ «НИИ гриппа» Минздравсоцразвития РФ, в ГУЗЛО «Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями», внедрены в учебный процесс кафедры инфекционных болезней взрослых Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7 глав, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 35 таблиц, 9 рисунков, 2 выписки из истории болезни. Библиографический указатель включает 171 источник, в том числе 46 отечественных и 125 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Го, Алексей

ВЫВОДЫ

1. Хронический гепатит С у лиц молодого и среднего -возраста характеризуется- слабовыраженной клинической симптоматикой, наличием-цитолитического* синдрома в 85% случаев- и преобладанием больных инфицированных За генотипом вируса (57%).

2. У большинства больных хроническим гепатитом С повышена активность. антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы (в, 60% и 78% случаях, соответственно). При отсутствии признаков цитолиза у больных, хроническим' гепатитом С с нормальной активностью- аланинаминотрансферазы активность, антиоксидантных ферментов достоверно превышали показатели- группы сравнения:

3'. У больных хроническим гепатитом С с выраженным цитолитическим синдромом*' (активность аланинаминотрансферазы более 2 норм) в сравнении с пациентами с нормальной или. умеренно повышенной активностью аланинаминотрансферазы достоверно выше уровень сывороточного железа, стадия фиброза и индекс гистологической активности. При слабо выраженном фиброзе печени активность супероксиддисмутазы достоверно выше,.чем при* выраженном'и тяжелом фиброзе. При-гепатите С, вызванном^ 1Ь генотипом вируса имеется тенденция к более низкой активности супероксиддисмутазы и высокой активности' глутатионпероксидазы в сравнении с гепатитом, обусловленным 3 а генотипом вируса.

4. У большинства больных хроническим гепатитом С (76%) снижено фагоцитарное число и в 21% снижен фагоцитарный индекс, что отражает снижение функциональной активности нейтрофилов периферической, крови. При выраженном цитолизе (активность аланинаминотрансферазы более 2 норм) фагоцитарный индекс и фагоцитарное число достоверно ниже, чем при хроническом гепатите С с нормальной и умеренно- повышенной аланинаминотрансферазой. У больных с низким фагоцитарным числом имеется тенденция к повышению активности глутатионпероксидазы, при снижении фагоцитарного индекса активность этого антиоксидантного фермента достоверно повышена.

5. У больных хроническим гепатитом С с устойчивым вирусологическим ответом на комбинированную противовирусную терапию перед началом лечения достоверно выше активность аланинаминотрансферазы, глутатионпероксидазы, ниже фагоцитарный индекс и фагоцитарное число, чем у пациентов с отсутствием терапевтического эффекта.

6. На фоне лечения больных хроническим гепатитом С в течении 30 дней растительным гепатопротектором «Хофитол» получена положительная динамика биохимических показателей (достоверное снижение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности глутатионпероксидазы) и функциональной активности фагоцитов (достоверное повышение фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДОЦИИ

1. В комплексной оценке состояния больных хроническим гепатрж С рекомендуется определять активность супероксиддисмутазы глутатионпероксидазы, а также значения фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа.

2. Для прогноза эффективности противовирусной терапии и оц& активности патологического процесса при хроническом гепатите рекомендуется определять активность глутатионпероксидазы, значе? фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса. В связи со сниже: фагоцитарной активности необходимо проводить ее коррекцию, особенно ж проведении противовирусной терапии.

3. Применение препарата с антиоксидантной активностью «Хофит у больных хроническим гепатитом С способствует стабилиз биохимических показателей и повышению фагоцитарной активное нейтрофилов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Го, Алексей, 2011 год

1. Антонова Т.В., Иващенко В. Д. Неспецифическая ре^организма у реконвалесцентов вирусного гепатита В // ПроСхлг:д1агностики та терапи гепаташв: зб прац наук-практ.конф.-Харьк!:^ 29 30.

2. Антонова Т.В., Эсауленко Е.В., Иващенко В.Д. Несп<резистентность организма в период реконвалесценции остры-гепатитов // Омский научный вестник. 2005!. - №.4(35). - С. 11 - 12—

3. Беляева Н.М., Тетова В.Б., Алешкович Т.В. Применение комплексной терапии вирусных гепатитов // Инфекционные бол Т. 2, №2. С. 93 - 96.

4. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные поврежден: М: Медицина. 1989. - 368 с.

5. Блюменфельд Л.А., Тихонов А. Н. Электронный парамагнитна // Соросовский Образовательный журнал. 1997. - №9. - С. 91 - 99.

6. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для ред. В. Т. Ивашкина. М.: ООО "Издат. дом "М-Вести". - 2005. - 53^

7. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в поврежденз^: РЖГГК. 2002. - №4. - С. 21 - 25.

8. Бурлакова Е.Б. Особенности действия сверхмалых доз бвс«3^стентность .еми клинки2005. с.мифическая вирусных--^офитола в 2004. активных веществ и физических факторов низкой интенсивности // J== химический журнал. 1999. - Т. 53, №5. - С. 3 - 11.

9. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 1998'. - №7. - С.43 - 51.

10. Владимиров Ю.А. Свечение, сопровождающее биохимические реакции // Соросовский Образовательный журнал. 1999. - №6. - С. 25 - 32.

11. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский Образовательный журнал. 2000. - №121 - С. 13 - 19.

12. Владимиров. Ю.А., Азизова О. А. Деев А. И. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Биофизика. 1992. - Т.29. - С. 3 -250.

13. Владимиров Ю.А., Арчаков' А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М»: Наука. - 1972. - 252 с.

14. Владимиров Ю.А., Литвин Ф. Ф. Исследование сверхслабых свечений в биологических системах // Биофизика. 1956. - Т. 4, №5. - С. 601- - 605.

15. Владимиров Ю.А., Потапенко А .Я: Физико-химические основы фотобиологических процессов. М.: Высшая школа. - 1989. - 198 с.

16. Владимиров Ю.А., Шерстнев М. П. Хемилюминесценция клеток животных // Итоги науки и техники. Биофизика. 1989. - Т. 24. - 176 с.

17. Гепатит С: консенсус 2002, Национальный институт здоровья (США), 1012 июня 2002 // Вирусные гепатиты. Достижения) и перспективы. Инф. бюллетень. 2002. - №2(15). - С. 3 - 11.

18. Горбачев В.В., Горбачева В: Н. Витамины микро- и макроэлементы: Справочник. Минск: Книжный Дом; Интерпресс-сервис. - 2002. - 542 с.

19. Жербун А.Б. Вирусные гепатиты в Россиийской Федерации. Аналитический обзор. 7 выпуск. СПб: ФГУН НИИЭМ имени Пастера Роспотребнадзора. - 2008. - 160 с.

20. Змушко Е.И., Белозеров Е.С., Иоанниди Е.А. Вирусный гепатит. Элиста, Джангар. - 2002. - 160 с.

21. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.: «М-Вести». - 2001. - 102 с.

22. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. Вирусные' гепатиты: клиника, диагностика, лечение. М.: Фолиант. - 2006. - 192 с.

23. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук.: Пер. с нем. / Под ред. A.A. Шептулина. Ml: ГЭОТАР МЕДИЦИНА. - 2004. - 720 с.

24. Маянский А.Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние. 1989. - 344 с.

25. Митохондрии в патологии. Материалы всероссийского совещания: — Пущино.-2001. -258 с.

26. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в, Российской Федерации заболеваемости, вирусными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - №3. - С. 4 - 8.

27. Осипов А.Н., Якутова Э.Ш., Владимиров Ю.А. Образование гидроксильных радикалов при взаимодействии гипохлорита с ионами железа // Биофизика. 1993. - Т. 38, № 3. - С. 390 - 396.

28. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., Золоторевский В.П. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени // РЖГГК. 2005. - T.XV, №5. - С. 13 - 20.

29. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. М.: Медицина. -2005.-768 с.

30. Покровский В.И., Рордиенко С.П., Литвинов В:И. Иммунология инфекционного процесса: Руководство для врачей. М.: РАМН. - 1994. - 305 с.

31. Радченко B.F., Шабров A.B. Нечаев? В.В. Хронические заболевания печени. СПб: Лань. - 2000. - 190 с.

32. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени. СПб: Специальная литература. - 2006. - 413 с.

33. Стельмах ВЖ Морфофункциональное состояние системы! мононуклеарных фагоцитов у больных хроническим вирусным гепатитом В и« С при проведении этиопатогенетической*терапии: Автореф. дис.канд. мед. наук. -СПб. 2003. - 24 с.

34. Тотолян А.А.Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука.-2000.-231 с.

35. Харченко Н.В. Вирусный гепатит С: новое в лечении и профилактике осложнений // Здоров'я Украши. 2009. - №6/1. - С. 4 - 7.

36. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. -М.: Медицина. 2004. - 384 с.

37. Шанин Ю:Н., Шанин- В.Ю. Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике. Элби-СПб. - 2003. - 128 с.

38. Шахгильдян Д.П. Эпидемиология парентеральных вирусных гепатитов« в-России // Рос.журн.гастроэнтерол, гепатол., колопроктол. 2001. - № 4. - С. 46

39. Шерлок Ш. и Джули Дж. Болезни печени и желчевыводящих путей: -М.:РЭОТАР Медицина: 1999. - 864 с.

40. Яковлев А.А., Виноградова* Е.Н:, Рахманова А.Г. .Хронические вирусные-гепатиты (клинико-лабораторные аспекты). СПб: Издательство НИИХ СПбТУ. - 2002. - 290 с.

41. Abdalla M.Y., Ahmad I.M, Spitz D.R., Schmidt W.N., Britigan B.E.Hepatitis С virus-core and non structural proteins lead to different effects on cellular antioxidant defenses // J:Med.Virol. 2005. - Vol.76, №4. - P. 489 - 497.

42. Alexander J., Tung B.Y., Croghan A., Kowdley K.V. Effect of iron depletion on serum markers of fibrogenesis, oxidative stress and serum liver enzymes inchronic hepatitis C: results of a pilot study // Liver Int. 2007. - Vol.27, №2. - P. 268 -273.

43. Brown K.E., Broadhurst K.A., Mathahs M.M., Weydert J. Differential expression of stress-inducible proteins in chronic hepatic iron overload // Toxicol.Appl.Pharmacol. 2007. - Vol.223, №2. - P.80 - 186.

44. Brown K.E., Mathahs M.M., Broadhurst, K.A., Weydert, J. Chronic iron overload stimulates'hepatocyte proliferation and cyclin D1 expression in rodent liver // Transl.Res. 2006. - Vol.148, №2. - P. 55 - 62.

45. Cacoub P. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus // Nephrologie. 2001. - Vol.22; №6. - P.4 295 - 296.

46. Cacoub P. Treatment of extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection // Gastroenterol.Clin.Biol. 2002. - Voli26 Spec №2. - B210f- B219.

47. Choi J., Lu W., Ou J.H. Structure and" functions of Hepatitis C Virus core protein //Recent. Res. Devel. Virol. 2001. - Vol.3. - P. 105 - 120.

48. Demirdag K., Yilmaz S., Ozdarendeli A., Ozden M., Kalkan A., Kilic S.S. Levels of plasma malondialdehyde and erythrocyte antioxidant enzyme activities in patients:withichronic:hepatitis Bi/7 Hepatogastroenterology.- 2003L- Vol:50* №51?. -P. 766 770. '

49. Emerit Jí, Samuel DI, Pavio, N; Cu-Zn super oxide dismutase as? at potential antifibrotic drug for hepatitis C related fibrosis // BiomedlPharmacother. 2006. -Vol.60, №1.-Pi 1-4.

50. Evans J.L., Maddux B.A., Goldfine I D. The molecular basis for oxidative stress-induced insulin resistance // Antioxid.Redox.Signal. 2005. - Vol:7, №7-8. - P. 1040 - 1052.

51. Fan X.Gv Liu W.E., Li, C.Zl, Wang ZlC., Luo L.X., Tan D.M., Hu-G.L., Zhang Z. Circulating Till and Th2 cytokines in patients with hepatitis C virus infection // Mediators.Inflamm. 1998. - Vol.7, №4. - P. 295 - 297.

52. Forman H!Ji, .FukutOiJiM!, TorrestMi Redoxi signaling: thiols chemistry defines^which: reactive: oxygem and! nitrogen? species; cant act as:, second! messengers? //

53. Am.J.Physiol Cell Physiol. 2004. - Vol.287, №2. - P. 246 - 256.82: Forman H!Jt, Fukuto :J:M!,, TorressMi:Redox:signaling: thiol!chemistry defines:which reactive oxygem and nitrogen species? can: act as seconds messengers? //

54. Am JiPhysiol Cell Physiol. 2004. - Vol.287, №2: -P. 246-256.83: Fujitat N., Horiike: S:,. Sugimoto? R., Tanaka: Hi, Iwasa: MC, KobayasKis Y.,.

55. Hasegawa K., MaN., Kawanishi S., Adachi Y., Kaito M. Hepatic oxidative DNAdamage: correlates; with? iron overload1 in; chronic hepatitis. C patients // Free:

56. Radic.BioliMed: 2007. - VoM2;j №3:.- P: 3 53' - 362:

57. Fujita N., Sugimoto R., Ma N., Tanaka H., IwasaM., Kobayashi Y., Kawanishi S;, Watanabe S., Kaito M., Takei Y. Comparison of hepatic. oxidative DNA damage impatients withichronic hepatitis BlandfC II J:№arHepat 2008: - Vol:l-5v№7: - P: 498 - 507. ,

58. Graziani'Ri, Paonessa G. Dominant negative effect of wild-type'NS5A on NS5A-adapted subgenomic hepatitis C virus RNA replicon // J.Gen.Virol. 2004*. -Vol:85, №Pt 7. - P. 1867 - 1875.

59. Greenwald R.A. Oxygen radicals, inflammation, and1 arthritis: pathophysiological considerations and implications for treatment // SemimArthritis Rheum. 1991s. - Vol.20, №4. - P. 219 - 240.

60. Gressner A.M., Weiskirchen R. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-beta as major players and therapeutic targets // J.Cell Mol.Med. 2006. - Vol.10; №1. - P: 76 - 99.

61. Halliwell B. Oxidants and human «disease: some new concepts // FASEB J. -1987. Vol.1, №5. - P. 358 - 364.

62. Isom H.C., McDevitt E.I., Moon M.S. Elevated hepatic iron: ^ °7q0 №7. Pfactor in1 chronic hepatitis C // Biochim.Biophys.Acta. 2009. - Vol. X sy 7 650- 662.-nirof blood'

63. Kato A*., Odamaki M., Nakamura.H., Yodoi J., Hishida, A. Elev^10-tridney Int. thioredoxini in hemodialysis patients with hepatitis C virus infection 2003: Vol.63, №6. - P. 2262 - 2268.nto R', Sato

64. Kato J., Kobune M., Nakamura.T., Kuroiwa G., Takada.K.,^lization of

65. Y., Fujikawa K., Takahashi M.*, Takayama T., Ikeda T., NiitsuY. Nor^^- C patientselevated hepatic 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine levels> in chronic hepatx^*^ ^^by phlebotomy and* low iron diet // Cancer Res. 2001: - Vol.61, —8702.insforming

66. Kmiec Z. Cooperation of liver cells in' health aia<z3L Adv.Anat.Embryol.Cell Biol. 2001. - Vol':161. - P. Ill - 151.diabetes: a

67. Knobler H., Schattner A. TNF-(alpha), chronic hepatitis* C and ^ novel triad // QJM: 2005. - Vol.98, №1. - P. 1 - 6.1. A. Tumor

68. Knobler H., Zhornicky T., Sandler A., Haran N., Ashur Y., Schattn^c^1. C virusnecrosis factor-alpha-induced insulin4 resistance may mediate the hepatx^tr^ 2756diabetes association it Am J.Gastroenterol. 2003. - Vol.98, № 121 - P. 275" "1. TVI.C., Lin

69. Ko W.S., Guo C.H., Yeh M.S., Lin L.Y., Hsu G.S., Chen P.C., Lixc=»~fca chronic

70. C.Y. Blood micronutrient, oxidative stress, and viral* load in patients vs^lT^hepatitis CI I World J.Gastroenterol. 2005. - Vol.11, №30. - P. 4697 - 4:adulating

71. Koike K. Hepatitis C virus contributes to hepatocarcinogenesis by 2007metabolic and intracellular signaling pathways // J. Gastroenterol. Hepatol— Vol.22, Suppl. 1'. S108 - Sill.

72. McCall M.R., Frei B. Can antioxidant vitamins materially reduce oxidative damage in humans? // Free Radic.Biol.Med. 1999. - Vol.26; №7-8. - P. 1034 - 1053.

73. Mehta S., Levey J.M., Bonkovsky H.L. Extrahepatic manifestations of infection with hepatitis C virus // Clin.Liver Dis. 2001. - Vol:5, №4. - P: 979 - 1008.

74. Miller K., McArdle S., Gale Mi J:, Geller D.A., Tenoever B;, Hiscott J., Gretch D.R., Polyak S.J. Effects of the hepatitis C virus core protein- on innate cellular defense pathways // J.Interferon Cytokine Res. 2004. - Vol.24; №7. - P. 39! - 402.

75. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol.Rev. 1991. - Vol.43, №2. - P. 109 - 142.

76. Okuda M., Li K., Beard M.R., Showalter L.A., Scholle F., Lemon SM., Weinman S.A. Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant geneexpression are induced by hepatitis C virus core protein // Gastroenterology. 2002. -Vol.122, №2.-P. 366-375.

77. Olszewska Ml The effect of hemodialysis on some parameters of the antioxidant system in the blood of patients with chronic renal failure // Ann.Acad.Med.Stetin. 2004. - Vol.50, №1. - P. 41 - 52.

78. Par A., Roth E., Rumi G., Kovacs Z., Nemes J., Mozsik G. Oxidative stress and*antioxidant defense in alcoholic liver disease and chronic hepatitis C // Orv.Hetil.- 2000. Vol.141, №30. - P. 1655 - 1659.

79. Parola M., Robino G., Dianzani M.U. 4-hydroxy-2,3-alkenals as molecular mediators of oxidative stress in the pathogenesis of liver fibrosis // Int.J.Mol.Med. -1999. Vol.4, №4. - P. 425 - 432.

80. Pawlotsky J.-M. Pathophysiology of hepatitis C virus infection and related liver disease // Trends Microbiol'. 2004. - Vol.12, №2. - P. 96 - 102.

81. Poli G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress // MolAspects Med. 2000. - Vol.21, №3. - P. 49 - 98.

82. Prince A.M., Brotman B., Grady G.F., Kuhns W.J., Hazzi C., Levine R.W., Millian S.J. Long-incubation'post-transfusion hepatitis without serological evidence of exposure to hepatitis-B virus // Lancet. 1974. - Vol.2; №7875. - P. 241 - 246.

83. Racek J., Herynkova R:, Holecek V., Faltysova J., Krejcova I. What is the source of free radicals causing hemolysis in stored'blood? // Physiol Res. 2001. -Vol.50,' №4. - PI 383 - 388.

84. Ray S., Broor S.L., Vaishnav Y., Sarkar C., GirishR., Dar L., Seth P., Broor S. Transforming* growth factor beta in hepatitis C virus infection: in vivoand in vitro» findings // J.GastroenterollHepatol. 20031 - Vol.18, №4. - P. 393 - 403.

85. Read A.E., Donegan E., Lake J., Ferrell L., Galbraith C., Kuramoto I. K., Zeldis J.B1, Ascher N.L., Roberts Jl, Wright T.L. Hepatitis C in patients undergoing liver transplantation // Ann.Intern.Med. 1991. - Vol.114, №4. - P. 282'- 284.

86. Resnick R.H., Koff R. Hepatitis C-related hepatocellular carcinoma. Prevalence and significance // Arch.Intem.Med. 1993. - Vol.153, №14i - P. 1672 -1677.

87. Saba T.M. Physiology and physiopathology of the reticuloendothelial system // Arch.Intern.Med. 1970. - Vol.126, №6. - P: 1031 - 1052.

88. SheikhM.Y., Choi J., Qadri I., Friedman J.E., Sanyal AJ1 Hepatitis C virus infection: molecular pathways to metabolic syndrome // Hepatology. 2008. - Vol.47, №6.-P. 2127-2133.

89. Shih C.M., Lo S.Jl, Miyamura T., Chen S.Y., Lee- Y.H. Suppression of hepatitis B virus expression and replication'by hepatitis C virus core protein in HuH-7 cells // J.Virol. 1993. - Vol.67, №10. - P. 5823 - 5832.

90. Streiff M.B., Mehta S., Thomas D.L. Peripheral blood count abnormalities among patients with hepatitis C in the United States // Hepatology. 2002. - Vol.35, №4. - P. 947 - 952.

91. Tardif K.D., Waris G., Siddiqui A. Hepatitis C virus, ER stress, and oxidative stress// Trends Microbiol. 2005. - Vol.13, №4. - P. 159 - 163.

92. Tarwadi K., Agte V. Linkages of antioxidant, micronutrient, and socioeconomic status with the degree of oxidative stress and lens opacity in indian cataract patients //Nutrition. 2004. - Vol.20, №3. - P. 261 - 267.

93. Walsh M.J., Vanags D.M., Clouston A.D., Richardson M1M., Purdie D.M., Jonsson J. R, Powell E.E. Steatosis and liver cell apoptosis in chronic hepatitis С: a mechanism for increased liver injury // Hepatology. 2004. - Vol.39, №5. - P. 1230 -1238.

94. Wang C., Pflugheber J., Sumpter R., Sodora D.L., Hui D., Sen G.C., Gale M., Alpha interferon induces distinct translational control programs to suppress hepatitis С virus RNA replication // J.Virol. 2003. - Vol.77, №7. - P. 3898 - 3912.

95. Wang T., Weinman, S.A. Causes and consequences of mitochondrial reactive oxygen species generation in hepatitis C // J.Gastroenterol.Hepatol. 2006. - Vol.21 Suppl. 3. - S34 - S37.

96. Waris G., Siddiqui A. Hepatitis C virus stimulates the expression of cyclooxygenase-2 via oxidative stress: role of prostaglandin E2 in RNA replication // J.Virol. 2005. - Vol.79, №15. - P. 9725 - 9734.

97. Williams E.J., Gaca M.D., Brigstock D.R., Arthur M.J., Benyon R.C. Increased expression of connective tissue growth factor in fibrotic human liver and in activated hepatic stellate cells // J.Hepatol. 2000. - Vol.32, №5. - P. 754 - 761.