Клинико-морфологические и метаболические аспекты прогнозирования исходов хронических вирусных гепатитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Савченко, Игорь Валерьевич

• Савченко, Игорь Валерьевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Савченко, Игорь Валерьевич

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Современные представления об этиологии, патогенезе и классификации хронических вирусных гепатитов.

1.2 Влияние иммунной системы на течение вирусных гепатитов28 1.3. Роль перекисного окисления липидов и системы антиперекисной защиты в патогенезе вирусных гепатитов.

1.4 Исследования роли альфа-фетопротеина как диагностического и прогностического фактора.

1.5 Резюме.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1.1 Общая характеристика больных.

2.1.2 Результаты клинического исследования.

2.1.3 Результаты лабораторных исследований больных хроническими вирусными гепатитами.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Общеклинические методы исследования.

2.2.2Методы исследования функционального состояния печени

2.2.3 Методы исследования иммунного статуса.

2.2.4 Серологические и молекулярно-генетические методы диагностики вирусного гепатита.

2.2.5 Метод диагностики хронического описторхоза.

2.2.6 Инструментальные методы диагностики.

2.2.7 Метод тонкослойной хроматографии для определения спектра фосфолипидов и нейтральных липидов в биоптате печени.

2.2.8 Определение содержания малонового диальдегида в гомогенате печени и сыворотке крови.

2.2.9 Определение содержания диеновых коньюгатов в гомогенате печени и сыворотке крови.

2.2.10 Определение активности каталазы в сыворотке и гомогенате печени.

2.2.11 Определение активности супероксиддисмутазы в сыворотке и гомогенате печени.

2.2.12 Определение активности фосфолипазы А2 в биоптате печени и сыворотке крови.

2.2.13 Определение активности фосфолипазы D в биоптате печени и сыворотке крови.

2.2.14 Методы морфологического исследования печени.

2.2.16 Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований.

3.1 Анализ активности процессов перекисного окисления липидов, системы антиоксидантной защиты, фосфолипаз и состав липидов гепатоцитов у больных хроническимим вирусными гепатитами.

3.2 Результаты иммунологического исследования у обследованных больных.

3.3 Взаимоотношение метаболическх и иммунных процессов в организме больных хроническими вирусными гепатитами.

3.4 Исследование АФП у обследованных больных.

3.5 Результаты морфологического исследования.

3.6 Взаимосвязь морфологических показателей с параметрами иммунитета и метаболическими изменениями в изучаемых группах.

3.7 Сравнительный анализ значимости изученных показателей в качестве факторов прогнозирования исходов вирусных гепатитов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические и метаболические аспекты прогнозирования исходов хронических вирусных гепатитов»

Актуальность проблемы.

По данным всемирной организации здравоохранения, более 1/3 населения мира уже инфицированы различными формами хронических вирусных гепатитов и сейчас 5% из них, то есть более 350 миллионов человек, являются носителями этой инфекции. Парентеральные вирусные гепатиты остаются серьезной проблемой России [86]. Начавшийся в 1993 году подъем заболеваемости вирусным гепатитом (ВГ) В (ВГВ) продолжается по настоящее время, и его уровень достигает в среднем 35.6 на 100 тысяч населения. Регистрация вирусного гепатита С (ВГС), введенная с 1994 года, за последние 5 лет продолжает прогрессивно ежегодно увеличиваться (3.2, 6.8, 8.4, 9.1,11.5 на 100 тысяч населения).

Кроме ярко выраженных клинических форм заболевания ВГВ и ВГС происходит накопление скрытых источников HBV и HCV инфекции, так называемых «носителей» ВГ и хронических форм заболевания. Количество вновь выявленных «носителей» HBV-инфекции в 2.5 раза превысило число больных с острыми манифестными формами, а при ВГС оно составило 1 к 8 [65]. Следует отметить, что показатели заболеваемости в Северном и Центральном районах существенно отличаются от Западно- и Восточно-Сибирского. В 1999 году показатели заболеваемости вирусными гепатитами В и С в Северном районе были 19.2 и 5.5, а в Западно-Сибирском -68.7 и 17.1 на 100 тысяч населения.

Ежегодно от патологий, связанных с этой болезнью, умирают около 2 миллионов человек, из них 100 тысяч - от молниеносной формы, еще 500 тысяч - в течение острой инфекции, около 700 тысяч от цирроза печени и его осложнений и 300 тысяч - от карциномы печени [171].

О важности и актуальности проблемы говорит сохранение значительной частоты неблагоприятных исходов этого заболевания при довольно скромных успехах их терапии (у 50-70% больных острой HCV- инфекцией и 5-8% пациентов с HBV происходит формирование хронических форм с развитием в дальнейшем у части этих больных цирроза и рака печени).

Наряду с ростом заболеваемости нельзя не учитывать возрастную структуру заболевших вирусными гепатитами. В настоящее время среди них во многих регионах России преобладают лица в возрасте 14-19 и 20-29 лет. Первичная регистрация гепатита В в этих возрастных группах достигла 36.5% и 45.9% соответственно, что создает потенциал сохранения вируса на ближайшие десятилетия. Этот процесс может быть усилен вследствие подключения зараженных новорожденных и детей раннего возраста, у которых гепатит принимает преимущественно хроническое течение.

Своевременный прогноз течения и исхода вирусных гепатитов позволяет выбрать наиболее эффективную тактику лечебных мероприятий. Большое количество инфицированных вирусами гепатитов В и С, рост заболеваемости, быстрое развитие цирроза и рака печени, ведущее к утрате трудоспособности и высокой смертности пациентов преимущественно молодого возраста делают проблему прогноза исходов хронических вирусных гепатитов актуальной задачей, стоящей перед современной медициной. В связи с этим имеется значительная часть работ, посвященных патогенезу вирусных гепатитов с целью выявления основного определяющего течение и прогноз заболевания фактора. Большинство исследований посвящено изучению характера возбудителей заболевания, их генотипов и мутантов, генетических факторов восприимчивости человека к вирусным инфекциям, выявлению серологических, морфологических и биохимических прогностических критериев. Установлено, что клинические варианты, тяжесть заболевания, прогноз во многом зависят от иммунного ответа на внедрившийся вирус [24, 31].

В настоящее время при изучении многих патологических состояний значительное внимание уделяется структурно-функциональным изменениям клеточных мембран, в частности свободнорадикаль-ному окислению [81, 65]. При ВГ мембранодеструкция как патологическое явление реализуется в первую очередь через процессы перекис-ного окисления липидов клеточных мембран гепатоцитов, обусловливая механизм их цитолиза и некроза [33, 36]. Выраженность и продолжительность процессов ПОЛ в организме во многом определяют клиническую тяжесть, особенности течения и исходы ВГ [47].

Наконец, с открытием новых маркеров появилась возможность изучения процессов перекисного окисления липидов in vivo и изучается роль нарушения метаболизма липидов как важного звена патогенеза заболевания, возможно обусловливающего вариант развития инфекционного процесса.

Многообразие клинических вариантов хронических вирусных гепатитов даже в пределах одного типа, широкий спектр генетической гетерогенности вирусов, различная степень иммуногенности приводят к тому, что в современной гепатологии отдельно взятые критерии не являются надежными.

В доступной литературе отсутствуют данные о единых системных критериях оценки прогноза исходов хронических вирусных гепатитов, поэтому очевидна актуальность темы исследования, поскольку затрагивается проблема всестороннего комплексного подхода к прогнозированию исходов, включающего не только общепринятые морфологические аспекты, но и ряд критериев: клинических, биохимических, серологических. Отсутствуют работы, в которых отражались корреляции между структурными и функциональными изменениями в ткани печени и их динамика в ответ на лечение.

Цель исследования.

Изучить состояние перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты в комплексе с клиническими, морфологическими, биохимическими показателями у больных хроническими вирусными гепатитами «В», «С», «В+С» и на основании сравнительного анализа полученных данных установить значение их взаимосвязей в прогнозировании исходов заболевания. Задачи исследования.

1. Исследовать состояние процессов перекисного окисления липидов, системы антиперекисной защиты и механизмы их нарушения у больных различными этиологическими вариантами ХВГ, провести анализ особенностей изменений процессов перекисного окисления липидов и системы антиперекисной защиты в зависимости от активности и стадии хронизации процесса.

2. Исследовать состояние фосфолипазного механизма повреждения липидов у больных хроническим вирусным гепатитом.

3. Установить корреляционные взаимосвязи между показателями иммунитета, метаболизма липидов и морфологическими параметрами при различных этиологических вариантах ХВГ.

4. Дать характеристику показателей иммунной системы, неспецифической резистентности при ХГ-В, ХГ-С и микстгепатите. Изучить иммунологические аспекты прогнозирования исходов у больных хроническими вирусными гепатитами.

5. Изучить морфологические критерии, состав клеточного инфильтрата в биоптатах и их прогностическую значимость у больных хроническими вирусными гепатитами.

6. Изучить влияние этиотропного лечения у разных групп пациентов на показатели, используемые для оценки риска развития исходов хронических гепатитов и провести сравнительную оценку их прогностической значимости. Научная новизна.

Впервые проведено комплексное обследование больных хроническими вирусными гепатитами «В», «С», «В+С», в котором использованы морфологическое исследование биоптатов печени, определение уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови, определение уровня перекисного и ферментативного повреждения липидов, состояние системы антиоксидантной защиты в сыворотке и биоптатах печени, серологическое исследование, включая полимеразную цепную реакцию. Впервые оценено влияние лечения на динамику исследуемых показателей, выявлены взаимосвязи между ними и оценена их прогностическая значимость. Практическая значимость.

С позиций современной мембранологии на основании выявленных нарушений в системе АОЗ дополнена концепция патогенеза хронических вирусных гепатитов, обоснована необходимость коррекции метаболических нарушений в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов. В процессе выполнения работы обосновано и внедрено комплексное обследование больных с изучаемой патологией, включающее клинико-лабораторные исследования с оценкой иммунологических и морфологических параметров, включая количественный, анализ состава клеточного инфильтрата, а.также определение основных показателей состояния системы антиоксидантной защиты и продуктов перекисного и фосфолипазного пути повреждения липидов. Это позволяет повысить точность прогноза до 95 %, использовать дифференцированный и подход к лечению пациентов и снизить частоту неблагоприятных исходов.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Содержание как первичных продуктов ПОЛ-диеновых коньюгатов, так и вторичных продуктов ПОЛ-малонового диальдегида у больных хроническим гепатитом в фазе репликации вирусной инфекции, повышается в сыворотке крови однонаправлено с повышением этих показателей в биоптатах печени. Показатели антиоксидантной защиты (активность ферментов супероксиддисмутазы и каталазы) в сыворотке крови достоверно снижаются также однонаправлено с этими же показателями в биоптатах печени. Определение продуктов ПОЛ-диеновых коньюгатов и малонового диальдегида в сыворотке крови, а также активности ферментов каталазы и супероксиддисмутазы в сыворотке крови, может быть использовано для оценки тяжести повреждения печени.

2. У больных всеми типами хронического вирусного гепатита происходит активация не только перекисного, но и фосфолипазного гидролиза липидов с повышением активности фосфолипаз А2 и D. Более выраженные изменения были отмечены при микстгепатите, что говорит о более тяжелом повреждении печени.

3. Активность фермента фосфолипазы А2 и содержание диеновых коньюгатов в сыворотке крови были взаимосвязаны с морфологической активностью хронического гепатита, а активность фосполипазы D и ферментов супероксиддисмутазы и каталазы имели связь с гистологической стадией хронизации процесса.

4. Морфологический анализ биоптатов печени показал, что при всех типах хронического вирусного гепатита наличие ступенчатых некрозов, полиморфизма ядер гепатоцитов, преобладание в инфильтрате моноцитов, фибробластов и плазмоцитов является признаком быстрого развития фиброза, а затем цирроза печени. Внедрение в клиническую практику.

Методы обследования больных хроническим гепатитом, использованные в работе, а также методы определения перекисного и фосфолипазного повреждения липидов в биоптатах и сыворотке крови, с целью диагностики заболеваний печени внедрены в лечебно-диагностический процесс отделения гастроэнтерологии ОКБ г. Томска и в учебный процесс на кафедре терапии ФПК и ППС СибГМУ. По результатам работы получен патент на изобретение №2162336 от 27.01.01, свидетельство на полезную модель №166643 от 27.01.01, оформлено 2 заявки на изобретение №2002116406 от 18.06.02 с положительным решением и №2003119508 от 26.06.03. Апробация работы.

Результаты работы были представлены на 11-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии (г. Томск, 2003 г.), на 9-ой российской гастроэнтерологической неделе (г. Москва,2003г.), на проблемной комиссии по клинической гастроэнтерологии и инфекционным болезням (Томск, 2000 г.), на заседании экспертной комиссии по внутренним болезням СибГМУ (Томск, 2003 г.). Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 работ. Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литература, который включает 123 отечественных и 87 иностранных источников. Диссертация изложена на 140 страницах формата А4, содержит 18 таблиц и 9 иллюстраций.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Савченко, Игорь Валерьевич

Выводы

1. При хроническом вирусном гепатите любого типа отмечается повышение содержания продуктов ПОЛ - малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, а также снижение антиоксидантной защиты в виде снижения активности супероксиддисмутазы и каталазы более выраженное в биоптатах печени, чем в сыворотке крови. Однонаправленность полученных изменений позволяет широко использовать определение продуктов в ПОЛ и активности антиоксидантной защиты в сыворотке крови как важного этапа в комплексном обследовании больных хроническим вирусным гепатитом.

2. При хроническом вирусном гепатите любого типа происходит активация фосфолипазного повреждения липидов, что выражается в повышении активности фосфолипазы А2 и D в сыворотке крови и биоптатах печени.

3. Активность фермента фосфолипазы А2 и повышение содержания вторичных продуктов ПОЛ - диеновых коньюгатов были взаимосвязаны с морфологической активностью хронического вирусного гепатита, а повышение активности фосфолипазы D и снижение активности антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы и каталазы имели связь с гистологической стадией хронизации процесса.

4. При хроническом гепатите В, С и В+С отмечалось снижение иммунорегуляторного индекса Т-хелперы/Т-супрессоры, а также понижение значений спонтанного и стимулированного NBT -тестов при повышении содержания ЦИК. При хроническом гепатите С и В+С формировался более выраженный В-лимфоцитарный иммунный ответ. Благоприятными прогностическими критериями эффективности противовирусной терапии препаратами интерферона являются отсутствие исходных признаков иммунодефицита (снижение индекса иммунорегуляции и NBT-теста) и нормализация показателей системы иммунитета через 3-6 месяцев лечения.

5. У больных хроническим гепатитом с прогрессирующим, резистентным к терапии течением в биоптатах отмечено более высокая частота ступенчатых некрозов, сочетание жировой и гидропической дистрофии, а в относительном клеточном составе инфильтрата - более высокое содержание моноцитов, фибробластов и плазмоцитов.

6. Для осуществления оценки риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы необходимо проведение комплексного клинико-лабораторного исследования с оценкой иммунологических и морфологических параметров, включая количественный анализ состава клеточного инфильтрата, определения уровня альфафетопротеина в сыворотке крови, а также определения основных показателей состояния системы антиоксидантной защиты (активности каталазы и супероксиддисмутазы), продуктов ПОЛ (малонового диальдегида и диеновых конъюгатов) и активности фосфолипаз А2 и D в сыворотке крови, что позволяет повысить точность прогноза до 95 %.

Практические рекомендации

1. Использовать в клинической практике динамическое исследование процессов липопероксидации, ферментативного гидролиза липидов и системы антиоксидантной защиты в сыворотке крови больных хроническими вирусными гепатитами, необходимое для определения рисков неблагоприятных исходов.

2. При морфологическом исследовании биоптатов печени оценивать наличие таких неблагоприятных прогностических факторов, как наличие ступенчатых некрозов, сочетание жировой и гидропической дистрофии и высокое содержание моноцитов, фибробластов и плазмоцитов в клеточном составе инфильтрата.

3. Учитывая наличие тесной взаимосвязи между морфологическими, иммунологическими и метаболическими показателями в патогенезе хронического гепатита, необходимо дифференцировать пациентов по степени риска развития цирроза и рака печени на основании комплексной оценки указанных показателей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Савченко, Игорь Валерьевич, 2004 год

1. Абелев Г.И. Апьфа-фетопротеин взгляд в биологию развития и природу опухолей //Соросовский образовательный журнал.-1998-№9.-с.8-13.

2. Абелев Г.И. Апьфа-фетопротеин: биология, биохимия, молекулярная генетика// Иммунология.-1994.-№3.-с.4-10

3. Адо А.Д. Современное состояние учения о фагоцитозе /А.Д. Адо, А.Н. Маянский // Иммунология. -1983. № 1. - С. 20-26.

4. Амбрашка Л.К. Некоторые особенности изменений иммунной системы при вирусных гепатитах А и В // VI Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. Рига, 1983. - С. 248-249.

5. Апросина З.Г. , Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика /З.Г Апросина, В.В. Серов //Тер. архив.- 1995.-№5.С.77-80.

6. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В // Рус. мед. журнал.-1996.-Т.4.-№3.

7. Барабой В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А.Барабой, И.И.Брехман, В.Г.Голотин, Ю.Б. Кудряшов. СПб.: Наука, 1992. -148 с.

8. Баран В.М. Гипоксические процессы в патогенезе и лечении вирусного гепатита В: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Минск, 1983.

9. Баширова Д.К. Закономерности иммуногенеза инфекционных болезней // Инфектология. Достижения и перспективы. СПб., 1996. - С. 37.

10. Безуглый В.П. Гипоксия и ее роль в патологии печени // Успехи гепатологии. Рига, 1971. - Вып. 3. - С. 94-110.

11. Беляева Н.М. Вирусные гепатиты прошлое и будущее // Рус.мед.журнал. - 2002.-Том№4.-С. 23-26.

12. Бертельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки / Л.Д. Бертельсон. -М.,Наука.-1982.-317с.

13. Блюгер А.Ф. Особенности регуляции иммунного ответа при вирусных гепатитах А и В / А.Ф.Блюгер, Х.М.Векслер, Н.А.Осна и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1985. -№ 8.-С. 57-61.

14. Блюгер А.Ф. Патогенетические механизмы, обусловливающие тяжелое течение сывороточного гепатита / А.Ф.Блюгер, Х.М.Векслер, Э.З.Крупникова и др. // Тяжелые формы болезни Боткина. Горький, 1976. - С. 17-21.

15. Блюгер А.Ф. Состояние В-лимфоцитарной системы при вирусных гепатитах / А.Ф.Блюгер, Х.М.Векслер, Н.А.Осна и др. // Врачеб. дело. 1985. - № 4. - С. 108-110.

16. Блюгер А.Ф. Вирусно-иммуногенетическая концепция патогенеза гепатита В на современном этапе / А.Ф. Блюгер, Х.М. Векслер // VI Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. Рига, 1983. - С. 271-273.

17. Блюгер А.Ф. Клиническая иммунология кишечных инфекций / А.Ф. Блюгер, Х.М. Векслер, И.Н. Новицкий. Рига: Звайгзне, 1980. - 214 с.

18. Блюгер А.Ф. Биохимия печени в норме и патологии / А.Ф. Блюгер, А.Я. Майоре// Основы гепатологии. Рига, 1975.- С. 44-83.

19. Блюгер А.Ф. Молекулярно-биологический этап изучения патологии печени / А.Ф. Блюгер, А.Я. Майоре // Успехи гепатологии. Рига, 1973. - Вып. 4. - С. 7-38.

20. Блюгер А.Ф., Майоре А.Я. Проблема перекисного окисления липидов в гепатологии // Успехи гепатологии. Рига, 1978. - Вып. 7. - С. 22-54.

21. Блюгер А.Ф. Роль нарушений функций мембран в патологии печени / А.Ф. Блюгер, А.Я. Майоре, В.К. Залцмане // Биомембраны: Структура, функции, медицинские аспекты. Рига, 1981. - С. 185195.

22. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты./ А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий.- Рига: Звайгзне, 1988. -412 с.

23. Богач В.В. Смешанные формы вирусных гепатитов у населения Приамурья / В.В. Богач, О.Е. Троценко, И.С.Старостина и др. // Гепатит В, С, D и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. - М., 1997. - С. 26.

24. Бодрова Г.В. Показатели НСТ-теста в оценке течения и дифференциальной диагностике гепатита В / Г.В. Бодрова, Л.В. Бояринова // Вирусный гепатит В. Горький, 1988. - С. 66-70.

25. Ботцвадзе Э.Ш.Смешанные формы В, С, Д гепатитов / Э.Ш.Боцвадзе, Т.К.Кацитадзе, М.А.Квиташвили, Д.А.Таварткиладзе // Новые направления в гепатологии: Тез. междунар. Фальк симпозиума № 92. СПб., 1996. - С. 52-53.

26. Броккерхоф X. Липолитические ферменты /Х.Броккерхоф, Р.Дженин.- М., Наука.-1978.-400с.

27. Брусов А.С. влияние природных ингибиторов радикальных реакций на автоокисление адреналина//Бюлл. Эксп. Биол. и Мед.-1976.-Т.81 .-С.35-39.

28. Бунькова Е.Б. Возможности прогнозирования исходов вирусных гепатитов // Инфектология. Достижения и перспективы. СПб., 1996.-С. 52.

29. Бурлакова Е.Б. Мембранные липиды как переносчики информации в регуляции метаболизма в норме и патологии. М., Наука, 1982.-с.28-37.

30. Бурлакова Е.Б., Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Храпова // Успехи химии. 1985. - Т. 54, № 9. - С. 1540-1558.

31. Векслер Х.М. Характеристика иммуноцитов при вирусном гепатите и других заболеваниях печени / Х.М. Векслер, Ж.П. Тимошенко,

32. Я.Д.Кейш и др. // Успехи гепатологии. Рига, 1980. - Вып. 8. - С. 6481.

33. Виксна Л.М. К вопросу гетерогенности иммунного статуса больных коматогенными формами острого вирусного гепатита В // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. - Т.1. - С. 281-282.

34. Владимиров Ю.А. Механизм перекисного окисления липидов и его действие на биологические мембраны / Ю.А. Владимиров, В.И.Оленев, Т.Б.Суслова, А.Я.Потапенко // Биофизика. М., 1975. -Т. 5.-С. 56-117.

35. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран // Биофизика. -1987. Т. 32, вып. 5. - С. 830-844.

36. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972. -252 с.

37. Владимиров Ю.А. К вопросу о роли возбужденных состояний и природе сверхслабых свечений в биологических системах / Ю.А. Владимиров, Ф.Ф. Литвин, Тань Мань-ци // Биофизика. 1962. - Т.7, № 6. - С. 675-682.

38. Владимиров Ю.А. Структурная организация мембраны / Ю.А. Владимиров, А.Ф. Поглазов // Биологические мембраны. М., 1973.- С. 7-47.

39. Войтенко И.И: Интоксикационный синдром и изменение некоторых свойств эритроцитов у больных вирусными гепатитами / И.И. Войтенко, В.М. Гранитов, Е.А. Бобровский // Третий Всероссийский съезд инфекционистов. М.-Смоленск, 1989. - С. 153-155.

40. Воронова Е.Л. Иммуно-биохимические особенности тяжелых форм вирусного гепатита В // Всесоюзная конференция "Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний".- Звенигород, 1990. С. 21.

41. Воскресенский О.Н. Биооксиданты облигатные факторы питания / О.Н. Воскресенский, В.Н. Бобырев // Вопр. мед. химии. - 1992. - № 4.-С. 21-26.

42. Воскресенский О.Н. Перекиси липидов в живом организме / О.Н. Воскресенский, А.П. Левицкий // Вопр. мед. химии. -1970. № 6. - С. 563-583.

43. Гриневич Ю.А.Основы клинической иммунологии опухолей / Ю.А. Гриневич, Л.Я. Каменец.- Киев: Здоровье, 1986, с. 159

44. Данилейченко И.В. Новые подходы к оценке иммунологического гомеостаза при вирусном гепатите В / И.В. Данилейченко, Р.Ю. Грицко, О.В. Левицкий // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. -Т.1. - С. 206-208.

45. Девайтене Ю.И: Иммунный статус больных хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ)/ Ю.И. Девайтене, Л.К. Амбрашка // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. - Т.1. - С. 26-27.

46. Деречинская Е.Л. Клинико-патогенетическое значение цитотоксических реакций лимфоцитов при гепатите В / Е.Л.Деречинская, Т.В.Блинова, Л.Ю.Ватолина, Н.В.Неумоина // Вирусный гепатит В. Горький, 1988. - С. 35-40.

47. Дудник Л.Б. Регуляция интенсивности процесса перекисного окисления липидов при тяжелых и коматогенных формах острого вирусного гепатита В / Л.Б.Дудник, Т.Н.Копылова, А.Я.Майоре и др. // Новое в гепатологии. Рига, 1988. - С. 115-122

48. Дунаевский О.А. Вирусные гепатиты и дифференциальная диагностика заболеваний печени. -Тверь, 1993.-263С.

49. Дядик В.П. Клинико-патогенетическое значение процессов перекисного окисления липидов при вирусном гепатите В и его исходов: Автореф. дис. канд. мед. наук. Киев, 1987.

50. Жданов К.В. Некоторые клинико-лабораторные и морфологические изменения у бессимптомных носителей вирусов гепатитов В и С / К.В.Жданов, Ю.В.Лобзин, С.Л.Мукомолов и др. // Инфектология. Достижения и перспективы. СПб., 1996. - С. 81-82.

51. Журавлев А.И. Биоантиокислители и их роль в регуляции окислительных процессов // Физико-химические основы авторегуляции в клетках. М., 1968. - Т. 28. - С. 7-14.

52. Журкин А.Т. Вирусный гепатит.-СПб.,1997.-48с.

53. Йегер Л. (Jager L.). Клиническая иммунология и аллергология: В 3-х томах: Пер. с нем. - М: Медицина, 1990. - Том. 3. - 528 с.

54. Каган В.Е. Проблема анализа эндогенных продуктов ПОЛ/В.Е.Каган, О.Н.Орлов, Л.П.Прилипко // Итоги науки и техниеи Серия биофизика.-М.,ВИНТИ,1986.-Т18.-С.120.

55. Калашникова М.М. //Бюлл. Экспер.биол.-2000.-Т.129,№1.-С.4-11.

56. Кетиладзе Е.С. Иммунологические закономерности при остром вирусном гепатите В / Е.С.Кетиладзе, Н.П.Бугаева, Т.Е.Ворожбиева, Г.И.Савицкий // Вопр. вирусологии. 1983. - № 3. - С. 302-306.

57. Кетиладзе Е.С. Клиника тяжелых форм сывороточного гепатита В / Е.С.Кетиладзе, Н.А.Фарбер, Н.Н.Жилина и др. // Клин, медицина. -1980.-С. 46-52.

58. Козлов Ю.П. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.П.Козлов, Л.Б.Братковская, К.Н.Новиков и др. // Биофизические и физико-химические исследования в витаминологии. М., 1981. - С. 9-12.

59. Колесова О.Е. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах / А.А. Маркин, Т.Н. Федорова // Лаб. дело. 1984. - № 9. - С. 540546.

60. Конвай В.Д. Новые данные в пользу ксантиноксидазной гипотезы гиперфункции свободных радикалов // Структурно-функциональные механизмы патогенетических и комплексо-восстановительных реакций. Омск, 1994. - С. 29-32.

61. Копылова Т.Н. Перекисное окисление липидов и синдром цитолиза при вирусном повреждении печени / Т.Н. Копылова, Л.А.

62. Салдава // VI Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. Рига, 1983. -С. 387-388.2

63. Коршунова Г.С.//Тез. докл. 3 Российской научно-практической конференции «Гепатит B.C.D и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики».-М.-1999.-111-112.

64. Косухин А.Б.Экстракция липидов для определения диеновых конъюгатов//Лаб.дело-1987.-№5.-С.35-37.

65. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М.: Наука, 1990. - 224 с.

66. Лебедева Р.Н. Новости "Вектор-Бест", № 5, 1997, С. 12

67. Левина Л.Д. Клиническое значение показателей функционального состояния эритроцитов у больных острым вирусным гепатитом В / Л.Д.Левина, И.А.Безуглова, Л.М.Мхитарян и др. // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. -Т.1. - С. 170-173.

68. Логинов А.С. Иммунная система и болезни органов пищеварения / А.С. Логинов, Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина. М.: Медицина, 1986.-256 с.

69. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук.: Пер. с нем. / Под ред. Шептулина А.А. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000.-432с.

70. Мацуй Ю.Д. Показатели Т-клеточного иммунитета у больных холестатической формой вирусного гепатита/ Ю.Д. Мацуй, В.И. Бычкова // Всесоюзная конференция "Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний". Звенигород, 1990. - С. 65.

71. Мирова Г.Д. Факторы неспецифической защиты при вирусных гепатитах / Г.Д.Мирова, Н.Н.Романова, Л.М.Абросимова и др. // Всесоюзная конференция "Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний". Звенигород, 1990. - С. 68.

72. Миронов В.Ю. Перекисное окисление липидов в патогенезе и клинике инфекционных болезней / В.Ю.Миронов, И.В.Липковская, Эдуардо Ласада, В.А.Гудзь // Врачеб. дело. 1988. - № 6. - С. 119122.

73. Михайлов М.И. Внимание: Гепатит В / М.И. Михайлов, Т.А. Семененко//Медицина для всех.-1999.-№2. С.131-136.

74. Мусатов В.Б. Клинико-иммунологическая характеристика острого вирусного гепатита С / В.Б. Мусатов, Н.П. Гуленкова // Актуальные вопросы инфекционной патологии. Иркутск, 1993. - Ч. 1. - С. 79-80.

75. Нагоев Б.С. Показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста лейкоцитов у больных гепатитом В / Б.С. Нагоев, М.Р. Иванова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - № 3. -С. 46-49.

76. Непомнящих Г.И. Состояние иммунитета и течение хронического гепатита / Г.И. Непомнящих, Н.П. Толокнянская // Бюл.экспер. биол. -1999.-Т.127, №5-С.583-587.

77. Никитин Е.В. Состояние процессов перекисного окисления липидов, ферментативной антиоксидантной системы и гемостаза у больных ОВГВ // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.Киров, 1992. - Т. 1. - С. 165-167.

78. Нисевич Н.И. Тяжелые и злокачественные формы вирусного гепатита у детей / Н.И. Нисевич, В.Ф. Учайкин. М.: Медицина, 1982.-288 с.

79. Рачковский М. И. Влияние описторхоза на течение вирусного гепатита в репликативной фазе инфекции. Аторефератдиссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. -Томск, 2001. 22 с.

80. Пак Н.А. О перспективе использования фетальных протеинов в терапии злокачественных опухолей. Новосибирск, 1997 -128 с.

81. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1987. - 416 с.

82. Подымова С.Д. Болезни печени.-М.:Медицина, 1998.-704 с.

83. Пол У.Е. (Paul W.E.). Иммунная система // Иммунология: Пер. с англ. / Под ред. У.Пола. М., 1987. - Том. 1. - С. 14-45.

84. Потапов Б.И. Иммуносупрессивное действие вируса гепатита В / Б.И. Потапов, Г.В. Ленок // Всесоюзная конференция "Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний".- Звенигород, 1990. С. 90.

85. Ройт A. (Roit I.M.). Основы иммунологии: Пер. с англ. М.: Мир. -1991.-328 с.

86. Савицкий Г.И. Субпопуляции Т-лимфоцитов при вирусных гепатитах А и В / Г.И. Савицкий, Н.П. Бугаева, Е.С. Кетиладзе // VI Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. Рига, 1983. - С. 499.

87. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов // Рус. мед. журн. 1996. - Т. 4, № 3. - С. 179-182.

88. Серов НА Сочетанная вирусная (HCV+HBV) патология печени / Н.А. Серов, Т.Н. Постникова, И.К. Бродская // Новые направления в гепатологии: Тез. междунар. Фальк симпозиума № 92. СПб., 1996. - С. 352.

89. Скакун Н.П. Роль перекисного окисления липидов в патогенетической терапии заболеваний печени // Врачеб. дело. -1987. -№ 10.-С. 86-91.

90. Смородинцев А.А. Основы противовирусного иммунитета / А.А. Смородинцев, Т.Я. Лузянина, Ал.А. Смородинцев. Л.: Медицина, 1975. -312 с;

91. Соколовский В.В. Окислительно-восстановительные процессы в биохимическом механизме неспецифической реакции организма на действие экстремальных факторов внешней среды // Антиоксиданты и адаптация. Л., 1984. - С. 5-19.

92. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальное воздействие // Вопр. мед. химии. 1988. - № 6. - С. 1-11.

93. Сологуб Т.В. Состояние иммунологической реактивности организма у наркоманов, страдающих HCV-инфекцией / Т.В.Сологуб, Г.К.Новицкий, Е.М.Дуденко и др. // Инфектология. Достижения и перспективы. СПб., 1996. - С. 193.

94. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. -СПб: Теза, 1996. 306 с.

95. Соринсон С.Н. Классификация острых и хронических форм гепатита В и дифференцированная тактика врача // Инфектология. Достижения и перспективы. СПб., 1996. - С. 200-201.

96. Соринсон С.Н., Фролов А.В., Корочкина О.В. Критерии установления затяжного течения острого гепатита В. Возможностипрогнозирования и превентивной терапии // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. - Т.1. - С. 38-40.

97. Суроменко Н.С. Показатели макрофагально-нейтрофильного звена и Т-системы иммунитета при остром, хроническом вирусном гепатите В и циррозе печени // Съезд врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. - Т.1. - С. 21-23.

98. Суслова Т.Б. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Т.Б. Суслова, Ю.А. Владимиров // Биологические мембраны. М., 1973. - С. 75-93.

99. Тагиева Н.Б. Клинико-биохимическая и иммунологическая характеристика вирусного гепатита / Н.Б. Тагиева, Н.М. Миришли // VI Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. Рига, 1983. - С. 523.

100. Тарусов Б.Н. Свободнорадикальные цепные реакции в липидах биологических систем // Свободнорадикальное окисление липидов в норме и патологии. М., 1976. - С. 176-178.

101. Уйбо P.M. Циркулирующие иммунные комплексы у больных с острыми и хроническими заболеваниями печени / P.M. Уйбо, Х.Р. Нутт, Т.Я. Прюкк//Терапевт, арх. -1989. № 2. - С. 61-64.

102. Фарбер Н.А. Синдром интоксикации при вирусном гепатите В и процессы перекисного окисления липидов / Н.А. Фарбер, Д.М.Брагинский, Г.С.Дементьева и др. // Третий Всероссийский съезд инфекционистов. М.-Смоленск, 1989. - С. 209-211.

103. Фридович И. (Fridovich I.). Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода // Свободные радикалы в биологии. М., 1979. - Т. 1. - С. 272-314.

104. Фримель X., Брок И. (Friemel Н., Brock J.). Основы иммунологии: Пер. с нем. М.: Мир, 1986. - 254 с.

105. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени. -М.: Медицина, 1988. 302 с.

106. Хестанов Г.Н. Исследование подклассов Т-лимфоцитов (супрессоров и хелперов) при различных формах вирусного гепатита В//VI Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. Рига, 1983. -С. 557.

107. Хиггинс Д.А. (Higgins J.A.). Разделение и анализ липидных компонентов мембран // Биологические мембраны. Методы: Пер. с англ. / Под ред. Дж. Финдлея, У. Эванса. М., 1990.- С. 150-195.

108. Хохлова Е.Н. Патогенетическое значение циркулирующих иммунных комплексов при НВ-вирусной инфекции у детей // Съез,сг врачей-инфекционистов в г. Суздале. М.-Киров, 1992. - Т.1. - С. 9092.

109. Цыбасова А.И. Циркулирующие иммунные комплексы при разных формах гепатита В // Вирусный гепатит В. Горький, 1988. - С. 4551.

110. Чередеев А.Н. Апоптоз как важный этап оценки иммунной системы по патогенетическому принципу / А.Н. Чередеев, Л.В. Ковальчук//. Клин.лаб.диагностика (1997) 7, 31-35.

111. Шувалова Е.П. Значение систем антиоксидантной защиты крови в адаптации к инфекционному процессу при вирусном гепатите В / Е.П. Шувалова, Т.В. Антонова, В.Б. Барановская // Терапевт, арх. -1991.-№11.-С. 47-49.

112. Яновский С.М. Вирусный гепатит С у подростков, употребляющих наркотические средства / С.М.Яновский, И.А.Ушакова, В.Л.Юлдашев, Т.П.Мулдашева // Гепатит В, С, D и G -проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1997.-С. 256-257.

113. Яновский С.М. Иммунный статус при микст-гепатитах у подростков, употребляющих наркотики // Гепатит В, С, D и G -проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1997.-С. 255-256.

114. Akerboom Т.Р.М., Gartner М., Sies Н. Cellular hyperoxide metabolism the role of glutathion peroxidases and catalase in liver // Bull. Eur. Physiopathol. Res. -1981. V. 17. - Suppl. - P. 221-227.

115. Alberti A, Realdi G. Parenterally-acquired non-A, non-B (type C) hepatitis. In: Mclntyre N, Benhamou J-P, Bircher J, Rizzetto M, Rodes J. Oxford Textbook of clinical hepatology. Oxford: Oxford University Press, 1991;605-617.

116. Alexander G.J.M. Immunology of HBV infection. British Medical Bulletin Reviews (1990) 46, №2, 354-367.

117. Anner R. Interet et limitis du test au nitrobleu de tetrazolium dans divers etats febriles / R.Anner, U.Nydegger, P.Lambert, P.Miescher // Sem. Hop. Paris. -1975. -V. 51. P. 1701-1705.

118. Bertoletti A., Maini M.K. // Cur. Opin; Microboil.-2000.-Vol.3.-P387-392.

119. Bloomer J.R., Waldmann T.A., Klatskin G. Relationship of serum alpha-fetoprotein to the severity and duration of illness in patients with viral hepatitis // Gastroenterology.-1975.-Vol68.-P.342-350.

120. Boveris A. Mitochondrial production of superoxide radical and hydrogen peroxide // Tissue Hypoxia and Ischemia. New York, 1977. -P. 67-84;

121. Bruschede H., Krooth R.S. Studies on the xanthine oxidase activity of mammalon cells // Biochem. Genet. -1973. V. 8, № 4. - P. 341-350.

122. Bukh J, Purcell RH, Miller RH. At least 12 genotypes of hepatitis С virus predicted by sequence analysis of the putative E1 gene of isolates collected worldwide. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 8234-8238.

123. Burrel C.J., Blake D. Reactive oxigen metabolites and the human myocardium // Brit. Heart J. -1989. V 61. - P. 4-8.

124. Burton K.P. Evidence of direct toxic effects of free radicals on the myocardium // Free Radiol. Biol. Med. 1988. - V. 4. - P. 15-24.

125. Chance В., Sies H., Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs // Physiol. Rev. -1979. V. 59, № 3. - P. 527-605:

126. Chen D.-S. Hepatitis С virus infection in area hyperendemic for hepatitis В and chronic liver disease: the Taiwan experience / D.S.Chen, G.Kuo, J;-L. Sung et al. //J. Infect. Dis. 1990. - V. -162. - P. 817-822.

127. Chisari F.V.//Amer.J.Pathol.-2000.-Vol. 156,№4.-P. 1118-1132.

128. Chu Ch.-M., Sheen Y.-S., Liaw Y.-F. The role of hepatitis С virus in fulminant viral hepatitis in area with endemic hepatitis A and В // Gastroenterology. 1994. -V. 107. - P. 189-195.

129. Colombo M, Rumi MG, Donato MF, et al. Hepatitis С antibody in patients with chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Dig Dis Sci 1991:36:1130-1133.

130. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, et al. Assessing health-related quality of life in chronic hepatitis С using the sickness impact profile. Clin Therap 1994;16:334-343.

131. De Mitri MS, Poussin K, Baccarini P, et al. HCV-associated liver cancer without cirrhosis. Lancet 1995:345:413-415.

132. Demopoulos H.B. The free radical pathology and the microcirculation in the major central nervous system disordes / H.B.Demopoulos, M.I.Seligman, F.S.FIamm, D.D.Pietronigro // Acta Physiol. Scand. -1980. -V. 110, Suppl. 492. P. 91-119.

133. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994;19:1513-1520.

134. Di Biscegile A.M., Hoofnagle J.H. Elevations in serum alpha-fetoprotein levels in patients with chronic hepatitis В // Cancer.-1989.-Vol.64.-№10.P.2117-2120.

135. Di Bisceglie AM, Order SE, Klein JL, et al. The role of chronic viral hepatitis in hepatocellular carcinoma in the United States. Am J Gastroenterol 1991:86:335-338.

136. Dusheiko G, Schmilovitz-Weiss H, Brown D, et al. Hepatitis С virus genotypes: An investigation of type-specific differences in geographic origin and disease. Hepatology 1994:19:13-18.

137. Feist O., Hofmann W.J. Молниеносный (фулминантный) гепатит В после перинатальной инфекции. Gynekol.Prax. (1993) 17, №2, 229236.

138. Feldman M. Hepatitis С virus and hepatocellular carcinoma: Additional evidence of causal link. Gastroenterol 1991:100:1145-1146.

139. Feray C. Hepatitis С virus RNA and hepatitis В virus DNA in serum and liver of patients with fulminant hepatitis / C.Feray, M.Gigon, D.Samuel et al. // Gastroenterology. 1993. - V. 104. - P. 549-555.

140. Foldes P.S., Mareteki D. Glutathione peroxidase activity of human erythrocyte membranes // Acta Biol, et Med. Germ. -1982. Bd. 41, № 11.-S. 1003-1008.

141. Forman H.J., Kennedy Y. Dyhydroorotate dependent superoxide production in rat brain and liver // Arch: Biochem. Biophys. 1976. - V. 173, №1.-P. 219-224.

142. Fridovich I. The biology of oxygen radical. The superoxide radicals as an agent of oxygen toxicity, superoxide dismutases provided an important defanse // Science. -1978. V. 201, № 4359. - P. 875-880.

143. Gang Min Hur, Joonlk Lee et al. Gradual Accumulation of Mutations in Precore Core Region of HBV in Patients with Chronic Active Hepatitis: Implications of Clustering Changes in a Small Region of the HBV Core Region. J.Med.Virol. (1996) 48, 38-46.

144. Gerlich WH, Thomssen A. Terminology, structure, and laboratory diagnosis of hepatitis viruses. In: Mclntyre N, Benhamou J-P, Bircher J, Rizzetto M, Rodes J. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. New York: Oxford University Press, 1991,537-565.

145. Goldberg H. Plasma membrane redox activities // Biochem. Biophys. Acta. -1982. -V. 694, № 2. P. 203-223.

146. Gupta H. Hepatitis С virus antibody in acute and chronic liver diseases in India / H.Gupta, M.lrshad, Y.Joshi et al. // Scand. J. Infect. -1990. -V. 22.-P. 627.

147. Gutterdge J.M.C., Beard A.P.C., Quinlan G.J: Superoxide-dependent lipid peroxidation. Problems with the use of catalase as a specific probe for feuton-derived hydroxyl radicals // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983.-V. 117, № 3.-P. 901-907.

148. Halliwell B. Oxygen radicals and tissue damag // J. Mol. Cell. Cardiol. -1981.-V. 13, Suppl. 1. P. 36.

149. Hassan H.M., Fridovich I. Chemie und Biochemie der Superoxid-Dismutasen // Notab. Med. 1983. - V. 13, № 7. - P. 569-576.

150. Hess G. The prevalence of new flavivirus (HGV) in patients with liver diseases and in groups at high risk of exposure to blood products / G.Hess, S.Hadziyannis, J.Jages et al. // 10 international congress of liver diseases. Basel, 1995. - P. 174.

151. Higashi Т., Takei H., Sando T. Cytosol catalase in liver celles: comparison with peroxisomal catalase // Cell. Struct. Funct. 1983. - V. 8, № 4. - P. 480.

152. Hiroshi Oka. Fulminant Hepatitis. Asian Med.J. (1990) 33(12), 678684.

153. Hodgson H., Wands J., Isselbacher I: Suppressor lymphocytes: their role in modulating the immune response in acute and chronic acute hepatitis // Gastroenterology. -1977. V. 92. - P. 1070.

154. Hollinger F.B., Hepatitis В virus. Fields Virology 3rd Edition V.2 Philadelphia, 1996 pp. 2739-2807.

155. Jamierson D., Chance В., Cadenas E. The relation of free radical production to hyperoxia // Ann. Rev. Physiol. 1986. - V. 48. - P. 703710.

156. Karasawa Т., Aizawa J. et al. Genetic Heterogeneity in the Precore Region of HBV in HBeAg-Negative Chronic Hepatitis В Patients: Spontaneous Seroconversion and Interferon-lnduced Seroconversion. J.Med.Virol. (1996) 45, -P.373-380.

157. Kellog E.W., Fridovich I. Superoxide, hydrogen peroxide and singlet oxigen in lipid peroxidation by a xanthine oxidase system // J. Biol. Chem. 1975. -V. 250, № 22. - P. 8812-8817.

158. Kew M. Hepatitis С virus antibodies in southern African blacks with hepatocellular carcinoma / M.Kew, M.Houghton, Q.Choo, G.Kuo // Lancet. 1990. -V. 335. - P. 783-874

159. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and application of numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981:1:431-435.

160. Koff R. //Am. J. Gastroenerol.-1996.-Vol.91 .-P.2073-2075.

161. Koziel MJ, Liang TJ. Vaccination against hepatitis С virus infection: Miles to go before we sleep. Hepatology 1994;20:758-760.

162. Lau JYN. Hepatitis С virus: From epidemiology and molecular virology to immunology. Hepatology 1994;20:760-762.

163. Lemaire.l., Rolapleszczynski M., Begin R.//RES.J.Reticuloend.Soc.-1980.-Vol.27.-P. 1-11.

164. Maestro R. Free radical as mediators of tissue injury / R.Maestro Del, H.H.Thaw, J.Bjork et al. //Acta Physiol. Scand. 1980. - V. 110, Suppl. 492. - P. 43-57.

165. Marklund S. Distribution of Cu- Zn-superoxide dismutase and Mn-superoxide dismutase in human tissue and extracellular fluids // Acta Physiol. Scand. -1980. -V. 110, Suppl. 492. P. 19-22.

166. Masters C., Holmes R. Peroxisomes: new aspects of cell physiology and biochemistry// Physiol. Rev. -1977. V: 57, № 8; - P. 816-882.

167. Maza S.R., Frishman W.H. Therapeutic option to minimize free radical damage and thrombogenicty in ishemic/reperfused myocardium //Amer. Heart J. -1987. -V. 114. P. 1206-1215.

168. Metcalf D.//Adv.Exp.Biol.Med.-1982.-Vol.155.-P.33-48.

169. Ogura Y., Yamazaki I. Steady-staet kinetics of the catalase reaction in the presence of cyanide // J. Biochem. 1983. - V. 94, № 2. - P. 403408.

170. Overby LR. Hepatitis C: Looking at a virus that hasn't been seen Gut 1993;34 ( Suppl 2 ):S6-S9.

171. Peterson J.M., Dienstag J.L., Purcell R.H. Immune response to hepatitis В viruses // Viral Immunology and Immunopathology. New York, 1975.-P. 213-237.

172. Piantino P. et al. J. Nucl. Med. Allied. Sci. 1989, 33(3), 34-38 51

173. Placer Z. Lipoperoxidation systeme in biologischen Material // Nahrung. -1968. Bd. 12. - S. 679-684.

174. Rabinowitch H.L., Fridovich I. Superoxide radicals, superoxide dismutases and oxygen toxycity in plants // Photochem. Photobiol. -1983. V. 37, № 6. - P. 679-690.

175. Ramasarma T. Generation H202 in biomembranes // Biochem. Biophys. Acta. -1982. V. 694, № 1. - P. 69-93.

176. Reeiers-Joris С., Vandevoorde A.M. Baudhuin P. Subcellular localization of superoxide dismutase in rat liver // Biochem. J. 1975. -V. 150, № 1. - P. 31-39.

177. Regional distribution of superoxide dismutase in rat brain during postnatal development / M.Ledig, R.Fried, M.Zissel, P.Mandel // Dev. Brain Res. 1982. - V. 4, № 3. - P. 333-337.

178. Schmilovitz-Weiss H, Levy M, Thompson N, Dusheiko G. Viral markers in the treatment of hepatitis В and C. Gut 1993;34 ( Suppl 2 ): S26-S35.

179. Schonbaum G.R., Chance B: Catalase // The Enzymes. New York, 1976.-V. 8.-P. 363-408.

180. Sergent J.S., Loreskin M.D., Christian C.L. Vasculitis with hepatitis В antigenemia: long-term observation in nine patients. Beltimore: Medicine, 1976. - 55 p.

181. Sherlock S. Viral hepatitis C. Curr Opin Gastroenterol 1993; 9: 341348.

182. Shimisu Y, Hijkata M, Iwamoto A, Alter H. Neutralizing antibodies against hepatitis С virus and the emergence of neutralization escape mutants. J Virol 1994;68:1494-1500.

183. Simmonds P, Alberti A, Alter HJ, et al. A proposed system for the nomenclature of hepatitis С viral genotypes. Hepatology 1994:19:13211324.

184. Stella de Mitri M, Poussin K, Pontisso P, etal. HCV-associated liver cancer without cirrhosis. Lancet 1995:345:413-415.

185. Suzuki Т., Tanaka E. et al. Usefulness of Simple Assays for Serum Concentration of Hepatitis С Virus RNA and HCV Genotype in Predicting the Response of Patients with Chronic Hepatitis С to lnterferon-a2a Therapy. J.Med.Virol. (1995) 46, 162-168.

186. Tabor E, Kobayashi. Hepatitis С virus, a causative infectious agent of non-A, non-B hepatitis: Prevalence and structure summary of a conference on hepatitis С virus as a cause of hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 86-90.

187. Tanno H, Fay 0, Fay F, Sapene C. Absence of relapse in patients with type С chronic hepatitis (Abst). J Hepatol 1992; 16:600.

188. Tien M., Svingen В., Aust D. Superoxide dependent lipid peroxidation // Fed. Proc. -1981. -V. 40, № 2. P. 179-182.

189. Trepo C.Q. The role of circulating hepatitis В antigen-antibody complex in the pathogenesis of vascular and hepatic manifestations in polyarteritis nodosa / C.Q.Trepo, A.J.Zuckerman, R.C.Bird, A.M.Prince // J. clin. Pathol. -1974. V. 27. - P. 863.

190. Tsai J.F. etal. Gastroenterology Jpn. 1990,25(3), 388-393

191. Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. N eng'r J Med 1993:328:1797-1801.

192. Uchida Т., Aye T.T., Shikata T. et al. Evolution of the Hepatitis В Virus Gene During Chronic Infection in Seven Patients. J.Med.Virol.(1994) 43, 148-154.

193. Van der Poel CL, Cuypers HT, Reesink HW. Hepatitis С virus six years on. Lancet 1994; 344:1475-1479.

194. Villalta D. et al. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1991, 29(3), 193196

195. Vranckx R. Sexual transmission of hepatitis С virus (letter). Br Med J 1991:303:783.

196. Ware FE, Bungay K, Gandek B, Bayliss M. Assessment of the health-related quality of life (HQL) of patients with chronic hepatitis С (CHC). Abstract. Digestive Disease Week, May 14-20, 1994; New Orleans, LA, USA.

197. Yano M, Yatsuhashi H, Inoue 0, Кода M. Epidemiology of hepatitis С virus in Japan: role in chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol 1991;Suppl 1:31-35.

198. Zaleska M.M., Floud R.A. Regional lipid peroxidation in rat brain in vitro: Posible role obendogenous iron // Neurochem. Res. 1985. - V. 10, № 3.-P. 397-410.