Значение оценки активности изофермента цитохрома Р-450 2C9 по фармакокинетике лозартана и его метаболита Е-3174 для оптимизации фармакотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Аникин, Георгий Станиславович

• Аникин, Георгий Станиславович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Аникин, Георгий Станиславович

Список условных сокращений

Введение

Глава 1 Обзор литературы

Глава 2 Материалы и методы

Глава 3 Результаты и их обсуждение

3.1. Результаты исследования у здоровых добровольцев. 52 3.2 Результаты исследования фармакокинетики лозартана у пациентов с ХСН на фоне терапии. 78 3.3. Результаты анкетирования врачей по проблеме взаимодействия соков с лекарственными препаратами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение оценки активности изофермента цитохрома Р-450 2C9 по фармакокинетике лозартана и его метаболита Е-3174 для оптимизации фармакотерапии»

Во многом эффективность и безопасность применения ЛС определяется концентрацией ЛС в плазме крови и зависит от процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения. В настоящее время известно, что наиболее важным является процесс биотранформации. Основным ферментом биотрансформации является цитохром Р450. При этом одно из важных мест в этом процессе занимает СУР2С9. СУР2С9 является главным ферментом метаболизма многих нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в т.ч. селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), пероральных гипогликемических (производных сульфонилмочевины), фенитоина, непрямых антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола), флувастатина, а также ингибиторов ангиотензиновых рецепторов. Следует отметить, что СУР2С9 метаболизирует лозартан до его активного метаболита Е-3174.

СУР2С9 обладает генетическим полиморфизмом (имеет аллельные варианты СУР2С9*1, СУР2С9*2, СУР2С9*3). Давно было замечено, что при применении ЛС-субстратов СУР2С9 у пациентов, являющихся носителями СУР2С9*2 и СУР2С9*3, снижен клиренс этих препаратов и, следовательно, чаще наблюдались нежелательные лекарственные реакции. Носительство аллельного варианта СУР2С9*2 влечет за собой замену в 144 положении аргинина на цистеин (при этом активность фермента снижается на 5% по сравнению с «диком» типом). Аллельный вариант СУР2С9*3 проявляется заменой в 359 положении изолейцина на лейцин (активность фермента снижается на 12% по сравнению с «диким» типом). В настоящее время проведено небольшое число исследований, посвященных изучению влияние полиморфизма гена СУР2С9 на фармакокинетику лозартана. Так, Уаэаг и соавт. (2002) показал, что у гетерозиготных и гомозиготных носителей аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 (генотипы СУР2С9*1/*3, СУР2С9*1/*2, СУР2С9*3/*3, СУР2С9*2/*2) после перорального приема лозартана максимальная концентрация Е-3174 достоверно ниже, чем у лиц, не несущих данные аллельные варианты. Кроме того, именно у гетерозиготных и гомозиготных носителей аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 количество Е-3174 в моче, собранной в течение 8 часов после приема лозартана, оказалось гораздо ниже, чем у лиц не несущих данные аллели. Sekino К. и соавт. (2003) обнаружили, что у здоровых добровольцев с генотипом CYP2C9*l/*3 отношение концентрации Е-3174 к концентрации лозартана (метаболическое отношение) через 6 часов после приема лозартана 25 мг внутрь, было достоверно меньше, по сравнению с лицами с генотипом CYP2C9*l/*3. Кроме того, Babaoglu и соавт. (2004), Allabi и соавт. (2004) продемонстрировали, что и у носителей «новых» аллельных вариантов CYP2C9*5 и CYP2C9*6 был замедлен метаболизм лозартана.

Множество JIC могут влиять на активность CYP2C9, являясь либо его ингибиторами либо индукторами, что может лежать в основе межлекарственного взаимодействия, приводящего к клиническим последствиям в виде нежелательных лекарственных реакций или не эффективности. К ингибиторам относятся амиодарон, диклофенак, флуконазол, флюрбипрофен и т.д.; к индукторам относятся рифампин, секобарбитал и карбамазепин. В ряде работ показано влияние на фармакокинетику субстратов CYP2C9 его ингибиторов и индукторов. Hynninen и соавт. (2006) обнаружили, что совместный прием флуконазола или вориканазола с ибупрофеном, представляющего собой рацемическую смесь, на 205% и 183% соответственно увеличивал AUC S-ибупрофена, ингибируя CYP2C9. В работе Park и соавт. (2003) сообщается, что совместное применение рафампина (индуктора CYP2C9) с гликлазидом (субстратом CYP2C9), вызывало снижение концентрации и AUC последнего на 70%, что влияло на его гипогликемический эффект. Scripture CD и Pieper JA (2001) отметили снижение концентрации диклофенака, толбутамида, глибекламида и лозартана при совместном их приеме с флувастатином (ингибитором CYP 2С9). Наконец, Naganuma М и соавт. (2001) докладывают о влиянии активного метаболита амиодарона — дезэтиламиодарона, ингибирующего CYP2C9 — на фармакокинетику варфарина. Отмечается корреляция между концентрацией дезэтиламиодарона (но не амиодарона) с отношением МНО/доза варфарина.

На активность изоферментов цитохрома Р-450 могу оказывать и пищевые продукты, а, следовательно, они могут взаимодействовать с JIC. В ряде исследований с участием больных, выявлено, что клюквенный сок влияет на фармакокинетику варфарина. На сегодняшний день описано 5 случаев опасных для жизни кровотечений при совместном применении варфарина с клюквенным соком, один со смертельным исходом. По-видимому, это объясняется тем, что клюквенный сок ингибирует CYP2C9 - главный фермент биотрансформации варфарина. В связи с этим можно предположить, что клюквенный сок повышает концентрацию варфарина в крови и это приводит к чрезмерной гипокоагуляции и, как следствие, кровотечениям. В тоже время Pham DQ и Pham AQ (2007) сообщают в своем обзоре, что данных о взаимодействии клюквенного сока и варфарина еще недостаточно, для комплексной оценки их взаимодействия, однако следует сообщать пациентам о потенциально возможном взаимодействии и рекомендовать воздерживаться от совместного приема клюквенного сока и варфарина. В недавней работе Mohammed Abdul и соавт. (2008) на примере 12 здоровых волонтеров показано, что совместное применение клюквенного сока и варфарина на 30% увеличивал показатели MHO, по сравнению с монотерапией варфарином. Стоит отметить, что клюквенный сок применяется для лечения инфекции мочеполовых путей.

Все это свидетельствует о том, что на настоящий момент, нет комплексных работ, посвященных изучению пробы с лозартаном для оценки активности CYP2C9: не проведено полноценных работ по влиянию лекарственных средств на его фармакокинетику, а также генетических и пищевых факторов. Это не позволяет адекватно менять дозы назначаемых средств-субстратов CYP2C9 в зависимости от активности этого фермента, а также разработать рекомендации позволяющие предотвратить опасные взаимодействия ЛС. Кроме того, повышение осведомленности врачей о влиянии этих факторов на метаболизм ЛС позволило бы в значительной мере оптимизировать фармакотерапию и снизить количество НПР.

Цель исследования: Целью данного исследования является изучения значения оценки активности СУР2С9, по концентрации лозартана и его метаболита Е-3174 в моче, для оптимизации фармакотерапии ЛС-субстратами СУР2С9.

Задачи исследования

1. Оценить влияние клюквенного сока на активность СУР2С9 по соотношению концентрации лозартана к концентрации его метаболита Е-3174 в моче у здоровых лиц, а также изучить информированность врачей о возможном взаимодействии фруктовых соков с ЛС на уровне системы биотрансформации.

2. Оценить ингибирующее действие однократного приема флуконазола на активность СУР2С9 по соотношению концентрации лозартана к концентрации его метаболита Е-3174 в моче у здоровых лиц.

3. Изучить влияния генетического полиморфизма СУР2С9 (носительства аллельных вариантов СУР2С9*2, СУР2С9*3) на активность данного изофермента по соотношению концентрации лозартана к концентрации его метаболита Е-3174 в моче. '

4. Изучить активность динамику активности СУР2С9 по соотношению концентрации лозартана к концентрации его метаболита Е-3174 в моче у больных с декомпенсацией ХСН на фоне комплексной фармакотерапии

5. Оценить безопасность оценки активности СУР2С9 по соотношению концентрации лозартана к концентрации его метаболита Е-3174 в моче

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка активности СУР2С9 по концентрации его активного метаболита лозартана Е-3174 в моче в условиях влияния на нее различных факторов: генетического, взаимодействие с пищей, ингибирование под влиянием других ЛС.

Впервые проведена оценка функциональной активности СУР2С9 у больных ХСН в декомпенсации и после лечения при помощи лозартановой пробы

Впервые проведена оценка осведомленности врачей о влиянии соков на метаболизм

ЛС.

Практическая значимость работы

Разработан подход к оценке активности СУР2С9 с помощью лозартановой пробы, позволяющий прогнозировать изменения фармакокинетики ЛС-субстратов СУР2С9 под влиянием различных факторов: межлекарственное взаимодействие, взаимодействие с пищей, генетические особенности пациента, наличие хронических заболеваний, нарушающих функцию печени. Применение подобного подхода позволяет скорректировать режим дозирования ЛС-субстратов СУР2С9, что будет способствовать повышению эффективности и безопасности фармакотерапии.

В тоже время лозартановая проба безопасна для пациентов и может применяться в клинической практике для оценки активности СУР2С9.

Практическое применение результатов диссертационной работы

Полученные результаты используются в условиях ГКБ №23 им. «Медсантруд», материал диссертационной работы используется при проведении занятий со студентами, а так же в лекционном курсе на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первом МГМУ им. И.М.Сеченова.

Положения, выносимые на защиту

1. Лозартановый тест может оценивать активность СУР2С9, зависящую от различных факторов (межлекарственное взаимодействие, влияние компонентов пищи, генетический полиморфизм, хронические заболевания)

2. Лозартановый тест, безопасен для применения в клинических условиях.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 в центральной медицинской печати (журналах, рекомендованных ВАК России), 2 в других медицинских периодических изданиях и 2 в материалах конференций.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, 21 июня 2010 г.), на VI научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Светлые горы, 8-9 июня 2010 г.), на II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград 28-29 сентября 2010 года), V Конгресс «Рациональная фармакотерпия и клиническая фармакология 14-15 октября 2010, 8-ой Юго-восточный Европейский Конгресс по метаболизму ксенобиотиков и токсичности (ХеМе! 2010), Салоники, Греция 1-5 октября 2010г.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Аникин, Георгий Станиславович

выводы

1. Однократный прием клюквенного сока не влияет на активность С УР2С9, при этом МОдозартана статистически значимо не изменялось: 1,5838 [0,52-7,09] у.ч. 1,7740[0,58-8,31] (р=0,687);

2. Однократный прием флюконазола в дозе 150 мг ингибирует СУР2С9, что проявляется увеличением МОЛОзартана: 1,5838 [0,50-7,09] уэ. 2,4255 [0,63-12,03] (р=0,044);

3. Активность СУР2С9 снижена у носителей «медленных» аллелей (генотипы СУР2С9*1/3 И СУР2С9*3/3) ПО Сравнению С носителями «ДИКОГО» типа: МОдозартана 0,8789 [0,50; 2,09] уб. 2,2886 [0,78; 7,09], (р=0,008);

4. На фоне комплексной фармакотерапии больных с декомпенсацией ХСН происходит увеличение активности СУР2С9, что проявляется снижением МОдозартана: 0,9708 [0.09; 2,70] уз. 0,5208 [0,25; 1,06], (р=0,021);

5. При проведении лозартановой пробы для оценки активности СУР2С9 статистически значимых различий в динамике САД, ДАД, ЧСС не отмечено. НПР при проведении лозартановой пробы, оцененные анкетированием, не зарегистрированы.

6. Российские врачи и их германские коллеги в целом информированы о возможности взаимодействия соков с пищей. При этом информированность немецких врачей несколько выше, чем российских.

Практические рекомендации

1. В качестве метода оценки активности СУР2С9 для прогнозирования межлекарственного взаимодействия (в т.ч. и с пищей) и генетически обусловленных нарушений биотрансформации ЛС-субстратов СУР2С9 рекомендуется использовать лозартановую пробу.

2. При применении ЛС-субстратов СУР 2С9 не рекомендуется совместный прием ЛС-ингибиторов СУР2С9, даже в однократной дозе (рекомендовать ЛС, не являющиеся ингибиторами СУР2С9).

3. Не следует запрещать эпизодический прием клюквенного сока или клюквы больным получающим ЛС-субстраты СУР2С9.

4. У больных с декомпенсацией ХСН следует применять ЛС-субстраты СУР2С9 в минимальных дозах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Аникин, Георгий Станиславович, 2010 год

1. Беленков Ю.Н., В.Ю.Мареев Методы оценки тяжести ХСН и оценки результатов лечения. М.2002, с 25.

2. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. — М.: Издательство «Реафарм», 2004. — 144 с.

3. Сычев Д.А., Александрова Е.А., Раменская Г.В. Влияние пищевых продуктов на фармакокинетику лекарственных средств. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2006. №3. — С. 32-37.

4. Цветов В.М., Кетова Г.Г., Кремлев C.JI. Ретроспективный мониторинг ожидаемых НПР у пациентов с артериальной гипертензией вследствие взаимодействий лекарственных средств. Вестник Росздравнадзора. 2008. №2. - С. 60-64.

5. Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1999;353(9154):717-719.

6. Ali ZK, Kim RJ, Ysla FM. CYP2C9 polymorphisms: considerations in NSAID therapy. Curr Opin Drug Discov Devel 2009; 12(1): 108-114.

7. Allabi AC, Gala JL, Horsmans Y. CYP2C9, CYP2C19, ABCB1 (MDR1) genetic polymorphisms and phenytoin metabolism in a Black Beninese population. Pharmacogenet Genomics 2005;15(11):779-786.

8. Allabi AC, Gala JL, Horsmans Y et al. Functional impact of CYP2C95, CYP2C96, CYP2C98, and CYP2C911 in vivo among black Africans. Clin Pharmacol Ther 2004;76(2):113-118.

9. Alonen A, Finel M, Kostiainen R. The human UDP-glucuronosyltransferase UGT1 A3 is highly selective towards N2 in the tetrazole ring of losartan, candesartan, and zolarsartan. Biochem Pharmacol 2008;76(6):763-772.

10. Ansell J, McDonough M, Zhao Y, Harmatz JS, Greenblatt DJ. The absence of an interaction between warfarin and cranberry juice: a randomized, double-blind trial. J Clin Pharmacol 2009;49(7):824-830.

11. Avent ML, Canaday BR, Sawyer WT. Warfarin-induced intramural hematoma of the small intestine. ClinPharm 1992;ll(7):632-635.

12. Babaoglu MO, Yasar U, Sandberg M et al. CYP2C9 genetic variants and losartan oxidation in a Turkish population. Eur J Clin Pharmacol 2004;60(5):337-342.

13. Babaoglu MO, Yasar U, Sandberg M et al. CYP2C9 genetic variants and losartan oxidation in a Turkish population. Eur J Clin Pharmacol 2004;60(5):337-342.

14. Bailey DG, Spence JD, Munoz C, Arnold JM. Interaction of citrus juices with felodipine and nifedipine. Lancet 1991;337(8736):268-269.

15. Bargetzi MJ, Aoyama T, Gonzalez FJ, Meyer UA. Lidocaine metabolism in human liver microsomes by cytochrome P450IIIA4. Clin Pharmacol Ther 1989;46(5):521-527.

16. Blaisdell J, Jorge-Nebert LF, Coulter S et al. Discovery of new potentially defective alleles of human CYP2C9. Pharmacogenetics 2004;14(8):527-537.

17. Boruban MC, Yasar U, Babaoglu MO, Sencan O, Bozkurt A. Tamoxifen inhibits cytochrome P450 2C9 activity in breast cancer patients. J Chemother 2006;18(4):421-424.

18. Brockmoller J, Kirchheiner J, Meisel C, Roots I. Pharmacogenetic diagnostics of cytochrome P450 polymorphisms in clinical drug development and in drug treatment. Pharmacogenomics 2000; 1 (2): 125-151.

19. Chadwick K.Mellen, Marjorie Ford, Joseph P.Rindone. Effect of high-dose cranberry juice on the pharmacodynamics of warfarin in patients. Br J Clin Pharmacol 701., 139142. 2010.

20. Chang TK, Yu L, Goldstein JA, Waxman DJ. Identification of the polymorphically expressed CYP2C19 and the wild-type CYP2C9-1LE359 allele as low-Km catalysts of cyclophosphamide and ifosfamide activation. Pharmacogenetics 1997;7(3):211-221.

21. Cheng KL, Nafziger AN, Peloquin CA, Amsden GW. Effect of grapefruit juice on clarithromycin pharmacokinetics. Antimicrob Agents Chemother 1998;42(4):927-929.

22. Chesne C, Guyomard C, Guillouzo A, Schmid J, Ludwig E, Sauter T. Metabolism of Meloxicam in human liver involves cytochromes P4502C9 and 3A4. Xenobiotica 1998;28(1): 1-13.

23. Crespi CL, Miller VP. The R144C change in the CYP2C9*2 allele alters interaction of the cytochrome P450 with NADPH:cytochrome P450 oxidoreductase. Pharmacogenetics 1997;7(3):203-210.

24. DeLozier TC, Lee SC, Coulter SJ, Goh BC, Goldstein JA. Functional characterization of novel allelic variants of CYP2C9 recently discovered in southeast Asians. J Pharmacol Exp Ther 2005;315(3): 1085-1090.

25. Dickmann LJ, Rettie AE, Kneller MB et al. Identification and functional characterization of a new CYP2C9 variant (CYP2C9*5) expressed among African Americans. Mol Pharmacol 2001;60(2):382-387.

26. Fradette C, Du SP. Effect of hypoxia on cytochrome P450 activity and expression. Curr Drug Metab 2004;5(3):257-271.

27. Franco AV. Recurrent urinary tract infections. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2005;19(6):861-873.

28. Gaedigk A, Casley WL, Tyndale RF, Sellers EM, Jurima-Romet M, Leeder JS. Cytochrome P4502C9 (CYP2C9) allele frequencies in Canadian Native Indian and Inuit populations. Can J Physiol Pharmacol 2001;79(10):841-847.

29. Girennavar B, Jayaprakasha GK, Patil BS. Potent inhibition of human cytochrome P450 3A4, 2D6, and 2C9 isoenzymes by grapefruit juice and its furocoumarins. J Food Sci 2007;72(8):C417-C421.

30. Grant P. Warfarin and cranberry juice: an interaction? J Heart Valve Dis 2004;13(1):25-26.

31. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Perloff ES, Luo Y, Harmatz JS, Zinny MA. Interaction of flurbiprofen with cranberry juice, grape juice, tea, and fluconazole: in vitro and clinical studies. Clin Pharmacol Ther 2006;79(1): 125-133.

32. Grenier J, Fradette C, Morelli G, Merritt GJ, Vranderick M, Ducharme MP. Pomelo juice, but not cranberry juice, affects the pharmacokinetics of cyclosporine in humans. Clin Pharmacol Ther 2006;79(3):255-262.

33. Guay DR. Cranberry and urinary tract infections. Drugs 2009;69(7):775-807.

34. Gunes A, Bilir E, Zengil H, Babaoglu MO, Bozkurt A, Yasar U. Inhibitory effect of valproic acid on cytochrome P450 2C9 activity in epilepsy patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007; 100(6):383-386.

35. Gunes A, Coskun U, Boruban C et al. Inhibitory effect of 5-fluorouracil on cytochrome P450 2C9 activity in cancer patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006;98(2): 197-200.

36. Guo Y, Wang Y, Si D, Fawcett PJ, Zhong D, Zhou H. Catalytic activities of human cytochrome P450 2C9*1, 2C9*3 and 2C9*13. Xenobiotica 2005;35(9):853-861.

37. Guo Y, Zhang Y, Wang Y et al. Role of CYP2C9 and its variants (CYP2C9*3 and CYP2C9*13) in the metabolism of lornoxicam in humans. Drug Metab Dispos 2005;33(6):749-753.

38. Hamman MA, Thompson GA, Hall SD. Regioselective and stereoselective metabolism of ibuprofen by human cytochrome P450 2C. Biochem Pharmacol 1997;54(1):33-41.

39. Hellden A, Bergman U, Engstrom HK et al. Fluconazole-induced intoxication with phenytoin in a patient with ultra-high activity of CYP2C9. Eur J Clin Pharmacol 2010;66(8):791-795.

40. Herman D, Dolzan V, Ingelman-Sundberg M. Characterization of the novel defective CYP2C9*24 allele. Drug Metab Dispos 2007;35(6):831-834.

41. Herman D, Locatelli I, Grabnar I et al. The influence of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin metabolism and maintenance dose. Eur J Clin Pharmacol 2006;62(4):291-296.

42. Herman D, Petemel P, Stegnar M, Breskvar K, Dolzan V. A novel sequence variant in exon 7 of CYP2C9 gene (CYP2C9*24) in a patient on warfarin therapy. Thromb Haemost 2006;95(1): 192-194.

43. Hidaka M, Nagata M, Kawano Y et al. Inhibitory effects of fruit juices on cytochrome P450 2C9 activity in vitro. Biosci Biotechnol Biochem 2008;72(2):406-411.

44. Hukkinen SK, Varhe A, Olkkola KT, Neuvonen PJ. Plasma concentrations of triazolam are increased by concomitant ingestion of grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther 1995;58(2):127-131.

45. Hynninen VV, Olkkola KT, Leino K et al. Effects of the antifungals voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics of s-(+)- and R-(-)-Ibuprofen. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(6):1967-1972.

46. Imai J, Ieiri I, Mamiya K et al. Polymorphism of the cytochrome P450 (CYP) 2C9 gene in Japanese epileptic patients: genetic analysis of the CYP2C9 locus. Pharmacogenetics 2000;10(l):85-89.

47. Jepson RG, Craig JC. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD001321.

48. Kamal Z, Nordstad MG, Molden E. A 60-year-old man with heart failure, dry cough and elevated INR values. Tidsskr Nor Laegeforen 2008;128(15):1677-1679.

49. Kaminsky LS, de Morais SM, Faletto MB, Dunbar DA, Goldstein JA. Correlation of human cytochrome P4502C substrate specificities with primary structure: warfarin as a probe. Mol Pharmacol 1993;43(2):234-239.

50. Karim A, Noveck R, McMahon FG et al. Oxaprozin and piroxicam, nonsteroidal antiinflammatory drugs with long half-lives: effect of protein-binding differences on steady-state pharmacokinetics. J Clin Pharmacol 1997;37(4):267-278.

51. Kaukonen KM, Olkkola KT, Neuvonen PJ. Fluconazole but not itraconazole decreases the metabolism of losartan to E-3174. Eur J Clin Pharmacol 1998;53(6):445-449.

52. Kazierad DJ, Martin DE, Blum RA et al. Effect of fluconazole on the pharmacokinetics of eprosartan and losartan in healthy male volunteers. Clin Pharmacol Ther 1997;62(4):417-425.

53. Kendall AG, Boivin M. Warfarin-carbamazepine interaction. Ann Intern Med 1981;94(2):280.

54. Kidd RS, Curry TB, Gallagher S, Edeki T, Blaisdell J, Goldstein JA. Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to phenytoin. Pharmacogenetics 2001;ll(9):803-808.

55. Kidd RS, Curry TB, Gallagher S, Edeki T, Blaisdell J, Goldstein JA. Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to phenytoin. Pharmacogenetics 2001 ;11(9):803-808.

56. Kidd RS, Straughn AB, Meyer MC, Blaisdell J, Goldstein JA, Dalton JT. Pharmacokinetics of chlorpheniramine, phenytoin, glipizide and nifedipine in an individual homozygous for the CYP2C9*3 allele. Pharmacogenetics 1999;9(l):71-80.

57. King BP, Khan TI, Aithal GP, Kamali F, Daly AK. Upstream and coding region CYP2C9 polymorphisms: correlation with warfarin dose and metabolism. Pharmacogenetics 2004;14(12):813-822.

58. Klose TS, Ibeanu GC, Ghanayem BI et al. Identification of residues 286 and 289 as critical for conferring substrate specificity of human CYP2C9 for diclofenac and ibuprofen. Arch Biochem Biophys 1998;357(2):240-248.

59. Koitabashi Y, Kumai T, Matsumoto N et al. Orange juice increased the bioavailability of pravastatin, 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitor, in rats and healthy human subjects. Life Sci 2006;78(24):2852-2859.

60. Kupferschmidt HH, Ha HR, Ziegler WH, Meier PJ, Krahenbuhl S. Interaction between grapefruit juice and midazolam in humans. Clin Pharmacol Ther 1995;58(l):20-28.

61. Lee CR, Pieper JA, Frye RF, Hinderlitcr AL, Blaisdell JA, Goldstein J A. Tolbutamide, flurbiprofen, and losartan as probes of CYP2C9 activity in humans. J Clin Pharmacol 2003;43(1):84-91.

62. Leemann T, Transon C, Dayer P. Cytochrome P450TB (CYP2C): a major monooxygenase catalyzing diclofenac 4'-hydroxylation in human liver. Life Sci 1993;52(l):29-34.

63. Lewis DF, Dickins M, Eddershaw PJ, Tarbit MH, Goldfarb PS. Cytochrome P450 substrate specificities, substrate structural templates and enzyme active site geometries. Drug Metabol Drug Interact 1999;15(l):l-49.

64. Lilja JJ, Backman JT, Neuvonen PJ. Effects of daily ingestion of cranberry juice on the pharmacokinetics of warfarin, tizanidine, and midazolam—probes of CYP2C9, CYP1A2, and CYP3A4. Clin Pharmacol Ther 2007;81(6):833-839.

65. Lilja JJ, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Duration of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate simvastatin. Clin Pharmacol Ther 2000;68(4):384-390.

66. Lilja JJ, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Grapefruit juice increases serum concentrations of atorvastatin and has no effect on pravastatin. Clin Pharmacol Ther 1999;66(2):118-127.

67. Lindh JD, Holm L, Andersson ML, Rane A. Influence of CYP2C9 genotype on warfarin dose requirements—a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2009;65(4):365-375.

68. Maekawa K, Fukushima-Uesaka H, Tohkin M et al. Four novel defective alleles and comprehensive haplotype analysis of CYP2C9 in Japanese. Pharmacogenet Genomics 2006; 16(7):497-514.

69. Marino MR, Vachharajani NN. Drug interactions with irbesartan. Clin Pharmacokinet 2001;40(8):605-614.

70. Massey EW. Effect of carbamazepine on Coumadin metabolism. Ann Neurol 1983;13(6):691-692.

71. Mergenhagen KA, Sherman O. Elevated International Normalized Ratio after concurrent ingestion of cranberry sauce and warfarin. Am J Health Syst Pharm 2008;65(22):2113-2116.

72. Michaud V, Vanier MC, Brouillette D et al. Combination of phenotype assessments and CYP2C9-VKORC1 polymorphisms in the determination of warfarin dose requirements in heavily medicated patients. Clin Pharmacol Ther 2008;83(5):740-748.

73. Miners JO, Birkett DJ. Cytochrome P4502C9: an enzyme of major importance in human drug metabolism. Br J Clin Pharmacol 1998;45(6):525-538.

74. Miners JO, Rees DL, Valente L, Veronese ME, Birkett DJ. Human hepatic cytochrome P450 2C9 catalyzes the rate-limiting pathway of torsemide metabolism. J Pharmacol Exp Ther 1995;272(3): 1076-1081.

75. Mohammed Abdul MI, Jiang X, Williams KM et al. Pharmacodynamic interaction of warfarin with cranberry but not with garlic in healthy subjects. Br J Pharmacol 2008; 154(8): 1691-1700.

76. Naganuma M, Shiga T, Nishikata K, Tsuchiya T, Kasanuki H, Fujii E. Role of desethylamiodarone in the anticoagulant effect of concurrent amiodarone and warfarin therapy. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2001;6(4):363-367.

77. Nagata M, Hidaka M, Sekiya H et al. Effects of pomegranate juice on human cytochrome P450 2C9 and tolbutamide pharmacokinetics in rats. Drug Metab Dispos 2007;35(2):302-305.

78. Nakajima M, Inoue T, Shimada N, Tokudome S, Yamamoto T, Kuroiwa Y. Cytochrome P450 2C9 catalyzes indomethacin O-demethylation in human liver microsomes. Drug Metab Dispos 1998;26(3):261-266.

79. Niemi M, Cascorbi I, Timm R, Kroemer HK, Neuvonen PJ, Kivisto KT. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9 genotypes. Clin Pharmacol Ther 2002;72(3):326-332.

80. Ninomiya H, Mamiya K, Matsuo S, Ieiri I, Higuchi S, Tashiro N. Genetic polymorphism of the CYP2C subfamily and excessive serum phenytoin concentration with central nervous system intoxication. Ther Drug Monit 2000;22(2):230-232.

81. Niwa T, Shiraga T, Takagi A. Effect of antifungal drugs on cytochrome P450 (CYP) 2C9, CYP2C19, and CYP3A4 activities in human liver microsomes. Biol Pharm Bull 2005;28(9): 1805-1808.

82. Ohnishi N, Yokoyama T. Interactions between medicines and functional foods or dietary supplements. Keio J Med 2004;53(3):137-150.

83. Ozdemir M, Aktan Y, Boydag BS, Cingi MI, Musmul A. Interaction between grapefruit juice and diazepam in humans. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1998;23(l):55-59.

84. Paeng CH, Sprague M, Jackevicius CA. Interaction between warfarin and cranberry juice. Clin Ther 2007;29(8):1730-1735.

85. Paoletti R, Corsini A, Bellosta S. Pharmacological interactions of statins. Atheroscler Suppl 2002;3(l):35-40.

86. Park JY, Kim KA, Park PW, Park CW, Shin JG. Effect of rifampin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of gliclazide. Clin Pharmacol Ther 2003;74(4):334-340.

87. Parrish RH, Pazdur DE, O'donnell PJ. Effect of carbamazepine initiation and discontinuation on antithrombotic control in a patient receiving warfarin: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2006;26(11):1650-1653.

88. Pham DQ, Pham AQ. Interaction potential between cranberry juice and warfarin. Am J Health Syst Pharm 2007;64(5):490-494.

89. Rajnarayana K, Venkatesham A, Krishna DR. Bioavailability of diclofenac sodium after pretreatment with diosmin in healthy volunteers. Drug Metabol Drug Interact 2007;22(2-3):165-174.

90. Redman AR. Implications of cytochrome P450 2C9 polymorphism on warfarin metabolism and dosing. Pharmacotherapy 2001;21(2):235-242.

91. Rettie AE, Wienkers LC, Gonzalez FJ, Trager WF, Korzekwa KR. Impaired (S)-warfarin metabolism catalysed by the R144C allelic variant of CYP2C9. Pharmacogenetics 1994;4(l):39-42.

92. Rey E, Treluyer JM, Pons G. Drug disposition in cystic fibrosis. Clin Pharmacokinet 1998;35(4):313-329.

93. Rindone JP, Murphy TW. Warfarin-cranberry juice interaction resulting in profound hypoprothrombinemia and bleeding. Am J Ther 2006; 13(3 )':283-284.

94. Ross JR, Beeley L. Interaction between carbamazepine and warfarin. Br Med J 1980;280(6229):1415-1416.

95. Sandberg M, Johansson I, Christensen M, Rane A, Eliasson E. The impact of CYP2C9 genetics and oral contraceptives on cytochrome P450 2C9 phenotype. Drug Metab Dispos 2004;32(5):484-489.

96. Schlienger R, Kurmann M, Drewe J, Muller-Spahn F, Seifritz E. Inhibition of phenprocoumon anticoagulation by carbamazepine. Eur Neuropsychopharmacol 2000;10(3):219-221.

97. Schwarz UI. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C9 gene. Eur J Clin Invest 2003;33 Suppl 2:23-30.

98. Scordo MG, Aklillu E, Yasar U, Dahl ML, Spina E, Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population. Br J Clin Pharmacol 2001;52(4):447-450.

99. Scordo MG, Pengo V, Spina E, Dahl ML, Gusella M, Padrini R. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clearance. Clin Pharmacol Ther 2002;72(6):702-710.

100. Scripture CD, Pieper JA. Clinical pharmacokinetics of fluvastatin. Clin Pharmacokinet 2001 ;40(4):263-281.

101. Scripture CD, Pieper JA. Clinical pharmacokinetics of fluvastatin. Clin Pharmacokinet 2001;40(4):263-281.

102. Sekino K, Kubota T, Okada Y et al. Effect of the single CYP2C9*3 allele on pharmacokinetics and pharmacodynamics of losartan in healthy Japanese subjects. Eur J Clin Pharmacol 2003;59(8-9):589-592.

103. Shintani M, Ieiri I, Inoue K et al. Genetic polymorphisms and functional characterization of the 5'-flanking region of the human CYP2C9 gene: in vitro and in vivo studies. Clin Pharmacol Ther 2001;70(2):175-182.

104. Si D, Guo Y, Zhang Y, Yang L, Zhou H, Zhong D. Identification of a novel variant CYP2C9 allele in Chinese. Pharmacogenetics 2004;14(7):465-469.

105. Sridar C, Goosen TC, Kent UM, Williams JA, Hollenberg PF. Silybin inactivates cytochromes P450 3A4 and 2C9 and inhibits major hepatic glucuronosyltransferases. Drug Metab Dispos 2004;32(6):587-594.

106. Stearns RA, Chakravarty PK, Chen R, Chiu SH. Biotransformation of losartan to its active carboxylic acid metabolite in human liver microsomes. Role of cytochrome P4502C and 3A subfamily members. Drug Metab Dispos 1995;23(2):207-215.

107. Sullivan-Klose TH, Ghanayem BI, Bell DA et al. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorphism. Pharmacogenetics 1996;6(4):341-349.

108. Suvarna R, Pirmohamed M, Henderson L. Possible interaction between warfarin and cranberry juice. BMJ 2003;327(7429):1454.

109. Takahashi H, Ieiri I, Wilkinson GR et al. 5'-Flanking region polymorphisms of CYP2C9 and their relationship to S-warfarin metabolism in white and Japanese patients. Blood 2004; 103(8):3055-3057.

110. Takanashi K, Tainaka H, Kobayashi K, Yasumori T, Hosakawa M, Chiba K. CYP2C9 Ile359 and Leu359 variants: enzyme kinetic study with seven substrates. Pharmacogenetics 2000; 10(2):95-104.

111. Tang W. The metabolism of diclofenac—enzymology and toxicology perspectives. Curr Drug Metab 2003;4(4):319-329.

112. Taube J, Halsall D, Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood 2000;96(5):1816-1819.

113. Tracy TS, Marra C, Wrighton SA, Gonzalez FJ, Korzekwa KR. Involvement of multiple cytochrome P450 isoforms in naproxen O-demethylation. Eur J Clin Pharmacol 1997;52(4):293-298.

114. Tracy TS, Marra C, Wrighton SA, Gonzalez FJ, Korzekwa KR. Studies of flurbiprofen 4'-hydroxylation. Additional evidence suggesting the sole involvement of cytochrome P450 2C9. Biochem Pharmacol 1996;52(8): 1305-1309.

115. Uchida S, Watanabe H, Nishio S et al. Altered pharmacokinetics and excessive hypotensive effect of candesartan in a patient with the CYP2C91/3 genotype. Clin Pharmacol Ther 2003;74(5):505-508.

116. Veenstra DL, Blough DK, Higashi MK et al. CYP2C9 haplotype structure in European American warfarin patients and association with clinical outcomes. Clin Pharmacol Ther 2005;77(5):353-364.

117. Vianna-Jorge R, Perini JA, Rondinelli E, Suarez-Kurtz G. CYP2C9 genotypes and the pharmacokinetics of tenoxicam in Brazilians. Clin Pharmacol Ther 2004;76(1): 18-26.

118. Walsh KM. Getting to yes. J Am Geriatr Soc 2005;53(6):1072.

119. Wang R, Chen K, Wen SY, Li J, Wang SQ. Pharmacokinetics of glimepiride and cytochrome P450 2C9 genetic polymorphisms. Clin Pharmacol Ther 2005;78(l):90-92.

120. Wang SL, Huang J, Lai MD, Tsai JJ. Detection of CYP2C9 polymorphism based on the polymerase chain reaction in Chinese. Pharmacogenetics 1995;5(l):37-42.

121. Wen SY, Wang H, Sun OJ, Wang SQ. Rapid detection of the known SNPs of CYP2C9 using oligonucleotide microarray. World J Gastroenterol 2003;9(6): 1342-1346.

122. Wen X, Wang JS, Backman JT, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Gemfibrozil is a potent inhibitor of human cytochrome P450 2C9. Drug Metab Dispos 2001 ;29(11): 1359-1361.

123. Wiwanitkit V. Pharmacogenomic effect of cytochrome P450 2C9 polymorphisms in different populations. Clin Appl Thromb Hemost 2006;12(2):219-222.

124. Xie HG, Prasad HC, Kim RB, Stein CM. CYP2C9 allelic variants: ethnic distribution and functional significance. Adv Drug Deliv Rev 2002;54(10):1257-1270.

125. Xu ZH, Wang W, Zhao XJ et al. Evidence for involvement of polymorphic CYP2C19jand 2C9 in the N-demethylation of sertraline in human liver microsomes. Br J Clin Pharmacol 1999;48(3):416-423.

126. Yamazaki H, Inoue K, Shimada T. Roles of ,two allelic variants (Argl44Cys and Ile359Leu) of cytochrome P4502C9 in the oxidation of tolbutamide and warfarin by human liver microsomes. Xenobiotica 1998;28(2): 103-115.

127. Yamazaki H, Shimada T. Human liver cytochrome P450 enzymes involved in the 7-hydroxylation of R- and S-warfarin enantiomers. Biochem Pharmacol 1997;54(11):1195-1203.

128. Yasar U, Babaoglu MO, Bozkurt A. Disposition of a CYP2C9 phenotyping agent, losartan, is not influenced by the common 3435C > T variation of the drug transporter gene ABCB1 (MDR1). Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008;103(2):176-179.

129. Yasar U, Dahl ML, Christensen M, Eliasson E. Intra-individual variability in urinary losartan oxidation ratio, an in vivo marker of CYP2C9 activity. Br J Clin Pharmacol 2002;54(2): 183-185.

130. Yasar U, Eliasson E, Forslund-Bergengren C et al. The role of CYP2C9 genotype in the metabolism of diclofenac in vivo and in vitro. Eur J Clin Pharmacol 2001;57(10):729-735.

131. Yasar U, Eliasson E, Forslund-Bergengren C et al. The role of CYP2C9 genotype in the metabolism of diclofenac in vivo and in vitro. Eur J Clin Pharmacol 2001;57(10):729-735.

132. Yasar U, Tybring G, Hidestrand M et al. Role of CYP2C9 polymorphism in losartan oxidation. Drug Metab Dispos 2001;29(7):1051-1056.

133. Yasui N, Kondo T, Furukori H et al. Effects of repeated ingestion of grapefruit juice on the single and multiple oral-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of alprazolam. Psychopharmacology (Berl) 2000;150(2):185-190.

134. Yu BN, Luo CH, Wang D et al. CYP2C9 allele variants in Chinese hypertension patients and healthy controls. Clin Chim Acta 2004;348(l-2):57-61.

135. Zarza J. Major bleeding during combined treatment with indomethacin and low doses of acenocoumarol in a homozygous patient for 2C9*3 variant of cytochrome p-450 CYP2C9. Thromb Haemost 2003;90(1): 161-162.

136. Zgheib NK. Evaluation of flurbiprofen urinary ratios as in vivo indices for CYP2C9 activity. Frye RF TTRMBRA, editor. Br J Clin Pharmacol 63(4)., 477-487. 19-10-2006.

137. Zhang JW, Liu Y, Cheng J et al. Inhibition of human liver cytochrome P450 by star fruit juice. J Pharm Pharm Sci 2007;10(4):496-503.

138. Zhao F, Loke C, Rankin SC et al. Novel CYP2C9 genetic variants in Asian subjects and their influence on maintenance warfarin dose. Clin Pharmacol Ther 2004;76(3):210-219.

139. Zikria J, Goldman R, Ansell J. Cranberry juice and warfarin: when bad publicity trumps science. Am J Med 2010;123(5):384-392.1. БЛАГОДАРНОСТИ

140. Кукесу Владимиру Григорьевичу, академику РАМН, заслуженному деятелю науки РФ, директору Института клинической фармакологии ФГБУ НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития за предоставленную мне возможность выполнить эту работу и подготовить ее к защите.

141. Игнатьеву Илье Владимировичу, кандидату биологических наук, старшему научному сотруднику Института клинической фармакологии ФГБУ НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития — за проведение ПЦР-ПДРФ, а также за заботливое участие в подготовке моей работы.

142. Моим родителям за постоянную поддержку и участие, которые помогали мне на всем протяжении данной работы.

143. Моим друзьям, которые помогали мне не забыть, что кроме науки в жизни есть не мало других интересных вещей.

144. Сотрудникам 10 терапевтического отделения 23 ГКБ им. «Медсантруд» за активное участие в ходе экспериментальной части данной работы.

145. Отдельное спасибо Малыхиной Александре Ивановне, Собакарь Марине Сергеевне, Макарову Максим Игоревичу и Лихтаренко Григорию Владимировичу за активное дружеское участие и моральную поддержку.