Комплексный подход к изучению влияния этилметилгидроксипиридина малата на активность изоферментов цитохрома P450 для прогнозирования межлекарственного взаимодействия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Отделёнов Виталий Александрович
- Специальность ВАК РФ14.03.06
- Количество страниц 112
Оглавление диссертации кандидат наук Отделёнов Виталий Александрович
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
Цель работы
Задачи исследования
Научная новизна результатов исследования
Теоретическая и практическая значимость работы
Основные положения, выносимые на защиту
Степень достоверности и апробация результатов
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Клиническое значение межлекарственных взаимодействий
1.1.1. Определение и классификация межлекарственных взаимодействий
1.1.2. Эпидемиология межлекарственных взаимодействий
1.1.3. Факторы риска межлекарственных взаимодействий
1.2. Метаболизм лекарственных средств на уровне изоферментов цитохрома Р450
1.2.1. Роль изоферментов цитохрома Р450 в метаболизме лекарственных средств
1.2.2. Ингибирование изоферментов цитохрома Р450
1.2.3. Индукция изоферментов цитохрома Р450
1.3. Прогнозирование межлекарственных взаимодействий на уровне ферментов биотрансформации
1.3.1. Правовой статус проведения исследований влияния лекарственных средств на ферменты биотрансформации
1.3.2. Прогнозирование влияния лекарственных средств на изоферменты цитохрома Р450 in vivo
1.3.3. Предпосылки к изучению влияния этилметилгидроксипиридина малата на изоферменты цитохрома Р450
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Дизайн исследования
2.1.1. Общая схема исследования
2.1.2. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты межлекарственных взаимодействий у пациентов с полипрагмазией
2.1.3. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначения лекарственных средств субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 у пациентов с цереброваскулярными болезнями
2.1.4. Дизайн клинического исследования динамики активности CYP2C9 и CYP3A4 in vivo при курсовом применении этилметилгидроксипиридина малата у пациентов с цереброваскулярными болезнями
2.2. Методика прогнозирования влияния этилметилгидроксипиридина малата на активность изоферментов цитохрома Р450 in silico
2.3. Методика оценки активности CYP2C9 в динамике
2.4. Методика проведения пробы для оценки активности CYP3A4 по соотношению 6|3-гидроксикортизол/кортизол в моче
2.5. Данные о лекарственных препаратах, применяемых в ходе исследования
2.6. Анкетирование для активного выявления нежелательных лекарственных реакций
2.7. Оценка динамики когнитивной функции у пациентов с цереброваскулярными болезнями
2.8. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Фармакоэпидемиологическое исследование частоты межлекарственных
взаимодействий у пациентов с полипрагмазией
3.2. Фармакоэпидемиологическое исследование частоты назначения лекарственных средств субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 у пациентов с цереброваскулярными болезнями
3.3. Прогнозирование спектра возможного влияния этилметилгидроксипиридина малата на активность изоферментов цитохрома Р450 т яШсо
3.4. Проспективное клиническое исследование влияния курсового применения этилметилгидроксипиридина малата на активность СУР2С9 и СУРЗА4 у пациентов с цереброваскулярными болезнями
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение А. Образцы индивидуальных карт пациента
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
В клинической практике врачи часто сталкиваются с проблемой выбора наиболее безопасных и эффективных комбинаций лекарственных средств (ЛС). При совместном назначении нескольких ЛС врач может столкнуться с межлекарственными взаимодействиями (МВ), которые могут снижать безопасность фармакотерапии [25]. МВ могут приводить к развитию серьезных нежелательных лекарственных реакций, в том числе и фатальных.
В условиях многопрофильных стационаров НЛР встречаются у 10-15% пациентов, что приводит к увеличению сроков госпитализации, финансовых расходов на лечение и риску смертности [120]. МВ составляют более половины (59,1%) всех НЛР [38].
Главным этапом фармакокинетических исследований новых лекарственных средств является изучение элиминации ЛС из организма. Элиминация происходит путем биотрансформации (чаще всего в печени) и/или экскреции. Система биотрансформации, основным компонентом которой считают изоферменты цитохрома Р450, занимает центральное место в элиминации ЛС [14]. Под действием ферментов биотрансформации происходит изменение фармакологической активности, снижение липофильности и повышение гидрофильности ЛС. Например, для большинства ЛС фармакологически активное вещество превращается в фармакологически неактивное.
За последние 15 лет некоторые препараты (мибефрадил, терфенадин, астемизол, цизаприд) были сняты с регистрации по причине развития серьезных НЛР вследствие МВ, причем в большинстве случаев это были фармакокинетические взаимодействия на уровне изоферментов цитохрома Р450 или транспортных систем по механизмам их ингибирования и, реже, индукции. Для своевременного выявления опасных МВ целесообразно проводить
фармакокинетические исследования как новых, так и уже зарегистрированных JIC, для которых подобные исследования не проводились.
В РФ зарегистрированы несколько JIC с антиоксидантными, мембранопротекторными и антигипоксическими свойствами, для которых в качестве показаний к медицинскому применению зарегистрированы некоторые формы цереброваскулярной болезни (ЦВБ). Как правило, больные ЦВБ - это пожилые пациенты пожилые пациенты с множеством сопутствующих заболеваний, требующих назначения нескольких JIC.
В РФ рекомендовано проведение фармакокинетических исследований для JIC, которые могут часто применяться в комбинации с другими препаратами [10].
В США Агентство по контролю за качеством лекарственных средств и пищевых продуктов (Food and Drug Administration) рекомендует включать в инструкции по медицинскому применению препаратов информацию о возможном ингибирующем и индуцирующем влиянии на ферменты биотрансформации в раздел инструкции с описанием фармакокинетики [51].
В последние годы в РФ появляются новые оригинальные JIC с антиоксидантными и антигипоксантными свойствами, для которых в качестве показаний регламентированы различные формы ЦВБ, при этом отсутствуют данные о потенциально возможных MB на уровне цитохрома Р450.
Пожилой возраст пациентов с ЦВБ, а также предполагаемое на основании клинического опыта частое назначение JIC-субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 таким пациентам обусловливает повышенный риск фармакокинетических MB на уровне цитохрома Р450 у данной категории пациентов, поэтому целесообразно проводить клинические исследования безопасности и эффективности ЛС, показанных для лечения пациентов с данной нозологией, что определило цели и задачи нашего исследования.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК
Оценка влияния отечественного антидепрессанта "Пипофезин" на активность CYP3A4 для прогнозирования межлекарственного взаимодействия у больных с депрессивными расстройствами2015 год, кандидат наук Фомин, Евгений Владимирович
Клинико-фармакологические аспекты повышения безопасности фармакотерапии артериальной гипертонии у коморбидных больных в условиях городской поликлиники2015 год, кандидат наук Байчоров, Ислам Хамидович
Взаимодействие афобазола с маркерным субстратом изоформы цитохрома Р450 CYP2C92016 год, кандидат наук Грибакина Оксана Геннадьевна
Состояние ферментных систем биотрансформации лекарственных средств (СYР3А4 и СYР2С9) у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени2014 год, кандидат наук Стаценко, Владислав Игоревич
Значение фармакокинетического типирования изофермента СУР2С9 и оптимизации фармакотерапии сахарного диабета типа 22011 год, кандидат медицинских наук Ледяев, Яков Михайлович
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный подход к изучению влияния этилметилгидроксипиридина малата на активность изоферментов цитохрома P450 для прогнозирования межлекарственного взаимодействия»
Цель работы
Провести комплексную оценку влияния этилметилгидроксипиридина малата (ЭМГПМ) на активность изоферментов цитохрома Р450 при курсовом
применении у пациентов с цереброваскулярной болезнью для прогнозирования межлекарственных взаимодействий на уровне биотрансформации лекарственных средств.
Задачи исследования
1. Провести фармакоэпидемиологическое исследование частоты опасных потенциальных МВ, в основе которых лежит изменение активности изоферментов цитохрома Р450.
2. Провести фармакоэпидемиологическое исследование частоты назначения ЛС-субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 больным с цереброваскулярными болезнями, которые зарегистрированы в качестве показания в инструкции по медицинскому применению ЭМГПМ.
3. Оценить возможное влияние ЭМГПМ на активность изоферментов цитохрома Р450 методом компьютерного прогнозирования спектра биологической активности на основании анализа зависимости «структура вещества - активность».
4. Провести проспективное клиническое исследование влияния ЭМГПМ на активность СУР2С9 и СУРЗА4 у пациентов с цереброваскулярными болезнями для прогнозирования МВ.
Научная новизна результатов исследования
В ходе исследования впервые:
1. Проведена оценка частоты потенциальных МВ у пациентов с полипрагмазией и проанализирована их структура по механизму развития взаимодействия.
2. Проведена оценка частоты назначения ЛС-субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 (СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19, СУР2Б6, СУРЗА4) у пациентов с различными формами ЦВБ.
3. Использован метод компьютерного прогнозирования для выявления целевых изоферментов цитохрома Р450, активность которых может изменять ЭМГПМ.
4. Изучено влияние ЭМГПМ на активность СУР2С9 и СУРЗА4 при курсовом применении у пациентов с ЦВБ.
Теоретическая и практическая значимость работы
Проведенное исследование позволило оценить безопасность и эффективность терапии ЭМГПМ при совместном применении с ЛС-субстратами СУР2С9 и СУРЗА4. Результаты исследования используются в клинической практике при проверке на потенциальные МВ и алгоритмах борьбы с полипрагмазией в ГКБ №23 им. «Медсантруд», а также внедрены в учебный процесс обучения студентов и слушателей в рамках цикла повышения квалификации на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова и на кафедре клинической фармакологии и терапии РМАПО.
Основные положения, выносимые на защиту
1. МВ, в основе которых лежит изменение активности изоферментов цитохрома Р450 у пациентов с полипрагмазией, встречаются в половине случаев.
2. Пациентам с цереброваскулярными болезнями часто (55% больных) назначаются ЛС-субстраты СУР2С9 или СУРЗА4.
3. ЭМГПМ повышает активность СУР2С9 и СУРЗА4 при курсовом применении у пациентов с цереброваскулярными болезнями.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность полученных в ходе научной работы результатов обусловлена использованием рекомендованных методов оценки активности изоферментов, выбором и применением адекватных методов медико-биологический статистики.
По теме диссертации опубликовано 4 публикации в рецензируемых научных журналах из Перечня ВАК. Основные результаты научной работы доложены на VII научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Москва, 24.05.2011), XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», симпозиуме «Биоинформатика и компьютерное конструирование лекарств» (Москва, 26.04.2012), IX научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование», в Школе клинического фармаколога: «Проблемы персонализации фармакотерапии на основе биомедицинских технологий» (Москва, 22.05.2013), 1-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств» (Москва, 05.06.2013), Международной Балтийской школе по клинической фармакологии и лекарственному обеспечению (Калининград, Светлогорск, 05.08.2013), Московском международном конгрессе «Медфарм 2025». Всероссийская конференция по персонализированной медицине в рамках МЕДФАРМ25 (Москва, 29.10.2013).
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Клиническое значение межлекарственных взаимодействий
1.1.1. Определение и классификация межлекарственных взаимодействий
Важнейшим этапом комплексного исследования как новых, так и уже зарегистрированных лекарственных средств (ЛС) является проведение исследований, направленных на выявление взаимодействий ЛС [10,124], под которыми подразумевают изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС, ксенобиотиками, пищей, алкоголем и курением [14]. МВ представляет собой фармакологический или клинический эффект, возникающий при совместном применении комбинации ЛС и отличающийся от ожидаемых эффектов, возникающих при применении каждого из ЛС данной комбинации по отдельности [119].
Традиционно взаимодействия ЛС принято классифицировать по механизму взаимодействия (Рисунок 1) [5, 20, 97].
Фармацевтическое взаимодействие происходит в результате физико-химических реакций между совместно применяемыми ЛС. Фармацевтические взаимодействия могут происходить до поступления в организм человека, например, при смешивании ЛС в системе для капельных внутривенных вливаний, либо после поступления в организм человека, например, при пероральном приеме ципрофлоксацина с молоком (или ЛС, содержащим ион металла) образуется нерастворимое хелатное соединение молекул ципрофлоксацина с ионами Са2+, что приводит к снижению всасывания ципрофлоксацина (некоторые авторы данное взаимодействие рассматривают как фармакокинетическое на этапе всасывания) и снижению эффективности антибактериальной терапии [97].
Типы взаимодействий лекарственных средств
Фармацевтическое
(вне организма)
Фармакологическое
(в организме)
При изготовлении, хранении
Фармакокинетическое
- на этапе абсорбции (всасывания);
- на этапе распределения;
- на этапе биотрансформации;
- на этапе выведения (элиминации). Результат: изменение концентрации вещества в месте действия.
При совместном введении (в одном шприце, системе)
Фармакодинамическое
(концентрация вещества в плазме и в месте действия не изменяется, т. к. одно лекарственное средство вмешивается в механизм действия другого)
Фармакокинетические взаимодействия - это взаимодействия, при которых одно ЛС влияет на всасывание, распределение, метаболизм или элиминацию другого ЛС. В результате данных взаимодействий изменяются фармакокинетические параметры, такие как площадь под фармакокинетической кривой (АиС), период полувыведения (Тш) и пиковая сывороточная концентрация (Сщах)- Главным эффектом фармакокинетических МВ можно считать чрезмерно высокую или низкую концентрацию одного из взаимодействующих ЛС в плазме или ткани. Наиболее часто фармакокинетические МВ происходят на этапе метаболизма в реакциях I фазы биотрансформации, в которых ключевую роль играют изоферменты цитохрома Р450 [83].
Фармакодинамические взаимодействия происходят на этапе взаимодействия ЛС с молекулами-мишенями (конкуренция за рецептор или изменение его
чувствительности), при этом одно JIC влияет на процесс реализации фармакологического эффекта другого. Чаще всего при фармакодинамическом взаимодействии одно JIC вмешивается в механизм действия другого, при этом концентрация JIC в плазме может не изменяться [1, 14].
В специализированных справочниках МВ часто классифицируются по степени клинической значимости, однако общепринятые критерии клинической значимости МВ не разработаны. Например, группа медицинских экспертов компании Cerner Multum предлагает следующую классификацию потенциальных МВ [45]:
1. Высоко клинически значимые взаимодействия. Риск от совместного применения JIC превышает пользу для пациента, поэтому в большинстве случаев комбинаций JIC с такими взаимодействиями следует избегать.
2. Взаимодействия со средним клиническим значением. Такие взаимодействия часто требуют тщательного лабораторно-клинического мониторинга.
3. Взаимодействия с минимальным клиническим значением. К этому уровню относятся взаимодействия, имеющие минимальный риск для пациента.
В некоторых справочниках МВ классифицируют по вероятности наступления нежелательных лекарственных реакций (HJIP), их тяжести, времени развития, а также по качеству научного обоснования МВ [82].
С одной стороны, МВ могут использоваться при рациональном комбинировании JIC для достижения терапевтического эффекта. Например, синергическое гипотензивное действие комбинации тиазидного диуретика с ингибитором АПФ используется при лечении артериальной гипертензии [85]. С другой стороны, МВ могут быть причиной HJIP, которые могут приводить к неблагоприятным исходам лечения, в том числе к летальным [30, 57, 70, 115].
1.1.2. Эпидемиология межлекарственных взаимодействий
В клинической практике при назначении ЛС врачи часто сталкиваются с потенциальными МВ, при этом пациенту назначаются комбинации ЛС, которые по литературным данным, либо по данным инструкций по медицинскому применению препаратов потенциально могут приводить к развитию НЛР. Предрасполагающими факторами к развитию НЛР по причине МВ могут быть как особенности ЛС (например, узкий терапевтический диапазон), так и особенности пациента (например, «медленные» или «быстрые метаболизаторы» по изоферментам цитохрома Р450), поэтому потенциальное МВ не всегда приводит к фактическому МВ. Другим важным клиническим аспектом МВ является предсказуемость НЛР, обусловленных конкретным МВ, что позволяет минимизировать риск данной НЛР с помощью мониторинга лабораторных, инструментальных и клинических показателей, своевременного изменения дозы одного из препаратов.
По данным ретроспективного исследования РоИег^, МогтаМ. и Вгуаг М. (2010) установлено, что потенциальные МВ встречаются у 51,4% пациентов при поступлении и у 63,2% при выписке из стационара. При этом только 1,2% пациентов поступали в связи с развитием НЛР по причине МВ (в исследование были включены 323 пациента терапевтического профиля) [55].
В крупном проспективном мультицентровом исследовании РттюИатеё М. и соавт. (2004) в течение 6 месяцев проанализировали 18820 поступлений в стационары. Было выявлено 1225 (6,5%) поступлений, связанных с НЛР, при этом 203 (1,1%) НЛР были связаны с МВ [100].
Наименьшая частота фактических МВ (0,009%), ставших причиной госпитализации выявлена в работе Еаз1;оп К. Ь., Ожртап С. В. и Впеп I. А. (2004), которые оценивали частоту госпитализаций, связанных с неправильным применением ЛС, у пациентов педиатрического профиля [47]. У пожилых пациентов НЛР, связанные с МВ, встречаются чаще, чем у пациентов молодого возраста. По данным ОЬгеН-Ые1;о Р. Я. и соавт. у 6,5% пациентов старше 60 лет наблюдаются фактические МВ [95].
По данным систематического анализа ОесИапог^ Б. и соавт. (2014), в котором проанализированы ретроспективные и проспективные исследования причин госпитализации в общей популяции, медиана госпитализаций, связанных с развитием МВ составляет 1,1% (межквартильный размах 0,4—2,4%) [42]. Такой разброс частоты фактических МВ, ставших причиной госпитализации можно объяснить гетерогенностью исследований (как по составу выборки, так и по дизайну исследований).
В проспективном обсервационном исследовании Магшю Б. и соавт. (2013) проанализировали лекарственные назначения на предмет потенциальных МВ у 222 пациентов старше 65 лет. Через 30 дней после выписки клинический фармаколог оценивал состояние пациента с целью выявления МВ. Результаты исследования показали, что 85,6% пациентов при выписке имели потенциальные МВ и у 9,5% пациентов развились фактические МВ [86].
У госпитализированных пациентов МВ встречаются чаще, чем у амбулаторных, что может быть связано с интенсивностью лекарственной терапии, большим количеством назначенных ЛС, добавлением в схему лечения новых ЛС. По данным Egger Т. и соавт. (2003) во время госпитализации у гериатрических пациентов фактические МВ встречаются у 14,7% пациентов [48]. В проспективном исследовании НЛР у госпитализированных пациентов терапевтического профиля фактические МВ наблюдались в 14,7% случаев [111].
При анализе базы спонтанных сообщений о НЛР системы Медицинского агентства Италии было установлено, что в 30,2% сообщений о НЛР имеются потенциальные МВ, из них в 21,7% случаев развилось НЛР вследствие МВ, ставшее поводом для отправки спонтанного сообщения [81].
МВ часто встречаются в клинической практике и являются одной из основных причин развития НЛР. В большинстве фармакоэпидемиологических исследований, направленных на выявление частоты МВ, оценивалась частота потенциальных МВ. Однако, сообщаемые авторами данные не всегда возможно соотносить между собой, так как отсутствует единая база знаний по МВ, а в существующих базах знаний различаются критерии оценки клинической
значимости MB [16, 58]. Частота фактических MB в исследованиях чаще всего оценивалась по частоте госпитализаций, связанных с развитием HJIP по причине MB. Такой подход приводит к получению заниженных значений частоты MB, т. к. не все пациенты обращаются за медицинской помощью при развитии HJIP. Кроме того, не все авторы оценивают MB, клинические проявления которых выражаются в снижении эффективности лекарственной терапии.
Некоторые JIC были сняты с регистрации FDA по причине развития серьезных MB, результатом которых стали угрожающие жизни HJIP [102, 129]. В феврале 1998 года был снят с регистрации блокатор гистаминовых Hi-рецепторов терфенадин по причине развития опасных MB. При совместном применении терфенадина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин и др.) наблюдается удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что может приводить к развитию желудочковых аритмий, включая желудочковые пароксизмальные тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes) [36]. Блокатор кальциевых каналов мибефрадил снят с регистрации в 1998 г. по причине развития фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий, включая фатальные случаи желудочковых аритмий [28, 80]. По причине фармакокинетического взаимодействия на уровне CYP3A4 были сняты с регистрации блокатор гистаминовых Hi-рецепторов астемизол (1999 г.) [60], агонист серотониновых 5-НТ4- рецепторов цизаприд (2000 г.) [68].
1.1.3. Факторы риска межлекарственных взаимодействий
Основные факторы риска MB можно условно разделить на 3 типа [83]: связанные с особенностями пациента (возраст, генетические полиморфизмы, сопутствующие заболевания), связанные с особенностями JIC (узкий терапевтический диапазон, доза), другие факторы риска (полипрагмазия, количество врачей, назначающих JIC данному пациенту, самостоятельное назначение JIC пациентом).
Полипрагмазия является ведущим фактором риска межлекарственных взаимодействий и нежелательных лекарственных реакций наряду с пожилым возрастом и наличием нескольких сопутствующих заболеваний. Несмотря на
частое использование данного термина, четкого общепринятого определения полипрагмазии нет (Таблица 1), хотя в медицинской литературе встречаются количественные определения полипрагмазии: обычная полипрагмазия - от 6 до 9 одновременно назначенных JIC и чрезмерная полипрагмазия - 10 и более JIC [72], большая (>5 JIC) и малая (2-4 JIC) полипрагмазия [37]. Количественные определения полипрагмазии характерны для научных работ, которые проводились европейскими исследователями. В исследованиях, проведенных в США, чаще используются качественные определения, например, использование JIC не по показаниям. Некоторые авторы считают назначение 2 и более JIC полипрагмазией, при этом полипрагмазия может иметь как негативное (риск HJIP), так и позитивное значение - комбинированная терапия с потенцированием эффектов совместно применяемых JIC без риска HJIP [91], например, совместное применение нескольких групп гипотензивных препаратов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с артериальной гипертензией.
Таблица 1. Определения полипрагмазии в медицинских словарях
Источник_Определение полипрагмазии_
The American Heritage Смешивание множества JIC в одном рецепте.
Medical Dictionary_
Dorland's Medical Dictionary 1. Совместное назначение множества JIC.
for Health Consumers._2. Назначение излишнего JIC._
McGraw-Hill Concise Использование множества JIC для лечения одного
Dictionary of Modern или нескольких заболеваний; наиболее часто это
Medicine_явление наблюдается у пожилых пациентов._
Merriam-Webster's Medical Практика назначения множества различных JIC, Dictionary особенно совместного, для лечения одного
_заболевания._
Mosby's Dictionary of Практика назначения множества JIC пациентам,
Complementary and страдающим более чем от одной болезни.
Alternative Medicine_
Stedman's Medical Dictionary Одновременное назначение множества JIC._
Большой толковый Одновременное назначение больному нескольких медицинский словарь_JIC._
В большинстве исследований и медицинской литературе полипрагмазией называют клиническую ситуацию, при которой назначено излишнее количество ЛС, либо часть препаратов из комбинации ЛС, назначенных больному, применяются неправильно (без показаний, с неправильной кратностью приема или дозой). В клинической практике врач часто сталкивается с необходимостью совместного применения нескольких ЛС. Причиной одновременного назначения нескольких лекарств является не только наличие сопутствующих заболеваний, но и клинические рекомендации, руководства профессиональных медицинских обществ, а также стандарты лечения, содержащие в некоторых случаях (например, для лечения хронической сердечной недостаточности), рекомендации по применению комплексной терапии более 5 препаратами только по одному показанию [7, 8].
В настоящее время наблюдается рост полипрагмазии в условиях клинической практики. По данным НоУ81ас1ш8 В. и соавт. [69] в Швеции с 2005 по 2008 год полипрагмазия, определяемая авторами как назначение более 5 ЛС, возросла на 8,2%, а чрезмерная полипрагмазия (совместное применение более 10 ЛС) возросла на 15,7%. Наибольший рост чрезмерной полипрагмазии был продемонстрирован у пациентов старше 70 лет. В США в 2010 г. по сравнению с 2007 г. доля людей, принимающих 3 ЛС и более одновременно, выросла с 11,8 до 20,8%, а 5 ЛС и более - с 4 до 10,1% [92]
В проспективном исследовании Оау1е8 Е. С. и соавт. [38] в течение 6 месяцев оценивали поступавших в стационар пациентов на предмет развития НЛР. В исследовании было продемонстрировано, что наиболее значимым фактором риска развития НЛР является количество одновременно принимаемых лекарств: у пациентов, принимавших в среднем 9 препаратов (медиана 9, межквартильный размах 6-13) чаще встречались НЛР, чем у пациентов, принимавших в среднем 6 препаратов (медиана 6, межквартильный размах 4-10). МВ составили 59,1% от всех выявленных НЛР (91,7% фармакодинамические взаимодействия, 5,3% фармакокинетические, 3% МВ имели смешанный механизм).
У пожилых пациентов (в возрасте >65 лет) выше риск развития НЛР по причине МВ. Это связано с возрастными физиологическими изменениями органов и систем, в результате которых может изменяться фармакокинетика и фармакодинамика ЛС [43, 84] . Например, снижение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации может приводить к нарушению выведения некоторых ЛС почками, снижение альбумина в плазме крови может стать причиной повышенного содержания свободной фракции ЛС с высокой связью с белками плазмы [79]. По данным Ти1пег Ь. Я. и соавт. у 25,5% амбулаторных пожилых пациентов, принимающих более одного ЛС, наблюдаются МВ (включая неэффективность фармакотерапии) [123].
Из факторов риска МВ, связанных с особенностями ЛС наибольшее значение имеет применение ЛС с узким терапевтическим диапазоном. Взаимодействия с ЛС, имеющими узкую терапевтическую щироту (например, варфарин, дигоксин, теофиллин, циклоспорин, клозапин, соли лития, трициклические антидепрессанты), чаще приводят к НЛР, в том числе серьезным, чем взаимодействия с ЛС, имеющими широкий терапевтический диапазон [19, 106].
Наиболее значимыми факторами риска МВ являются пожилой возраст, наличие сопутствующих заболеваний, полипрагмазия, а также применение ЛС с узким терапевтическим диапазоном. В клинической практике врачи часто сталкиваются с ситуациями, при которых наблюдается сочетание нескольких факторов риска МВ. Такие клинические ситуации требуют более тщательного анализа проводимой фармакотерапии на предмет потенциальных МВ.
1.2. Метаболизм лекарственных средств на уровне изоферментов цитохрома Р450
1.2.1. Роль изоферментов цитохрома Р450 в метаболизме лекарственных средств
Большинство ЛС, попадая в организм человека, подвергаются метаболизму (также называемому биотрансформацией), в ходе которого происходит изменение
фармакологической активности JIC, снижение липофильности, повышение гидрофильности молекул JIC, что способствует выведению JIC из организма. Некоторые JIC не подвергаются метаболизму и выводятся в неизмененном виде с мочой или с желчью [4].
Биотрансформация осуществляется в основном в печени, но может происходить и в других органах (кишечник, легкие, почки, кожа и др.) [62, 87]. Реакции биотрансформации принято разделять на реакции I и II фазы (Рисунок 2). В I фазу биотрансформации происходят реакции окисления, восстановления и гидролиза в результате которых JIC трансформируются в более полярные и более гидрофильные соединения. Основными ферментами реакций окисления I фазы биотрансформации считают изоферменты цитохрома Р450, алкогольдегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы, аминооксидазы, реакций восстановления - нитро- и азоредуктазы, гидролиза - эстеразы [121]. Во II фазу биотрансформации происходят реакции конъюгации с более гидрофильными молекулами, в результате образуются конъюгаты, легко выводимые с мочой или с желчью. Основными ферментами II фазы принято считать глюкуронилтрансферазы, глутатионтрансферазы, сульфотрансферазы,
эпоксидгидролазы, ацетилтрансферазы, метилтрансферазы [121]. Не всегда реакции I и II фаз биотрансформации протекают последовательно. Некоторые JIC не подвергаются I фазе биотрансформации и их метаболизм осуществляется исключительно за счет реакций II фазы, и наоборот, биотрансформация некоторых JIC может осуществляться только за счет реакций I фазы [4].
Важнейшими ферментом биотрансформации является цитохром Р450, который имеет более 1000 изоферментов, 5 из которых (СУРЗА4, СУР2Б6, СУР2С9, СУР2С19 и СУР1А2) метаболизируют до 90% всех ЛС (Таблица 2).
По данным анализа 200 самых часто назначаемых ЛС в США (по состоянию на 2002 г.) метаболизму подвергаются около 73% ЛС, из них около 75% ЛС метаболизируется изоферментами цитохрома Р450. Изоферменты семейства
CYP3A метаболизируют 46% ЛС, CYP2C9 - 16%, CYP2C19 и CYP2D6 - 12%, изоферменты семейства CYP1A- 9%, CYP2B6 и CYP2E1 - 2% [130].
Таблица 2. Относительное содержание в печени основных изоферментов цитохрома Р450 и доля их участия в метаболизме Л С по Rendic S. и Di Carlo F. J. [108]
Изофермент Содержание Вклад в метаболизм
цитохрома в печени (% метаболизируемых JIC)
Р450 (%)
1А2 -13 8,2
2С -18 15,8 (2С8, 2С9);
8,3 (2С18; 2С19)
2D6 до 2,5 18,8
ЗА4 до 28 34,1
Для изоферментов цитохрома Р450 характерна субстратная специфичность, т. е. способность связываться и трансформировать молекулы определенной формы, заряда, гидрофильных/гидрофобных характеристик [97]. Некоторые изоферменты цитохрома Р450 обладают субстратной стереоспецифичностью, например, СУР2С9 метаболизирует Б-варфарин (более активный энантиомер варфарина), а Я-варфарин метаболизируется СУР1А2 и СУРЗА4 [73]. Большинство изоферментов проявляют широкую субстратную специфичность, т. е. каждый изофермент может метаболизировать широкий спектр ксенобиотиков, включая ЛС (Таблица 3). Активность изоферментов цитохрома Р450 может изменяться в широких пределах при действии индукторов и ингибиторов, в результате чего изменяется метаболизм субстратов изоферментов СУР, что может стать причиной МВ.
Изофермент СУРЗА4 метаболизирует около 40-50% ЛС, применяемых в клинической практике, в том числе блокаторы медленных кальциевых каналов [75], макролидные антибиотики [110], статины (симвастатин, аторвастатин и ловастатин [35]), некоторые «новые» пероральные антикоагулянты из группы блокаторов фактора Ха (ривароксабан, апиксабан и в меньшей степени эдоксабан [67]). Наиболее значимыми индукторами СУРЗА4 являются карбамазепин [27],
фенобарбитал [96], фенитоин [54], рифампицин [23], экстракт зверобоя [104]. К ингибиторам СУРЗА4 относятся некоторые противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, итраконазол [125]), ингибиторы протеаз (индинавир, нелфинавир, ритонавир [46]), кларитромицин [18].
СУР2С9 - главный фермент метаболизма многих нестероидных противовоспалительных средств (НПВС): целекоксиб [31], диклофенак [90], ибупрофен [26], лорнокикам [63], мелоксикам [33], напроксен [24]), Б-варфарина [41], многих сахар о снижающих препаратов сульфонилмочевины (глибенкламид [135], глимепирид [93], глипизид [77], толбутамид [78]), блокаторов рецепторов ангиотензина II (ирбесартан [32], лозартан [89]), флувастатина [53], фенитоина [77, 126], тамоксифена [34], циклофосфамида [49, 61]. Важнейшим индуктором СУР2С9 является рифампицин [105]. Флуконазол [74] и амиодарон являются значимыми ингибиторами СУР2С9.
СУР2С19 - основной фермент метаболизма ингибиторов протонной помпы, которые также являются ингибиторами данного изофермента, так называемые аутоингибиторы. Индуцируется карбамазепином, преднизолоном, рифампицином.
Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК
Оценка фармакокинетического взаимодействия афобазола с препаратом-субстратом изофермента цитохрома Р450 CYP1A22014 год, кандидат наук Новицкая, Янина Геннадьевна
Клинико-фармакологические подходы к решению проблемы полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре2017 год, кандидат наук ДАНИЛИНА, Кристина Сергеевна
Фармакогенетические аспекты антикоагулянтной терапии варфарином у пациентов после протезирования клапанов сердца в условиях полифармакотерапии2014 год, кандидат наук Арсланбекова, Серминаз Махмудовна
Ивабрадин как субстрат-маркер активности изофермента CYP3A42013 год, кандидат наук Толкачев, Борис Евгеньевич
Электрохимический мониторинг каталитической активности цитохромов Р4502017 год, кандидат наук Кузиков, Алексей Владимирович
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Отделёнов Виталий Александрович, 2015 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии. /JI.B. Деримедведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова, И.А. Зупанец, В.Н. Хоменко; под ред. И.М. Перцева,- X.: Изд-во «Мегаполис», 2001,- 784 с.
2. Государственный реестр лекарственных средств. URL:
http://gris.rosminzdrav.ru/gris.aspx (дата обращения: 02.04.2014)
3. Инструкция по медицинскому применению этилметилгидроксипиридина малата (торговое название Этоксидол). URL:
http://www. gris.rosminzdrav.ru/Grls View.aspx?idReg= 145239 (дата обращения: 11.11.2014)
4. Клиническая фармакология: национальное руководство. / под ред. Ю. Б. Белоусова, В. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, В. И. Петрова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014- 976 с.
5. Клиническая фармакология. Учебник для вузов. / Под ред. В. Г. Кукеса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 944 с.
6. Международная классификация болезней 10-го пересмотра. URL: http://mkb-10.com/index.php?pid=8261 (дата обращения: 23.03.2014)
7. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Приказ №1554н (от 24.12.2012) «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при сердечной недостаточности»
8. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр) // Журнал Сердечная Недостаточность. 2010. Том 11. № 1 (57). С. 3-62.
9. Смирнов В. В., Савченко А. Ю., Раменская Г. В. Разработка и валидация методики количественного определения эндогенного кортизола и 6-ß-гидроксикортизола в моче с целью определения активности изофермента CYP ЗА4 // Биомедицина. 2010. № 4. С. 56-60.
10. Сычев Д. А. Рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств: дизайн исследований, анализ данных и внесение информации в инструкции по применению. / науч. ред. В. Г. Кукес. — М, 2009. URL: http://www.regmed.ru/Content/Doc.aspx?id=26a9128c-ee32-4469-9c64-5с666339049е (дата обращения: 23.03.2014)
11. Сычев Д. А., Кукес В. Г. Десятилетний опыт проведения фармакогенетических исследований непрямых антикоагулянтов // Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. - 2013. - №2. -С. 6-11.
12. Фармацевтический вестник. Информационно-аналитическая газета. «Минздрав России запускает сервис «Взаимодействие лекарственных средств». 2013. URL: http://www.pharmvestnik.ru/publs/lenta/v-rossii/minzdrav-rossii-zapuskaet-servis-vzaimodejstvie-lekarstvennyx-sredstv.html (дата обращения: 11.11.2014)
13. Филимонов Д. А., Поройков В. В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений. // Российский химический журнал. -2006. - №2. - С. 66-75.
14. Клиническая фармакология. Учебник. / Под ред. акад. РАМН, проф. В. Г. Кукеса. - 4-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
15. Цветов В. М. Мониторинг неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов в амбулаторно-поликлиническом учреждении на современном этапе: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.25; [Место защиты: ГОУ ВПО Челябинская гос. мед. акад.]. — Челябинск, 2007. —
22 с.
16. Abarca J, Malone DC, Armstrong EP, Grizzle AJ, Hansten PD, Van Bergen RC, Lipton RB. Concordance of severity ratings provided in four drug interaction compendia. J Am Pharm Assoc (2003). 2004 Mar-Apr;44(2): 136-41.
17. Abel SM, Maggs JL, Back DJ, Park BK. Cortisol metabolism by human liver in vitro--! Metabolite identification and inter-individual variability. J Steroid Biochem Mol Biol. 1992 Dec;43(7):713-9.
18. Akiyoshi T, Ito M, Murase S, Miyazaki M, Guengerich FP, Nakamura K, Yamamoto K, Ohtani H. Mechanism-based inhibition profiles of erythromycin and clarithromycin with cytochrome P450 3A4 genetic variants. Drug Metab Pharmacokinet. 2013;28(5):411-5.
19. Ament PW, Bertolino JG, Liszewski JL. Clinically significant drug interactions. Am Fam Physician. 2000 Mar 15;61(6): 1745-54.
20. Aronson JK. Classifying drug interactions. Br J Clin Pharmacol. 2004 Oct;58(4):343-4.
21. Ayari I, Fedeli U, Saguem S, Hidar S, Khlifi S, Pavanello S. Role of CYP1A2 polymorphisms in breast cancer risk in women. Mol Med Rep. 2013 Jan;7(l):280-6.
22. Azzalis LA, Fonseca FL, Simon KA, Schindler F, Giavarotti L, Monteiro HP, Videla LA, Junqueira VB. Effects of ethanol on CYP2E1 levels and related oxidative stress using a standard balanced diet. Drug Chem Toxicol. 2012 Jul;35(3):324-9.
23. Backman JT, Olkkola KT, Neuvonen PJ. Rifampin drastically reduces plasma concentrations and effects of oral midazolam. Clin Pharmacol Ther. 1996 Jan;59(l):7-13.
24. Bae JW, Kim JH, Choi CI, Kim MJ, Kim HJ, Byun SA, Chang YS, Jang CG, Park YS, Lee SY. Effect of CYP2C9*3 allele on the pharmacokinetics of naproxen in Korean subjects. Arch Pharm Res. 2009 Feb;32(2):269-73.
25. Baxter, Karen. Stockley's Drug Interactions: A Source Book of Interactions, Their Mechanisms, Clinical Importance, and Management. 10th Ed. / ed. London: Pharmaceutical, 2013. Print.
26. Berka K, Hendrychovä T, Anzenbacher P, Otyepka M. Membrane position of ibuprofen agrees with suggested access path entrance to cytochrome P450 2C9 active site. JPhys Chem A. 2011 Oct 20;115(41): 11248-55.
27. Bertilsson L, Tybring G, Widen J, Chang M, Tomson T. Carbamazepine treatment induces the CYP3A4 catalysed sulphoxidation of omeprazole, but has no or less effect on hydroxylation via CYP2C19. Br J Clin Pharmacol 1997;44(2):186-189.
28. Billups SJ, Carter BL. Mibefiradil withdrawn from the market. Ann Pharmacother. 1998 Jul-Aug;32(7-8):841.
29. Brewer L, Williams D. Clinically Relevant Drug-Drug and Drug-Food Interactions. Pharmaceutical medicine. 2013. 27(l):9-23.
30. Burrows DL, Hagardorn AN, Harlan GC, Wallen ED, Ferslew KE. A fatal drug interaction between oxycodone and clonazepam. J Forensic Sci. 2003 May;48(3):683-6.
31. Chan AT, Zauber AG, Hsu M, Breazna A, Hunter DJ, Rosenstein RB, Eagle CJ, Hawk ET, Bertagnolli MM. Cytochrome P450 2C9 variants influence response to celecoxib for prevention of colorectal adenoma. Gastroenterology. 2009 Jun;136(7):2127-2136.el.
32. Chen G, Jiang S, Mao G, Zhang S, Hong X, Tang G, Li Z, Liu X, Zhang Y, Xing H, Wang B, Yu Y, Xu X. CYP2C9 Ile359Leu polymorphism, plasma irbesartan concentration and acute blood pressure reductions in response to irbesartan treatment in Chinese hypertensive patients. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006 Jan-Feb;28(l): 19-24.
33. Chesne C, Guyomard C, Guillouzo A, Schmid J, Ludwig E, Sauter T. Metabolism of Meloxicam in human liver involves cytochromes P4502C9 and 3A4. Xenobiotica. 1998 Jan;28(l):l-13.
34. Coller JK, Krebsfaenger N, Klein K, Endrizzi K, Wolbold R, Lang T, Niissler A, Neuhaus P, Zanger UM, Eichelbaum M, Miirdter TE. The influence of CYP2B6, CYP2C9 and CYP2D6 genotypes on the formation of the potent antioestrogen Z-4-hydroxy-tamoxifen in human liver. Br J Clin Pharmacol. 2002 Aug;54(2):157-67.
35. Corsini A, Bellosta S, Baetta R, Fumagalli R, Paoletti R, Bernini F. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol Ther. 1999 Dec;84(3):413-28.
36. Crane JK, Shih HT. Syncope and cardiac arrhythmia due to an interaction between itraconazole and terfenadine. Am J Med. 1993 Oct;95(4):445-6.
37. Cross RK, Wilson KT, Binion DG. Polypharmacy and Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2005 May 15;21(10):1211-6.
38. Davies EC, Green CF, Taylor S, Williamson PR, Mottram DR, Pirmohamed M. Adverse drug reactions in hospital in-patients: a prospective analysis of 3695 patient-episodes. PLoS One. 2009;4(2):e4439.
39. David A. Flockhart. P450 Drug Interaction Table. URL:
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/ (дата обращения: 23.03.2014)
40. de Andrés F, Sosa-Macías M, Llerena A. A rapid and simple LC-MS/MS method for the simultaneous evaluation of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4 hydroxylation capacity. Bioanalysis. 2014 Mar;6(5):683-96.
41. de Oliveira Almeida VC, Ribeiro DD, Gomes KB, Godard AL. Polymorphisms of CYP2C9, VKORC1, MDR1, APOE and UGT1A1 Genes and the Therapeutic Warfarin Dose in Brazilian Patients with Thrombosis: A Prospective Cohort Study. Mol Diagn Ther. 2014 Oct 14.
42. Dechanont S, Maphanta S, Butthum B, Kongkaew C. Hospital admissions/visits associated with drug-drug interactions: a systematic review and meta-analysis. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014 May;23(5):489-97.
43. Delafuente JC. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Crit Rev Oncol Hematol. 2003 Nov;48(2):133-43.
44. Dorado P, Gallego A, Peñas-LLedó E, Terán E, LLerena A. Relationship between the CYP2C9 IVS8-109A>T polymorphism and high losarían hydroxylation in healthy Ecuadorian volunteers. Pharmacogenomics. 2014 Aug;15(ll):1417-21.
45. Drug Interaction Checker. URL: http://www.drugs.com/drug interactions.php (дата обращения: 01.12.2014)
46. Eagling VA, Back DJ, Barry MG. Differential inhibition of cytochrome P450 isoforms by the protease inhibitors, ritonavir, saquinavir and indinavir. Br J Clin Pharmacol 1997 ;44(2): 190-194.
47. Easton KL, Chapman CB, Brien JA. Frequency and characteristics of hospital admissions associated with drug-related problems in paediatrics. Br J Clin Pharmacol. 2004 May;57(5):611-5.
48. Egger T, Dormann H, Aline G, Runge U, Neubert A, Criegee-Rieck M, Gassmann KG, Brune K. Identification of adverse drug reactions in geriatric inpatients using a computerised drug database. Drugs Aging. 2003;20(10):769-76.
49. Ekhart C, Doodeman VD, Rodenhuis S, Smits PH, Beijnen JH, Huitema AD. Influence of polymorphisms of drug metabolizing enzymes (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, GSTA1, GSTP1, ALDH1A1 and ALDH3A1) on the pharmacokinetics of cyclophosphamide and 4-hydroxy-cyclophosphamide. Pharmacogenet Genomics. 2008;18:515-523.
50. European Medicines Agency. Committee for Human Medicinal Products. Guideline on the Investigation of Drug Interactions 2012. URL:
http ://www. ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/20 12/07/WC500129606.pdf (дата обращения: 15.11.2014)
51. FDA Guidance for Industry: Clinical Pharmacology Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Considerations, Content, and Format. URL:
http ://www. fda. gov/ downloads/Drugs/GuidanceComplianceRe gulatorylnformatio n/Guidances/ucml09739.pdf (дата обращения: 12.10.2014)
52. Food and Drug Administration: Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling. URL:
http://www.fda. gov/drugs/scienceresearcli/researchareas/pharmacogenetics/ucmO 83378.htm (дата обращения: 15.11.2014)
53. Fischer V, Johanson L, Heitz F, Tullman R, Graham E, Baldeck JP, Robinson WT. The 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor fluvastatin: effect on human cytochrome P-450 and implications for metabolic drug interactions. Drug Metab Dispos. 1999;27:410-416.
54. Fleishaker JC, Pearson LK, Peters GR. Phenytoin causes a rapid increase in 6 beta-hydroxycortisol urinary excretion in humans~a putative measure of CYP3A induction. J Pharm Sei. 1995 Mar;84(3):292-4.
55. Fokter N, Mozina M, Brvar M. Potential drug-drug interactions and admissions due to drug-drug interactions in patients treated in medical departments. Wien Klin Wochenschr. 2010 Feb;122(3-4):81-8.
56. Fontana RJ, Lown KS, Paine MF, Fortlage L, Santella RM, Felton JS, Knize MG, Greenberg A, Watkins PB. Effects of a chargrilled meat diet on expression of CYP3A, CYP1 A, and P-glycoprotein levels in healthy volunteers. Gastroenterology. 1999 Jul;117(l):89-98.
57. Francis L, Bonilla E, Soforo E, Neupane H, Nakhla H, Fuller C, Perl A. Fatal toxic myopathy attributed to propofol, methylprednisolone, and cyclosporine after prior exposure to colchicine and simvastatin. Clin Rheumatol. 2008 Jan;27(l): 129-31.
58. Fulda, T. R., Valuck, R. J., Zanden, J. V., Parker, S., Byrns, P. J. Disagreement among drug compendia on inclusion and ratings of drug-drug interactions. Curr Ther Res Clin Exp. 2000;61:540-8.
59. Galteau MM, Shamsa F. Urinary 6beta-hydroxycortisol: a validated test for evaluating drug induction or drug inhibition mediated through CYP3 A in humans and in animals. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Dec;59(10):713-33.
60. Gottlieb S. Antihistamine drug withdrawn by manufacturer. BMJ. 1999 Jul 3;319(7201):7.
61. Griskevicius L, Yasar U, Sandberg M, Hidestrand M, Eliasson E, Tybring G, Hassan M, Dahl ML. Bioactivation of cyclophosphamide: the role of polymorphic CYP2C enzymes. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Jun;59(2): 103-9.
62. Gundert-Remy U, Bernauer U, Blömeke B, Döring B, Fabian E, Goebel C, Hessel S, Jäckh C, Lampen A, Oesch F, Petzinger E, Völkel W, Roos PH. Extrahepatic metabolism at the body's internal-external interfaces. Drug Metab Rev. 2014 Aug;46(3):291-324.
63. Guo Y, Zhang Y, Wang Y, Chen X, Si D, Zhong D, Fawcett JP, Zhou H. Role of CYP2C9 and its variants (CYP2C9*3 and CYP2C9*13) in the metabolism of lornoxicam in humans. Drug Metab Dispos. 2005 Jun;33(6):749-53.
64. Glassman PA, Simon B, Belperio P, Lanto A. Improving recognition of drug interactions: benefits and barriers to using automated drug alerts. Med Care. 2002 Dec;40(12):1161-71.
65. Haertter S. Recent examples on the clinical relevance of the CYP2D6 polymorphism and endogenous functionality of CYP2D6. Drug Metabol Drug Interact. 2013;28(4):209-16.
66. Hakooz N, Hamdan I. Effects of dietary broccoli on human in vivo caffeine metabolism: a pilot study on a group of Jordanian volunteers. Curr Drug Metab. 2007 Jan;8(l):9-15.
67. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ, Kirchhof P; European Heart Rhythm Association. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013 May;15(5):625-51.
68. Henney JE. Withdrawal of Troglitazone and Cisapride. JAMA. 2000;283(17):2228.
69. Hovstadius B, Hovstadius K, Astrand B, Petersson G. Increasing polypharmacy -an individual-based study of the Swedish population 2005-2008. BMC Clin Pharmacol. 2010 Dec 2;10:16.
70. Hung IF, Wu AK, Cheng VC, Tang BS, To KW, Yeung CK, Woo PC, Lau SK, Cheung BM, Yuen KY. Fatal interaction between clarithromycin and colchicine in patients with renal insufficiency: a retrospective study. Clin Infect Dis. 2005 Aug l;41(3):291-300.
71. Ingelman-Sundberg M, Sim SC, Gomez A, Rodriguez-Antona C. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol Ther. 2007 Dec;116(3):496-526.
72. Jyrkka J, Enlund H, Korhonen MJ, Sulkava R, Hartikainen S. Polypharmacy status as an indicator of mortality in an elderly population. Drugs Aging. 2009;26(12): 1039-48.
73. Kaminsky LS, Zhang ZY. Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacol Ther. 1997;73(l):67-74.
74. Kaukonen KM, Olkkola KT, Neuvonen PJ. Fluconazole but not itraconazole decreases the metabolism of losartan to E-3174. Eur J Clin Pharmacol. 1998 Feb;53(6):445-9.
75. Katoh M, Nakajima M, Yamazaki H, Yokoi T. Inhibitory potencies of 1,4-dihydropyridine calcium antagonists to P-glycoprotein-mediated transport: comparison with the effects on CYP3A4. Pharm Res. 2000 Oct;17(10):1189-97.
76. Karjalainen MJ, Neuvonen PJ, Backman JT. In vitro inhibition of CYP1A2 by model inhibitors, anti-inflammatory analgesics and female sex steroids: predictability of in vivo interactions. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008 Aug;103(2): 157-65.
77. Kidd RS, Straughn AB, Meyer MC, Blaisdell J, Goldstein JA, Dalton JT. Pharmacokinetics of chlorpheniramine, phenytoin, glipizide and nifedipine in an individual homozygous for the CYP2C9*3 allele. Pharmacogenetics. 1999;9:71-80.
78. Kirchheiner J, Bauer S, Meineke I, Rohde W, Prang V, Meisel C, Roots I, Brockmoller J. Impact of CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tolbutamide kinetics and the insulin and glucose response in healthy volunteers. Pharmacogenetics. 2002 Mar;12(2):101-9.
79. Klotz U. Pharmacokinetics and drug metabolism in the elderly. Drug Metab Rev. 2009;41(2):67-76.
80. Krayenbiihl JC, Vozeh S, Kondo-Oestreicher M, Dayer P. Drug-drug interactions of new active substances: mibefiradil example. Eur J Clin Pharmacol. 1999 Oct;55(8):559-65.
81. Leone R, Magro L, Moretti U, Cutroneo P, Moschini M, Motola D, Tuccori M, Conforti A. Identifying adverse drug reactions associated with drug-drug
interactions: data mining of a spontaneous reporting database in Italy. Drug Saf. 2010 Aug l;33(8):667-75.
82. Lexi-Interact. URL: http://webstore.lexi.com/Information/Product-Information/Lexi-Interact-Fields (дата обращения: 11.10.2014)
83. Magro L, Moretti U, Leone R. Epidemiology and characteristics of adverse drug reactions caused by drug-drug interactions. Expert Opin Drug Saf. 2012 Jan;ll(l):83-94.
84. Mallet L, Spinewine A, Huang A. The challenge of managing drug interactions in elderly people. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):185-91.
85. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F, Redon J, Dominiczak A, Narkiewicz K, Nilsson PM, Burnier M, Viigimaa M, Ambrosioni E, Caufield M, Coca A, Olsen MH, Schmieder RE, Tsioufis C, van de Borne P, Zamorano JL, Achenbach S, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Dean V, Deaton C, Erol C, Fagard R, Ferrari R, Hasdai D, Hoes AW, Kirchhof P, Knuuti J, Kolli P, Lancellotti P, Linhart A, Nihoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Sirnes PA, Tamargo JL, Tendera M, Torbicki A, Wijns W, Windecker S, Clement DL, Coca A, Gillebert TC, Tendera M, Rosei EA, Ambrosioni E, Anker SD, Bauersachs J, Hitij JB, Caulfield M, De Buyzere M, De Geest S, Derumeaux GA, Erdine S, Farsang C, Funck-Brentano C, Gere V, Germano G, Gielen S, Haller H, Hoes AW, Jordan J, Kalian T, Komajda M, Lovic D, Malirholdt H, Olsen MH, Ostergren J, Parati G, Perk J, Polonia J, Popescu BA, Reiner Z, Ryden L, Sirenko Y, Stanton A, Struijker-Boudier H, Tsioufis C, van de Borne P, Vlachopoulos C, Volpe M, Wood DA. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013 Jul;34(28):2159-219.
86. Marusic S, Bacic-Vrca V, Obreli Neto PR, Franic M, Erdeljic V, Gojo-Tomic N. Actual drug-drug interactions in elderly patients discharged from internal medicine clinic: a prospective observational study. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Sep;69(9):1717-24.
87. Manevski N, Swart P, Balavenkatraman KK, Bertschi B, Camenisch G, Kretz O, Schiller H, Walles M, Ling B, Wettstein R, Schaefer DJ, Itin P, Ashton-Chess J, Pognan F, Wolf A, Litherland K. Phase II Metabolism in Human Skin: Skin Explants Show Full Coverage for Glucuronidation, Sulfation, N-Acetylation, Catechol Methylation, and Glutathione Conjugation. Drug Metab Dispos. 2014 Oct 22.
88. Michaut A, Moreau C, Robin MA, Fromenty B. Acetaminophen-induced liver injury in obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2014 Aug;34(7):el71-9.
89. McCrea JB, Cribb A, Rushmore T, Osborne B, Gillen L, Lo MW, Waldman S, Bjornsson T, Spielberg S, Goldberg MR. Phenotypic and genotypic investigations of a healthy volunteer deficient in the conversion of losartan to its active metabolite E-3174. Clin Pharmacol Ther. 1999 Mar;65(3):348-52.
90. Morin S, Loriot MA, Poirier JM, Tenneze L, Beaune PH, Funck-Brentano C, Jaillon P, Becquemont L. Is diclofenac a valuable CYP2C9 probe in humans? Eur J Clin Pharmacol. 2001 Jan-Feb;56(ll):793-7.
91. Munger MA. Polypharmacy and combination therapy in the management of hypertension in elderly patients with co-morbid diabetes mellitus. Drugs Aging. 2010 Nov l;27(ll):871-83.
92. National Center for Health Statistics (US). Health, United States, 2013: With Special Feature on Prescription Drugs. Hyattsville (MD): National Center for Health Statistics (US); 2014 May. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK209224/
93. Niemi M, Cascorbi I, Timm R, Kroemer HK, Neuvonen PJ, Kivisto KT. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9 genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2002;72:326-332.
94. O'Hara GE, Philippon F, Gilbert M, Champagne J, Michaud V, Charbonneau L, Pruneau G, Hamelin BA, Geelen P, Turgeon J. Combined Administration of Quinidine and Propafenone for Atrial Fibrillation: The CAQ-PAF Study. J Clin Pharmacol. 2012 Feb;52(2):171-9.
95. Obreli-Neto PR, Nobili A, de Oliveira Baldoni A, Guidoni CM, de Lyra Junior DP, Pilger D, Duzanski J, Tettamanti M, Cruciol-Souza JM, Gaeti WP, Cuman RK. Adverse drug reactions caused by drug-drug interactions in elderly outpatients: a prospective cohort study. Eur J Clin Pharmacol. 2012 Dec;68(12): 1667-76.
96. Ohno M, Motojima К, Okano T, Taniguchi A. Induction of drug-metabolizing enzymes by phenobarbital in layered co-culture of a human liver cell line and endothelial cells. Biol Pharm Bull. 2009 May;32(5):813-7.
97. Pandit, Nita K., and Robert P. Soltis. Introduction to the Pharmaceutical Sciences: An Integrated Approach. 2nd ed. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2012.
98. PharmGKB. Losartan Pathway, Pharmacokinetics. URL:
https://www.pharmgkb.org/pathway/PAl64713428 (дата обращения: 11.11.2014)
99. Poroikov VV, Filimonov DA, Ihlenfeldt WD, Gloriozova TA, Lagunin AA, Borodina YV, Stepanchikova AV, Nicklaus MC. PASS biological activity spectrum predictions in the enhanced open NCI database browser. J Chem Inf Comput Sei. 2003 Jan-Feb;43(l):228-36
100. Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C, Scott AK, Walley TJ, Farrar K, Park BK, Breckenridge AM. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ. 2004 Jul 3;329(7456):15-9.
101. Preskorn SH, Shah R, Neff M, Golbeck AL, Choi J. The potential for clinically significant drug-drug interactions involving the CYP 2D6 system: effects with fluoxetine and paroxetine versus sertraline. J Psychiatr Pract. 2007 Jan;13(l):5-12.
102. Qureshi ZP, Seoane-Vazquez E, Rodriguez-Monguio R, Stevenson KB, Szeinbach SL. Market withdrawal of new molecular entities approved in the United States from 1980 to 2009. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011 Jul;20(7):772-7.
103. Rae JM, Johnson MD, Lippman ME, Flockhart DA. Rifampin is a selective, pleiotropic inducer of drug metabolism genes in human hepatocytes: studies with cDNAand oligonucleotide expression arrays. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Dec;299(3):849-57.
104. Rahimi R, Abdollahi M. An update on the ability of St. John's wort to affect the metabolism of other drugs. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012 Jun;8(6):691-708.
105. Rana R, Chen Y, Ferguson SS, Kissling GE, Surapureddi S, Goldstein JA. Hepatocyte nuclear factor 4{alpha} regulates rifampicin-mediated induction of CYP2C genes in primary cultures of human hepatocytes. Drug Metab Dispos. 2010 Apr;38(4):591-9.
106. Regal RE, Ong Vue C. Drug interactions between antibiotics and select maintenance medications: seeing more clearly through the narrow therapeutic window of opportunity. Consult Pharm. 2004 Dec;19(12): 1119-28.
107. Rendic S. Summary of information on human CYP enzymes: human P450 metabolism data. Drug Metab Rev. 2002 Feb-May;34(l-2):83-448.
108. Rendic S, Di Carlo FJ. Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Metab Rev. 1997 Feb-May;29(l-2):413-580.
109. Ritter, James. A Textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 5th ed. London: Hodder Arnold, 2008.
110. Rodrigues AD, Roberts EM, Mulford DJ, Yao Y, Ouellet D. Oxidative metabolism of clarithromycin in the presence of human liver microsomes. Major role for the cytochrome P4503A (CYP3A) subfamily. Drug Metab Dispos. 1997 May;25(5):623-30.
111. Sánchez Muñoz-Torrero JF, Barquilla P, Velasco R, Fernández Capitan Mdel C, Pacheco N, Vicente L, Chicón JL, Trejo S, Zamorano J, Lorenzo Hernandez A.
Adverse drug reactions in internal medicine units and associated risk factors. Eur J Clin Pharmacol. 2010 Dec;66(12): 1257-64.
112. Saverno KR, Hines LE, Warholak TL, Grizzle AJ, Babits L, Clark C, Taylor AM, Malone DC. Ability of pharmacy clinical decision-support software to alert users about clinically important drug-drug interactions. J Am Med Inform Assoc. 2011 Jan-Feb;18(l):32-7
113. Sekino K, Kubota T, Okada Y, Yamada Y, Yamamoto K, Horiuchi R, Kimura K, Iga T. Effect of the single CYP2C9*3 allele on pharmacokinetics and pharmacodynamics of losartan in healthy Japanese subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Nov;59(8-9):589-92.
114. Spina E, Santoro V, D'Arrigo C. Clinically relevant pharmacokinetic drug interactions with second-generation antidepressants: an update. Clin Ther. 2008 Jul;30(7): 1206-27.
115. Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med. 2002 Feb 14;346(7):539-40.
116. Strauss, E.; Sherman, EMS.; Spreen, O. A Compendium of Neuropsychological Tests: Administration, norms, and commentary. 3rd ed. Oxford University Press; Oxford: 2006.
117. Shin KH, Choi MH, Lim KS, Yu KS, Jang IJ, Cho JY. Evaluation of endogenous metabolic markers of hepatic CYP3 A activity using metabolic profiling and midazolam clearance. Clin Pharmacol Ther. 2013 Nov;94(5):601-9.
118. Stearns RA, Chakravarty PK, Chen R, Chiu SH. Biotransformation of losartan to its active carboxylic acid metabolite in human liver microsomes. Role of cytochrome P4502C and 3A subfamily members. Drug Metab Dispos. 1995 Feb;23(2):207-15.
119. Tatro, David S. Drug Interaction Facts 2015: The Authority on Drug Interactions. St. Louis, Mo.: Wolters Kluwer Health/Facts & Comparisons, 2014.
120. Thong BY, Tan TC. Epidemiology and risk factors for drug allergy. Br J Clin Pharmacol. 2011 May;71(5):684-700.
121. Tomlin, Mark E. Pharmacology & Pharmacokinetics a Basic Reader. New York: Springer, 2010.
122. Tompkins LM, Wallace AD. Mechanisms of cytochrome P450 induction. J BiochemMol Toxicol. 2007;21(4): 176-81.
123. Tulner LR, Frankfort SV, Gijsen GJ, van Campen JP, Koks CH, Beijnen JH. Drug-drug interactions in a geriatric outpatient cohort: prevalence and relevance. Drugs Aging. 2008;25(4):343-55.
124. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry Drug Interaction Studies — Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations. URL:
http ://www. fda. gov/ downloads/Drugs/GuidanceComplianceRe gulatorylnformatio n/Guidances/UCM292362.pdf (дата обращения: 11.11.2014).
125. Varhe A, Olkkola KT, Neuvonen PJ. Oral triazolam is potentially hazardous to patients receiving systemic antimycotics ketoconazole or itraconazole. Clin Pharmacol Ther 1994;56(6 Pt l):601-607.
126. Veronese ME, Mackenzie PI, Doecke С J, McManus ME, Miners JO, Birkett DJ. Tolbutamide and phenytoin hydroxylations by cDNA-expressed human liver cytochrome P4502C9. Biochem Biophys Res Commun. 1991;175:1112-1118.
127. Wadelius M, Darj E, Frenne G, Rane A. Induction of CYP2D6 in pregnancy. Clin Pharmacol Ther. 1997 Oct;62(4):400-7.
128. Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF, Altaian RB, Klein ТЕ. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012 Oct;92(4):414-7.
129. Wienkers LC, Heath TG. Predicting in vivo drug interactions from in vitro drug discovery data. Nat Rev Drug Discov. 2005 Oct;4(10):825-33.
130. Williams JA, Hyland R, Jones ВС, Smith DA, Hurst S, Goosen TC, Peterkin V, Koup JR, Ball SE. Drug-drug interactions for UDP-glucuronosyltransferase substrates: a pharmacokinetic explanation for typically observed low exposure (AUCi/AUC) ratios. Drug Metab Dispos. 2004 Nov;32(ll): 1201-8.
131. Wu X, Yuan L, Zuo J, Lv J, Guo T. The impact of CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokinetics of codeine and its metabolites in Mongolian Chinese subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2014 Jan;70(l):57-63.
132. Yasar U, Forslund-Bergengren C, Tybring G, Dorado P, Llerena A, Sjoqvist F, Eliasson E, Dahl ML. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther. 2002 Jan;71(l):89-98.
133. Yun CH, Lee HS, Lee H, Rho JK, Jeong HG, Guengerich FP. Oxidation of the angiotensin II receptor antagonist losartan (DuP 753) in human liver microsomes. Role of cytochrome P4503A(4) in formation of the active metabolite EXP3174. Drug Metab Dispos. 1995 Feb;23(2):285-9.
134. Yasar U, Tybring G, Hidestrand M, Oscarson M, Ingelman-Sundberg M, Dahl ML, Eliasson E. Role of CYP2C9 polymorphism in losartan oxidation. Drug Metab Dispos. 2001 Jul;29(7):1051-6.
135. Zhang YF, Chen XY, Guo YJ, Si DY, Zhou H, Zhong DF. Impact of cytochrome P450 CYP2C9 variant allele CYP2C9*3 on the pharmacokinetics of glibenclamide and lornoxicam in Chinese subjects. Yao Xue Xue Bao. 2005;40:796-799.
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение А. Образцы индивидуальных карт пациента Индивидуальная карта пациента (1 визит)
Индивидуальная карта пациента.
«Оценка влияния этилметилгидроксипирилина малага (ЭМГПМ) на активность ичоферментов цитохрома Р450 2С9 и ЗА4 при ку рсовом применении у пациентов с ЦВБ для прогнозирования мсжлскарственных взаимодействий на уровне оиотрансформацни лекарственных средств».
Индивидуальная карта пациента (1 визит)
Дата визита:___
УИН пациента: _
ФИО.: _
№ и/б: _/_ Дата поступления:_/_/_
Пол: м/ж Дата рождения: _/_/_ Возраст:_лет
Вес: _кг Рост:_см
Жалобы при поступлении:_
Анамнез:
АГ в анамнезе:_. Отмечает повышение АД в течение _
подъемом АД до_/_мм рт. ст.
Привычными цифрами АД считает_/_мм рт. ст.
Регулярно принимает препараты:_
лет с максимальным
Сахарный диабет в анамнезе Степень компенсации
_ года. Форма:
Уровень гликемии (от_/_/
Принимаемое лечение:_
_):___
ммоль/л.
1
Индивидуальная карта пациента.
«Оценка влияния этилметилгидроксиииридина малага (ЭМГПМ) на активность изоферментов цитохрома Р450 2С9 и 3 А4 при ку рсовом применении у пациентов с ЦВБ для прогнозирования мсжлскарствеиных взаимодействий на уровне биотрансформации лекарственных средств».
ОНМК в анамнезе:_, в_году.
Проявления ОНМК:_
Назначенное лечение в острый период ОНМК:
Динамика основных симптомов ОНМК:
Симптом Не наблюдался Редуцирован полностью Редуцирован частично Не редуцирован
и а п о 0 1 ю О Нарушения сознания
Тошнота и рвота
Головокружение
Потеря ориентировки во времени и пространстве
Очаговые Афазия
Парезы
Параличи
Нарушения чувствительности
Примечания:
ТИА в анамнезе:_, в_году. Проявления ТИА:
Назначенное лечение:
Наличие в анамнезе ИБС:_. Проявления ИБС:
Стабильная стенокардия напряжения в анамнезе:_, с_года. ФК
Нестабильная стенокардия в анамнезе:_. Симптомы:_
ОИМ в анамнезе:_, в_году
Локализация_
Принимаемое лечение в течение последнего месяца:
ХСН в анамнезе:_, с_года. Стадия_, ФК (по КУ11А)
Принимаемое лечение в течение последнего месяца:_
Вредные привычки:
Индивидуальная карта пациента.
«Оценка влияния этилметилгидроксипиридина малага (ЭМГПМ) на активность изоферментов цитохрома Р450 2С9 и 3 А4 при курсовом применении у пациентов с ЦВБ для прогнозирования межлскарствснных взаимодействий на уровне биотрансформации лекарственных средств».
Курение:_с_года._
Стаж:_пачка/лет, ИКЧ_
Алкоголь: ~_мл (в пересчете на чистый этанол) в неделю.
Аллергические реакции, непереносимость ЛС:_
Другие лекарственные препараты, принимаемые в течение последнего месяца: Препарат Доза, кратность Показания
применения
Физикальное обследование (на момент визита):
Общее состояние: удовлетворительное, средней тяжести, тяжелое
Положение: активное, пассивное, вынужденное_
Кожные покровы: нормальной окраски, бледные, гиперемия
Цианоз: акроцианоз, диффузный цианоз, нет
Отеки: пастозность, умеренные, выраженные, массивные, нет
Дополнительные данные
ЧСС:_уд./мин, Рэ:_уд./мин, АД_/_мм рт. ст.
Тоны сердца ясные, глухие, приглушенные. Ритм правильный, неправильный.
Дефицит пульса: нет,_уд./мин.
Частота дыхательных движений:_/мин.
Дыхание везикулярное, ослаблено_
Хрипы: нет, сухие, влажные
Живот мягкий, безболезненный, в объеме не увеличен,
Печень
Стул без особенностей,_
Мочеиспускание свободное, безболезненное,
Нервно-психический статус (на момент визита):
Уровень сознания: в норме / ступор / сопор / кома. Ориентация во времени: полная / частичная / дезориентирован. Ориентация в пространстве: полная / частичная / дезориентирован.
Выражение лица: спокойное / возбужденное / страдальческое / напряженное / тревожное / отстраненное.
Субъективные признаки:
Засыпание: незатруднено / затруднено_
Сон: поверхностный / глубокий. Частные пробуждения:_.
Индивидуальная карта пациента.
«Оценка влияния этилметилгидроксипиридина малага (ЭМГИМ) на активность изоферментов цитохрома Р450 2С9 и 3 А4 при курсовом применении у пациентов с ЦВБ для прогнозирования мсжлекарствснных взаимодействий на уровне биотрансформации лекарственных средств».
Сои приносит чувство отдыха, бодрости:_.
Пробуждение: легкое / затруднено. Память хорошая / снижена.
В течение дня отмечает: раздражительность, апатию, частую смену настроения. Примечания:_
Лабораторные исследования:
Биохимический анализ крови (от_/_/_):
креатинин_мкмоль/л, ACT_EU/L, AJIT_EU/L.
Инструментальные методы исследования:
ЭКГ (от_/_/_):_
Консультации специалистов:
Окулист (от_/_/_):
Невролог (от_/_/_):
Диагноз (по истории болезни):
Основное заболевание:
Сопутствующая патология:
Критерии включения в исследование
У пациента клиническая и анамнестическая картина церебро-васкулярной болезни
Критерии исключения из исследования_
Прием ингибиторов и/или индукторов СУР2С9 или СУРЗА4
Нарушение функции печени (значительное повышение печеночных трансаминаз - более 2 норм)
Острая почечная недостаточность (прогрессирующие повышение концентрации сывороточного креатинина более 1,5 норм (172 ммоль/л для мужчин, 145 ммоль/л для женщин) или прогрессирующее снижение диуреза - менее 0,5 мл/кг за 6 ч) Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам, а также непереносимость изучаемого препарата.
У пациента хроническое заболевание, которое может помешать проведению
Индивидуальная карта пациента.
«Оценка влияния этилметилгидроксипиридина малага (ЭМГПМ) на активность изоферментов цитохрома Р450 2С9 и 3 А4 при курсовом применении у пациентов с ЦВБ для прогнозирования мсжлекарственных взаимодействий на у ровне биотрансформации лекарственных средств».
исследования (злокачественные новообразования в течение последних пяти лет, алкоголизм, наркомания, неконтролируемый сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, выраженная обструкция дыхательных путей) Психическое заболевание или недееспособность Беременность или период лактации
Больной соответствует критериям включения и не имеет критериев исключения из данного исследования:_
Назначенная терапия:
Препарат Доза, кратность применения
Результаты теста ММвЕ (дата проведения:_/_/_):
до назначения ЭМГПМ:_баллов
Результаты теста с лозартаном (дата проведения:_/_/_):
Отношение Е-3174/лозартан в моче до назначения ЭМГПМ:
Е-3174
лозартан
Е-3174/лозартан
НЛР при приеме лозартана выявлены / не выявлены.
Результаты теста на активность СУРЗА4 (дата проведения:_/_/_):
Отношение бр-гидроксикортизол/кортизол в моче до назначения ЭМГПМ:
бр-гмдрокхикортизол кортизол
бр-гидроксикортизол/кортизол
Комментарии:
Подпись исследователя
Индивидуальная карта пациента.
«Оценка влияния этокеидола на активность изоферментов цитохрома Р450 2С9 и 3 А4 при курсовом применении у пациентов с ЦВБ для прогнозирования межлекарственных взаимодействий на у ровне оиотрансформации лекарственных средств».
Индивидуальная карта пациента (2 визит) УИН пациента: Ф. И. О.:
Физикальное обследование (на момент визита):
Общее состояние: удовлетворительное, средней тяжести, тяжелое. Положение: активное, пассивное, вынужденное. Кожные покровы: нормальной окраски, бледные, гиперемия
. Цианоз: акроцианоз, диффузный цианоз, нет . Отеки: пастозность, умеренные, выраженные, массивные, нет . Дополнительные данные
ЧСС: уд./мин, Рэ: уд./мин, АД / мм рт. ст.. Тоны сердца ясные, глухие, приглушенные. Ритм правильный, . Дефицит пульса: нет,
уд./мин.
Частота дыхательных движений: /мин. Дыхание везикулярное, ослаблено
. Хрипы: нет, сухие, влажные
Живот мягкий, безболезненный, в объеме не увеличен.
Печень
Стул без особенностей, . Мочеиспускание свободное, безболезненное,
Нервно-психический статус (на момент визита):
Уровень сознания: в норме / ступор / сопор / кома. Ориентация во времени: полная / частичная / дезориентирован. Ориентация в пространстве: полная / частичная / дезориентирован.
Выражение лица: спокойное / возбужденное / страдальческое / напряженное / тревожное /
отстраненное
Субъективные признаки:
Засыпание: незатруднено / затруднено
Сон: поверхностный / глубокий. Частные пробуждения: . Сон приносит чувство отдыха, бодрости:
Пробуждение: легкое / затруднено. Память хорошая / снижена.
В течение дня отмечает: раздражительность, апатию, частую смену настроения. Примечания:
Динамика состояния пациента на фоне курсового приема Этокеидола:
Лабораторные исследования:
Биохимический анализ крови (от / _/_ ): креатинин мкмоль/л, ACT EU/L,
АЛТ EU/L.
Результаты теста MMSE (дата проведения: / / ): после курса лечения Этоксидолом: баллов
Результаты теста с лозартаном (дата проведения: / / ): Отношение Е-3174/лозартан в моче после курса лечения Этоксидолом:
Е-3174 лозартан Е-3174/лозартан
НЛР при приеме лозартана выявлены / не выявлены.
Индивидуальная карта пациента.
«Оценка влияния этокеидола на активность июферментов цитохрома Р450 2С9 и 3 А4 при курсовом применении у пациентов с ЦВБ для прогнозирования межлекарственных взаимодействий на у ровне оиотрансформации лекарственных средств».
Результаты теста на активность СУРЗА4 (дата проведения: / / ): Отношение бР-гидроксикортизол/кортизол в моче после курса лечения Этоксидолом:
бр-гидроксикортизол кортизол
бР-гидроксикортизол/кортизол _
НЛР при курсовом применении Этокеидола выявлены / не выявлены.
Комментарии:
Подпись исследователя
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.