Разработка методик совместного количественного определения лекарственных веществ – субстратов-маркеров различных изоферментов цитохрома p450 методом lc-ms/ms тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Егоренков Евгений Андреевич

• Егоренков Евгений Андреевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Егоренков Евгений Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика системы биотрансформации ксенобиотиков

1.2. Характеристика системы цитохрома Р-450

1.3. Основные методы изучения активности CYP

1.4. Методики фенотипирования отдельных изоферментов CYP

1.5. «Коктейльные» методы фенотипирования изоферментов CYP

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Физико-химические свойства исследуемых веществ

2.2. Оборудование

2.3. Реактивы

2.4. Статистическая обработка

ГЛАВА 3. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Выбор внутреннего стандарта

3.2. Разработка методики количественного определения аналитов в моче

3.2.1. Отбор проб, пробоподготовка

3.2.2. Подбор хроматографических условий

3.3. Разработка методики количественного определения аналитов в плазме крови

3.3.1. Отбор проб, пробоподготовка

3.3.2. Подбор хроматографических условий

3.4. Валидация разработанных методик количественного определения аналитов в плазме крови и моче

3.4.1. Селективность

3.4.2. Линейность

3.4.3. Эффект матрицы и степень извлечения

3.4.4. Точность и прецизионность

3.4.5. Нижний рредел количественного определения

3.4.6. Перенос пробы

3.4.7. Стабильность

3.5. Результаты определения активности системы изофермента цитохрома P450 в различных исследованиях с помощью разработанной методики

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методик совместного количественного определения лекарственных веществ – субстратов-маркеров различных изоферментов цитохрома p450 методом lc-ms/ms»

Актуальность темы исследования

Одной из проблем современной медицины является возникновение нежелательных лекарственных явлений при приёме лекарственных средств. К таким явлениям относятся как прогнозируемые нежелательные лекарственные реакции (передозировка, побочные эффекты, связанные со свойствами ЛС), так и непрогнозируемые (непереносимость, аллергические и псевдоаллергические реакции). Нередко фармакокинетические параметры одного и того же препарата варьируют у различных пациентов даже одной этнической группы. Зачастую наибольший вклад в риск возникновения данных явлений вносит измененная активность ферментов метаболизма. Одной из основных систем ферментов, отвечающих за метаболизм как эндогенных, так и экзогенных веществ, является система цитохрома P450 (CYP), учавствующая в метаболизме практически всех лекарственных веществ. CYP включает в себя множество изоферментов, каждый из которых обладает собственной функцией в процессе метаболизма и катализирует определённые химические реакции превращения различных функциональных групп тех или иных ксенобиотиков и эндогенных веществ. На данный момент выделено более 1000 изоферментов CYP, объединенных в семейства и подсемейства. Несмотря на большое количество изоферментов, есть определенные изоферменты CYP, вносящие наибольший вклад в процессы биотрансформации по сравнению с другими изоферментами. Таковыми являются изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2D6. На их долю суммарно приходится около 80% известных лекарственных веществ. Помимо биотрансформации ксенобиотиков, данные изоферменты активно участвуют в метаболизме различных эндогенных соединений (глюкокортикоиды, холестерин). Существует несколько подходов к определению активности изоферментов CYP, одним из которых является метод фенотипирования, заключающийся в определении активности фермента по значению

«метаболического отношения» - отношения концентрации метаболита к концентрации субстрата в биожидкостях организма. На данный момент разработано большое количество методик определения активности индивидуальных изоферментов CYP. В последнее время, в связи с появлением таких высокочувствительных и селективных методов, как высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС), набирают популярность «коктейльные» методы фенотипирования, позволяющие определить активность нескольких изоферментов в одной пробе.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время в литературе описано несколько «коктейльных» методов определения активности различных изоферментов CYP, однако все они имеют ряд недостатков. Так, многие предложенные методы подразумевают использование лекарственных веществ-маркеров, являющихся

сильнодействующими веществами, либо способными вызвать нежелательные лекарственные реакции (хлорзоксазон у Bing Zhu et al., декстраметорфан у Kyung-Suk Oh et al., варфарин у S. Chainuvati). Ни в одном из описанных «коктейльных» методов не используются эндогенные субстраты, в то время как их использование может уменьшить риск возникновения побочных эффектов, тем самым повысив универсальность и безопасность метода. Методики пробоподготовки зачастую включают в себя параллельную многократную жидкостную экстракцию как из плазмы крови, так и из мочи, что значительно снижает возможность использования таких методов в повседневной лабораторной практике для определения активности метаболизма. Более того, некоторые авторы предлагают использование нескольких видов детекторов для количественного определения субстратов-маркеров и их метаболитов в раздельных пробах, что также затрудняет введение подобных методов в практику фармакокинетических лабораторий.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является разработка и валидация методик количественного определения субстратов-маркеров основных изоферментов CYP и их метаболитов при совместном присутствии в биожидкостях организма (плазма крови и моча) методом ВЭЖХ-МС/МС для определения их активности, используя при этом в качестве субстратов лекарственные вещества с низким риском возникновения нежелательных лекарственных реакций, либо, где это возможно, эндогенные субстраты.

Задачи исследования:

1. Провести анализ описанных в литературе методик определения активности изоферментов цитохрома P450 методом фенотипирования in vivo, на основании изученных данных выбрать основные изоферменты для изучения и их субстраты-маркеры с соответствующими метаболитами для определения активности выбранных изоферментов.

2. Разработать методики пробоподготовки образцов исследуемых биожидкостей (плазмы крови и мочи) для совместного изолирования аналитов.

3. Оптимизировать хроматографические условия для совместного количественного определения исследуемых веществ (кофеин/параксантин, лозартан/Б-3174, кортизол/6-в-гидроксикортизол, пинолин/6-гидрокси-1,2,3,4,-тетрагидро-в-карболин) в плазме крови и моче.

4. Провести валидацию разработанных методик количественного определения исследуемых веществ в плазме крови и моче.

5. Оценить возможность использования разработанных методик определения активности основных изоферментов CYP (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6) в практике фармакокинетических лабораторий.

Научная новизна

Разработаны условия пробоподготовки биообъектов для дальнейшего совместного определения активности CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 при совместном присутствии их специфических субстратов и метаболитов. В качестве субстратов для CYP1A2 и CYP2C9 подобраны широко распространённые лекарственные вещества c низким риском возникновения нежелательных лекарственных явлений в принимаемых дозировках (кофеин и лозартан, соответственно), в то время как для изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 подобраны эндогенные субстраты (кортизол и пинолин, соответственно) с целью снижения инвазивности метода.

Разработаны и валидированы методики количественного определения при совместном присутствии в плазме крови и моче кофеина, параксантина, лозартана, E-3174, кортизола, 6-^-гидроксикортизола, пинолина и 6-гидрокси-1, 2, 3, 4,-тетрагидро-в-карболина методом ВЭЖХ-МС/МС с целью фенотипирования основных ферментов метаболизма.

Теоретическая и практическая значимость

Разработаны теоретические подходы к использованию методик совместного количественного определения экзогенных и эндогенных веществ с целью определения активности основных изоферментов CYP, участвующих в метаболизме лекарственных средств (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6).

Полученные результаты и условия пробоподготовки могут быть рекомендованы для решения задач, связанных с определением активности цитохрома Р450 на примере других эндогенных и экзогенных субстратов его основных изоферементов в различных комбинациях.

Результаты диссертационного исследования представляют практическую значимость для специалистов фармакокинетических лабораторий и клинических фармакологов, осуществляющих подбор оптимальной фармакотерапии при использовании препаратов с узким терапевтическим диапазоном действия, а также при лечении пациентов с полипрагмазией либо заболеваниями, влияющими на активность системы метаболизма.

Основные положения, выносимые на защиту:

- Разработанные методики проподготовки образцов биожидкости (плазмы крови и мочи), позволяющие изолировать исследуемые лекарственные вещества и эндогенные соединения (кофеин, параксантин, лозартан, E-3174, кортизол, б-^-гидроксикортизол, пинолин и 6-гидрокси-1, 2, 3, 4,-тетрагидро-^-карболин) при совместном присутствии.

- Разработанные аналитические методики совместного количественного определения аналитов в плазме крови и моче методом ВЭЖХ-МС/МС.

- Результаты валидации разработанных аналитических методик совместного количественного определения аналитов в плазме крови и моче методом ВЭЖХ-МС/МС по основным параметрам: селективность, линейность, эффект матрицы, степень извлечения, точность и прецизионность, предел количественного определения, перенос пробы, стабильность.

- Результаты определения активности изоферментов CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 в различных исследованиях с помощью разработанных методик пробоподготовки и количественного определения.

Методология и методы исследования

Методология исследования заключалась в изучении литературных данных по теме исследования, оценке актуальности темы и степени ее разработанности, постановке соответствующих целей и задач исследования по разработке методик совместного определения лекарственных веществ -субстратов-маркеров различных изоферментов цитохрома P450 методом LC-MS/MS, обработке полученных данных, формулировании выводов на основе результатов и определении практической значимости результатов работы. Валидация методик проводилась согласно «Руководства по экспертизе лекарственных средств. Том 1» под редакцией А.Н. Миронова, 2013 г., а также руководств FDA и EMA. Статистическая обработка полученных результатов измерения проводилась с использованием программ IBM SPSS Statistics 23.0.0.0 и Microsoft Excel 2016 методом описательной статистики и T-критерия

для независимых выборок с целью выявления различий между средними значениями.

Достоверность научных положений и выводов

Первичные данные, полученные в результате проведенного исследования с использованием ВЭЖХ-МС/МС, являются достоверными. Разработанные методики удовлетворяют критериям приемлемости валидационных параметров. Использованное оборудование зарегестрировано в Реестре средств измерений и имеет соответствующие свидетельства о поверке.

Апробация результатов исследования

Основные положения работы и результаты исследования доложены на научном совете НИИ Фармации «Достижения и перспективы молодых ученых НИИ Фармации» (Москва, 2014), на Конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕААО) (Барселона, 2015). Апробация диссертации состоялась «31» августа 2016 г. на заседании кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева фармацевтического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в проведении экспериментальных исследований, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проведена разработка, валидация методик совместного количественного определения исследуемых аналитов методом ВЭЖХ-МС/МС, статистическая обработка результатов исследования. Вклад автора является определяющим на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально -теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику.

Внедрение результатов исследования

Разработанные в результате проведенной работы методики внедрены в лабораторную практику для определения активности метаболизма в лаборатории клинической фармакологии ФГБУ «ГНЦ Институт

Иммунологии» ФМБА России и отдела клинической фармакокинетики Центра клинической фармакологии ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом научных исследований ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), комплексная тема: «Совершенствование образовательных технологий додипломного и последипломного образования медицинского и фармацевтического образования». Номер государственной регистрации 01.2.011.68237.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 «Фармацевтическая химия, фармакогнозия». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 4 паспорта специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, 5 общих выводов и списка использованных источников. Диссертация включает 13 таблиц и 14 рисунков. Библиографический список содержит 122 источника, из них 112 на иностранных языках.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, из них 3 - в изданиях из Перечня ВАК, 2 - в издании, включенном в базу Scopus и Web of Science.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика системы биотрансформации ксенобиотиков

Ежедневно человеческий организм подвергается воздействию чужеродных химических соединений, называемых ксенобиотиками. Они проникают в организм через желудочно-кишечный тракт, кожу, легкие в составе вдыхаемого воздуха, пищи, напитков и лекарственных средств. Организм реагирует на лекарственные вещества так же, как и на любой другой ксенобиотик. Некоторые гидрофильные лекарственные вещества выводятся почками в неизмененном виде. Лекарственные вещества, обладающие большей липофильностью, вступают в реакцию с различными ферментами, трансформирующими их химическую структуру. Соответственно, метаболизм (биотрансформация) - широкое понятие, собирающее в себя химические превращения, происходящие с химическими веществами в организме [1]. Результатом процессов метаболизма лекарственных веществ является снижение липофильности вещества, повышение его гидрофильности, а также изменение фармакологической активности лекарственного вещества.

Метаболизм большинства лекарственных веществ осуществляется в печени, однако данный процесс может проходить и в других органах: желудочно-кишечный тракт, легкие, почки и т.д. В целом, все химические процессы биотрансформации химических веществ разделяют на две группы, известные как фазы метаболизма I и II:

• Реакции I фазы (несинтетические). В процессе этих реакций, лекарственные вещества образуют метаболиты с большей гидрофильностью, чем субстрат, за счет образования активных функциональных групп, что повышает способность молекулы к конъюгации. Одними из основных реакций I фазы являются реакции окисления, в частности - реакции присоединения гидроксильного радикала (-ОН). Основными катализаторами данных реакций являются ферменты, называемые оксидазами со смешанной функцией. Данные ферменты обладают низкой субстратной специфичностью, поэтому они окисляют различные лекарственные вещества. К реакциям I фазы метаболизма также относятся процессы востановления и гидролиза [75].

• Реакция II фазы (синтетические реакции). В процессе данных реакций лекарственные вещества и его метаболиты связываются с различными эндогенными веществами, в результате чего образуются хорошо растворимые в воде конъюгаты, легко выводимые с мочой или с желчью. Условием вступления молекулы лекарственного вещества в реакцию II фазы является наличие химически активного радикала, к которому сможет присоединиться конъюгирующая молекула. Если активные радикалы имеются у молекулы лекарственного вещества изначально, то связывание с конъюгантом может осуществиться без предварительных реакций I фазы биотрансформации. В случае отсутствия активных радикалов, последние приобретаются молекулой в процессе ракций I фазы метаболизма [1,75].

Одним из основных ферментов метаболизма, отвечающих за биотрансформацию практически всех ксенобиотиков, в том числе и лекарственных веществ, является система цитохрома Р450, катализирующая около 70% реакций I фазы метаболизма [76].

1.2. Характеристика системы цитохрома Р-450

Цитохром Р-450, в литературе обозначаемый CYP, представляет собой группу ферментов, осуществляющую не только биотрансформацию лекарственных веществ и других ксенобиотиков, но и участвующих в синтезе желчных кислот, стероидных гормонов, простаноидов (тромбоксана А2, простациклина 12). Впервые цитохром Р450 обнаружили КН^епЬе^ и ОагйпсеП в микросомах печени крысы в 1958 году [76,77].

Филогенетические исследования показали, что первые варианты данной системы ферментов в живых организмах образовались 3 миллиарда лет назад. Цитохром Р450 является гемсодержащим белком. Своё название данная система получила засчёт образования характерного комплекса с оксидом углерода (II), обладающим максмимумом поглощения при длине волны 450 нм. [1,76,77].

Цитохром P450 обнаружен во многих органах: почках, легких, кишечнике, головном мохге, коже, плаценте, легких, однако наибольшее его количество находится в клетках печени. Данная система изоферментов обладает способностью химически превращать подавляющее большинство химических соединений различной природы, при этом основной реакцией является гидроксилирование. Цитохромы Р450 являются монооксигеназами, поскольку в процессе окисления один из атомов кислорода помещается в молекулу субстрата, а второй - в воду, что отличает их от диоксигеназ, включающих оба атома кислорода в субстрат [1,75,78].

Цитохром Р450 обладает большим количеством изоферментов, чье число на данный момент составляет более тысячи. Огромное число изоферментов данной системы разделяют на семейства и подсемейства в

зависимости от гомологичной последовательности нуклеотидов и аминокислот [78]. Изоферменты, обладающие аминокислотной идентичностью более, чем на 40%, группируются в семейства, число которых на настоящее время составляет 36, изоферменты которых идентичны по своему аминокислотному составу более чем на 40%, 12 из которых обнаружены в организме млекопитающих. Подсемейства образуют изоформы СУР с гомологичностью аминокислотного состава более, чем на 55% (Таблица №1). Семействам цитохромов Р450 присвоена римская нумерация, подсемейства же обозначаются римскими цифрами и латинской буквой. В основном обозначение изоферментов СУР представляет собой условный номер из арабской цифры, обозначающая семейство, следующей далее латинской буквы, обозначающая подсемейство, и арабской цифрой в конце, которая соответствует конкретному изоферменту [76,79]. К примеру, изофермент СУР2С9 соответствует изоферменту из семейства 2, подсемейства ПС. Изоферменты цитохрома Р-450 обладают различной субстратной специфичностью, а также ингибиторами и индукторами). Однако зачастую встречается перекрестная субстратная специфичость между изоферментами различных семейств. Например, противовирусное лекарственное средство ритонавир метаболизируется 7 изоферментами с образованием различных метаболитов [1,5,81].

В следующей таблице приведена краткая информация о функции семейств цитохрома, количестве подсемейств и количестве генов, кодирующие данные семейства [2].

Семейство Функция Количество подсемейств Количество генов

CYP I Метаболизм лекарственных средств и других ксенобиотиков, в том числе и полициклических ароматических углеводородов 2 3 гена

CYP II Метаболизм лекарственных средств, стероидов и др. экзогенных и эндогенных веществ 12 17 генов,11 псевдогенов

CYP III Метаболизм лекарственных средств, прочих ксенобиотиков и эндогенных веществ 1 4 гена, 2 псевдогена

CYP IV Метаболизм арахидоновой кислоты и жирных кислот 5 11 генов, 7 псевдогенов

CYP V Синтез тромбоксана А2 1 1ген

CYPVIIA 7-альфа-гидроксилирование стероидного ядра 1 Нет данных

CYPVIIB 7-альфа-1идроксилирование в гелевнем мозге 1 Нет данных

CYPVIIIA Синтез простациклина И 1 Нет данных

CYPVIIIB Биосинтез желчных кислот 1 Нет данных

CYP XI Биосинтез стероидов 3 гена

CYP XVII Биосинтез стероидов. 17-альфа-гидроксилирование 1 1 ген

CYP XIX Биосинтез стероидов, ароматизация эстрогенов 1 1 ген

CYP XXI Биосинтез стероидов 1 1 ген, 1 псевдоген

CYPXXIV Деградация витамина Б 1 1 ген

CYPXXVIA Гидроксилирование ретиноевой кислоты 1 Нетданных

CYPXXVIB Гидроксилирование ретиноевой кислоты 1 Нет данных

CYPXXVIIA Биосинтез желчных кислот 1 Нет данных

CYPXXVIIAB 1 -альфа-гидроксилирование витамина Б3 1 Нет данных

CYPXXVIIC Функция неизвестна 1 Нет данных

CyPXXXIX Функция неизвестна 1 Нет данных

CYP XXXVI 24-гидроксилирование холестерина 1 Нет данных

CYPXXXXXI Биосинтез холестерина. 14-альфа-диметилирование ланостерола 1 1 ген, 2 псевдогена

На Рисунке 1 представлена диаграмма, демонстрирующая процентное соотношение метаболизируемых ксенобиотиков основными изоферментами цитохрома Р450 [3].

■ СУР1А2

■ СУР2Е1

■ СУРЗА4

■ аР2С9

■ СУР2С19 ■аР206

■ СУР2В6

Рисунок 1 — Диаграмма, демонстрирующая процентное соотношение метаболизируемых ксенобиотиков основными изоферментами цитохрома Р450 [3]

В результате анализа данных из различных литературных источников были выделены изоферменты CYP, представляющие наибольший интерес для изучения в данной работе.

СУР1Л2 - метаболизирует порядка 2-8% известных лекарственных средств, эндогенный субстрат неизвестен [4]. В основном находится в печени и метаболически активирует проканцерогенные гетероциклические амины, формирующиеся при обработке продуктов питания с помощью температуры [4]. Основными субстратами CYP1A2 являются производные ксантина (кофеин, теофиллин) [5], а также многие антидепрессанты (амитриптилин, хломипрамин, имипрамин), некоторые атипические антипсихотики (хлозапин, оланзапин, галоперидол) [6], некоторые ингибиторы тирозинкиназы (эрлотиниб), миорелаксанты (циклобензаприн), эстрадиол, парацетомол и др [7]. К сильным ингибиторам CYP1A2 относятся многие фторхинолоны, верапамил и ципрофлоксацин. К индукторам данного фермента относятся, прежде всего, компоненты табачного дыма, броколли, брюссельской капусты, эхинацеи, инсулин, а также некоторые лекарственные вещества (нафциллин, модафинил, омепразол) [8,9].

СУР2С9 - метаболизирует около 10-15% известных лекарственных средств, проходящих I фазу метаболизма [10,11]. Данный изофермент в основном

находится в печени, и уровень экспрессии CYP2C9 является одним из наибольших среди всех ферментов CYP, уступая лишь изоферменту CYP3A4 [12,13]. Основными субстратами CYP2C9 являются нестероидные противовоспалительные препараты (целекоксиб, диклофенак, ибупрофен), блокаторы ангиотензиновых рецепторов II типа (ирбесартан, лозартан), а также некоторых непрямых антикоагулянтов (варфарин) и пероральных гипогликемических средств [13,88]. К эндогенным субстратам данного изофермента относятся вещества триптаминового ряда (в частности, 5-гидрокситриптамин) и ненасыщенные жирные кислоты [72]. Изофермент CYP2C9 обладает высоким полиморфизмом, и изменения в метаболической активности, вызванные вариацией изоформ CYP2C9, играют ключевую роль в патогенезе различных нежелательных лекарственных явлений. Пациенты с низкой активностью изофермента находятся в группе риска возникновения нежелательных лекарственных явлений при назначении таких лекарственных веществ - субстратов CYP2C9 с узким терапевтическим окном, как варфарин, фенитоин, глипизид и толбутамид [14].

СУР3Л4 - отвечает за метаболизм многих веществ как эндогенного происхождения (стероидные гормоны, липиды, желчные кислоты), так и ксенобиотиков, включая лекарственные вещества, токсичные вещества окружающей среды и природные соединения, содержащиеся в продуктах питания [15,16]. Данный изофермент считается основным из всех изоферментов CYP, поскольку его доля в организме составляет около 80% из всего количества изоферментов CYP, при этом он обнаруживается не только в печени, но и простате, молочных железах, клетках эпителия тонкого и толстого кишечника, и даже в клетках головного мозга [17,18]. CYP3A4 метаболизирует более половины используемых на сегодняшний день лекарственных веществ [1], включая противоопухолевые препараты, имуннодепрессанты, противогрибковые препараты, макролиды, трициклические антидепрессанты и многие другие. Так как данный изофермент содержит большое количество субстратов, равно как ингбиторо и индукторов, зачастую происходит изменение активности CYP 3A4,

вызванное как межлекарственным взаимодейтвием, так и воздействием ксенобиотиков из окружающей среды и продуктов питания (например, природные соединения грейпфрутового сока подавляет активность CYP3A4) [19,20,69].

CYP2D6 - метаболизирует около 30% известных лекарственных средств, а также является дополнительным изоферментом метаболизма многих ксенобиотиков, включаясь в метаболические процессы при недостаточной активности прочих изоферментов [17,89]. В основном находится в печени, однако большое количество CYP2D6 обнаружено так же в ЦНС [18]. Является одним из изоферментов CYP, обладающих самым множественным полиморфизмом (известно более 100 изоформ CYP2D6). Субстратами являются трицикличиские антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин), опиоды (кодеин, трамадол, оксикодон), антипсихотики (галоперидол, рисперидон), бета-блокаторы и многие другие [1,21,101]. За метаболизм многих наркотических средств (MDMA, амфетамин и прочие производные фенилэтиламина, синтетические каннабиноиды) отвечает также CYP2D6 [22,23].

1.3. Основные методы изучения активности CYP

Межиндивидуальные различия в скорости метаболизма ЛС наиболее часто являются причиной межиндивидуальных различий в фармакокинетике, а, следовательно, в фармакологическом ответе. Скорость метаболизма ЛС зависит от активности того или иного фермента, которая, в свою очередь, зачастую является генетически детерминированной функцией. Однако на активность ферментов метаболизма могут влиять внешние факторы, значительно её изменяя (возраст, пищевой рацион, вредные привычки, сопутствующие заболевания,

сопутствующая лекарственная терапия и т.д.). Таким образом, можно выделить 2 подхода к изучению скорости метаболизма лекарственных веществ -генотипирование и фенотипирование.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Егоренков Евгений Андреевич, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1 Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Издательство «Реафарм», 2004.144 с.

2 Клиническая фармакогенетика /Сычёв Д. А. [и др.][под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова] М.: ГЭОТАР, 2007. 248с.

3 Virginie Y Martiny, Maria Miteva. Advances in Molecular Modeling of Human Cytochrome P450 Polymorphism // Journal of Molecular Biology. 2013. Vol.7. P.207(21).

4 Handbook of drug metabolism, Second Edition / Ed. by Paul G . Pearson and Larry C . Wienkers - Florida: CRC Press. 2008. 675 p.

5 D.F.V. Lewis, M. Dickins, P.J. Eddershaw, M.H. Tarbit, P.S. Goldfard. Cytochrome P450 Substrate Specifities, Substrate structural Templates and Enzyme Active Site Geometries // Drug metabolism and drug interctions. 1999. Vol.15. P.151.

6 SF. Zhou et al. Structure, function, regulation and polymorphism and the clinical significance of human cytochrome P450 1A2. // Drug Metabolism Review. 2010. Vol.42(2). P.268-354.

7 B. Wang. Synthetic and natural compounds that interact with human cytochrome P450 1A2 and implications in drug development. // Current Medicinal Chemistry. 2009. Vol.16 (31). P. 4066-218.

8 M.O'Malley et al. Effects of cigarette smoking on metabolism and effectiveness of systemic therapy for lung cancer. // Journal of Thoracic Oncology. 2014. Vol.9(7). P.917-26.

9 J. Christopher Gorski et al. The Effect of Echinacea (Echinacea purpurea Root) on Cytochrome P450 Activity in Vivo. // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2004. Vol.75. P. 89-100

10 ZK Ali et al. CYP2C9 polymorphisms: considerations in NSAID therapy. // Current Opinion in Drug Discovery and Development. 2009. Vol. 12. P. 108-114.

11 CR Lee et al. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data. // Pharmacogenetics. 2002. Vol. 12. P. 251-263.

12 MG Soars et al. A comparison of relative abundance, activity factor and inhibitory monoclonal antibody approaches in the characterization of human CYP enzymology. // British Journal of Clinical Pharmacology. 2005. Vol. 55. P. 175-181.

13 AE Rettie et al. Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: drug-drug interactions and pharmacogenetics. // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2005. Vol. 45. P. 477-494.

14 M. Pirmohamed et al. Cytochrome P450 enzyme polymorphisms and adverse drug reactions. // Toxicology. 2003. Vol. 192. P. 23-32.

15 I.G.Denisov et al. Structure and chemistry of cytochrome P450. // Chemical Reviews. 2005. Vol.105(6). P.2253-2277.

16 T.L.Domanski et al. Phenylalanine and tryptophan scanning mutagenesis of CYP3A4 substrate recognition site residues and effect on substrate oxidation and cooperativity. // Biochemistry. 2001. Vol.40(34). P.10150-10160.

17 U.M.Zanger et al. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. // Pharmacology and Therapeutics. 2013. Vol. 138(1). P. 103-141

18 C.S. Gerguson et al. Cytochrome P450 enzymes in the brain: emerging evidence of biological significance. // Trends in Pharmacological Sciences. 2011. Vol.32(12). P.708-714.

19 H. Qui et al. The unique complexity of the CYP3A4 upstream region suggests a nongenetic explanation of its expression variability. Pharmacogenetics and Genomics. 2010. Vol.20(3). P.167-78.

20 M. Ratajewski et al. Aflatoxins upregulate CYP3A4 mRNA expression in a process that involves the PXR transcription factor. // Toxicological Letters. 2011. Vol. 205(2). P.146-53.

21 Labbé L. et al. Effect of gender, sex hormones, time variables and physiological urinary pH on apparent CYP2D6 activity as assessed by metabolic ratios of marker substrates //Pharmacogenetics and Genomics. - 2000. - T. 10. -№. 5. - C. 425-438.

22 V. Haufroid et al. CYP2D6 genetic polymorphisms and their relevance for poisoning due to amfetamines, opioid analgesics and antidepressants // Clinical Toxicology. 2015. Vol.53(6). P.501-510.

23 M.K. Su et al. Metabolism of classical cannabinoids and the synthetic cannabinoid JWH-018 // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2015. Vol.97(6). P.562-4

24 McGraw J, Waller D. Cytochrome P450 variations in different ethnic populations // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2012. Vol.8. P.371-382.

25 Grover S, Kukreti R. Functional Genetic Polymorphisms from Phase-II Drug Metabolizing // Enzymes - CNS Neuroscience Therapy. 2012. V.18. P.705-706.

26 Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G et al. SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450 enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions // Nucleic Acids Research. 2010. V.38. P.D237-D243.

27 Steven L. Dubovsky. The usefulness of genotyping

cytochrome P450 enzymes in the treatment of depression // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2014. V.11(3). P.1-11.

28 Sarah C. Preissner et al. Polymorphic Cytochrome P450 Enzymes (CYPs) and Their Role in Personalized Therapy // PLoS One. 2013. V.8(12). P.e82562.

29 Shimada T. et al. Characterization of (+/-)-bufuralol hydroxylation activities in liver microsomes of Japanese and Caucasian subjects genotyped for CYP2D6 // Pharmacogenetics. 2001. V.11(2). P.143-56.

30 de Leon J, Susce MT, Johnson M, Hardin M, Maw L et al. DNA microarray technology in the clinical environment: the AmpliChip CYP450 test for CYP2D6 and CYP2C19 genotyping. // CNS Spectrums. 2010. V.14. P.19-34.

31 Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, Wong ML, Licinio J et al. Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. // Molecular Psychiatry. 2004. V.9. P.442-473.

32 Marandi T et al. Debrisoquine and S-mephenytoin hydroxylation polynorphisms in a Russian population living in Estonia // European Journal of Clinical Pharmacology. 1997. V.53(3-4). P.257-260.

33 Metabolic Drug interactions / editors Levy R.H., Thummel K.E. et al. Lippincott Williams & Wilkins. V.2000. 793 p.

34 Perera V et al. Measurement of CYP1A2 activity: a focus on caffeine as a probe // Current Drug Metabolism. 2012. V.13(5). P.667-678.

35 Bosilkovska M. et al. Simultaneous LC-MS/MS quantification of P-glycoprotein and cytochrome P450 probe substrates and their metabolites in DBS and plasma // Bioanalysis. 2014. V.6(2). P.151-164.

36 Liu R et al. Effects of Panax notoginseng saponins on the activities of CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4 in rats in vivo // Phytotherapy Research. 2012. V.26(8) P.1113-1118.

37 Zadoyan G. et al. Effect of Ginkgo biloba special extract EGb 761® on human cytochrome P450 activity: a cocktail interaction study in healthy volunteers // European Journal of Clinical Pharmacology. 2012. V.68(5) P.553-560.

38 Yubero-Lahoz S et al. Changes in CYP1A2 activity in humans after 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy) administration using caffeine as a probe drug // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2012. V.27(6). P.605-613.

39 Jetter A, Kinzig-Schippers M, Skott A. Cytochrome P450 2C9 phenotyping using low-dose tolbutamide. // European Journal of Clinical Pharmacology. 2004. V.60(3). P.165-171.

40 George M, Shewade DG, Kumar SV, Adithan C. Effect of antituberculosis therapy on polymorphic drug metabolizing enzyme CYP2C9 using phenytoin as a probe drug. // Indian Journal of Pharmacology. 2012. V.44(4). P.485-488.

41 de Andres F et al. A rapid and simple LC-MS/MS method for the simultaneous evaluation of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4 hydroxylation capacity. // Bioanalysis. 2014. V.6(5). P.683-696.

42 Dorado P et al. Development of a HPLC method for the determination of losartan urinary metabolic ratio to be used for the determination of CYP2C9 hydroxylation phenotypes.// Drug Metabolism and Personalized Therapy. 2012. V.27(4). P.217-233.

43 Frank D. Et al. Evaluation of probe drugs and pharmacokinetic metrics for CYP2D6 phenotyping.// European Journal of Clinical Pharmacology. 2007. V.63(4) P.321-333.

44 Bapiro TE et al. The molecular and enzyme kinetic basis for the diminished activity of the cytochrome P450 2D6.17 (CYP2D6.17) variant. Potential implications for CYP2D6 phenotyping studies and the clinical use of CYP2D6 substrate drugs in some African populations.// Biochemical Pharmacology. 2002. V.64(9). P.1387-1398.

45 Duricova J et al. Cytochrome P450 2D6 phenotype and genotype in hypertensive patients on long-term therapy with metoprolol. // Bratislava Medical Journal. 2013. V.114(4). P.206-212.

46 Chen R et al. Alternative methods for CYP2D6 phenotyping: comparison of dextromethorphan metabolic ratios from AUC, single point plasma, and urine. // International journal of clinical pharmacology and therapeutics. 2016. Epub

47 Antunes MV et al. Development, validation and clinical application of a HPLC-FL method for CYP2D6 phenotyping in South Brazilian breast cancer patients. // Clinical Biochemistry. 2014. V.47(12). P.1084-1090.

48 Jiang XL et al. Pinoline may be used as a probe for CYP2D6 activity. // Drug Metabolism & Disposition. 2009. V.37(3). P.443-446.

49 Tay-Sontheimer J et al. Detection of an endogenous urinary biomarker associated with CYP2D6 activity using global metabolomics. // Pharmacogenomics. 2014. V.15(16) P.1947-1962.

50 De Kesel PM. Alternative Sampling Strategies for Cytochrome P450 Phenotyping. // Clinical Pharmacokinetics. 2016. V.55(2). P.169-184.

51 Elens L et al. Impact of POR*28 on the clinical pharmacokinetics of CYP3A phenotyping probes midazolam and erythromycin // Pharmacogenetics and Genomics. 2013 V.23(3). P.148-155.

52 Shibasaki H et al. Intraindividual and interindividual variabilities in endogenous cortisol 6ß-hydroxylation clearance as an index for in vivo CYP3A phenotyping in humans// Drug Metabolism & Disposition. 2013. V.41(2). P.475-479.

53 Shibasaki H et al. Use of endogenous cortisol 6ß-hydroxylation clearance for phenotyping in vivo CYP3A activity in women after sequential administration of an oral contraceptive (OC) containing ethinylestradiol and levonorgestrel as weak CYP3A inhibitors. // Steroids. 2014. V.87. P.137-144.

54 Virginie Y Martiny, Maria Miteva. Advances in Molecular Modeling of Human Cytochrome P450 Polymorphism // Journal of Molecular Biology. 2013. V.7. P.207-221.

55 MC Cornelis, A El-Sohemy, EK Kabagambe, Campos H. Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction // Journal of American Medical Assossiation. 2006. V.295(10). P.1135(41).

56 Handbook of drug metabolism, Second Edition / Ed. by Paul G . Pearson and Larry C . Wienkers - Florida: CRC Press. 2008. 675 p.

57 D.F.V. Lewis et al. Cytochrome P450 Substrate Specifities, Substrate structural Templates and Enzyme Active Site Geometries // Drug metabolism and drug interctions. 1999. V.15. P.151.

58 B. Zhu et al. Assessment of cytochrome P450 activity by a five-drug cocktail approach // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2001 V.70(5). P.61.

59 M. Christensen et al. The Karolinska cocktail for phenotyping of five human cytochrome P450 enzymes // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2003. V.73. P.517-528.

60 S. Chainuvati et al. Combined phenotypic assessment of cytochrome P450 1A2,2C9, 2C19, 2D6, and 3A, N-acetyltransferase-2, and xanthine oxidase activities with the ''Coopers- town 5 + 1 cocktail'' // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2003. V.74. P.437-447.

61 O.Q. Yin et al. Rapid determination of five probe drugs and their metabolites in human plasma and urine by liquid chromatography/tandem mass spectrometry: application to cytochrome P450 phenotyping studies // Rapid Communications in Mass Spectrometry. 2004. V.18. P.2921-2933.

62 N.K. Zgheib et al. Validation of incorporating flurbiprofen into the Pittsburgh cocktail // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2006. V.80. V.257-263.

63 J.Y. Ryu et al. Development of the ' 'Inje cocktail'' for high-throughput evaluation of five human cytochrome P450 isoforms in vivo // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2007. V.82. P.531-540.

64 K.S. Oh et al. High-sensitivity liquid chromatography-tandem mass spectrometry for the simultaneous determination of five drugs and their

cytochrome P450-specific probe metabolites in human plasma // Journal of Chromatography B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences. 2012. V.1 P.56-64.

65 S. Ghassabianet et al. A high-throughput assay using liquid chromatography-tandem mass spectrometry for simultaneous in vivo phenotyping of 5 major cytochrome p450 enzymes in patients // Therapeutic Drug Monitoring. 2009 V.31(2). P.239-46.

66 Tanaka S. et al. Simultaneous LC-MS/MS analysis of the plasma concentrations of a cocktail of 5 cytochrome P450 substrate drugs and their metabolites. Biol Pharm Bull. 2014;37(1):18-25.

67 В.В. Смирнов. Разработка методики определения кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче с целью установления активности изофермента CYP 3A4. диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук - М.:ГОУВПО "Московская медицинская академия". 2011. 95 с.

68 В.В. Смирнов, А.Ю. Савченко, Г.В. Раменская. Разработка и валидация методики количественного определения эндогенного кортизола и 6-в-гидроксикортизола в моче с целью определения активности изофермента CYP 3A4 // Биомедицина. 2010. Т. 1. № 4. С. 56-60.

69 Ainslie GR, Wolf KK, Li Y et al. Assessment of a candidate marker constituent predictive of a dietary substance-drug interaction: case study with grapefruit juice and CYP3A4 drug substrates. // The Journal of Pharmacology and experimental theurapeutics. 2014. Vol.351(3). P.576-584

70 Tomalik-Scharte D1, Lutjohann D, Doroshyenko O et al. Plasma 4beta-hydroxycholesterol: an endogenous CYP3A metric? // Clinical pharmacology and theurapeutics. 2009. V.86(2). P.147-153.

71 de Graan AJ, Sparreboom A, de Bruijn P et al. 40-hydroxycholesterol as an endogenous CYP3A marker in cancer patients treated with taxanes // British journal of clinical pharmacology. 2015. V.(3). P.560-568.

72 Rettie AE, et al. Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: drug-drug interactions and pharmacogenetics // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2005. V.45: 477-94.

73 Bing Zhu et al. Assessment of cytochrome P450 activity by a five-drug cocktail approach // Pharmacokinetics and Drug Disposition. 2001. V. 70(5). P. 455-461

74 Kyung-Suk Oh et al. High-sensitivity liquid chromatography-tandem mass spectrometry for the simultaneous determination of five drugs and their cytochrome P450-specific probe metabolites in human plasma // Journal of Chromatography B. 2012. V.895. P.56-64

75 Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., Раменская Г.В., Сычев Д.А., Андреев Д.А., Рейхарт Д.В. Метаболизм лекарственных препаратов под ред. Академика РМН, проф. Кукеса В.Г., чл.-корр. РАМН, проф. Фисенко В .П. / М.: Палея М, 2004.

76 Goodman & Gilman's: The Pharmacological basis of theurapeutics, Twelfth Edition. / New-York, McGraw-Hill. 2011. 2084 P.

77 Thomas F. Woolf. Handbook of drug metabolism / CRC Press, 1999. 612 P.

78 Cytochrome P450: structure, mechanism and biochemistry / edited by Paul R. Ortiz de Montellano. - 3rd ed. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, 2005. 689 P.

79 Phillips, I.R., Shephard E.A., Ortiz de Montellano, P.R. Cytochrome P450 Protocols / Humana Press, 2013. 315 P.

80 Р.Х. Абдрашитов, А.Е. Петухов, В.В. Смирнов. Разработка и валидация биоаналитической методики количественного определения пинолина и его метаболита 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина с целью определения активности изофермента CYP2D6 // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. №14 (1). С. 190-195.

81 G.R. Wilkinson . Drug metabolism and variability among patients in drug response // The New England Journal of Medicine. 2005. V.352(21) P.2211-2221.

82 K.N. Kanebratt et al. Cytochrome P450 induction by rifampicin in healthy subjects: determination using the Karolinska cocktail and the endogenous CYP3A4 marker 4beta-hydroxycholesterol // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2008. V.84(5). P.589-594.

83 N. Inui et al. Chronological effects of rifampicin discontinuation on cytochrome P450 activity in healthy Japanese volunteers, using the cocktail method. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(6):702-8

84 M.Bosilkovska et al. Geneva cocktail for cytochrome P450 and P-glycoprotein activity assessment using dried blood spots // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2014. V.96(3). P.349-359

85 R.A. Brench et al. In vivo modulation of CYP enzymes by quinidine and rifampin // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2000. V.68(4). P.401-411

86 L.M. Vesse et al. CYP2B6 mediates the in vitro hydroxylation of bupropion: potential drug interactions with other antidepressants // Drug Metabolism & Disposition. 2000. V.28(10). P.1176-1183.

87 C.F. Thorn et al. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for CYP1A2 // Pharmacogenetetics & Genomics. 2012. V.22(1). P.73-77

88 D. Van Booven et al. Cytochrome P450 2C9-CYP2C9 // Pharmacogenetetics & Genomics. 2010. V.20(4). P.277-281.

89 R.P. Owen et al. Cytochrome P450 2D6 // Pharmacogenetetics & Genomics. 2009. V.19(7). P.559-562.

90 S.M. de Morais et al. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans // Journal of Biological Chemistry. 1994. V.269(22). P.15419-15422

91 B. Link et al. Pharmacokinetics of intravenous and oral midazolam in plasma and saliva in humans: usefulness of saliva as matrix for CYP3A

phenotyping // British Journal of Clinical Pharmacology. 2008. V.66(4). P.473-84.

92 Y. Caraco et al. Phenytoin metabolic ratio: a putative marker of CYP2C9 activity in vivo // Pharmacogenetics. 2001. V.11(7). P.587-596.

93 J.M.Maglich et al. Nuclear pregnane x receptor and constitutive androstane receptor regulate overlapping but distinct sets of genes involved in xenobiotic detoxification // Molecular Pharmacology. 2002. V.62(3). P.638-646.

94 J.T. Backman et al. Rifampicin is only a weak inducer of CYP1A2-mediated presystemic and systemic metabolism: studies with tizanidine and caffeine // European Journal of Clinical Pharmacology. 2006. V.62(6). P.451-461.

95 U. Yasar et al. Intra-individual variability in urinary losartan oxidation ratio, an in vivo marker of CYP2C9 activity // British Journal of Clinical Pharmacology. 2002. V.54(2). P.183-185

96 U. Yasar et al. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2002. V.71(1). P.89-98.

97 A. Derungs et al. Effects of Cytochrome P450 Inhibition and Induction on the Phenotyping Metrics of the Basel Cocktail: A Randomized Crossover Study // Clinical Pharmacokinetics. 2015. Vol.55(1). P.79-91.

98 Donzelli M. et al. The basel cocktail for simultaneous phenotyping of human cytochrome P450 isoforms in plasma, saliva and dried blood spots // Clinical Pharmacokinetics. 2014. Vol.53(3). P.271-282.

99 De Andrés F. Evaluation of drug-metabolizing enzyme hydroxylation phenotypes in Hispanic populations: the CEIBA cocktail // Drug Metabolism and Drug Interactions. 2013. Vol.28(3). P.135-146.

100 Bosilovska M. Evaluation of Mutual Drug-Drug Interaction within Geneva Cocktail for Cytochrome P450 Phenotyping using Innovative Dried Blood Sampling Method // Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2016. Vol. 199(3). P.284-290.

101 Zhou SF. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: Part I // Clinical Pharmacokinetics. 2009. V.48(11). P.689-723.

102 Хубутия М.Ш., Чжао А.В., Джаграев К.Р. Трансплантация печени как радикальный метод лечения конечных стадий заболеваний печени // Хирургия. 2010. 8(47). С. 13-19

103 Шевченко О.П., Цирульникова О.М., Бугров А.В. Инсулиноподобный фактор роста-1 при трансплантации печени детям с врожденными и наследственными заболеваниями гепатобилиарной системы // Вестник трансплантологии и искуственных органов. 2012. 1. С. 50-54

104 Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Пищулина М.Э. Неоптерин при трансплантации печени детям с врожденными заболеваниями печени и желчевыводящих путей // Вестник трансплантологии и искуственных органов. 2012. 2. С. 58-62

105 Шевченко О.П., Цирульникова О.М., Лурье Ю.Э. Динамика гормона роста при трансплантации печени детям раннего возраста с заболеванием гепатобилиарной системы // Вестник трансплантологии и искуственных органов. 2012. 3. С. 31-36

106 13C-aminopyrine breath test accurately predicts long-term outcome of chronic hepatitis C / A. Rocco, G. de Nucci, G. Valente [et al.] // J. Hepatol. — 2012. — Apr. — Vol. 56 (4). — P. 782-7.

107 Superiority of the Child-Pugh classification to quantitative liver function tests for assessing prognosis of liver cirrhosis / I. Albers, H. Hartmann, J. Bircher, W. Creutzfeldt // Scand. J. Gastroenterol. — 1989. — Vol. 24. — P. 269-76.

108 Операции на печени : руководство для хирургов / В. А. Вишневский, В. А. Кубышкин, А. В. Чжао, Р. З. Икрамов. — М. : Миклош, 2003. — 153 с.

109 Prognostic value of galactose elimination capacity, aminopyrine breath test, and ICG clearance in patients with cirrhosis. Comparison with the Pugh score / С. Merkel, А. Gatta, М. Zoli [et al.] // Dig. Dis. Sci. — 1991. — Vol. 36. — P. 1197-203.

110 Assessment of hepatic reserve for indication of hepatic resection : decision tree incorporating indocyanine green test / H. Imamura, K. Sano, Y. Sugawara [et al.] // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. — 2005. — Vol. 12 (1). — P. 16-22.

111 Lee S. G. How I do it : assessment of hepatic functional reserve for indication of hepatic resection / S. G. Lee, S. Hwang // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. — 2005. — Vol. 12 (1). — P. 38-43.

112 Mukherjee S. Comparison of indocyanine green clearance with Child's-Pugh score and hepatic histology : a multivariate analysis / S. Mukherjee, M. A. Rogers, B. Buniak // Hepatogastroenterology. — 2006. — Vol. 53. — P. 1203.

113 Predictors of one-year pretransplant survival in patients with cirrhosis / M. Oellerich, M. Burdelski, H. U. Lautz [et al.] // Hepatology. — 1991. — Dec. — Vol. 14 (6). — P. 1029-34.

114 Mukherjee S. Comparison of indocyanine green clearance with Child's-Pugh score and hepatic histology : a multivariate analysis / S. Mukherjee, M. A. Rogers, B. Buniak // Hepatogastroenterology. — 2006. — Vol. 53. — P. 1203.

115 Гальперин Э. И. Регенерация печени при массивных ее резекциях и повреждениях / Э. И. Гальперин // Анналы хирург. Гепатологии. — 2002. — Т. 7, № 1. — С. 279.

116 Bergstorm MA, Ott H, Carlsson A, Neis M, Zwadlo-Klarwasser G, Jonsson CA, Merk HF, Karlberg AT, Baron JM. A skin-like cytochrome P450

cocktail activates prohaptens to contact allergic metabolites. - J Invest Dermatol 2007, May;127(5):1145-53. Epub 2006 Nov 23.

117 Smith CK, Moore CA, Elahi EN, Smart AT, Hotchkiss SA. Human skin absorption and metabolism of the contact allergens, cinnamic aldehyde, and cinnamic alcohol. - ToxicolApplPharmacol, 2000 Nov 1: 168(3);189-99.

118 L. Hagvall et al. Cytochrome P450-mediated activation of the fragnance compound geraniol forms potent contact allergen // Toxicology and Applied Pharmacology. 2008. V.233. P.308-313.

119 A. Lee et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in diphenylhydantoin-induced cutaneous adverse drug reactions // European Journal of Clinical Pharmacology. 2004. V.60. P.155-159.

120 K. Kulmatycki et al. Drug disease interactions: role of inflammatory mediators in disease and variability in drug response // Journal of Pharmaceutical Science, 2005. P.602-625.

121 N. Moriya et al. Different expression patterns of hepatic cytochrome P450s during anaphylactic or lipopolysaccharide-induced inflammation // Pharmazie. 2014. V.69. P.142-147.

122 Красных Л.М., Смирнов В.В., Егоренков Е.А и др. Метаболическая активность CYP3A4 у больных гормон-зависимой бронхиальной астмой // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2017. - Т. 80. № 11 - С. 7-9.