Значение онкомаркеров слюнной жидкости при плоскоклеточном раке органов полости рта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Кочурова, Екатерина Владимировна

• Кочурова, Екатерина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кочурова, Екатерина Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЗНАЧЕНИЕ ОНКОМАРКЕРОВ СЛЮННОЙ ЖИДКОСТИ

ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ОРГАНОВ ПОЛОСТИ РТА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Общая характеристика, этиология и современные взгляды на ' лечение и профилактику плоскоклеточного рака органов полости рта.

1.2. Общая характеристика опухолевых маркеров.

1.3. Слюнная жидкость и саливарные показатели.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Морфологическое исследование.

2.2.2. Стадирования плоскоклеточного рака органов полости рта.

2.2.3. Иммуноэлектрохемилюминесцентный анализ слюнной жидкости и плазмы крови больных плоскоклеточным раком органов полости рта.

2.3. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ОРГАНОВ ПОЛОСТИ РТА И ОЦЕНКА УРОВНЯ ОНКОМАРКЕРОВ.

3.1. Хирургическое лечение.

3.2. Лучевое лечение.

3. 3. Химиотерапевтическое лечение.

3.4. Клиническое значение онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови на этапах комбинированного лечения.

3.5. Клиническое значение онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови в зависимости от эффекта комбинированного лечения.

Глава 4. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОНКОМАРКЕРОВ ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ОРГАНОВ ПОЛОСТИ РТА

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ).

4.1. Значение маркеров слюнной жидкости.

4.2.3начение маркеров плазмы крови.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение онкомаркеров слюнной жидкости при плоскоклеточном раке органов полости рта»

Актуальность темы

По определению Всемирной организации здравоохранения, вопросы профилактики и раннего выявления болезни являются одними из важнейших задач. Многие болезни излечимы лишь на ранних стадиях. Рак органов полости рта (ОПР) несет не только онкологическую проблематичность, но и эстетическую. Поэтому актуальными являются задача ранней диагностики, возможность мониторирования и в связи с этим выбор более правильного варианта лечения [67, 125, 132, 172].

Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями органов полости рта с 1996 по 2006 г. повысилась с 4,26 до 4,55 на 100 тыс. населения [32].

Абсолютное большинство этих больных находится в возрасте 40 - 70 лет. Нередко рак полости рта встречается у молодых людей, в последние годы данная тенденция усиливается [25, 91, 157].

Этиология плоскоклеточного рака органов полости рта окончательно не изучена. В настоящее время считают, что развитию данной патологии способствуют длительное воздействие неблагоприятных метеорологических и канцерогенных факторов, травмы (химические, термические и механические), вредные привычки, профессиональные вредности, вирусные инфекции (Herpes zoster), заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, дефицит витаминов, гормональные и генетические нарушения, а также радиация [164, 167, 175].

Плоскоклеточный рак органов полости рта относится к опухолям, часто диагностируемым на поздней стадии [128], и составляет гетерогенную группу: рак языка, губы, дна полости рта, альвеолярной части нижней и/или верхней челюсти, слизистой оболочки щеки и твердого нёба. Отдаленное метастазирование происходит редко (1-5%) [148].

Рак органов полости рта быстро распространяется: рак языка быстро инфильтрирует дно полости рта; рак слизистой оболочки альвеолярной части нижней челюсти — костную ткань, щеку, дно полости рта; рак щеки — кожу и т.д. [71].

Плоскоклеточный рак полости рта встречается довольно часто на диагностическом этапе и в практике врачей-стоматологов. Но к проблеме плоскоклеточного рака органов полости рта привлечено внимание исследователей самых различных специальностей: хирургов, стоматологов, онкологов, иммунологов и др. [116, 176].

Опухолевые маркеры (онкомаркеры) представляют собой макромолекулы, в основном белки с углеводным или липидным компонентом, наличие и концентрация которых в периферической крови и/или другой биологической жидкости коррелируют в определенной степени с наличием и ростом злокачественной опухоли. Выявление их обычно указывает на существование опухоли. Они могут характеризовать определенным образом опухоль или дать данные о ее росте и о реакции на лечение. Также, онкомаркерами называют соединения, которые продуцируются опухолевыми клетками или организмом в ответ на развитие опухоли. [79, 82].

Изучение онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови позволяет расширить и уточнить наши представления о данной группе заболеваний. Широкое внедрение в практическое здравоохранение онкомаркеров позволяет разрабатывать оптимальные подходы к лечению больных раком и выявлять рецидивы и метастазы в доклинической стадии. Мониторинг с использованием онкомаркеров значительно дешевле и удобнее для пациента, чем радиологические процедуры [82].

Весьма важным является исследование значимости онкомаркеров слюнной жидкости как для дополнительной диагностики, так и для оценки эффективности комплексного лечения рака органов полости рта, так как до сегодняшнего дня онкомаркеры слюнной жидкости не исследовались, а также не были определены их референтные значения.

Цель работы: повышение качества диагностики и лечения больных плоскоклеточным раком органов полости рта путем разработки дополнительного метода диагностики и оценки эффективности комбинированного лечения с помощью онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови.

Задачи исследования:

1. Разработать методику забора слюнной жидкости и изучить референтные уровни онкомаркеров слюнной жидкости у пациентов без онкологических заболеваний.

2. Изучить количественный уровень онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови у больных плоскоклеточным раком органов полости рта.

3. Определить диагностическую чувствительность онкомаркеров на этапах диагностики, комбинированного лечения и динамики эффективности проведенного лечения.

4. Разработать интегральный показатель распространенности болезни и состояния больного.

Научная новизна

1. Проведено исследование слюнной жидкости на автоматическом иммуноэлектрохемилюминесцентном анализаторе и разработаны методики забора, разведения и анализа данного материала.

2. Выявлена референтная величина некоторых онкомаркеров слюнной жидкости у взрослых людей без онкологических заболеваний.

3. Определен уровень некоторых онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови у больных плоскоклеточным раком органов полости рта и проведен корреляционный анализ с референтными уровнями.

4. Разработан и внедрен интегральный показатель (ИП) распространенности болезни и общесоматического состояния больных злокачественными новообразованиями челюстно-лицевой области, отражающий стадии по классификациям TNM и ECOG WHO, который позволил определить перечень онкомаркеров для клинических этапов лечения.

Практическая значимость

На основании изучения клинических, гематосаливарных, гематологических, биохимических, цитологических и гистологических признаков плоскоклеточного рака органов полости рта разработаны дифференциально-диагностические уровни онкомаркеров слюнной жидкости, которые можно использовать как дополнительный метод диагностики, оценки эффективности комбинированного лечения и мониторирования болезни.

Доказана необходимость анализа уровня онкомаркеров слюнной жидкости при подозрении на плоскоклеточный рак органов полости рта.

Основные положения, выносимые на защиту

Уровни онкомаркеров у больных плоскоклеточным раком органов полости рта имеют существенные различия с уровнями онкомаркеров в контрольной группе пациентов.

Наличие онкомаркеров в составе слюнной жидкости у больных плоскоклеточным раком органов полости рта отражает особенности развития опухолевого процесса и отличается от показателей онкомаркеров в плазме крови.

Онкомаркеры (СА 72-4, АФП, СА 19-9, РЭА, СА 125, НСЕ, CYFRA 21-1 и ХГ) слюнной жидкости являются наиболее значимыми в дополнительной диагностике плоскоклеточного рака органов полости рта, мониторинге и скрининговых исследованиях.

Реализация результатов исследования

Материалы работы используются в учебном процессе на кафедрах хирургии и онкологии ГИУВ МО РФ. Рекомендации по применению нового метода диагностики плоскоклеточного рака органов полости рта внедрены и используются в клинической работе специализированных отделений ГВКГ им. Н.Н. Бурденко.

Апробация диссертации

Результаты исследования доложены и обсуждены на: научно-практической конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко (Москва, декабрь 2006 г.); XI Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербурге, май 2007 г.); Всеросийской научно-практической конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко с международным участием (Москва, декабрь 2008 г.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 6 - в центральной и 3 - в зарубежной печати. Получено 9 рационализаторских предложений.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы из 188 источников (95 отечественных и 93 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 35 таблицами и 16 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Кочурова, Екатерина Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Разработанный метод забора слюнной жидкости позволил определить уровни онкомаркеров, взятые за норму. Уровень онкомаркера СА 15-3 слюнной жидкости не менялся.

2. Повышенный уровень онкомаркеров слюнной жидкости встречали у всех исследуемых больных, кроме ПСА и СА 15-3. В плазме крови повышенные уровни встречали у РЭА, НСЕ, CYFRA 21-1, СА 15-3, СОЭ.

3. При исследовании онкомаркеров слюнной жидкости значимой диагностической чувствительностью при плоскоклеточном раке органов полости рта на всех этапах обследования больных обладает РЭА. При хирургическом лечении и рецидиве — также АФП. При первичном обследовании - АФП и CYFRA 21-1, в полной ремиссии- СА-72-4 и АФП, в стабилизации процесса— С А 72-4 и СА 125.

При исследовании онкомаркеров плазмы крови, значимой диагностической чувствительностью при плоскоклеточном раке органов полости рта при всех видах проведенного лечения обладают НСЕ и С А 15-3, а при химиотерапевтическом лечении также CYFRA 21-1. В частичной ремиссии и в стабилизации процесса — СА 19-9 и С А 15-3, при первичном обследовании и в прогрессировании процесса — также АФП, в полной ремиссии — СА 19-9 и АФП, а в рецидиве — С А 19-9, CYFRA 21-1 иСА 15-3.

4. Разработанный интегральный показатель распространенности болезни и общесоматического состояния больного при злокачественных новообразованиях челюстно-лицевой области позволил определить перечень онкомаркеров для клинических этапов лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс диагностических мероприятий при первичном обследовании больного плоскоклеточным раком органов полости рта и в процессе лечения следует включать исследования онкомаркеров слюнной жидкости.

2. Необходимо оценивать состояние больного плоскоклеточным раком органов полости рта по интегральному показателю распространенности болезни и общесоматическому состоянию - это комплекс, отражающий стадии по классификациям TNM и ECOG WHO, который позволяет определить перечень онкомаркеров для клинических этапов лечения.

3. Для дополнительной диагностики и мониторинга плоскоклеточного рака органов полости рта с помощью онкомаркеров необходимо использовать следующие наборы маркеров: при 1 степени интегрального показателя — СА 125 + АФП + CYFRA 21-1 + НСЕ + РЭА слюнной жидкости и/или СОЭ + СА 15-3 плазмы крови; уровень данных маркеров одновременно увеличивается у больных плоскоклеточным раком органов полости рта, несмотря на 0-1 ECOG WHO и I-II стадию болезни, т.е. пациент ведет активный образ жизни и самостоятельно себя обслуживает; при 2 степени интегрального показателя — РЭА + АФП + СА 125 + ХГ слюнной жидкости и/или СА 15-3 + НСЕ + CYFRA 21-1 + СОЭ плазмы крови; уровень данных маркеров одновременно увеличивается у больных плоскоклеточным раком органов полости рта, при 2-3 ECOG WHO и при любой стадии болезни — это больные, которые полностью либо частично себя обслуживающие; при 3 степени интегрального показателя — СА 72 - 4 + АФП + РЭА + СА 125+ НСЕ + ХГ слюнной жидкости и/или НСЕ + CYFRA 21-1 + СА 15-3 + СОЭ плазмы крови; данное повышение маркеров наблюдается у больных плоскоклеточным раком органов полости рта, при 3-4 ECOG WHO и при любой стадии болезни — это те больные, которые обслуживают себя частично либо полностью прикованы к постели.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кочурова, Екатерина Владимировна, 2009 год

1. Абелев Г. И. Альфа-фетопротеин: биология, биохимия, молекулярная генетика // Иммунология. — 1993. — №3. — С. 4 — 10.

2. Агапов B.C. Онкологические заболевания челюстно-лицевой области: Методическое пособие для студентов стоматологического факультета. М., 2000. — С. - 155.

3. Аксель Е.М., Двойрин В.В. Статистика злокачественных новообразований.1992.

4. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников Н.Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1992 г. М.: ОНЦ РАМН, 1994. - С. 252.

5. Алиев Б. М., Пачес А.И., Чуприк-Малиновская Т.П. Отдаленные результаты комплексного и комбинированного лечения местно распространенного рака слизистой оболочки полости рта// Вопр. онкол. 1990. - 36. - С. 1358 - 1361.

6. Алиев Б.М., Чуприк-Малиновская Т.П., Алекнавичус Э.Э., Кошалиев Э.Ш. Оценка различных вариантов гиперфракционированного облучения рака носоротоглотки и слизистой оболочки ртаЛ Мед. радиол. 1988. - №. 6. -С. 37-41.

7. Ахмадуллина Л.И. Приоритетные направления профилактики и ранней диагностики злокачественных новообразований в крупном промышленном городе: Автореф. дис. канд. мед. наук. Уфа, 2002. - 25 с.

8. Бабаев К. А. Длительная внутривенная инфузионная химиотерапия в сочетании с суперфракционированным облучением рака ротоглотки: Дис. канд. мед. наук. М., 1992.

9. Блинов Н.Н. TNM классификация злокачественных опухолей (МПРС). -СПб., 2002. С. 19-48, 115- 117.

10. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Плоскоклеточные раки головы и шеи// Химиотерапия опухолевых заболеваний. М., 1984.

11. Бондарь Г.В. и др. Справочник онколога. М.: МЕДпрессинформ, 2003.400 с.

12. Боровский Е.В., Иванов B.C., Максимовский Ю.М., Максимовская JI.H. Терапевтическая стоматология. -М., 1998. С 29-35.

13. Боровский Е.В., Леонтьев В.К. Биология полости рта.- М: Медицина, 1991. -302 с.

14. Бржезовский В.Ж. Роль фактора прогноза в оптимизации лечения плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта: Автореф. дисс.канд. мед. наук. -М., 1988.

15. Буляков Р. Т. Обоснование и подходы к профилактике рака слизистой полости рта, языка, губы: Дис. канд. мед. наук. Уфа, 2003. - С. 119 - 146.

16. Бяшимов А .Я. Пути оптимизации методов лечения рака органов полости рта и ротоглотки: Дис.канд. мед. наук. 2002. С. 98 — 123.

17. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа Сфера, 2001.-392 е., илл.

18. Воробьев Ю.И., Гарбузов М.И. Роль и место лучевой терапии больных злокачественными опухолями слизистой оболочки полости рта В кн: Диагностика, лечение и организация онкопомощи больным с опухолями головы и шеи. - Томск, 1983.-С. 58-61.

19. Ганцев Ш.Х., Старинский В. В. и др. Противораковая программа Республики Башкортостан. Уфа, 1994. - 488 с.

20. Гетте И. Ф., Каминская JI.A., Данилова И.Г. Малоновый диальдегид обнаруживается в смешанной слюне до развития почечной недостаточности / Биохимия — медицине. 2002, С. - 21.

21. Гланц С. Медико-биологическая статистика/ Пер. с англ. М.: Практика, 1998.-459 с.

22. Горбуленко В.Б., Козлов С.В., Замураев В.Ю., Терещук С.В., Деменчук П.А. //Международная научно-практическая конференция. М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко,-2006. С. 15.

23. Григорьев С.Г., Перфилов A.M., Левандовский В.В., Юнкеров В.Н. Пакет прикладных программ Statgraphics на персональном компьютере: Практическоепособие по обработке результатов медико-биологических исследований. СПб., 1992.-104 с.

24. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение критериев непараметрической статистики для оценки различий двух групп наблюдений в медико-биологических исследованиях. М.: Медицина, 1969. - 31 с.

25. Давыдов М.И. и др. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г.- М.: ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2002. 281 с.

26. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Герасименко В.И. Сравнительный анализ состояния онкологической помощи населению России и некоторых других стран СНГ// По данным статистических отчетов. - М.: ОНЦ РАМН, 1992. - С. 294.

27. Двойрин В.Н., Сагайдак В.Н. Статистика злокачественных опухолей и организация онкологической помощи. В кн.: Справочник по онкологии/ Под ред. Н.Н. Трапезникова и проф. И.В. Поддубной. — М., 1996. — С. 42, 43.

28. Елишев В.Г. Оптимизация лечения рака слизистой полости рта, языка и глотки: Автореф. дис. канд. мед. наук Уфа, 2002. - 26 с.

29. Жевачевский Я.Г., Беклемишев А.К., Номоконова В.Ю., Белов Г.Ф. Характер гематосаливарных отношений у больных вирусным гепатитом В// Военно-медицинские аспекты ВИЧ-инфекции. 1999, СПб. С. 20-21.

30. Заридзе Д.Г. Этиология, эпидемиология и патогенез злокачественных опухолей. В кн.: Справочник по онкологии/ Под ред. Н.Н. Трапезникова и проф. И.В. Поддубной.-М., 1996-С. 4-25.

31. Засядько К.И., Малышева Е.В. Использование биохимических показателей слюны для определения биологического возраста летного состава// Воен-мед. журн.-2006.-№10.-С. 62-65.

32. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, JI.B. Ременника. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена.

33. Ивлев А. С., Селюжицкий И. В., Кижаев Е. В. и др. Клинико-диагностическое значение опухолеассоциированных антигенов (опухолевыхмаркеров) при онкологических заболеваниях// Методические рекомендации. — М.: Б. И., 1992. —32 с.

34. Имянитов Е. Н., Калиновский В.П, Князев П. Г. и др. Молекулярная генетика опухолей человека// Вопр. онкол. — 1997.— Т. 43, № 1. — С. 95 — 101.

35. Какулия И. С. Морфологическая картина тканей зуба и жидкостей полости рта при пародонтите у пожилых : Автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 2005.

36. Карпищенко А. И., Антонов В. Г., Шелепина Е. П. Онкомаркеры // Медицинская лабораторная диагностика (Программы и алгоритмы).— СПб.: Интермедика, 1997. — С. 228 — 245.

37. Климанова Н.А. Эффективность хирургических вмешательств и комбинированных методов лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка на основании изучения отдаленных результатов: Автореф. дис. канд. мед. наук.—М., 1981.

38. Клиническое использование опухолевых маркеров. Критическая оценка. Обзорная информация/ Бассалык C.JL, Любимова Н.В., Пашинцева Л.П.// Серия онкология. М., 1989. 77 с. - Библиогр. С.62 - 76.

39. Клюжев В.М., Ардашев В.Н., Мамчич Н.Г. и соавт. Применение методов математического моделирования в клинической практике// Воен. мед. журн. - 1997. -№ 5.-С. 41 -46.

40. Копнин Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза// Биохимия. — 2000. — Т. 65.-Вып. 1. —С. 5 —33.

41. Кочурова Е.В., Максимов И.Б., Серяков А.П., Казаков С.П. Неинвазивный метод определения уровня онкомаркеров в слюнной жидкости человека// Рац. предложение № 05-07 от 15.10.07. -М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко.

42. Кушлинский Н.Е. Возможности, неудачи и перспективы исследования опухолевых маркеров в современной онкологической клинике. Часть 1 (лекция)// Клин, лабораторная диагностика. 1999. - № 3. - С. 25 - 32.

43. Кушлинский Н.Е. Современные лабораторные критерии оценки эффективности и диагностики осложнений лекарственной терапии опухолей// Клин, лабораторная диагностика. 1998. - № 8. - С. 9, 10.

44. Лагунова И.Г. Опухоли скелета.- М.: Медицинская литература, 1962.- 68 с. -С. 81

45. Любаев В. Л. Хирургические методы лечения местно распространенного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: Автореф. дис.канд. мед. наук. -М, 1985.

46. Любаев В.Л. О возможности сохранения непрерывности нижней челюсти при комбинированных операциях по поводу местно распространенного рака основных локализаций в полости рта и ротоглотке// Опухоли головы и шеи. 1993. -С. 61-65.

47. Любаев В.Л. Роль трахеостомы в хирургическом лечении местно распространенного рака слизистой оболочки полости рта// Стоматология. М. 1990. -Т. 69. № 6. - С. 44-46.

48. Любаев В.Л., Бржезовский В.Ж., Шатихин В.А. Новые подходы к выбору тактики лечения при плоскоклеточном раке слизистой оболочки полости ртаЛ Сборн. научн. трудов. М., 1991. - С. 30 - 38.

49. Любаев В.Л., Таболиновская Т.Д. Злокачественные новообразования головы и шеи// ГУ РОНЦ им. Я. Я. Блохина РАМН. - 2004. - С. 140 - 179.

50. Любаев В.Л., Шенталь В.В., Пачес А.И. и др. Дифференцированный подход к выбору тактики лечения злокачественных опухолей головы и шеи основных локализаций// Опухоли головы и шеи. 1993. - С. 50 - 61.

51. Максимовский Ю.М., Максимовская Л.Н., Орехова Л.Ю. Терапевтическая стоматология/ (Учебная литература для студентов стоматологических факультетов медицинских вузов).- М.: Медицина, 2002. С. 38 - 45, 607 - 614.

52. Мардалейшвили В.М. Клинико-морфологические основы прогнозирования и моделирования индивидуального лечения рака СОПР: Аврореф. дис.докт. мед. наук.-М., 1985.- 38 с.

53. Матчин А. А. Сравнительная оценка иммунного статуса больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки органов полости рта на различных этапах комбинированного лечения// Стоматология. 2000. - Т. 79, №3. - С. 29 -32.

54. Матякин Е.Г., Ажигалиев Е.Н., Подвязников С.О. Трудности диагностики опухолей корня языка// Здравоохр. Казахстана. -1991. № 4. - С. 55 - 57.

55. Матякин Е.Г., Паршикова С.М. Прогностическое значение некоторых клинических и морфологических признаков регионарных метастазов рака языка// Вестн. Всес. онкол. науч. центра АМН СССР. 1990. - № 2. - С. 33 - 35.

56. Матякин Е.Г., Уваров А.А., Корнев Э.Я. Первичная пластика при хирургическом лечении рака передних отделов полости рта. // Вестн. хирургии. -1993. Т. 150, № 3 - 4. - С. 62 - 64.

57. Матякин Е.Г., Уваров А.А., Матякин Г.Г., Парамонов В.А. Особенности хирургических вмешательств у больных раком органов полости рта после радикального курса лучевой терапии// Мед. радиол. -1991.- Т. 36, № 4. -С. 33-36.

58. Медицинская лабораторная диагностика: Справочник/ Под ред. профессора А.И.Карпищенко // «Интермедика», СПб., 2001 С. 311 - 338.

59. Мушмов М. Новый подход при лучевой терапии опухолей полости рта (предварительное сообщение) // Пробл. онкол. Болг. 1988. - № 16. - С. 73 - 79.

60. Неробеев А.И. Использование сложного лоскута, включающего кожу и трапециевидную мышцу для пластики в области головы и шеи// Вестн. хир. 1984. -№ 1.-С. 112-115.

61. Паршикова С.М., Матякин Е.Г. Морфологические критерии и прогнозирование регионарных метастазов и исходов лечения рака языка// Стоматология. 1990. - Т. 69, № 6. - С. 42 - 44.

62. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 2000. - С. 220 - 230,480 с.

63. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. -М.: Издательство РАМН, 2000.

64. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии // Биохимия. — 1998. — Т. 63. Вып. 9. — С. 1204 — 1221.

65. Ручкин В.Н. Предпосылки и основные принципы формирования региональной противораковой программы: Автореф. дис. канд. мед. наук М., 1995.- 17 с.

66. Савина Н.П., Медведев B.C., Кузина А.А. Влияние контактной нейтронной и гамма-терапии на иммунитет больных раком слизистой оболочки рта // Мед. радиол. 1986.-С. 13 — 18.

67. Селезнев И.Ю. Обоснование и подходы к первичной профилактике рака в крупном промышленном регионе: Автореф. дис. .канд. мед. наук Уфа, 2000. - 22 с.

68. Селюжицкий И.В., Скворцов С.В., Лыцарь Б.Н. Клинико-диагностическое значение опухолевых маркеров при злокачественных новообразованиях// Воен-мед. журн.- 1993.-N3.-С. 27, 28.

69. Сидоренко Е.А., Нечушкин М.И., Шамилов А.К. и др. Радиохирургическое лечение рака слизистой оболочки полости рта// СПб.: Новое в онкологии. Воронеж, 1997, - Вып. № 2. - С. 149-154.

70. Скворцов С.В. Опухолевые маркеры в диагностике и прогнозе рака и неонкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта: Дис.д-ра. мед. наук. -М., 1999. С. 46 - 52.

71. Скворцов С.В. Опухолевые маркеры в клиничекой практике// Воен- мед. журн. 2006. - № 8. - С. 35 - 42.

72. Скворцов С.В., Брюсов П.Г. Использование опухолевых маркеров в клинической практике. М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, ГИУВ МО РФ, 2003. - С 3 -16.

73. Ткачева Г.А., Пророков В.В., Чинарева И.В., Шабанов B.JI. Использование тестов на скрытую кровь и раково-эмбриональный антиген при профилактических обследованиях населения// Хирургия. 1987.- № 9.- С. 16, 17.

74. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения СНГ в 1996 году. М, 1997. -302 с.

75. Троян В.И. Наш опыт лучевой терапии различными ритмами облучения больных со злокачественными опухолями// Журн. ушн. нос. и горл. бол. 1985. -№.1.-С. 72, 73.

76. Уваров А. А. Показания к хирургическому методу лечения при инфильтративных формах рака слизистой оболочки полости рта III-IV стадий // Опухоли головы и шеи. Сборн. научн. трудов РАМН ОНЦ. 1993. -С. 69 - 72.

77. Уваров А.А. Роль органосохраняющих операций после лекарственной терапии местно распространенного рака органов полости рта // Опухоли головы и шеи. Сборн. научн. трудов, РАМН ОНЦ. 1993. - С. 72 - 76.

78. Урбах В.У. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1975. - 120 с.

79. Хабибулаев Ш.З. Криогенный метод лечения рака органов полости рта: Автореф. дис.канд. мед. наук. М., - 1986.

80. Шаленкова М.А. Новые подходы к диагностике и прогнозированию ишемической болезни сердца: Автореф. дис.канд. мед. наук. М., 2006. - 44 с.

81. Шевцова А. И. Альфа-фетопротеин: биохимические свойства, функции и клинико-диагностическое значение// Укр. биохим. журн. — 1995. — Т. 67, № 6. — С. 11—20.

82. Шеломенцев Ю.А., Шаронова Г.Г., Меркулов В.Г. Догоспитальный диагностический комплекс для больных опухолями головы и шеи// Реабилитация больных опухолями головы и шеи: Тезисы международной научной конференции. -Вильнюс, 1988.-С. 114- 116.

83. Ширкус В.Э., Борисов А.В., Шеломенцев Ю.А. Развитие ротовой полости человека в эмбриогенезе// Опухоли челюстно-лицевой области (диагностика, клиника и лечение). Л., 1974. - С. 79 - 82.

84. Aardal Е, Holm AC. Cortisol in Saliva Reference Ranges and Relation to Cortisol in Serum// Eur J Clin Chem Clin Biochem - 1995. - Vol. 33. -P. 927 - 932.

85. Al-Sarraf M. Head and Meek Cancer. Chemoterapy Concepts// Seminars Oncol. 1988.-Vol. 15, N. I.-P. 70-85.

86. Amrein P.С. et al. Treatment of recurrent head and neck cancer with cisplatin and 5-fluorouracil vs. the same plus bleomycin and methotrexate // Laryngoscope. 1992. -N102.-P. 901.

87. Aygin C., Salazan O.M., Sewchard V. et al. Carcinoma of the floor of the month: A 20- year experience// Int. J. Radiat. Oncolog., Biol., Phyc, 1984, Vol. 10, N 5. -P. 619-626.

88. Barbati A., Lauro V., Orlacchio A., Cosmi E.V. Immunoblotting characterization of CA 125 in biological fluids: difference between pregnancy and cancer CA 125 origin//Anticancer Res.- 1996, Nov. - Dec.- Vol. 16, N 6 В.- P. 3621-3624.

89. Bernuau D., Moreau A., Tournier I. et al. Activation of nuclear protooncogenes and alfa-fetoprotein gene in rat liver during the acute inflammatory reaction// Liver. — 1993.—Vol. 13, N2.—P. 102— 109.

90. Boca E., Pignataro O., Oldini С., Сарра C. Functional neck dissection: an evaluation6 and review of 843 cases//Laryngoscope. 1994.- N 7. - P. 942-945.

91. Bosch R.P., Eijck C.H., Mulder P.G., Jeekel J. Serum CA 19-9 determination in the management of pancreatic cancer// Hepatogastroenterology. — 1996. Vol. 43, N 9. -P. 710-713.

92. Brady L.W., Davis L.W. Treatement of Head and Neck Cancer by Radiation Therapy// Seminars Oncol. I938.-Vol. 15, № I. - P. 29-38.

93. Brown В., Barnes L., Mazariegos J., Tayloi P., Johnson J., Vagner R.L. Prognostic Factors in Mobile Tongue and Floor of Mouth Carcinoma// Cancer. -1989.-Vol. 64, N 6.-P.l 148-1202.

94. Buffet C., Fourre C., Altman C. et al. Bile levels of carcino-embryonic antigen in patients with hepatopancreatobiliary disease// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. -Vol. 8, N2. - P. 131 - 134.

95. Calero C.V., Teatini G. Functional neck dissection. Anatomical ground, surgical technique, clinical observations// Annal. Otol.-1983.- Vol. 92, N3.1. P. 215 -222.

96. Chakraborty M., Mandal С., Mandal С. Epitope analysis of the oncofetal antigen alfa-fetoprotein using monoclonal antibodies// Mol. Immunol. — 1991. — Vol. 28, N7. —P. 703—710.

97. Chigira M., Shinozoli T. Diagnostic value of serum tumor marker in skeletal metastasis of carcinomas// Areh. Orthap. Traumat. Surg. 1990. - Vol. 109, N 5.-P. 247-251.

98. Chiu S.K., Collier C.P., Clark A.F., Wynn-Edwards K.E. Salivary Cortisol on Roche Elecsys immunoassay system: pilot biological variations studies// Clin. Biochem. -2003.-Vol. 36. -P. 211-214.

99. Christiansen M., Inhiguro Т., Hogdall C. et al. Alfa-fetoprotein// Up dating on tumor markers in tissues and in biological fluids.— Torino: Edizioni Minerva Medica. — 1993.—P. 245—269.

100. Cooper J.S. et al. Precisely defining high-risk operable head and neck tumors based on RTOG #85-03 and #88-24: targets for postoperative radiochemotherapy?// Head and Neck.- 1998.- Vol. 20.- P. 588.

101. Couteau C. et al. A phase II study of docetaxel in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck// Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 81.- P. 457.

102. Das N., Majumber J. and DasGupta U.B. ras Gene mutations in oral cancer in eastern India// Oral oncology. 2000. - Vol. 36, Issue 1. - P. 76-80.

103. Decroix Y., Chssein N.A. Experience of the Curie Instituteein of the mobile tongue. Management of the neck nodes// Cancer. Philad. 1981. - Vol. 47, N 3. -P. 503 - 508.

104. Deutsch H. F. Chemistiy and biollogy of alfa-fetoprotein// Adv. Cancer. Res. — 1991. — Vol. 56. — P. 253 —312.

105. Domenge C. et al. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy in oropharyngeal carcinoma/ Proceedings of the IV International conference on head and neck Cancer. 1996. - P. 99.

106. Dreyfuss A. et al. Docetaxel: an active drug for squamous cell carcinoma of the head and neck// J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 4.- P. 1672.

107. Dudich E.I., Semenkova L.N., Dudich I.V., Nikolaeva M.A., Gorbatova E.A., Khromykh L.M., Grechko G.K., Sukhikh G.T. Alpha-Fetoprotein-induced apoptosis of cancer cells// Bull. Exp. Biol. Med. 2000.- Vol. 130, N 12. - P. 1127 - 1133.

108. Dunphy F.Ri. et al. A phase I report of paclitaxel dose escalation combined with a fixed dose of carboplatin in the treatment of head and neck carcinoma// Cancer.-1997.-Vol. 79.-P. 2016.

109. Errington M., Catterall M. Re-irridiation of Advanced Tumors of the Head and leek with Past Neutrons// Int. J.Radiat. Oncol. Phys. 1986. - Vol. 12. - P. 191 - 195.

110. Fernandes Ricardo Teixeira. Esguemas de tratamento guimioterapico da Unidade de Oncologia Medica do Hospital Geral de Bonsucesso INAMPS - NS// Folha med. -1993. - Vol. 106, N. 1-2. - P. 9, 10.

111. Forastiere A.A. et al. Final report of a phase II evaluation of paclitaxel in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: an Eastern Cooperative Oncology Group trial (РАЗ90)// Cancer. 1998. - Vol. 82. - P. 2270.

112. Forastiere A.A. et al. Phase II Trial of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck // J. Clin. Oncol. 2002.

113. Gebauer G., Mulle-Ruchholtz W. Tumor marker concentrastions in normal and malignant tissues of colorectal cancer patients and their prognostic relevance //Anticancer Res. 1997. - Vol. 17, N 4B.- P. 2939-2942.

114. George J. Greene, Jr., D.D.S. Professor and Chairman, Department of Oral Pathology state University of New Yokrkat Buffalo School of Dentisty, Buffalo, New York, 1993.-N5. P. 27-38.

115. Gonsales D., Breur K. Preliminary results in advanced head and neck cancer with radiotherapy by multiple fractions a dey// Clin. Radiol. -1980. -Vol. 31, N. 3. P. 417 -421.

116. Gonzaler-Baron M., Vicente J., Martin G., Artal A. Phase II trial of carboplatin and tegafiir (ftorafur) as induction therapy in sguamous-cell carcinoma of the head and neck// Amer. J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 13. N. 4. - P. 277 - 279.

117. Gosetti G., Pitter S., Fellin G. Heoplasie maligne delle vie aeree digestive superiori// Riv. med. trend. 1987. - Vol. 25, N. 3. - C. 189-197.

118. Grandis J.R. et al. Inhibition of human squamous cell carcinoma growth in vivo by epidermal growth factor receptor antisense RNA transcribed from the U6 promoter// Cancer.- 1998.-90.- 824.

119. Gray A. Treatment of advanced head and neck cancer with accelerated fractionation// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1986. Vol. 12, N. 1. - P. 9-12.

120. Groschl M, Rauh M, Dorr HG. Circadian Rhythm of Salivary Cortisol, 17a-Hydroxyprogesterone, and Progesterone in Healthy Children// Clin. Chem. 2003. - Vol. 49.-P. 1688-1691.

121. Hahn S.S., Kim J.A., Constable W.C. Concomitant chemotherapy and radiotherapy for advanced sguamous cell carcinoma of head and neck// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984. - Vol. 10, N. 1. - P. 191.

122. Наката M., Stenman U.H., Knekt P., et al. CA 125 as a screening test for ovarian cancer// J. Med. Screen. 1996.-Vol. 3, N 1. - P. 40-42.

123. Hamann D., Sonnenburg M., Oil V. Therapie des Mundhohlen-und Mesopharynxkorzinoms// Radiologia-Radiother. 1989. - Vol. 30, N. 3. - C. 221 - 226.

124. Hansen J., Gardiner D., Jha N. Analysis of malignancy of the retromolar trigone: Abstr. Annu. Meet. Can. Soc. Clin. Invest, and Roy. Coll. Physicians and Surg. Can., Ottawa, Sept. 11-14. 1992. - Vol. 15, N. 4. - P. 132.

125. Haribhakti Vijay V., Mehta Ashok R. Composite resections for oral cancers-experience with 97 consecutive cases// Indian J. Cancer.-1990.— Vol. 27, N. 4.1. P. 195-202.

126. Hida J., Yasutomi M., Shindoh K., Kitaoka M. et al. Second look operation for recurrent colorectal cancer based on carcinoembryonic antigen and imaging techniques// Dis. Colon. Rectum. - 1996. - Vol. 39, N. 1. - P. 74-79.

127. Huber M.H. et al. A phase II study of ifosfamide in recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck// Am. J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 19. - P. 379.

128. Ilids tad S.T., Tollerud D.J., Bigelow В., Bemensnyder J.P. A Multivariete Analysis of Determinants of Survival for Patients with Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck// Ann. Surg. 1989. -Vol. 209, N. 2. - P. 137-241.

129. Jacobs C. et al. A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck// J. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 10(2).- P. 257-263.J

130. Jeremic В., Zivic D.J., Djuric L.J., Mijatovic L.J. Carboplati and radiation therapy for stage IV carcinoma of the head and neck. Preliminary results of a phase II study// J. Chemother. -1992. N. 3. - P. 180-184.

131. Jiang Pei-jue et. al. Прогностическое значение метастазов в лимфатических узлах шеи у 122 больных плоскоклеточным раком полости рта// Chin. J. Oncol. -1990.-Vol. 12, N. 2.-P. 141, 142.

132. Kaplan A. Clinical Chemistry. — London, 1995. — P. 568.

133. Kawamura T. Current advancement of assay of tumor markers and the perspective in future//Nippon. Rinsho. -1996.- Vol. 54, N 6.- P. 1642-1648.

134. Kokal W.A., Neifeld J.P., Eisert D.R. et al. Management of Locoregional Recurrent Oropharyngeal Carcinoma// The Amer. J. Surg. 1983.-Vol. 146, N. 6.-P. 436-438.

135. Kumar P.P., Good R.R., Epstein B.E. Relationship of dose to local control in advanced stage III and IY head and neck cancer treated by surgery and postoperative radiotherapy// Am. J. Clin. Oncol. -1987. -Vol. 10, N. 3. P. 240-242.

136. Laramore G.E., Tong D., Griffin T.W. Carcinoma of the tonsillar region. Results of external irradiationII Cancer. 1982. -Vol. 49, N. 10. - P. 2009-2014.

137. Loseke A., Salfelder A., Blees M., Hickl E.J. Benign increase of tumor marker CA 125 in pelvic peritonitis with ascites//Geburtshilfe Frauenheilkd.-1996. Vol.56, N7.-P. 365-367.

138. Manni Johannes J., van den Hoogen Frank J.A. Supraomohyoid neck dissecion with frozen section biopsy as a stading procedure in the clinicalli node-negative neck in carcinoma of the oral cavity// Amer. J. Surg. -1991. Vol. 162, N. 4. - P.3 73-376.

139. Mao L., Lee D.J., Tockman M.S., Erozan V. S., Askin F. Microsatellite alterations as clonal marker for the detection of human cancer// Pros. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. — Vol.91. — P. 9871 — 9875.

140. Mendelsohn J. Epidermal growth factor receptor inhibition by a monoclonal antibody as anticancer therapy// Clin. Cancer Res. 1997. - Vol. 3.- P. 2703.

141. Million R., Parsons J., Casisi N. Twice-day irradiation technigue for sguamous cell carcinoma of head and neck// Cancer. Vol. 55, N. 55. - P. 2096-2099.

142. Minton J.P., Chevinsky A. Present status of serum markers //Seminars urg. oncol. 1989.-Vol.5, N 6.-P.426-435.

143. Moyana T.N., Xiang J. Expression of tumor-associated polymorphic epithelial mucin and carcinoembryonic antigen in gastrointestinal carcinoid tumors. Implications for immunodiagnosis and immunotherapy// Cancer. 1995. - Vol.75, N 12. - P 2836-2843.

144. Pande P., Soni S., Kaur J,, Agarwal S., Mathur M., Shukla N. K. and Ralhan R., Prognostic factors in betel and tobacco related oral cancer// Oral oncology. — 2002. — Vol. 38, Issue 5.-P. 491-499.

145. Pectasides D., Bafaloucos D., Antoniou F. et al. TPA, TATI, CEA, AFP, beta-HCG, PSA, SCC, and CA 19-9 for monitoring transitional cell carcinoma of the bladder// Am. J. Clin. Oncol. 1996.-Vol. 19, N3. - P. 271-277.

146. Pfister D.G. et al. Cisplatin, fluorouracil, and leucovorin. Increased toxicity without improved response in squamous cell head and neck cancer// Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1994 Jan, Vol. 120, N 1. - P. 89-95.

147. Pivot X. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of squamous cell carcinoma of the head and neck// Ann. Oncol. 2003. -N. 14.-P. 1014,101.5.

148. Plaskon Lora A., Penson David F., Vaughan Thomas L., and Stanford Janet L. Cigarette Smoking and Risk of Prostate Cancer in Middle-Aged Men// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003. -N. 12. - P. 604-609.

149. Raff H, Homar P.J., Skoner D.P. New Enzyme Immunoassay for Salivary Cortisol// Clin. Chem. 2003; Vol. 49, N. 1. - P. 203-204.

150. Rink В. Bedeutung immunologischer parameter fur prognose und mudschleimhautkarzionomen// Radiobiol. Radiother. 1986. - B. 27, N. 5. - S. 527-535.

151. Robert F. et al. A phase II study of topotecan in patients with recurrent head and neck cancer. Identification of an active new agent// Am. J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 20. - P. 298.

152. Saliva diagnostics/ IBL-hamburg DHAE Luminescence Immunoassay. Biological laboratory. 2006 (5). - P. 4-17.

153. Sankanarayanan R. Роль химиотерапии в лечении больных раком полости рта// J. Roy. Med. 1989. - Vol. 82, N. 9. - P. 573.

154. Saranath D., Tandle А. Т., Teni T. R., Dedhia P. M., Borges A. M., Parikh D., Sanghavi V. and Mehta A. R. p 53 inactivation in chewing tobacco-induced oral cancers and leukoplakias from India// Oral oncology. -1999. Vol. 35, Issue 3. - P. 242-250.

155. Seifeit J.K., Junginger T. Resection of liver metastases of colorectal tumors. A uni- and multivariate analysis of prognostic factors// Langenbecks. Arch. Chir. 1996.-Vol. 381, N 4.-P. 187-200.

156. Senderowicz A.M. et al. Phase I trial of continuous infusion flavopiridol, a novel cyclin-dependent kinase inhibitor, in patients with refractory neoplasms// Oncol. -1998.-Vol. 19.-P. 2986.

157. Sidranski D. Nucleic acid-based methods for the detection of cancer // Science. — 1997, —Vol. 278, —P. 1054—1058.

158. Smith В., Selby P., Southgate J. et al. Detection of melanoma cells in peripheral blood by means of reverse transcriptase and polymerase chain reaction // Lancet. 1991. - Vol. 338. - P. 1227-1229.

159. Soo Khee Chee, Spiro Ronald H., King Walter. Плоскоклеточный рак десен// Amer.J. Surg. 1988. - N. 4. - P. 281-285.

160. Sudbo Jon and Reith Albrecht. When is an oral leukoplakia premalignant?// Oral oncology. 2002. - Vol. 38, Issue 8. - P. 813, 814.

161. TNM classification of malignant tumours// Ed. by L.H. Sobin et al.-6-th ed.2002.-P. 239.

162. Van Aken et al. Automated Measurement of Salivary Cortisol/ Clin. Chem.2003. Vol. 49. - P. 1408, 1409.

163. Vokes E.E. Concomitant chemoradiotherapy: rationale and clinical experience in patients with solid tumors// J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 8. - P. 911.

164. Weissberg B. el. al. Randomized clinical trial of mitomycin С as an adjunct to radiotherapy in head and neck cancer// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1989. Vol. 17.-P. 3.

165. Woods R.L. et al. Methotrexate treatment of advanced head and neck cancers: a dose response evaluation// Cancer Treat. Rep. 1981. — Vol. 65. - P. 155.