Исследование значимости опухолеассоциированных маркеров UBC, Tu M2-PK и TPS в онкоурологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Родина, Ирина Алексеевна

• Родина, Ирина Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Родина, Ирина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ В ОНКОУРОЛОГИИ.

1.1 .Серологические и уринологические маркеры рака мочевого пузыря.

1.1.1 Уринологический маркер рака мочевого пузыря UBC (Urinary Bladder Cancer).

1.1.2 Серологические маркеры при раке мочевого пузыря.

1.2 Серологические маркеры рака почек.

1.2.1 Tu М2-РК (опухолевая пируваткиназа М2-типа).

1.2.2. Дополнительные серологические маркеры рака почек.

1.2.3. Молекулы адгезии и некоторые цитокины в сыворотке крови при раке почек.

I.3. TPS как дополнительный маркер рака предстательной железы.

ГЛАВА «.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

II. 1.Характеристика клинических случаев.

И. 1.1.Исследование клинической значимости UBC.

И. 1.2. Исследование клинической значимости Tu М2-РК.

И. 1.3. Исследование клинической значимости TPS.

II.2. Определение опухолевых маркеров в биологических жидкостях.

II.2.1 .Подготовка мочи для определения UBC.

И.2.2. Определение UBC в моче.

II.2.3. Метод определения креатинина в моче.

Н.2.4.Подготовка плазмы для определения Tu М2-РК.

И.2.5.Определение Tu М2-РК в ЭДТА плазме крови.

П.2.6.Подготовка сыворотки крови для определения TPS.

И.2.7.0пределение TPS в сыворотке крови.

Н.З.Статистическая обработка.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

III. 1 .Исследование чувствительности и специфичности UBC при раке мочевого пузыря.

III. 1.1. Определение дискриминационного уровня (ДУ).

III. 1.2. Исследование уровня UBC у первичных больных раком мочевого пузыря.

III. 1.3 Исследование уровня UBC у больных с рецидивом рака мочевого пузыря.

III. 1.4. Сравнение диагностической чувствительности UBC и цитологического исследования клеточного осадка мочи у больных раком мочевого пузыря.

III. 1.5. Первый опыт использования UBC в мониторинге больных раком мочевого пузыря.

Ш.2.Исследование чувствительности и специфичности Tu М2-РК при раке почек.

III.3 Исследование чувствительности и специфичности TPS у больных раком предстательной железы до и на этапах лечения.

ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование значимости опухолеассоциированных маркеров UBC, Tu M2-PK и TPS в онкоурологии»

В России наблюдается постоянный рост онкоурологических заболеваний: рака мочевого пузыря - прирост за последние 10 лет составляет 29,6%, рака почек - по темпам прироста заболеваемости в России занимает 2 место и рака предстательной железы - в настоящее время занимает 4 место среди онкологических заболеваний мужчин [9]. Несмотря на успехи в использовании традиционных (операция, химио- и лучевая терапии), а также нетрадиционных (фотодинамическая, гормоно- и иммунотерапии) методов лечения, выживаемость больных в целом остается низкой. Одной из причин этого является большая распространенность опухолевого процесса примерно у трети первично выявленных больных. Тем самым очевидным является необходимость использования в лечении комбинированных и комплексных подходов, а также осуществления длительного наблюдения за больными с целью как можно раньше выявить развитие рецидива заболевания.

В мониторинге онкоурологических больных также есть ряд вопросов, приблизить к решению которых могли бы серологические и уринологические опухолевые маркеры (ОМ). Так, при раке мочевого пузыря особую проблему составляют поверхностные опухоли (Та, Tis, Т1), составляющие 70-80% первичных случаев [6;8]. Среди них крайне важно выявить наиболее агрессивные формы, которые после органосохранного лечения склонны к многократному рецидивированию, а также способны переходить в инвазивные с течением времени, что требует иной, более агрессивной тактики лечения. Традиционно основными методами диагностики и мониторинга больных раком мочевого пузыря являются ультразвуковое исследование (УЗИ), которое дополняется такими инвазивными методами, как цистоскопия с последующим гистологическим исследованием биоптатов, а также применяемая в последнее время флуоресцентная диагностика [3-5;7]. Поэтому проблема поиска более простых неинвазивных методов уточняющей диагностики, которые позволили бы, с одной стороны, сократить количество промежуточных цистоскопий, а, с другой стороны, при подозрении на рецидив явились бы основанием для дообследования больного при мониторинге, остается актуальной. Одним из таких лабораторных методов диагностики рака мочевого пузыря является цитологическое исследование клеточного осадка мочи, которое многие авторы называют «золотым стандартом» [7]. Однако при ранних стадиях заболевания и высокодифференцированном раке мочевого пузыря чувствительность данного метода довольно низка из-за малого количества атипических клеток уротелия в моче. Попытки использовать для диагностики и мониторинга больных раком мочевого пузыря известные серологические маркеры, такие как (РЭА, СА 19-9, С А 125 и др.) не привели к успеху вследствие их низкой диагностической чувствительности при этом заболевании. В настоящее время в ряде публикаций заявлено о новых перспективных маркерах рака мочевого пузыря, одним из которых является UBC (Urinary Bladder Cancer antigen). Количество публикаций, посвященных UBC пока невелико, и клинико-лабораторная концепция использования этого маркера пока не сформирована. И если относительно диагностической чувствительности UBC авторы единодушны в том, что она составляет 60-80%, то вопросы, касающиеся специфичности этого антигена, практически не изучены [95;97]. Мнения разных исследователей расходятся даже в том, каков его дискриминационный уровень. Практически не освещены в литературе и вопросы об уровнях UBC при поверхностном и ин-вазивном раке мочевого пузыря и возможности использования маркера для мониторинга эффективности консервативных методов лечения. Не изучены пока и сроки анализа UBC после проведения трансуретральной резекции (ТУР) или фотодинамической терапии (ФДТ). Таким образом, исследование и апробация UBC у больных раком мочевого пузыря представляется нам актуальной своевременной задачей.

Целесообразность использования серологического ОМ при раке почек также очевидна: около половины злокачественных новообразований почек выявляются на поздних стадиях процесса, причем у 25% пациентов при первом обращении процесс расценивается как местно-распространенный [8].

Больные раком почек, особенно с распространенными формами опухолевого процесса, подвергаются наряду с хирургическим лечением длительной иммунотерапии или химио-иммунотерапии. Такое комбинированное лечение требует постоянного динамического контроля его эффективности. Не менее важным аспектом ведения больных раком почек является доклиническое выявление рецидивов болезни. Основным методом диагностики рака почек является в настоящее время УЗИ и лучевые методы. Лабораторных методов уточняющей диагностики до недавнего времени разработано не было, а известные опухолевые маркеры не обладали достаточной чувствительностью и специфичностью для решения поставленных задач. В последние годы был описан принципиально новый тип опухолевых маркеров - метаболических маркеров, одним из представителей которых является, в частности, Tu М2-РК. Авторами было установлено, что в клетках многих опухолей вследствие особенностей их метаболизма функционирует особая (димерная) форма пируваткиназы (Tu М2-РК) [71]. Несмотря на то, что количество исследований, посвященных этому новому маркеру, невелико, авторы отмечают значимые различия между концентрацией в плазме крови Tu М2-РК у больных раком почек и у пациентов с воспалительными заболеваниями почек [34]. Кроме того, данные исследователей позволяют предположить, что существует корреляционная связь между концентрацией маркера и стадией опухолевого процесса [19]. Таким образом, появилась перспектива осуществлять как уточняющую лабораторную неинвазивную диагностику у больных с подозрением на рак почек, так и мониторинг больных. В то же время, как и для UBC, клинико-диагностическая концепция использования этого маркера, в частности при раке почек, пока не сформирована: нет единого мнения о его дискриминационном уровне (вследствие малого количества данных, сопоставляющих его концентрации у больных раком почек и пациентов с незлокачественными заболеваниями почек и доноров), малоисследованными являются вопросы возможности использования этого маркера для оценки эффективности лечения и доклинического выявления рецидивов заболевания.

В отличие от рака мочевого пузыря и рака почек, для ранней диагностики и мониторинга рака предстательной железы существует надежный стади-оспецифический маркер - простатспецифический антиген (ПСА). Несмотря на то, что в большинстве случаев мониторинг больных раком предстательной железы по уровню ПСА отражает течение болезни и эффективность лечения, существуют и исключения. В частности, к таким ситуациям можно отнести гормонорефрактерный рак предстательной железы. При развитии гормоно-рефрактерности, по мнению ряда авторов, уровень ПСА в ряде случаев неадекватно отражает течение болезни, а именно не «чувствует» прогрессирования процесса. Кроме того, ПСА обладает недостаточной диагностической чувствительностью при низкодифференцированном раке предстательной железы [117]. Поэтому маркер, который мог бы дополнить ПСА в мониторинге или заменить его при изначально ПСА-негативных опухолях, был бы востребованным клиникой. Подойти для этой цели, по мнению некоторых авторов, мог бы TPS (tissue polypeptide specific antigen). Трудно ожидать, что его будет целесообразно использовать (вместо ПСА) для выявления рака предстательной железы или различения доброкачественной гиперплазии простаты и рака. Тем не менее, в отдельных исследованиях отмечено снижение высокого стартового уровня TPS в процессе андрогеносупрессивной терапии, что свидетельствует о его адекватности при раке предстательной железы и позволяет надеяться на возможность его использования в мониторинге больных с низкодиффе-ренцированным или гормонорефрактерным раком предстательной железы.

Таким образом, в последние несколько лет были предложены тест-системы для определения в биологических жидкостях новых онкоурологиче-ских маркеров, перспективных для решения некоторых клинических задач: UBC - в качестве неинвазивного метода для мониторинга больных раком мочевого пузыря; Tu М2-РК - в качестве маркера рака почек и TPS - при исходной или приобретенной ПСА-негативности рака предстательной железы. Это определило цель и задачи настоящего исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Цель работы - оценить значимость новых опухолевых маркеров UBC для рака мочевого пузыря, Tu М2-РК для рака почек и TPS для рака предстательной железы.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать диагностическую чувствительность UBC у первичных и больных с рецидивом рака мочевого пузыря с различными стадиями опухолевого процесса.

2. Исследовать специфичность UBC для рака мочевого пузыря.

3. Исследовать целесообразность использования UBC в мониторинге больных раком мочевого пузыря.

4. Исследовать влияние лечебно-диагностических процедур на концентрацию UBC в моче.

5. Исследовать роль Tu М2-РК в уточняющей диагностике первичного рака почек и в доклиническом выявлении рецидивов процесса.

6. Исследовать диагностическую чувствительность TPS при раке предстательной железы и возможности его использования для мониторинга больных при развитии гормонорезистентности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые исследован уровень UBC в моче сравнительно большой (264 чел.) популяции больных разных клинических групп и доноров, что позволило установить такой дискриминационный уровень этого маркера, который обеспечивает высокую диагностическую чувствительность (86,4%) и специфичность (85,7%) у пациентов с раком мочевого пузыря.

Установлены достоверные различия в средних уровнях UBC у больных поверхностным и инвазивным раком мочевого пузыря.

Путем анализа данных об уровнях Tu М2-РК у больных разных клинических групп и доноров установлен дискриминационный уровень этого маркера, при котором его диагностическая чувствительность и специфичность у больных раком почек сравнительно велики (76,0% и 81,6%).

На основании анализа уровней UBC (у больных раком мочевого пузыря) и Tu М2-РК (у больных раком почек) в ремиссии, в динамике наблюдения и при клинически доказанном рецидиве заболевания показана целесообразность мониторинга соответствующих категорий больных с использованием этих маркеров для оценки эффективности лечения и доклинического выявления рецидивов заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

На основании анализа уровней 3-х онкомаркеров (UBC, Tu М2-РК и TPS в биологических жидкостях 617 больных разных клинических групп (со злокачественными новообразованиями мочевого пузыря, почек, предстательной железы, других локализаций, доброкачественных опухолей, при острых и хронических воспалительных заболеваниях) и у доноров сформированы практические рекомендации по использованию этих маркеров в онкологической практике.

Выявлены возможные неспецифические причины повышения маркеров, которые необходимо учитывать как при назначении этих анализов, так и при интерпретации результатов.

Установлена нецелесообразность исследования TPS на этапах лечения и наблюдения у больных раком предстательной железы, в том числе и при развитии гормонорезистентности.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Родина, Ирина Алексеевна

выводы.

1. Установлен оптимальный дискриминационный уровень UBC - 4,9х 10"4 мкг/ мкмоль CREA, который обеспечивает его диагностическую чувствительность у больных раком мочевого пузыря 86,4% при специфичности по отношению к донорам 94,4% и 85,7% по отношению к пациентам с незлокачественными заболеваниями мочеполового тракта. Показано, что этот онкомаркер проявляет свойства стадиоспецифичности и обладает сравнительно высокой (73,1%) чувствительностью при I стадии рака мочевого пузыря. Обнаружены достоверные различия в средних уровнях UBC при поверхностном и инвазив-ном раке мочевого пузыря как у первичных больных (25,1 ±7,2 и

119,4±18,6х10"4 мкг/ мкмоль CREA), так и при рецидиве заболевания (31,1 ±7,3 и 88,7±29,3х10"4 мкг/ мкмоль CREA).

2. Выявлена высокая (83,3%) диагностическая чувствительность UBC при клинически доказанном рецидиве рака мочевого пузыря. Средний уровень UBC при этом более, чем в 10 раз превышал верхнюю границу нормы, что свидетельствует о целесообразности использования этого маркера в мониторинге больных раком мочевого пузыря для доклинического выявления рецидивов заболевания.

3. Исследован уровень нового опухолевого маркера Tu М2-РК в плазме крови онкологических и неонкологических больных разных клинических групп. Установлено, что оптимальный дискриминационный уровень этого маркера составляет 17 Ед/мл, что обеспечивает его диагностическую чувствительность у больных раком почек в целом 76,0% при специфичности 95,4% по отношению к донорам и 81,6% по отношению к пациентам с незлокачественными заболеваниями почек. Этот маркер повышен более чем в половине случаев (61,0%) при начальных стадиях рака почек и в 100% при IV стадии заболевания.

4. Диагностическая чувствительность Tu М2-РК при клинически доказанном рецидиве рака почек равна 93,8%, а его средний уровень более, чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы, составляя 75,3±18,9 Ед/мл. Это является косвенным свидетельством начала роста маркера до клинического предъявления рецидива заболевания и аргументом для его использования в мониторинге больных раком почек.

5. Опухолеассоциированный маркер TPS неспецифически повышается при многих острых воспалительных заболеваниях (пневмония, ОРВИ, пиелонефрит и др.), уступает ПСА в диагностической чувствительности как у первичных (66,7% vs 100% ), так и рецидивных (66,7% vs 81,0%)больных раком предстательной железы, а также при развитии у них гормонорезистентности, что свидетельствует о нецелесообразности его использования для мониторинга больных раком предстательной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Исследование уровней UBC в моче целесообразно использовать в мониторинге больных раком мочевого пузыря для контроля эффективности консервативной терапии (ТУР, ФДТ и др.) и для доклинического выявления рецидивов заболевания.

2. При повышении UBC в динамике у больного раком мочевого пузыря следует проводить внеплановое дообследование, и, при отсутствии доказательств рецидива, повторить анализ UBC и дообследование через 1 месяц.

3. Содержание UBC рекомендуется исследовать в средней порции утренней мочи (до проведения цистоскопии) с целью избежать неспецифического повышения уровня маркера. Для контроля эффективности терапии (ТУР, ФДТ и др.) у больных раком мочевого пузыря UBC рекомендуется измерять после стихания воспалительных процессов в мочевом пузыре, то есть в среднем не ранее, чем через 2-3 месяца после окончания лечения.

4. Неспецифическое повышение уровня UBC возможно при эссенциаль-ных циститах и обострении мочекаменной болезни.

5. Поскольку основным источником UBC является переходноклеточный эпителий мочевого пузыря, то после цистэктомии исследование UBC в моче проводить нецелесообразно.

6. Исследование концентрации Tu М2-РК в плазме крови возможно использовать в качестве дополнительного метода для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных образований почек. Диапазон значений Tu М2-РК 11-17 Ед/мл следует рассматривать как «серую зону»: при таком уровне маркера у обследуемого рекомендуется повторно исследовать Tu М2-РК через месяц и при его повышении провести углубленное клинико-диагностическое обследование.

7. Уровень Tu М2-РК у больных раком почек следует исследовать в динамике лечения и последующего наблюдения для оценки степени эффективности лечебных мероприятий и доклинического выявления рецидивов заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Родина, Ирина Алексеевна, 2006 год

1. Гринстейн Б., Гринстейн А. Наглядная биохимия. // ГЭОТАР Медицина. -2000. с.86-88.

2. Ленинжер А. Биохимия. // Москва. 1974. - с.378.

3. Лопаткин Н.А., Даренков А.Ф., Игнашин Н.С. Ультразвуковая диагностика новообразований мочевого пузыря. // Урология и нефрология. 1983. - №4. -с.3-7.

4. Лопаткин Н.А., Камалов А.А., Кудрявцев Ю.В. и др. Флюоресцентная диагностика рака мочевого пузыря. // Урология. 2000. - №4. - с.3-6.

5. Мазо Е.Б., Беличенко О.И., Шария М.А. и др. Магнитно-резонансная томография в диагностике и стадировании рака мочевого пузыря. // Урология. -2000.-№16.-с. 43-45.

6. Мационис А.Э., Матвеенко А.А., Медведева Л.А. и др. Поверхностный рак мочевого пузыря. // Матер. 4-й Всеросс.конф. Москва 2001. - с.30-38.

7. Переверзев А.С., Петров С.Б. Опухоли мочевого пузыря. // Харьков. 2002. -с.53-95.

8. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Избранные лекции по клинической онкологии. // Москва. 2000. - с.618-619.

9. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2003 году (заболеваемость и смертность).// Москва. 2005. -с.5-7.

10. Aulitzky W., Gastl G., Nachbaur K. et al. Interferon-gamma for the treatment of metastatic renal cancer: dosedependet stimulation and downregulation of beta-2 microglobulin and neopterin responses. // Immunobiology. 1987. - Vol.176 (1-2). -P.85-95.

11. Aulitzky W., Grosse-Wilde H., Westhoff U. et al. Enhanced serum levels of soluble HLA class I molecules are induced by treatment with recombinant interferon-gamma. // Clin Exp Immunology. 1991. - Vol.86 (2). - P.236-239.

12. Bashar H., Urano Т., Fukuta K. et al. Plasminogen activators and plasminogen activator inhibitor 1 in urinary tract cancer/ // Urol. Int. 1994. - Vol.52 (1). - P.4-8.

13. Boman H., Hedelin H., Holmang S. Four bladder tumor markers have a disappointingly low sensitivity for small size fnd low grade recurrence. // J Urology. 2002. - Vol.167. - P.80-83.

14. Boman H., Hedelin H., Holmang S. Urine tissue-polypeptide-specific antigen (TPS) as a marker for bladder cancer. // J Scandinavian Urology and Nephrology. -2001.-Vol.35.-P.270-274.

15. Boman H., Hedelin H., Jacobsson S. et al. Newly diagnosed bladder cancer: the relationship of initial symptoms, de microhematuria and tumor marker status. // J Urology. 2002. - Vol.168. - P.1955-1959.

16. Brinck U., Eigenbrodt E., Oehmke M. et al. L- and М-2-pyruvate kinase expression in renal cell carcinomas and their metastases. // Virchows Arch. 1994. - Vol.424 (2).- P.177-185.

17. Brown F. Urine cytology. It is the gold standard for screening? // J Urologic Clinics of North America. 2000. - Vol.27. - P.25-37.

18. Chang С., Wu H., Yen R. et al. Tissue polypeptide specific antigen (TPS) as a tumor marker in renal cell carcinoma. // Anticancer Research. 2002. - Vol.22 (5). - P.2949-2950.

19. Chong Т., Cheng C. The role of the bladder tumour antigen test test in the management of gross haematuria. // Singapore Medical J. 1999. - Vol.40. P.578-580.

20. Del Nero A., Esposito N., Curraz A. et al. Evaluation of urinary level of NMP 22 as a diagnostic marker for stage pTa-pTl bladder cancer: comparison with urinary cytology and BTA test. // Eur Urol. 1999. - Vol.35. - P.93-97.

21. Dolz M., Drakopoulos A., Aurich B. et al. Trasrectal prostatosonography. Follow-up in prostate cancer therapy. // J Urology Nephrology. 1985. - Vol.78. - P.465-474.

22. Dosquet C., Coudert M., Lepage E. et al. Are angiogenic factors, cytokines and soluble adhesion molecules prognostic factors in patients with renal cell carcinoma. // Clin Cancer Res. 1997. - Vol.3. - P.2451-2458.

23. Echenique J., Graham S. Significance of lipid-associated sialic acid and CA 19-9 as tumor markers for renal cell carcinoma. // J Urology. 1988. - Vol 32 (5). - P.397-400.

24. Fateh-Moghadam A., Stieber P. Sensible use of tumor markers. // Switzerland: Springer Verlag.-Elitiones Roche. 1993. - P.78.

25. Fritz H. Evidence in Advanced disease: the challenge for new therapies. // European Urology Supplements. 2002. - Vol.1. - P. 11-16.

26. Fujii Y., Okuno Т., Masuda M. et al. A case of transitional cell carcinoma of renal pelvis with an extremely high serum carcinoembryonic antigen level. // Hyniokika Kiyo. 1992. - Vol.38 (1). - P.55-59.

27. Gershkevitsh E., Rosenberg I., Dearnaley D. Bone marrow doses and leukaemia risk in radiotherapy of prostate cancer. // Radiotherapy Oncology. 1999. - Vol.53. -P.189-197.

28. Gerwenka H., Aigner R., Bacher H. et al. Tu M2-PK (Pyruvate Kinase Type Tumor M2), CA 19-9 and CEA in patients with benign, malignant and metastasizing Pancreatic lesions. // Anticancer Research. 1999. - Vol.19. - P.849-852.

29. Gliffioen A., Damen C., Martinotti S. et al. Endothelial intercellular adhesion molecule-1 expression is suppressed in human malignancies: the role of angiogenic factors. // Cancer Research. 1996. - Vol.56 (5). - P.l 111-1117.

30. Gohji K., Ishii M., Nagata H. et al. Serum basic fetoprotein in patients with renal cell carcinoma. // Cancer. 1990. - Vol.65 (6). - P.1405-1411.

31. Grankvist K., Ljunberg В., Rasmuson T. Evaluation of five glycoprotein tumor markers (СБА, CA-50, CA 19-9, CA 125, CA 15-3) for the prognosis of renal cell carcinoma. // Int J Cancer. 1997. - Vol.74 (2). - P.233-236.

32. Gregersen В., Mommsen S., Svanholm H. Bladder tumor antigen test versus urinary cytology in patients with bladder tumors. // J Ugeskrift Laeger. 1999. -Vol. 161.-P. 2071-2073.

33. Gutierrez Banos J., Martin Garcia В., de Diego Rodriguez E. et al. The BTA stat test in the follow-up for bladder cancer. // J Archivos Espanoles de Urologia. -1999.-Vol.52.-P.856-861.

34. Gutierrez Banos J., Rebollo Rodrigo M., Antolin Juarez F. et al. Comparative study of BTA stat test, NMP 22 fnd cytology in the diagnosis of bladder cancer. // J Archivos Espanoles de Urologia. 2000. - Vol.53. - P.21-27.

35. Hardt P., Ngoumou В., Rupp J. et al. Tumor M2-pyruvate kinase: a promising tumor marker in the diagnosis of gastro-interstinal cancer. // Anticancer Research. -2000. Vol.20. - P.4965-4968.

36. Heicappell R., Podlinski J., Buszello H. et al. Cell surface expression and serum levels of intercellular adhesion molecule-1 in renal cell carcinoma. // Urology Research. 1994. - Vol.22 (1). - P.9-15.

37. Heicappell R., Schostak M., Muller M. et al. Evaluation of urinary bladder cancer antigen as a marker for diagnosis of transitional cell carcinoma of the urinary bladder // Scand J Clin Lab Invest. 2000. - Vol.60. - P.275-282.

38. Heicappell R., Wetting I., Schostak M. et al. Quantitative detection of human complement factor H-related protein in transitional cell carcinoma of the urinary bladder. // J European Urology. 1999. - Vol.35. P.81-87.

39. Heise J., Dizol P. Tumor markers: Their uses and significance in clinical practice. // Boehringer Mannheim. 1991. - P.85.

40. Hemmerlein В., Scherbening J., Kugler A. et al. Expression of VCAM-1, ICAM-1, E- and P-selectin and tumor-associated macrophages in renal cell carcinoma. // Histopathology. 2000. - Vol.37 (1). - P.78-83.

41. Hernandez-Cerceno M., Gonzalez de Buitrago J., Navajo J. Cetokeratins (UBC and CYFRA 21-1) and nuclear matrix proteins (NMP 22) as urine tumor markers in the diagnosis of the bladder cancer. // J Medicina Clinica. 2000. - Vol.114. - P.361-366.

42. Hobarth H., Hallas A., Steiner G. et al. Circulating immune markers in advanced renal cell carcinoma during immunotherapy with interferon gamma. // Urology Research. 1996. - Vol.24 (2). -P.101-106.

43. Hobarth K., Hallas A., Kramer G. et al. Tissue polypeptide specific antigen in renal cell carcinoma. // J European Urology. 1996. - Vol.30 (1). - P.89-95.

44. Hoffmann R., Franzke A., Buer J. et al. Prognostic impact of in vivo soluble cell adhesion molecules in metastatic renal cell carcinoma. // Br J Cancer. 1999. -Vol.79 (11-12). - P. 1742-1745.

45. Imamura M., Inoue K., Megumi Y. et al. Clinical evaluation of urinary basic fetoprotein and the BTA test for detection of bladder cancer. // Hinyokika Kiyo. -2000. Vol.46. - P.705-709.

46. Iori F., De Matteis A., Frioni D. et al. Role of urinary cytology in the study of bladder cancer. Comparison with the BTA test. // J Arch Italiano Di Urologia, Andrologia. 1999. - Vol.71. - P.279-282.

47. Jancovic D., Nastic-Miric D., Radovanovic Z. et al. Proteinyria and beta 2-microglobulinuria in patients with tumors of the renal pelvis and ureter and healthy persons from areas of endemic nephropathy. // Uroi Nefrol (Moskow). 1989. -Vol.6.-P.13-14.

48. Kallio J., Tammela Т., Marttinen A. et al. Soluble immunological parameters and early prognosis of renal cell cancer patients. // J Exp Clin Cancer Research. 2001. -Vol.20 (4). -P.523-528.

49. Kastelan M., Kovacic K., Tarle R. et al. Analisis of NK cell activity, lymphocite reactivity to mitogens and serotest PSA and TPS values in pstients with primary and disseminated prostate cancer. // Anticancer Research. 1997. - Vol.17. - P. 16711675.

50. Kazama Т., Katayama Т., Yamazaki N. Serum and urinary tissue polypeptide antigen (TPA) in patients with urological cancer. // Hinyokika Kiyo. 1985. -Vol.31 (12). — P.2113-2119.

51. Koenig F., Jung K., Schnorr D. et al. Urinary markers of malignancy. // J Clin Chim Acta. 2000. - Vol.297. - P.191-205.

52. Kraljic I., Kovacic K., Tarle M. Serum TPS, PSA and PAP values in relapsing stage D2 adenocarcinoma prostate. // Urology Research. 1994. - Vol.22. - P.329-332.

53. Kramer G., Steiner G., Madersbacher S. et al. Serial tissue polypeptide-specific antigen determination in the followup of hormone treated carcinoma of the prostate. // J Urology. 1997. - Vol.158. - P. 1446-1451.

54. Kramer G., Steiner G., Sokol P. et al. Local intratumoral tumor necrosis factor-alpha and systemic IFN-alpha 2 in patients with locally advanced prostate cancer. // J Interferon Cytokine Research. 2001. - Vol.21. - P.475-484.

55. Krupski Т., Moskaluk C., Boyd J. et al. A prospective pilot evaluation of urinary and immunohistochemical markers as predictors of clinical stage of urothelial carcinoma of the bladder. // J Bju Int. 2000. Vol.85. - P.1027-1032.

56. Kruse R., Geilenkeuser W., Rohle G. et al. Overview Quality control of tumor marker assay. // J Biological Markers. 1998. - Vol.13. - P.238-240.

57. Kusama K., Asano M., Moro I. et al. Tumor markers in human renal cell carcinoma. // Tumour Biology. 1991. - Vol.12 (4). - P. 189-197.

58. Leyh H., Marberger M., Conort P. et al. Comparison of the BTA stat test with voided urine cytology and bladder wash cytology in the diagnosis and monitoring of bladder cancer. // J European Urology. 1999. - Vol.35. - P.52-56.

59. Linderkamp C., Floken W., Schulz E. et al. Renal cell cancer in childhood. // Monatsschr Kinderheilkd. 1992. - Vol.140 (11). - P.799-802.

60. Luffner D., Mesterharm J., Akrivakis C. et al. Tumor type M2 Pyruvate Kinase expression in advanced Breast Cancer. // Anticancer Research. 2000. - Vol.20. -P.5077-5082.

61. Lukkonen A., Lintula S., von Boguslawski K. et al. Tumor-associated trypsin inhibitor in normal and malignant renal tissue and in serum of renal-cell carcinoma patients. // Int. J Cancer. 1999. - Vol.83 (4). - P.486-490.

62. Malkowicz S. The application of human complement factor H-related protein (BTA TRAK) in monitoring patients with bladder cancer. // J Urologic Clinics of North America. 2000. - Vol.27. - P.63-73.

63. Marrink J., Oosterom R., Bonfrer H. et al. Tissue polypeptide-specific antigen: a discriminative parameter between prostate cancer and benign prostatic hypertrophy. // European J Cancer. 1993. - Vol. 29A. - P.570-571.

64. Mazurek S., Grimm H., Oehme M. et al. Tumor M2-PK and glutaminolytic enzymes in the metabolic schift of tumor cell. // Anticancer Research. 2000. -Vol. 20.-P.5151-5154.

65. Meier W., Stieber P., Fateh-Mohadam A. et al. Erfahrungen mit CA 125 als tumor marker bei gynakologishen malignomen, speziell beim Ovarial carcinom. // Tumormarker. 1986. - P. 163-164.

66. Meria P., Toubert M., Cussenot O. et al. Tumor-associated trypsin inhibitor and renal cell carcinoma. // J European Urology. 1995. - Vol.27 (3). - P.223-226.

67. Mian A., Lodde A., Heitel M. et al. Comparison of qualitative assay, the UBC rapid test and BTA stat test, in the diagnosis of urotelial cell carcinoma of the bladder // J Urology. 2000. - Vol.56. - P.228-231.

68. Mian A., Lodde A., Heitel M. et al. Comparison of the monoclonal UBC-ELISA test and the NMP22 ELISA test for the detection of urothelial cell carcinoma of the bladder. // J Urology. 2000. Vol.55. - P.223-226.

69. Mogensen O., Mogensen В., Jakobsen A. Tumor-associated trypsin inhibitor and cancer antigen 125 in pelvic masses. // Gynecol. Oncol. 1990. - Vol.38 (2). -P. 170-174.

70. Morell A., Liana В., Alvarez A. et al. С A 125 and non gynaecological benign diseases. // Int. Symp. CA 125: Ten years Later. San-remo, Itali. - 1993. -P.1717-1720.

71. Mungan N., Vriesema J., Thomas C. et al. Urinary bladder cancer test: a new urinary tumor marker in the follow-up of superficial bladder cancer. // J Urology. -2000. Vol.56. - P.787-792.

72. Nakamura Т., Hayama M., Shimada M. Expression of CA 15-3 in renal cell carcinoma. // Pathol. Int. 1995. - Vol.45 (10). - P.787-789.

73. Nasuti J., Gomella L., Ismial M. et al. Utility of the BTA stat test kit for bladder cancer screening. // J Diagnostic Cytopathology. 1999. - Vol.21. - P.27-29.

74. Noto К., FuJime M., Isobe H. et al. Determination of urinary CA 19-9 levels in urothelial cancer-assessment of its role in diagnosis. // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1997. - Vol.88 (3). - P.406-413.

75. Obiri N., Tandon N., Puri R. Up-regulation of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) on human renal cell carcinoma cells by interleukin-4. // Int J cancer. -1995.-Vol.61 (5). -P.635-642.

76. Oremek G., Rox S., Mitrou P. et al. Tumor M2-PK levels in haematological malignancies. // Anticancer Research. 2003. - Vol.23. - P. 1135-1138.

77. Oremek G., Sapoutzis N., Kramer W. et al. Value of Tumor M2 (Tu M2-PK) in patients with renal carcinoma. // Anticancer Research. 2000. - Vol.20. - P.5095-5098.

78. Oremek G., Teigelkamp S., Kramer W. et al. The Pyruvate Kinase Isoenzyme Tumor M2 (Tu M2-PK) as a tumor marker for renal carcinoma. // Anticancer Research. 1999. - Vol. 19. - P.2599-2602.

79. Pirtskalaishvili G., Getzenberg R., Konety B. Use of urine-based markers for detection and monitoring of bladder cancer. // J Techniques in Urology. 1999. -Vol.5.-P.179-184.

80. Pirtskalaishvili G., Konety В., Getzenberg R. Update on urine-based markers for bladder cancer. How sensitive and specific are the new noninvasive tests? // J Postgraduate Medicine. 1999. - Vol.106. - P.85-86,91-94.

81. Raitanen M., Tammela T. Specificity of human complement factor H-related protein test (Bard BTA stat test). // J Scandinavian Urology and Nephrology. -1999.-Vol.33.-P.234-236.

82. Ramakumar S., Bhuiyan J., Besse J. et al. Comparison of screening methods in the detection of bladder cancer. // J Urology. 1999. - Vol.161. - P.388-394.

83. Rodriguez-Martinez, Elscaf Barmadah S., Allende M. et al. Quantification of bladder tumor antigen (BTA trak) and its correlation with bladder cancer grade and stage. // Arch Esp Urology. 2000. - Vol.53. - P. 1-6.

84. Rodriguez-Rubio F., Monreal I., Robles J. et al. TPS in prostate cancer. // Actas Urology.-1995.-Vol.19.-P.131-133.

85. Roigas J., Schulze G., Raytarowski S. et al. Tumor M2 pyruvate kinase in plasma of patients with urological tumors. // Tumor Biology. 2001. - Vol.22. - P.282-285.

86. Roigas J., Schulze G., Raytarowski S. et al. Tumor M2 pyruvate kinase in renal cell carcinoma. // J Urology. 2000. - Vol.39 (6). - P.554-556.

87. Romanenko A., Lee C., Yamamoto S. et al. Urinary bladder lesion after the Chernobyl accident: immunohistochemical assessment of p53, proliferating cell nuclear antigen, ciclin D1 and p21 WAFl/Cipl. // Jpn Cancer Res. 1999. - Vol.90. -P.144-153.

88. Sanches-Carbayo M., Herrero E., Megias J. et al. Comparative sensitivity of urinary CYFRA 21-1, urinary bladder cancer antigen, tissue polypeptide antigen and NMP 22 to detection bladder cancer. // J Urology. 1999. - Vol.162. - P. 19511956.

89. Sanches-Carbayo M., Herrero E., Megias J. et al. Initial evaluation of the new urinary bladder cancer rapid test in the detection of transitional cell carcinoma of the bladder. // J Urology. 1999. - Vol.54. - P.656-661.

90. Sanches-Carbayo M., Megias J., Molina R. UBC, a new tumor marker in the diagnosis of bladder cancer. // J Int.Oncodev. Biol.Med. 1998. - Vol.19 (2). -P.72.

91. Sanches-Carbayo M., Urrutia M., Silva J. et al. Urinary tissue polypeptide-specific antigen for the diagnosis of bladder cancer. // Urology. 2000. - Vol.55. - P.526-532.

92. Schneider J., Vercovsky H., Morr H. et al. Comparison of the Tumors markers Tu M2-PK, CEA, CYFRA 21-1, NSE and SCC in the diagnosis of Lung Cancer. // Anticancer Research. 2000. - Vol.20. - P.5053-5058.

93. Sharma S., Zippe C., Pandrangi L. et al. Exclusion criteria enhance the specificity and positive predictive value of NMP 22 and BTA stat. // J Urology. 1999. -Vol.162.-P.53-57.

94. Silen A., Rizvi S., Letocha H. et al. Evaluation of the UBC test in the urine of the healthy individuals, patients with benign disorders and urinary bladder cancer. // Oncol Rep. 1999. - Vol.7. - P.1269-1274.

95. Smith S., Wheeler M., Plescia J. et al. Urine detection of surviving and diagnosis of bladder cancer. // JAMA. 2001. - Vol.285. - P.324-328.

96. Sozen S., Biri H., Sinik Z. et al. Comparison of the nuclear matrix protein 22 with voided urine cytology and BTA stat test in the diagnosis of transitional cell carcinoma of the bladder. // J European Urology. 1999. - Vol.36. - P.225-229.

97. Stefanovic V., Mitic-Zlatkovic M., Ignjatovic I. et al. Beta 2-microglobulin in patients with urotelial cancer. // World J Urology. 1999. - Vol.17. - P. 319-323.

98. Stefanovic V., Mitic-Zlatkovic M., Ignjatovic I. et al. Tissue polypeptide antigen and carcinoembryonic antigen lack diagnostic accuracy in urothelial carcinoma. // Int J Urology and Nephrology. 1999. - Vol.31 (4). - P.443-449.

99. Stefanovic V., Mitic-Zlatkovic M., Ignjftovic I. et al. Tissue polypeptide antigen and carcinoembryonic antigen lack diagnostic accuracy in urothelial carcinoma. // Int Urol Nephrol. 1999. - Vol.31. - P.443-449.

100. Stenman U. Tumor-associated trypsin inhibitor. // Clin. Chem. 2002. -Vol.48 (8). P.1206-1209.

101. Stenman U., Paju A., Jakobsen A. Prognostic significance of tumor-associated trypsin inhibitor in renal cell carcinoma. // Libra de Abstracts. 2001. - P. 125.

102. Sugaya Y., Ochi M., Hashimoto S. et al. A case of transitional cell carcinoma of renal pelvis with extremely high serum levels of CA 19-9 and CEA. // Hyniokika Kiyo. 1997. - Vol.43 (7). - P.495-499.

103. Takashi M., Schenck U., Kissel R. et al. Use of diagnostic categories in urinary cytology in comparison with the bladder tumour antigen (BTA) tast in bladder cancer patients. // J International Urology and Nephrology. 1999. - Vol.31. -P. 189-196.

104. Taki Т., Honda N., Yamada Y. et al. CA 19-9-producing transitional cell carcinoma of the renal pelvis: case report. // Hyniokika Kiyo. 2001. - Vol.47 (3). -P.191-194.

105. Tarle M. Serial measurements of tissue polypeptide-specific antigen (TPS), PSA and CEA serotest values in treated patients with primary and metastatic prostate cancer. // Anticancer Research. 1993. - Vol.13. - P.769-777.

106. Tarle M., Frkovic-Gracio S., Kraljic I. et al. A more objective staging of advanced prostate cancer-routine recognition malignant endocrine structures: the assessment of serum TPS, PSA values. // Prostate. 1994. - Vol.24. - P.143-148.

107. Tarle M., Kovacic K., Kastelan M. Correlation of cell proliferation marker (TPS), natural killer (NK) activity tumor load serotest (PSA) in unteated and prostatic tumors. // Anticancer Research. 1993. - Vol.13. - P.215-218.

108. Theyer G., Durer A., Theyer U. et al. Measurements of free and total PSA, tissue polypeptide-specific antigen (TPS) and CYFRA 21-1 in prostate cancer patients under intermittent androgen supperession therapy. // Prostate. 1999. - Vol.41. -P.71-77.

109. Theyer G., Holub S., Durer A.et al. Measurements of tissue polypeptide-specific antigen and prostate-specific antigen in prostate cancer patients under intermittent androgen supperession therapy. // Br J Cancer. 1997. - Vol.75. - P.1515-1518.

110. Thomas L., Leyh H., Marberger M. et al. Multicenter trial of the quantitative BTA TRAK assay in the detection of bladder cancer. // Clin Chem. 1999. - Vol.45. -P.472-477.

111. Tozuka К., Yonese Y., Nakagami Y et al. Evaluation of serum tissue polypeptide antigen (TPA) in patients with urogenital cancer. // Gan To Kagaku Ryoho. 1984. -Vol.11 (5).-P.1078-1083.

112. Wechsel H., Petri E., Bichler K. et al. Marker for renal carcinoma (RCC) : the dimeric form of pyruvate kinase type M2 (Tu M2-PK). // Anticancer Research. -1999. Vol.19. - P.2583-2590.

113. William A. PSA changes in early prostate cancer:implications for patient management. // European Urology Supplements. 2002. - Vol.1. - P. 17-23.

114. Wolff J., Borchers H., Brehmer B. et al. Cytokeratin 8/18 levels in patients with prostate cancer and benign prostatic hypertrophy. // J Int Urology. 1998. - Vol.60. -P.152-155.

115. Wolff J., Borchers H., Brehmer B. et al. Cytokeratin markers in patients with prostatic diseases. // Anticancer Research. 1999. - Vol.19. - P.2649-2652.

116. Wolff J., Rohde D., Borchers H. et al. Tissue polypeptide-specific antigen serum concentrations in patients with diagnosed prostatic diseases. // Anticancer Research. 2000. - Vol.20. - P.5003-5005.

117. Yamazaki K., Kumamoto Y., Tsukamoto T. et al. Immunosuppressive acidic protein (IAP) and immunosuppressive substance (ISS) in patients with renal cell carcinoma. // Hinyokika Kiyo. 1991. - Vol.37 (5). - P.467-474.