Значение микоплазм в развитии воспалительных заболеваний урогенитального тракта, генетические аспекты резистентности к антибиотикам, тактика ведения больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, Карамова, Арфеня Эдуардовна

• Карамова, Арфеня Эдуардовна
• 2005

Оглавление диссертации Карамова, Арфеня Эдуардовна

Список основных сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Микоплазменные инфекции урогенитального тракта.

1.1. Роль микоплазм в этиологии воспалительных заболеваний урогенитального тракта

1.2. Полимеразная цепная реакция как основной метод диагностики микоплазменной урогенитальной инфекции

1.3. Чувствительность урогенитальных микоплазм к антибиотикам разных групп. Генетические аспекты резистентности

1.4. Возможности антибактериальной терапии микоплазменных урогенитальных инфекций

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Принципы формирования и общая характеристика групп обследованных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Молекулярно-биологические методы

2.2.2. Культуральный метод 51 2.4. Методы статистической обработки данных

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Значение микоплазм как возбудителей воспалительных заболеваний урогенитального тракта

3.2. Частота выявления детерминант резистентности к тетрациклинам и эритромицину в клинических образцах урогенитальных микоплазм

3.3. Выявление мутантных штаммов М. hominis, резистентных к 16-членному макролидному антибиотику джозамицину

3.4. Сравнительная эффективность джозамицина и доксициклина в терапии микоплазменных уретритов и цервицитов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение микоплазм в развитии воспалительных заболеваний урогенитального тракта, генетические аспекты резистентности к антибиотикам, тактика ведения больных»

Актуальность темы

В последние годы наблюдается рост заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем (ШИШ) (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1999; Catchpole М., 2001). При этом в их структуре увеличилась доля урогенитальных микоплазм (Uuskula A., Kohl Р.К., 2002; Gonzalez-Pedraza A. et al., 2003). По эпидемиологическим данным, число случаев негонококковых урогенитальных инфекций, прежде всего микоплазменных, выросло за последние 7 лет почти в 2 раза (Low N., 2002).

Урокенитальные микоплазмы (Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma genitalium) имеют важное значение в развитии негонококковых уретритов острого и хронического течения у мужчин (Taylor-Robinson D., Furr P.M., 1998; Taylor-Robinson D., Horner P.J., 2001). Обсуждается роль урогенитальных микоплазм как компонента микробной ассоциации при бактериальном вагинозе (Thorsen P. et al., 1998; Keane F.E.A. et al., 2000). Именно с этими возбудителями, по мнению многих авторов, связаны нарушения репродуктивной функции (спонтанные аборты, преждевременные роды), наблюдающиеся у женщин с бактериальным вагинозом (Goldenberg R.L. et al., 2000; Rodriguez R. et al., 2001).

Тем не менее, роль отдельных видов микоплазм в развитии тех или иных воспалительных заболеваний урогенитального тракта окончательно не ясна (Uuskula A., Kohl Р.К., 2002). Это касается, в частности, вопросов этиологической значимости М. hominis при цервицитах у женщин и негонококковых уретритах у мужчин; U. urealyticum при цервицитах и бактериальном вагинозе и роли недавно описанной М. genitalium при заболеваниях мочеполового тракта у женщин.

С появлением современных молекулярно-биологических технологий для эффективной диагностики микоплазменной инфекции стала возможной быстрая и точная идентификация возбудителей (Razin S., 1994; Лопухов JI.B., Эйделыптейн М.В., 2000). В то же время только в нескольких работах значение урогенитальных микоплазм в развмтии воспалительных заболеваний мочеполового тракта изучалось с применением молекулярно-биологических методов диагностики.

Проблема устойчивости микоплазм к антибактериальным агентам интенсивно изучается в эксперименте (Ullmann U. et al., 1999; Bebear C.M. et al., 2000; Kenny G.E., Cartwright F.D., 2001). Растет число штаммов U. urealyticum и M. hominis, резистентных к основным антимикоплазменным антибиотикам, применяемым в клинической практике - тетрациклинам и макролидам (Taylor-Robinson D., Furr P.M., 1998; Маликов В.Е. и соавт., 2001). Вместе с тем практически не изучена распространенность гененитческих детерминант резистентности урогенитальных микоплазм к применяемым в клинической практике антибиотикам - тетрациклинам и макролидам. Так, резистентность урогенитальных микоплазм к тетрациклинам и эритромицину изучалась лишь в единичных исследованиях (Соловьева С.В. и соавт., 1998, 2000).

В то же время устойчивость М. hominis к антибиотикам может быть связана не только с наличием генетических детерминант резистентности к антибиотикам, но и с мутациями в геноме (Сорока А.Е. и соавт., 2001). Например, в настоящее время описано возникновение точковых мутаций в геноме М hominis, сопровождающихся фенотипом устойчивости, в ответ на высокие концентрации 16-членных макролидов in vitro (Furneri P.M. et al., 2001). Однако частота выявления подобных мутантных штаммов М hominis у больных воспалительными заболеваниями урогенитального тракта не изучена.

Следует отметить, что существующие подходы к антибактериальной терапии микоплазменных инфекций основаны на данных немногочисленных исследований эффективности применения тетрациклинов и макролидов у больных с негонококковыми уретритами и цервицитами (Stamm W.E. et al., 1995; Stein G.E. et al., 1995; Sendag F. et al., 2000). При этом в исследуемую группу включались пациенты как с хламидийной, так и с микоплазменной этиологией заболевания. В единственном рандомизированном исследовании эффективности антибактериальной терапии при уреаплазменных цервицитах (Skerk V. et al., 2001) были продемонстрированы преимущества 15-членного макролида азитромицина перед доксициклином. Однако клиническая и микробиологическая эффективность 16-членного макролидного антибиотика джозамицина у больных с негонококковыми уретритами и цервицитами микоплазменной этиологии не изучена.

Цель работы:

Совершенствование диагностики и тактики ведения воспалительных заболеваний урогенитального тракта микоплазменной этиологии на основе применения современных молекулярно-генетических методов.

Для достижения цели поставлены следующие задачи: Задачи:

1. Изучить клиническое значение патогенных урогенитальных микоплазм {Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium) как возбудителей воспалительных заболеваний урогенитального тракта с применением современных молекулярно-биологических методов;

2. Определить частоту обнаружения генетических детерминант резистентности к тетрациклинам и эритромицину среди клинических штаммов Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum;

3. Исследовать частоту выявления мутаций Mycoplasma hominis, ответственных за резистентность к 16-членному макролидному антибиотику джозамицину, в клинических образцах;

4. Сравнить клиническую и микробиологическую эффективность джозамицина и доксициклина при урогенитальных заболеваниях микоплазменной этиологии.

Научная новизна

Впервые продемонстрировано самостоятельное этиологическое значение U. urealyticum у женщин с цервицитами. Показано, что U. urealyticum и М. genitalium имеют значение в развитии уретритов у мужчин.

Проведено оригинальное, не имеющее отечественных аналогов исследование генетических аспектов диагностики и лечения микоплазменных урогенитальных инфекций.

Впервые с использованием молекулярно-биологических методов изучена частота выявления в клинических образцах мутантных штаммов М. hominis, резистентных к джозамицину: подобные штаммы выявляются в 48% случаев. Изучена также частота встречаемости штаммов U. urealyticum и М. hominis, резистентных к доксициклину и эритромицину

Впервые проведено сравнительное исследование эффективности джозамицина и доксициклина в терапии уретритов и цервицитов микоплазменной этиологии с использованием клинических и молекулярно-биологических методов контроля. Продемонстрирована высокая клиническая и микробиологическая эффективность джозамицина по сравнению с доксициклином.

Практическая значимость

Возможность одновременного выявления нескольких возбудителей и быстрота получения ответа позволяет рекомендовать метод мультиплексной ПЦР как составную часть комплексного эпидемиологического контроля микоплазменных урогенитальных инфекций.

Высокая частота обнаружения штаммов U. urealyticum и М. hominis, резистентных к тетрациклинам, а также недостаточная клиническая и микробиологическая эффективность доксициклина при лечении микоплазменных уретритов и цервицитов позволяют рекомендовать, наряду с кулыуральным, молекулярно-генетическое исследование полученных от больных штаммов урогенитальных микоплазм на наличие детерминант резистентности.

Высокая клиническая и микробиологическая эффективность джозамицина по сравнению с доксициклином в отношении U. urealyticum позволяет рекомендовать его применение с негонококковыми уретритами и цервицитами по схеме: 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней.

Положения, выносимые на защиту

1. Урогенитальные микоплазмы имеют самостоятельное этиологическое значение в развитии воспалительных заболеваний урогенитального тракта: U. urealyticum - цервицитов, М. hominis - бактериального вагиноза, U. urealyticum и М. genitalium - негонококковых уретритов.

2. Наблюдается высокая распространенность детерминант резистентности к тетрациклинам среди клинических штаммов М. hominis и U. urealyticum. При этом частота резистентности U. urealyticum к эритромицину низкая.

3. Точковые мутации, связанные с устойчивостью к джозамицину, с высокой частотой выявляются среди штаммов М. hominis, ассоциированных с бактериальным вагинозом.

4. Джозамицин является более эффективным антибактериальным препаратом для лечения уретритов и цервицитов, вызванных U. urealyticum и М. hominis, чем доксициклин, основной компонент рекомендуемых схем терапии.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику КВКД КЗ г. Москвы, а также используются в учебном процессе на кафедре кожных и венерических болезней л/ф РГМУ.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Карамова, Арфеня Эдуардовна

ВЫВОДЫ

1. Урогенитальные микоплазмы имеют самостоятельное значение как возбудители воспалительных заболеваний урогенитального тракта. У женщин с цервицитами наиболее часто обнаруживается U. urealyticum (р<0,001). У мужчин с негонококковыми уретритами чаще всего выявляется U. urealyticum (р<0,001), реже - М. genitalium (р=0,033). Инфекция М. hominis в сочетании с U. urealyticum и G. vaginalis четко ассоциируется с бактериальным вагинозом (р<0,001).

2. Распространенность детерминант резистентности к тетрациклинам в клинических образцах М. hominis и U. urealyticum, высока и составляет 40% и 52% соответственно. Частота выявления генов резистентности к эритромицину в клинических образцах U. urealyticum составляет 3%.

3. Среди штаммов М. hominis, ассоциированных с бактериальным вагинозом, с высокой частотой (48%) выявляются точковые мутации в генах, ответственных за устойчивость к джозамицину.

4. Джозамицин обладает высокой клинической и микробиологической эффективностью для лечения уретритов и цервицитов микоплазменной этиологии. Микробиологическая эффективность доксициклина недостаточная (частота эрадикации - 72% против 96% в группе джозамицина; р=0,017).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При воспалительных заболеваниях урогенитального тракта у женщин возможна одновременная идентификация патогенных урогенитальных микоплазм (М hominis и U. urealyticum, М. genitalium), имеющих самостоятельное этиологическое значение, и С. trachomatis методом мультиплексной полимеразной цепной реакции.

2. При бактериальном вагинозе, в дополнение к применяемым методам диагностики, рекомендуется идентификация возбудителей (М. hominis, U. urealyticum и G. vaginalis) с помощью полимеразной цепной реакции для рационального назначения антибактериальной терапии.

3. Перед назначением тетрациклинов (например, доксициклина) при воспалительных урогенитальных заболеваниях микоплазменной этиологии рекомендуется исследование выделенных возбудителей на наличие генетических детерминант резистентности.

4. Для лечения цервицитов и уретритов, вызванных U. urealyticum, рекомендуется применение джозамицина по схеме: 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней. Контроль эффективности лечения следует осуществлять с помощью метода полимеразной цепной реакции.

Список литературы диссертационного исследования Карамова, Арфеня Эдуардовна, 2005 год

1. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем. Методические материалы / Под ред. проф. Борисенко К.К. -М.: Ассоциация САНАМ, 1998. 192 с.

2. Еремин В.Ф., Барабанов Л.Г., Гасич Е.Л., Шиманская И.Г., Дубойская Г.П. Серологическая и молекулярно-биологическая диагностика инфекций, передаваемых половым путем // Вестн. дерматол. венерол. 2002. - №2. - С.22-29.

3. Кафарская Л.И., Коршунова О.В., Ефимов В.А., Володин Н.Н., Коршунов В.М. Микробная экология влагалища // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 2002. - №6. - С.91-99.

4. Кисина В.И., Забиров К.И., Мешков В.В., Загребина О.С. Особенности диагностики и терапии воспалительных урогенитальных заболеваний у женщин, ассоциированных с Ureaplasma urealyticum II Антибиот. химиотер. 2000. - №6. - С.29-32.

5. Князькин И.В., Александров В.П., Зезюлин П.Н., Сморчков А.А. Применение препарата авелокса в терапии урогенитальных инфекций у мужчин // Урология. 2002. - №5. - С.6-8.

6. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Микоплазменная инфекция // Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. М.; Филинъ, 1997 - Гл.VIII. - С.426-465.

7. Лопухов Л.В., Эйделыптейн М.В. Полимеразная цепная реакция в клинической микробиологической диагностике // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. -Т.2, №3. -С.96-106.

8. П.Маккреди Б.Д., Чимера Д.А. Обнаружение и идентификация патогенных микроорганизмов молекулярными методами // Молекулярная клиническая диагностика. Методы: Пер. с англ. / Под ред. С. Херрингтона, Дж. Макги. М.: Мир, 1999. - Гл.19. - С.496-506.

9. Макролиды / Под ред. Попковой A.M. и др. М.: Диалог-МГУ, 2000. - 108 с.

10. Назарова Е.К., Гиммельфарб Е.И., Созаева Л.Г. Микробиоценоз влагалища и его нарушения. Этиология, патогенез, клиника,лабораторная диагностика // Антибиот. химиотер. 2002. - №4. -С.34-42.

11. Прозоровский С.В., Раковская И.В., Вульфович Ю.Ф. Медицинская микоплазмология. М.: Медицина, 1995. - 288 с.

12. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., МедиаСфера, 2002. - 312 с.

13. Скргапеин Ю.К., Кубанова А.А., Шарапова Г.Я., Селицкий Г.Д. Инфекции, передаваемые половым путем. М.: МЕДпресс, 1999 -364 с.

14. Соловьева С.В., Цой Е.Г., Зигангирова Н.А., Гамова Н.А., Раковская И.В., Гинцбург A.JI. Выявление тетрациклин- и эритромицин-устойчивых штаммов урогенитальных микоплазм с помощью ПЦР // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 1998. - №6. - С.3-7.

15. Соловьева С.В., Цой Е.Г., Зигангирова Н.А., Гамова Н.А., Раковская И.В., Гинцбург A.JI. Применение полимеразной цепной реакции для выявления тетрациклинустойчивых штаммов урогенитальных микоплазм // Клин, лабор. диагн. 2000. - №1. - С.43-46.

16. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. М.: Медиа Сфера, 1998.-352 с.

17. Чек У. Долгий путь в клинические лаборатории тестов, основанных на определении нуклеиновых кислот // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. - Т.4, №2. - С.96-103.

18. Шибата Д.К. Полимеразная цепная реакция и молекулярно-генетический анализ биоптатов // Молекулярная клиническая диагностика. Методы: Пер. с англ. / Под ред. С. Херрингтона, Дж. Макги. М.: Мир, 1999. - Гл.15. - С.395-427.

19. Aaltone R., Jalava J., Laurikainen E., Karkkainen U., Alanen A. Cervical Ureaplasma urealyticum colonization: comparison of PCR and culture for its detection and association with preterm birth // Scand. J. Infect. Dis. -2002. Vol.34, №.1. - P.35-40.

20. Arya O.P., Tong C.Y.W., Hart C.A., Pratt B.C., Hughes S., Roberts P. et al. Is Mycoplasma hominis a vaginal pathogen? // Sex. Transm. Inf. -2001.-Vol.77.-P.58-62.

21. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? J. Antimicrob. Chemother. - 2000. - Vol.46. - P. 17-24.

22. Baseman J.B., Tully J.G. Mycoplasmas: sophisticated, reemerging, and burdened by their notoriety // Emerg. Infect. Dis. 1997. - Vol.3. - P.21-32.

23. Bebear C.M., Bove J.M., Bebear C., Renaudin J. Characterization of Mycoplasma hominis mutations involved in resistance to fluoroquinolones // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. - Vol.41. - P.269-273.

24. ВёЬёаг C.M., Renaudin H., Bryskier A., Bebear C. Comparative activities of telithromycin (HMR 3647), levofloxacin, and otherantimicrobial agents against human mycoplasmas // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - Vol.44, №7. - P.1980-1982.

25. Bernet C., Garret M., de Barbeyrac В., ВёЬёаг С., Bonnet J. Detection of Mycoplasma pneumoniae by using the polymerase chain reaction // J. Clin. Microbiol. 1989. - Vol.27. - P.2492-2496.

26. Bhandari H., Malhotra S., Sharma M., Kumar B. Microbial flora of women with chronic cervicites // J. Indian Med. Assoc. 2000. - Vol.98, №7. -P.384-386.

27. Birley H., Duerden B.I., Hart C.A. Sexually transmitted diseases: microbiology and management // J. Med. Microbiol. 2002. - Vol.51. -P.793-807.

28. Bjornelius E., Lidbrink P., Jensen J.S. Mycoplasma genitalium in nongonococcal urethritis a study in Swedish male STD patients // Int. J. STD AIDS. - 2000. - Vol. 11.- P.292-296.

29. Blanchard A. Mycoplasmas and HIV infection, a possible interaction through immune activation // Wien. Klin. Wochenschr. 1997. -Vol.109.-P.590-593.

30. Blondeau J.M., DeCarolis E., Metzler K.L., Hansen G.T. The macrolides // Expert Opin. Investig. Drugs. 2002. - Vol. 11, №2. - P. 189-215.

31. Brenner C., Neyrolles O., Blanchard A. Mycoplasmas and HIV infection: from epidemiology to their interaction with immune cells // Front. Biosci. -1996.-Vol. 1.-P.42-54.

32. Broitman N.L., Floyd C.M., Johnson C.A., de la Maza L.M., Peterson E.M. Comparison of commercially available media for detection and isolation of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis II J. Clin. Microbiol. 1992. - Vol.30, №5. - P.1335-1337.

33. Busolo F., Camposampiero D., Bordignon G., Bertollo G. Detection of Mycoplasma genitalium and Chlamydia trachomatis DNAs in malepatients with urethritis using the polymerase chain reaction // New Microbiol. 1997. - Vol.20, №4. - P.325-332.

34. Cassell G.H., Waits K.B., Watson H.L., Crouse D.T., Harasawa R. Ureaplasma urealyticum'. role in prematurity and disease in newborns // Clin. Microbiol. Rev. 1993. - Vol.6. - P.69-87.

35. Catchpole M. Sexually transmitted infections: control strategies // BMJ. -2001. Vol. 322. - P. 1135-1136.

36. Chopra I., Hawkey P.M., Hinton M. Tetracyclines, molecular and clinical aspects // J. Antimicr. Chemother. -1992. Vol.29. - P.245-377.

37. Chopra I., Roberts M. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2001. - Vol.65, №2. - P.232-260.

38. Clegg A., Passey M., Yoannes M., Michael A. High rates of genital mycoplasma infection in the highlands of Papua New Guinea determined both by culture and by a commercial detection kit // J. Clin. Microbiol. -1997. Vol.35. - P. 197-200.

39. Clewell D.B., Flannagan S.E., Jaworski D.D. Unconstrained bacterial promiscuity: the Tn916-Tnl545 family of conjugative transposons // Trends Microbiol. 1995. - Vol.3. - P.229-236.

40. Cohen M.A., Huband M.D. In-vitro susceptibilities of Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum to clinafloxacin, PD 131628, ciprofloxacin and comparator drugs // J. Antimicrob. Chemother. 1997. - Vol.40. - P.308-309.

41. Colombo U., Pifarotti G., Amidani M., Viezzoli Т., Pifarotti P. Rokitamycin in the treatment of female genital Chlamydia and Mycoplasma infections. Comparative study vs josamycin // Minerva Ginecol. 1998. -Vol.50, №11.- P.491^97.

42. Cordova C.M., Cunha R.A. Relevant prevalence of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum serogroups in HTV-1 infected men without urethritis symptoms I I Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo. 2000. - Vol.42, №4.-P. 185-188.

43. Cunha R.A., Koiffinan C.P., Souza D.H., Takei K. Clastogenic effects of different Ureaplasma urealyticum serovars on human chromosomes //

44. Braz. J. Med. Biol. Res. 1997. - Vol.30. - P.749-757.

45. Dallo S.F., Baseman J.B. Intracellular DNA replication and long-term survival of pathogenic mycoplasmas // Microb. Pathog. 2000. - Vol.29. -P.301-309.

46. Depardieu F., Courvalin P. Mutation in 23S rRNA responsible for resistance to 16-membered macrolides and streptogramins in Streptococcus pneumoniae II Antimicrob. Agents Chemother. 2001. -Vol.45.-P.319-323.

47. Drlica K., Zhao X.L. DNA gyrase, topoisomerase IV, and the 4-quinolones II Microbiol. Rev. 1997. - Vol.61. - P.377-392.

48. Edwards M.C., Gibbs R.A. Multiplex PCR: advantages, development, and applications // PCR Methods Appl. 1994. - Vol.3. - P.S65-S75.

49. Elnifro E.M., Ashshi A.M., Cooper R.J., Klapper P.E. Multiplex PCR: optimization and application in diagnostic virology // Clin. Microbiol. Rev. 2000. - Vol.13, №4. - P.559-570.

50. Endresen G.K. Mycoplasma blood infection in chronic fatigue and fibromyalgia syndromes // Rheumatol. Int. 2003. - Vol.23. - P.211-215.

51. Fraser C.M., Gocayne J.D., White O., Adams M.D., Clayton R.A., Fleischmann R.D. et al. The minimal gene complement of Mycoplasma genitalium II Science. 1995. - Vol.270. - P.397-403.

52. Fluit A.D., Visser M.R., Schmitz F.-J. Molecular detection of antimicrobial resistance // Clin. Microbiol. Rev. 2001. - Vol.14, №4. -P.836-871.

53. Fredricks D.N., Relman D.A. Application of polymerase chain reaction to the diagnosis of infectious diseases // Clin. Infect. Dis. 1999. -Vol.29, №3.-P.475-486.

54. Furneri P.M., Rappazzo G., Musumarra M.P., Tempera G., Roccasalva L.S. Genetic basis of natural resistance to erythromycin in Mycoplasma hominis // J. Antimicrob. Chemother. 2000. - Vol.45. - P.547-548.

55. Gall H., Beckert H., Meier-Ewert H., Tummers U., Pust R.A., Peter R.U. Pathogen spectrum of urethritis in the man // Hautarzt. 1999. - Vol.50. -P.186-193.

56. Gambini D., Decleva I., Lupica L., Ghislanzoni M., Cusini M., Alessi E. Mycoplasma genitalium in males with nongonococcal urethritis // Sex. Transm. Dis. 2000. - Vol.27. - P.226-229.

57. Gerber S., Vial Y., Hohlfeld P., Witkin S.S. Detection of Ureaplasma urealyticum in second-trimester amniotic fluid by polymerase chain reaction correlates with subsequent preterm labor and delivery // J. Infect. Dis. 2003. - Vol. 187. - P.518-521.

58. Glass J.I., Lefkowitz E.J., Glass J.S., Heiner C.R., Chen E.Y., Cassell G.H. The complete sequence of the mucosal pathogen Ureaplasma urealyticum Nature. - 2000. - Vol.407. - P.757-762.

59. Goldenberg R.L., Hauth J.C., Andrews W.W. Intrauterine infection and preterm delivery N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol.342. - P. 1500-1507.

60. Goldenberg R.L., Jobe A.H. Prospects for research in reproductive health and birth outcomes // JAMA. 2001. - Vol.285, №5. - P.633-639.

61. Goulet M., Dular R., Tully J.G., Billowes G., Kasatiya S. Isolation of Mycoplasma pneumoniae from the human urogenital tract // J. Clin. Microbiol. 1995. - Vol.33. - P.2823-2825.

62. Greisen K., Loeffelholz M., Purohit A., Leong D. PCR primers and probes for the 16S rRNA gene of most species of pathogenic bacteria, including bacteria found in cerebrospinal fluid // J. Clin. Microbiol. -1994. Vol.32, №2. - P.335-351.

63. Henrich В., Kitzerow A., Feldmann R.-C., Schaal H., Hadding U. Repetitive elements of the Mycoplasma hominis adhesin P50 can be differentiated by monoclonal antibodies // Infect. Immun. 1996. -Vol.64. - P.4027-4034.

64. Hooper D.C. Bacterial topoisomerases, anti-topoisomerases and anti-topoisomerase resistance // Clin. Infect. Dis. 1998. - Vol.27. - P.54-63.

65. Horner P.J., Gilroy C.B., Thomas В J., Naidoo R.O., Taylor-Robinson D. Association of M. genitalium with acute non-gonococcal urethritis // Lancet. 1993. - Vol.342. - P.582-585.

66. Horner P., Thomas В., Gilroy C.B., Egger M., Taylor-Robinson D. The role of Mycoplasma genitalium and Ureaplasma urealyticum in acute and chronic non-gonococcal urethritis // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol.32. -P.995-1003.

67. Iwasaka Т., Wada Т., Kidera Y., Sugimori H. Hormonal status and mycoplasma colonization in the female genital tract // Obstet. Gynecol. -1986. Vol.68. - P.263-266.

68. Janier M., Lassau F., Casin I., Grillot P., Scieux C., Zavaro A. Male urethritis with and without discharge: a clinical and microbiological study // Sex. Transm. Dis. 1995. - Vol.32. - P.244-252.

69. Jensen J.S., Blom J., Lind K. Intracellular location of Mycoplsama genitalium in cultured Vero cells as demonstrated by electron microscopy // Int. J. Exp. Pathol. 1996. - Vol.75. - P.91-98.

70. Johannisson G., Enstrom Y., Lowhagen G.-B., Nagy V., Ryberg K., Seeberg S. Occurrence and treatment of Mycoplasma genitalium in patients visiting STD clinics in Sweden // Int. J. STD AIDS. 2000. -Vol.11.-P.324-326.

71. Kanamoto Y., Miyake Y., Suginaka H., Usui T. In vitro susceptibility of Ureaplasma urealyticum clinical isolates to new macrolides // Chemotherapy. 1991. - Vol.37, №4. - P.256-259.

72. Keane F.E.A., Thomas B.J., Renton A., Taylor-Robinson D. An association between non-gonococcal urethritis and bacterial vaginosis and the implications for patients and their sexual partners // Genitourin. Med. 1997. - Vol.73. - P.373-377.

73. Knox C.L., Timms P. Comparison of PCR, nested PCR, and random amplified polymorphic DNA PCR for detection and typing of Ureaplasma urealyticum in specimens from pregnant women // J. Clin. Microbiol. 1998. - Vol.36. - P.3032-3039.

74. Koch A., Bilina A., Teodorowicz L., Staiy A. Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in patients with sexually transmitted diseases // Wien Klin. Wochenschr. 1997. - Vol.109. - P.584-589.

75. Kong F., Ma Z., James G., Gordon S., Gilbert G.L. Species identification and subtyping of Ureaplasma parvum and Ureaplasma urealyticum using PCR-based assays // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol.38. - P.l 175-1179.

76. Krylova R.I., Dzhikidze E.K., Marantidi A.N. Experimental mycoplasma infection in monkeys // Bull. Exp. Biol. Med. 2002. - Vol.133, №1. 9094.

77. Labbe A.-C., Frost E., Deslandes S., Mendonca A.P., Alves A.C., Pepin J. Mycoplasma genitalium is not associated with adverse outcomes of pregnancy in Guinea Bissau // Sex. Transm. Inf. 2002. - Vol.78. -P.289-291.

78. Levy S.B., McMurry L.M., Barbosa T.M., Burdett V., Courvalin P., Hillen W. et al. Nomenclature for new tetracycline resistance determinants // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - Vol.43. -P. 1523-1524.

79. Ligon J.V., Kenny G.E. Virulence of ureaplasmal urease for mice // Infect. Immun. 1991. - Vol.59. - P.l 170-1171.

80. Low N. Phase specific strategies for the prevention, control, and elimination of sexually transmitted infections: case study in Lambeth, Southwark, and Lewisham, London, UK // Sex. Transm. Infect. 2002. -Vol.78, Suppl. 1. -P.il33-il38.

81. Lucier T.S., Heitzman К., Liu S.K., Ни P.C. Transition mutations in the 23 S rRNA of erythromycin-resistant isolates of Mycoplasma pneumoniae II Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - Vol.39. - P.2770-2773.

82. Machado A.A., Zorzi A.R., Gleria A.E., Donadi E.A. Frequency of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum infections in women with systemic lupus erythematosus // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2001. - Vol.34, №3. - P.243-247.

83. Manhart L.E., Critchlow C.W., Holmes K.K., Dutro S.M., Eschenbach D.A., Stevens C.E., Totten P.A. Mucopurulent cervicitis and Mycoplasma genitalium И J. Infect. Dis. 2003. - Vol.187. - P.650-657.

84. Mazuecos J., Aznar J., Rodriguez-Pichardo A., Marmesat F., Borobio M.V., Perea E.J., Camacho F. Anaerobic bacteria in men with urethritis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 1998. - Vol.10. - P.237-242.

85. Morris M.C., Rogers P.A., Kinghorn G.R. Is bacterial vaginosis a sexually transmitted infection? // Sex. Transm. Inf. 2001. - Vol.77. -P.63-68.

86. Nasralla M., Haier J., Nicolson G.L. Multiple mycoplasmal infections detected in blood of patients with chronic fatigue syndrome and/or fibromyalgia syndrome // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1999. -Vol.18. -P.859-865.

87. Nunez-Troconis J.T. Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in different gynecologic diseases // Invest. Clin. 1999. - Vol.40, №1. -P.9-24.

88. Nyiriesy P. Nongonococcal and nonchlamydial cervicitis // Curr. Infect. Dis. Rep. 2001. - Vol.3. - P.540-545.115.0'Donnell J.A., Gelone S.P. Fluoroquinolones // Infect. Dis. Clin. North. Am. 2000. - Vol.14, №2. - P.489-513.

89. Oakeshott P., Hay P., Hay S., Steinke F., Rink E., Kerry S. Association between bacterial vaginosis or chlamydial infection and miscarriage before 16 weeks' gestation: prospective community based cohort study // BMJ. -2002. Vol.325. - P. 1334-1339.

90. Paavonen J., Miettinen A., Stevens C.E., Kiviat N., Kuo C.C., Stamm W.E., Holmes K.K. Mycoplasma hominis in cervicitis and endometritis //Sex. Transm. Dis. 1983. - Vol.10, №4, Suppl. - P.276-280.

91. Paavonen J., Critchlow C.W., DeRouen Т., Stevens C.E., Kiviat N., Brunham R.C. et al. Etiology of cervical inflammation // Am. J. Obstet. Gynecol. 1986. - Vol.154. - P.556-564.

92. Palmer H.M., Gilroy C.B., Claydon E.J., Taylor-Robinson D. Detection of Mycoplasma genitalium in the genitourinary tract of women by the polymerase chain reaction // Int. J. STD AIDS. 1991. - Vol.2, №4. -P.261-263.

93. Palu G., Valisena S., Barile M.F., Meloni G.A. Mechanisms of macrolide resistance in Ureaplasma urealyticum: a study on collection and clinical strains // Eur. J. Epidemiol. 1989. - Vol.5, №2. - P. 146153.

94. Pettersson В., Tully J.G., Bolske G., Johansson K.E. Updated phylogenetic description of the Mycoplasma hominis cluster (Weisburg et al. 1989) based on 16S rDNA sequences // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2000. - Vol. 50, Pt. 1. - P.291-301.

95. Pisani S., Gallinelli C., Seganti L., Lukic A., Nobili F., Vetrano G. Detection of viral and bacterial infections in women with normal and abnormal colposcopy // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1999. - Vol.20. -P.69-73.

96. Povlsen K., Bjornelius E., Lidbrink P., Lind I. Relationship of Ureaplasma urealyticum biovar 2 to nongonococcal urethritis // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2002. - Vol.21, №2. - P.97-101.

97. Razin S. Peculiar properties of mycoplasmas: the smallest self-replicating prokaryotes // FEMS Microbiol. Lett. 1992. - Vol.100. -P.423—432.

98. Razin S. DNA probes and PCR in diagnosis of mycoplasma infections // Mol. Cell. Probes. 1994. - Vol.8. - P.497-511.

99. Razin S., Yogev D., Naot Y. Molecular biology and pathogenicity of mycoplasmas // Microb. Mol. Biol. Rev. 1998. - Vol.62. - P. 10941156.

100. Ridgway G.L., Salman H., Robbins M.J., Dencer C. Felmingham D. The in-vitro activity of grepafloxacin against Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum and Legionella spp // J. Antimicrob. Chemother. 1997. - Vol.40, Suppl. A. - P.31-34.

101. Roberts M.C. Tetracycline resistance determinants: mechanisms of action, regulation of expression, genetic mobility, and distribution // FEMS Microbiol. Rev. 1996. - Vol.19. - P. 1-24.

102. Roberts M.C., Sutcliffe J., Courvalin P., Jensen L.B., Rood J., Seppala H. Nomenclature for macrolide and macrolide-lincosamide-streptogramin В resistance determinants// Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - Vol.43. - P.2823-2830.

103. Rodriguez R., Hernandez R., Fuster F., Torres A., Prieto P., Alberto J. Infection genital у esterilidad // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2001. - Vol.19.-P.261-266.

104. Romanowski В., Talbot H., Stadnyk M., Kowalchuk P., Bowie W.R. Minocycline compared with doxycycline in the treatment of nongonococcal urethritis and mucopurulent cervicitis // Ann. Intern. Med. 1993.-Vol.119, №l.-P.16-22.

105. Rosenstein I.J., Morgan D.J., Sheehan M., Lamont R.F., Taylor-Robinson D. Bacterial vaginosis in pregnancy distribution of bacterialspecies in different Gram stain categories of the vaginal flora // J. Med. Microbiol. 1996. - Vol.45.- P. 120-126.

106. Sendag F., Terek C., Tuncay G., Ozkinay E., Guven M. Single dose oral azithromycin versus seven day doxycycline in the treatment of nongonococcal mucopurulent endocervicitis // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol.40, №1. - P.44^t7.

107. Showsh S.A., Andrews R.E., Jr. Tetracycline enhances Tn916-mediated conjugal transfer // Plasmid. 1992. - Vol.28. - P.213-224.

108. Shryock T.R., Mortensen J.E., Baumholtz M. The effects of macrolides on the expression of bacterial virulence mechanisms // J. Antimicrob. Chemother. 1998. - Vol.41. - P.505-512.

109. Simms I., Eastick K., Mallinson H., Thomas K., Gokhale R., Hay P., Herring A., Rogers P.A. Associations between Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, and pelvic inflammatory disease // Sex. Transm. Infect. 2003. - Vol.79, №2. - P. 154-156.

110. Smilack J.D. The tetracyclines // Mayo Clin. Proc. 1999. - Vol.74. -P.727-729.

111. Smith D.G., Russell W.C., Thirkell D. Adherence of Ureaplasma urealyticum to human epithelial cells // Microbiology. 1994. -Vol.140, №10. -P.2893-2898.

112. Sobel J.D. Vaginitis // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P.1896-1903.

113. Stahlmann R., Lode H. Toxicity of quinolones // Drugs. 1999. -Vol.58, Suppl. 2. - P.37-42.

114. Stamm W.E., Hicks C.B., Martin D.H., Leone P., Hook E.W. 3rd, Cooper R.H. et al. Azithromycin for empirical treatment of the nongonococcal urethritis syndrome in men. A randomized double-blind study // JAMA. 1995. - Vol.274. - P.545-549.

115. Stein G.E., Mummaw N.L., Havlichek D.H. A preliminary study of clarithromycin versus doxycycline in the treatment of nongonococcal urethritis and mucopurulent cervicitis // Pharmacotherapy. 1995. -Vol.15, №6. -P.727-731.

116. Svenstrup H.F., Nielsen P.K., Drasbek M., Birkelund S., Christiansen G. Adhesion and inhibition assay of Mycoplasma genitalium and M. pneumoniae by immunofluorescence microscopy // J. Med. Microbiol. -2002. Vol.51, №5. - P.361-373.

117. Taylor-Robinson D., Gilroy C.B., Hay P.E. Occurrence of Mycoplasma genitalium in different populations and its clinical significance // Clin. Infect. Dis. 1993. - Vol.17, Suppl. 1. - P.S66-S68.

118. Taylor-Robinson D. The history of nongonococcal urethritis // Sex. Transm. Dis. 1996. - Vol.23. - P.86-91.

119. Taylor-Robinson D., Bebear C. Antibiotic susceptibilities of mycoplasmas and treatment of mycoplasmal infections // J. Antimicrob. Chemother. 1997. - Vol.40. - P.622-630.

120. Taylor-Robinson D., Furr P.M. Update on genital mycoplasmas // Lancet. 1998. - Vol.351, Suppl. III. - P.12-15.

121. Taylor-Robinson D., Horner P.J. The role of Mycoplasma genitalium in non-gonococcal urethritis // Sex. Trasm. Inf. 2001. - Vol.77. - P.229-231.

122. Teng K., Li M., Yu W., Li H., Shen D., Liu D. Comparison of PCR with culture for detection of Ureaplasma urealyticum in clinical samples from patients with urogenital infections // J. Clin. Microbiol. 1994. - Vol.32, №9. - P.2232-2234.

123. Thomson K.S. Minimizing quinolone resistance: are the new agents more or less likely to cause resistance? // J. Antimicrob. Chemother. -2000. Vol.45. - P.719-723.

124. Totten P.A., Schwartz M.A., Sjostrom K.E., Kenny G.E., Handsfield H.H., Weiss J.B., Whittington W.L. Association of Mycoplasma genitalium with nongonococcal urethritis in heterosexual men // J. Infect. Dis. 2001. - Vol.183. - P.269-276.

125. Tully J.G., Taylor-Robinson D., Rose D.L., Cole R.M., Bove J.M. Mycoplasma genitalium, a new species from the human urogenital tract // Int. J. Syst. Bacteriol. 1983. - Vol.33. - P.387-396.

126. Uno M., Deguchi Т., Komeda H., Hayasaki M., Iida M., Nagatani M. Mycoplasma genitalium in the cervices of Japanese women // Sex. Transm. Dis. 1997. - Vol.24. - P.284-286.

127. Uuskula A., Kohl P.K. Genital mycoplasmas, including Mycoplasma genitalium, as sexually transmitted agents // Int. J. STD AIDS. 2002. -Vol.13.-P.79-85.

128. Vazquez F., Carreno F., Perez A.F., Cuesta M.M., Ordonez M.L., Palacio V. Comparacion de tres metodos de cultivo para micoplasmas genitales // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 1995. - Vol.13, №8. -P.460-463.

129. Vester В., Douthwaite S. Macrolide resistance conferred by base substitutions in 23 S rRNA // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. -Vol.45, №1.-P.1-12.

130. Waites K.B., Cassell G.H., Canupp K.C., Fernandes P.B. In vitro susceptibilities of mycoplasmas and ureaplasmas to new macrolides and aryl-fluoroquinolones // Antimicrob. Agents Chemother. 1988. -Vol.32, №10. - P. 1500-1522.

131. Wang J., Zheng Z., Wang H., Liu Y., Wang X. Comparison of polymerase chain reaction and culture method for assaying Ureaplysma urealyticum in urogenital specimens // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 1998. - Vol.20, №4. - P.303-307.

132. Widjojoatmodjo M.N., Fluit A.C., Verhoef J. Rapid identification of bacteria by PCR-single-strand conformation polymorphism // J. Clin. Microbiol. 1994. - Vol.32, №12. - P.3002-3007.

133. Widjojoatmodjo M.N., Fluit A.C., Verhoef J. Molecular identification of bacteria by fluorescence-based PCR-single-strand conformation polymorphism analysis of the 16S rRNA gene // J. Clin. Microbiol. -1995. Vol.33, №10. - P.2601-2606.

134. Wilson K.H. Detection of culture-resistant bacterial pathogens by amplification and sequencing of ribosomal DNA // Clin. Infect. Dis. -1994. Vol.18, №6. -P.958-962.

135. Yoon B.H., Romero R., Kim M., Kim E.C., Kim Т., Park J.S., Jun J.K. Clinical implications of detection of Ureaplasma urealyticum in theamniotic cavity with the polymerase chain reaction // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol.183, №5. - P.l 130-1137.

136. Zvulunov A., Medvedovsky E., Biton A., Horowitz S., Vardy D. Association of Ureaplasma urealyticum colonization in male urethra and Condyloma acuminatum II Isr. Med. Assoc. J. 2000. - Vol.2, №8. -P.580-582.