Значение метаболических факторов и возможности их медикаментозной коррекции у больных хронической обструктивной болезнью легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Самулеева, Юлия Викторовна

• Самулеева, Юлия Викторовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Самулеева, Юлия Викторовна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких и метаболический синдром как коморбидная патология

1.1.1. Распространённость МС и его влияние на прогноз у больных ХОБЛ

1.1.2. Метаболические нарушения у больных ХОБЛ - возможности фенотипирования

1.1.3. Ожирение как значимая клиническая характеристика у больных ХОБЛ

1.1.4. Нарушения композиционного состава тела и костной системы у больных ХОБЛ

1.2. Патогенетические аспекты метаболических нарушений у больных ХОБЛ

1.2.1. Системное воспаление у больных ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом

1.2.2. Дисфункция эндотелия у больных ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом

1.3. Современные аспекты применения статинов и блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов у больных ХОБЛ

Глава 2. КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы обследования

2.2.1. Клиническое обследование

2.2.2. Методика оценки качества жизни больных ХОБЛ

2.2.3.Методика определения прогноза выживаемости больных ХОБЛ

2.2.4. Лабораторные методы исследования

2.2.5. Инструментальные методы исследования

2.3. Модель исследования больных ХОБЛ на фоне терапии

2.3.1. Дизайн исследования на фоне гиполипидемической терапии розувастатином

2.3.2. Дизайн исследования на фоне терапии блокатором АТГ ангиотензиновых рецепторов валсартаном

2.4. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛАСТЕРНОГО АНАЛИЗА КЛИНИКО-

ФУНКЦИОНАЛЪНЫХ И ПАТО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

3.1 Клиническая характеристика групп, полученных в результате кластерного

анализа

3.2. Характеристика композиционного состава тела в группах

3.3. Особенности функции внешнего дыхания в группах

3.4. Оценка качества жизни и прогноза в группах

3.5. Оценка толерантности к физической нагрузке в группах

3.6. Характеристика углеводного, липидного и пуринового обменов у больных ХОБЛ

3.6.1. Взаимосвязь инсулинорезистентности и антропометрических данных у больных ХОБЛ

3.6.2. Взаимосвязь инсулинорезистентности и хронической гипоксии у больных ХОБЛ

3.6.3. Взаимосвязь инсулинорезистентности с частотой обострений у больных ХОБЛ

3.7. Особенности эндотелиальной дисфункции и системного воспаления у больных ХОБЛ

3.7.1. Взаимосвязь атерогенеза с системным воспалением и эндотелиальной дисфункцией у больных ХОБЛ

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ РОЗУВАСТАТИНОМ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ И ДИСЛИПИДЕМИЕЙ

4.1. Динамика биохимических показателей крови на фоне гиполипидемической терапии

4.2. Динамика показателей системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ на фоне гиполипидемической терапии

4.3. Клинический пример

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ BAJICAPTAHOM У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

5.1. Динамика показателей СМАД на фоне антигипертензивной терапии

5.2. Оценка биохимических показателей крови на фоне антигипертензивной терапии

5.3. Динамика показателей системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ на фоне антигипертензивной терапии

5.4. Клинический пример

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение метаболических факторов и возможности их медикаментозной коррекции у больных хронической обструктивной болезнью легких»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин смертности во всем мире, причиняет значительный экономический и социальный ущерб [70, 95, 161]. В журнале «Lancet» (декабрь 2012 г.) представлены результаты исследования «Глобальное бремя заболеваний», в котором оценены показатели смертности от 235 причин в 20-ти возрастных группах в 1990 и в 2010 гг. Данное исследование показало, что ХОБЛ, ранее занимавшая 4-е место по числу смертей в 1990 г., в настоящее время вышла на 3-е место, сразу же после сердечно-сосудистых заболеваний [129].

В настоящее время ХОБЛ рассматривается как заболевание терминальных дыхательных путей и паренхимы легких с системными внелёгочными проявлениями и рядом сопутствующих (коморбидных) заболеваний [33,64, 71, 87, 130]. Известно, что ХОБЛ в 2-3 раза повышает риск развития кардиоваскулярных заболеваний [3, 78, 95], которые являются наиболее часто встречающейся и значимой сопутствующей патологией, одной из основных причин повторных госпитализаций [2, 186], а также ведущей причиной смерти больных ХОБЛ [132, 178], составляя половину случаев от общего количества летальных исходов [139, 166]. ХОБЛ можно рассматривать как независимый фактор риска ишемической болезни сердца (ИБС) наряду с возрастом, курением, дислипидемией, уровнем систолического артериального давления (АД) [176, 200].

К основным системным проявлениям ХОБЛ относятся: снижение питательного статуса, дисфункция скелетных мышц, остеопороз, анемия [2, 3, 130]. Ранее существовало мнение, что ХОБЛ, в основном, сопутствует недостаток массы тела [175]. В настоящее время установлено, что избыточная масса тела и ожирение у больных ХОБЛ выявляется более часто по сравнению

с общей популяцией [88, 103, 130, 165], а распространенность метаболического синдрома (МС) у больных ХОБЛ превышает по данным различных авторов 40% [104, 130, 213, 214]. В то же время, при тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ его распространенность снижается [150, 213].

Вопросы влияния сопутствующего МС на течение и прогноз ХОБЛ остаются недостаточно изученными. В ряде исследований установлено, что у больных ХОБЛ и МС ухудшается прогноз заболевания, увеличивается частота тяжелых обострений и продолжительность сроков госпитализации, преобладает смертность от сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования легочно-сердечной недостаточности [5, 29, 104]. Этим результатам противоречат данные о снижении риска общей смертности у больных ХОБЛ с наличием ожирения, известные как «парадокс ожирения» [91, 175]. Основным компонентом, оказывающим негативное воздействие на течение ХОБЛ, признано ожирение - наиболее изученным является влияние ожирения на статические объёмы лёгких [120, 130, 159, 165], в то время как степень участия ожирения в развитии обструктивных нарушений остаётся предметом дискуссии [79, 101, 159]. Данная проблема представляет особый интерес в свете современной концепции системного воспаления низкой градации, признанного универсальным патогенетическим механизмом развития и прогрессирования как ХОБЛ, так и МС [78, 87, 107, 131, 142, 149, 169].

Вопросы взаимосвязей и взаимовлияния ХОБЛ и метаболических нарушений остаются недостаточно изученными и представляют интерес, как с научной, так и с практической точки зрения. В связи с этим исследование метаболических факторов у больных ХОБЛ, определение отличительных клинико-функциональных и патофизиологических характеристик, разработка терапевтических стратегий при данной коморбидной патологии являются актуальными.

Цель исследования Цель работы - изучить особенности метаболических факторов и их влияние на течение заболевания у больных ХОБЛ, оценить способы медикаментозной коррекции метаболических нарушений.

Задачи исследования

1. Изучить углеводный, липидный, пуриновый обмен и композиционный состав тела у больных ХОБЛ в зависимости от степени тяжести ограничения скорости воздушного потока.

2. Изучить клинико-функциональные характеристики, качество жизни (КЖ) и прогноз у больных ХОБЛ в зависимости от метаболического статуса и степени тяжести ограничения скорости воздушного потока.

3. Изучить маркеры воспаления и дисфункции эндотелия у больных ХОБЛ в зависимости от метаболического статуса и степени тяжести ограничения скорости воздушного потока.

4. Разработать фенотипические критерии у больных ХОБЛ с метаболическими нарушениями.

5. Оценить влияние гиполипидемической терапии на изучаемые метаболические факторы, маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции (ЭД).

6. Оценить влияние антигипертензивной терапии на изучаемые метаболические факторы, маркеры воспаления и ЭД.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование метаболических нарушений у больных ХОБЛ 1-1У ст. с применением кластерного анализа полученных данных, позволившего выделить группы пациентов, имеющих отличительные демографические и клинико-функциональные особенности. В группах больных ХОБЛ П-Ш ст. в сочетании с ожирением и больных ХОБЛ Ш-1У ст. в сочетании со снижением массы тела течение заболевания

характеризовалось высоким уровнем симптомов и риском обострений, значительным снижением показателей качества жизни, ухудшением прогноза выживаемости, соответствующего индексу BODE 60%.

Впервые на основании проведённого регрессионного анализа продемонстрирована отрицательная линейная зависимость ОФВ1 и ФЖЕЛ от Android/Gynoid Ratio, свидетельствующая о негативном влиянии абдоминального ожирения на параметры бронхиальной проходимости.

Установленная прямая линейная зависимость между минеральной плотностью костной ткани и содержанием жировой и мышечной тканей свидетельствует в пользу протективного влияния избыточной массы тела на минеральную плотность костей.

Впервые изучены взаимосвязи между индексом HOMA-IR и показателями Sp02 и частоты обострений ХОБЛ — выявленная отрицательная линейная зависимость демонстрирует участие хронической гипоксии в формировании инсулинорезистентности.

Результаты проведённого исследования с применением метода кластерного анализа позволяют выделять сопутствующее ожирение у больных ХОБЛ в отдельный фенотипический критерий, ассоциированный с неблагоприятным течением и прогнозом ХОБЛ.

Теоретическая и практическая значимость

Выявленная в группах больных ХОБЛ II-III ст. в сочетании с ожирением и больных ХОБЛ III-IV ст. с дефицитом массы тела сопоставимая степень нарушения клинико-функциональных характеристик заболевания, оказывающих значительное негативное влияние на КЖ и прогноз 4-летней выживаемости, подтверждает современные данные о наличии слабой корреляционной связи между ОФВь симптомами и статусом здоровья. Межгрупповые различия, касающиеся индекса массы тела (ИМТ), свидетельствуют в пользу негативного влияния как дефицита массы тела, так и ожирения на значимые клинические исходы ХОБЛ.

Полученные данные свидетельствуют о разнообразии метаболических нарушений у больных ХОБЛ - одним из наиболее значимых метаболических факторов является ожирение. При сравнительном изучении в группе пациентов с сочетанием ХОБЛ П-П1 ст. и ожирения определены максимальные значения инсулинорезистентности и системного воспаления, что является аргументом в пользу участия жировой ткани в системных воспалительных реакциях и формировании инсулинорезистентности. Подтверждено активирующее влияние хронической гипоксии и системного воспаления на степень инсулинорезистентности.

Подтверждена диагностическая значимость определения концентрации С-реактивного белка (СРБ), экспрессии молекулы межклеточной адгезии сосудистого типа 1 (УСАМ-1), эндотелина-1 в сыворотке крови для оценки степени эндотелиальных повреждений и воспаления при изучаемой патологии.

Группа пациентов с ХОБЛ в сочетании с ожирением выделена как особая группа риска по развитию сердечно-сосудистой патологии. Исследование сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса у таких пациентов необходимо с целью профилактики и раннего выявления кардиоваскулярных заболеваний и своевременного назначения соответствующей терапии.

Получены данные о влиянии розувастатина и валсартана на метаболический статус, показатели системного воспаления и ЭД у больных ХОБЛ, свидетельствующие о наличии плейотропных эффектов исследуемых препаратов.

Методология и методы исследования

В диссертационной работе использован комплекс клинико-функциональных и лабораторных методов исследования, включивший сбор анамнеза, физикальный осмотр, анкетирование для оценки уровня симптомов ХОБЛ и качества жизни, определение параметров функции внешнего дыхания и толерантности к физической нагрузке, прогноза выживаемости, показателей углеводного и пуринового обменов, липидного спектра, маркёров системного

воспаления и дисфункции эндотелия, ультразвуковое исследование сонных артерий, суточное мониторирование артериального давления, двухэнергетическую рентгеновскую абсорциометрию. На основании полученных результатов для объективного разделения больных на группы по схожим признакам применён кластерный анализ по методу к средних МакКуина.

Применённая методология позволила выделить группы (фенотипы) больных ХОБЛ с отличительными признаками (включая метаболические нарушения), ассоциированные с различным течением и прогнозом ХОБЛ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наличие сопутствующего ожирения у больных ХОБЛ негативно влияет на течение заболевания и ассоциировано со значительным снижением спирометрических параметров, высоким уровнем симптомов, частыми обострениями, уменьшением толерантности к физическим нагрузкам, ухудшением показателей КЖ и прогноза выживаемости, развитием ИР, активацией системных воспалительных реакций и дисфункции эндотелия. Данная характеристка может быть использована в качестве фенотипического критерия при данной коморбидной патологии.

2. Полученные результаты о взаимосвязи между индексом ИР и сатурацией кислорода капиллярной крови отражают влияние хронической гипоксии на формирование ИР.

3. Розувастатин является эффективным и безопасным препаратом для лечения дислипидемии у больных ХОБЛ, оказывающим дополнительное противовоспалительное и эндотелийпротективное действие.

4. Валсартан является эффективным и безопасным препаратом для лечения артериальной гипертонии (АГ) у больных ХОБЛ, оказывающим дополнительное противовоспалительное, эндотелийпротективное и гипоурикемическое действие.

Личный вклад

Самулеевой Ю.В. был осуществлен набор пациентов, удовлетворяющих критериям включения, невключения и исключения в/из исследование. Автор самостоятельно проводила осмотр, измерение антропометрических данных, наблюдение исследуемых, вела медицинскую документацию. Из специальных методик проводились суточное мониторирование АД (СМАД), суточная пульсоксиметрия, тест 6-ти минутной ходьбы (6-МХ) по стандартной методике. Диссертант выполняла забор образцов крови для определения СРБ. Автором осуществлялся анализ результатов анкетирования исследуемых.

Обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, анализ, обработка, систематизация, кластерный анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных клинико-инструментальных и лабораторных показателей, формулировка выводов и практических рекомендаций выполнены самостоятельно.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов проведенного исследования подтверждена числом обследованных пациентов с использованием современных инструментальных, лабораторных методов исследования и статистической обработкой полученных данных.

По теме диссертационного исследования опубликовано 19 научных работ, 7 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Материалы диссертации доложены на Московском международном форуме кардиологов (Москва, март 2013 г.); 35 итоговой научной конференции общества молодых ученых ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова (Москва, апрель 2013 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, сентябрь 2013 г.); 36 итоговой научной конференции общества молодых ученых ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова (Москва, март 2014 г.); Первом фестивале терапевтической науки (Москва, март 2014г.); III

международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, март 2014 г.); Конгрессе Европейского общества по артериальной гипертонии (Афины (Греция) июнь 2014 г.); XXIV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, октябрь 2014 г.).

Апробация результатов научной работы проведена на совместном заседании кафедр поликлинической терапии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, отдела дифференциальной диагностики туберкулёза и экстракорпоральных методов лечения Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Центральный научно-исследовательский инстутут туберкулеза» 19 марта 2015 г.

Внедрение результатов исследования

Полученые результаты исследования и практические рекомендации внедрены в практику 7 пульмонологического, 5 кардиологического, консультативно-поликлинического пульмонологического отделений ГБУЗ «ГКБ № 24 ДЗ г. Москвы» Филиал №1 и в учебный процесс кафедры поликлинической терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ

Объем и структура работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка использованной литературы. Работа представлена на 147 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, 39 таблицами и 2 клиническими примерами. Библиографический список включает 230 источников (73 отечественных и 157 иностранных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких и метаболический

синдром как коморбидная патология

Понятие коморбидности (comorbidity) предложено A.R. Feinstein (1970) [164] и подразумевает наличие отдельных заболеваний у пациента, которые развиваются на фоне основного заболевания, носят вторичный (подчинённый) характер и могут оказывать влияние на течение основной патологии. В последнее время появилось понятие мультиморбидности - сосуществование двух и более заболеваний, при отсутствии какой-либо привилегированности одного из них [222].

Проблема коморбидности и мультиморбидности при ХОБЛ приобретает особое значение - общепризнано, что сопутствующие заболевания являются неотъемлемой чертой ХОБЛ. Наиболее значимыми и часто встречающимися являются болезни сердечно-сосудистой системы, в настоящее время получены убедительные доказательства, что кардиальная патология ухудшает течение и прогноз ХОБЛ [19, 33, 38, 42, 70, 71, 87, 130, 139, 140]. Не остаётся без внимания и сочетание ХОБЛ с различными метаболическими нарушениями — данная область научных интересов является недостаточно изученной, особенно, проблема сочетания ХОБЛ и метаболического синдрома [159, 165, 173,214].

Эксперты всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) охарактеризовали метаболический синдром (МС), как «пандемию ХХЕ века». Распространенность МС составляет 20-40%, чаще встречается у лиц среднего и старшего возраста (30-40%). У мужчин МС развивается в работоспособном возрасте, у женщин его частота возрастает в период менопаузы [49]. МС является комплексным расстройством, для которого характерно абдоминальное ожирение (АО), снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и повышение уровня инсулина крови, в результате чего развиваются

нарушения углеводного, липидного, пуринового обменов и АГ, сочетание которых в свою очередь повышают риск развития не только сердечнососудистых заболеваний [182], но и сахарного диабета в 3-6 раз [145]. Кардиоваскулярная заболеваемость и уровень летальности у людей с МС существенно выше по сравнению с лицами без него [29, 162, 212]. Наличие МС ассоциируется с субклиническим поражением жизненно важных органов, проявляющимся в повышении жесткости артерий, гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ), диастолической дисфункции, увеличении размеров полости ЛЖ, утолщении стенки сонной артерии (СА), снижении фильтрационной функции почек, микроальбуминурии, повышении протромбогенного и провоспалительного потенциала [49, 162, 212].

1.1.1. Распространённость МС и его влияние на прогноз у больных ХОБЛ

Известно, что пониженный вес, в основном, наблюдается у пациентов, относящихся к эмфизематозному фенотипу ХОБЛ, в то время как избыточная масса тела и ожирение характерны для бронхитического варианта течения заболевания [165, 175, 211, 215]. Современные данные свидетельствуют, что избыточная масса тела и ожирение у больных ХОБЛ встречается чаще по сравнению с общей популяцией [165] и составляют от 18% до 54% против 1024% [88, 103].

Проблемы сосуществования МС и ХОБЛ активно изучаются [29, 32, 104, 213, 214]. Установлено, что распространенность МС у больных ХОБЛ достаточно высока, особенно, на ранних стадиях заболевания и, по данным разных авторов, варьирует от 42,9 до 47,5 % [104, 213, 214], снижаясь по мере прогрессирования степени тяжести нарушений параметров спирометрии [150, 213]. В основе прогрессирования и формирования кардиоваскулярных осложнений у больных ХОБЛ с сопутствующим МС лежат инсулинорезистентность (ИР) и дислипидемия, приводящие к развитию

эндотелиальной дисфункции (ЭД), гемореологических нарушений, которые усугубляет хроническая гипоксия [29].

У больных ХОБЛ в сочетании с МС более выражена степень одышки, чаще развивается сопутствующая патология. Сахарный диабет, остеопороз, ИБС и сердечная недостаточность, синдром обструктивного апноэ сна чаще наблюдаются у пациентов с ХОБЛ и МС в отличие от больных изолированной ХОБЛ. Присутствие метаболических нарушений у пациентов с ХОБЛ сопровождается увеличением количества тяжёлых обострений ХОБЛ, негативно влияет на частоту госпитализаций и риск смерти, преимущественно от сердечно-сосудистых осложнений [5, 20, 29, 104, 117, 171, 173, 185]. В эпидемиологическом исследовании Мапшпо е! а1. изучалась 5-летняя выживаемость больных ХОБЛ в зависимости от количества сопутствующих заболеваний. Установлено, что уже при наличии трех сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, артериальная гипертония и сердечнососудистые заболевания, смертность была максимальная [173].

Достаточно очевидно, что сочетание ХОБЛ и МС сопровождается повышением степени сердечно-сосудистого риска, менее изученными и освещёнными в научной литературе остаются вопросы возможного влияния метаболических расстройств на клинико-функциональные характеристики и течение ХОБЛ.

1 Л.2. Метаболические нарушения у больных ХОБЛ — возможности

фенотииирования

Следует констатировать, что в связи с признанием системного характера ХОБЛ, разнообразием клинических проявлений заболевания, включая как внелёгочные его проявления, так и коморбидные заболевания, вопросы классификации ХОБЛ претерпевают постоянные изменения. Существующая современная интегральная оценка ХОБЛ имеет ряд недостатков, т.к.

представляет результат согласованного мнения экспертов, а не данные официальной статистики, не установлена предикторная информативность классификационных критериев, касающаяся смертности и ответа на терапию, не учтены возраст и сопутствующая патология [92].

Проблему коморбидных метаболических расстройств у больных ХОБЛ необходимо обсуждать в свете современного направления, касающегося разработки фенотипов ХОБЛ. Фенотип (от греческого слова phaino - являю, обнаруживаю) - совокупность всех признаков и свойств организма, сформировавшихся в процессе его индивидуального развития [183]. Для ХОБЛ понятие «фенотип» является относительно новым, в связи с гетерогенностью симптомов ХОБЛ предложен термин «клинический фенотип» - характерная черта или комбинация черт, которые описывают различия между пациентами с ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами заболевания (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть) [96]. Таким образом, фенотипы ХОБЛ отражают определенные особенности пациентов, которые могут быть важными с точки зрения диагностики, лечения и прогноза заболевания [1, 17, 92, 96, 98, 99].

Широко известными являются «синие отечники» и «розовые пыхтелыцики», описанные в 1955 г. A.Dornhorst, как два разных типа больных с дыхательной недостаточностью. Для первого подтипа характерно наличие хронического бронхита, цианоза, признаков правожелудочковой сердечной недостаточности и избыточной массы тела, для второго - эмфиземы, одышки, отсутствие цианоза и снижение массы тела [115]. В 1966 г. B.Burrows и соавт. ввели термины «тип А» и «тип В» хронической бронхиальной обструкции, которые отличались между собой по клиническим, функциональным, рентгенологическим и морфологическим признакам, что соответствовало эмфизематозному и бронхитическому фенотипам ХОБЛ [209]. Определение данных типов ХОБЛ имеет важное значение в силу принципиальных отличий, касающихся течения и прогноза заболевания [1, 39].

К другим потенциальным фенотипам ХОБЛ относят её сочетание с буллезной болезнью, дефицитом агантитрипсина, бронхиальной астмой (БА), «молодых» больных ХОБЛ (возраст менее 50 лет), ХОБЛ у женщин, ХОБЛ с частыми обострениями и др. [1,51, 170]. В обзоре F.J. Martinez и соавт. (2011) приведены сводные данные о клинических признаках, которые могут быть связаны с фенотипами ХОБЛ. Они включают демографические отличия -возраст, курение, пол, этнические группы; показатели функции внешнего дыхания — ОФВь ответ на терапию бронхолитиками, гиперчувствительность бронхов; а также признаки эмфиземы и другие изменения со стороны легких по данным компьютерной томографии, количество обострений в год [160].

В 2010 г. P-R. Burgel и соавт. опубликовали результаты исследования, в котором предпринята попытка фенотипирования больных ХОБЛ (322 чел.) с использованием метода кластерного анализа - учитывались возраст, симптомы ХОБЛ, показатели спирометрии, ИМТ и сопутствующая патология. Среди выделенных 4 фенотипов обращает внимание группа пожилых пациентов, имевших умеренную и тяжёлую степень ХОБЛ, высокий риск обострений, высокую частоту сердечно-сосудистых заболеваний и сопутствующее ожирение [98].

В 2012 г. данная исследовательская группа провела исследование у 527 больных ХОБЛ, параметры для кластерного анализа были дополнены показателями бодиплетизмографии, диффузионной способности лёгких, количественными характеристиками степени эмфиземы по данным компьютерной томографии лёгких. Наиболее активный интерес вызывают полученные данные о разработанных 2 фенотипах больных, для которых характерен высокий риск смерти. В первую группу вошли пациенты с тяжёлой степенью ХОБЛ, кахексией и низкой частотой коморбидных сердечнососудистых заболеваний. Во вторую группу распределены пациенты с умеренной степенью ХОБЛ, высокой частотой сердечно-сосудистых заболеваний, ожирением и диабетом [219].

В 2011 г. J. Garcia-Aumerich и соавт. опубликовали данные кластерного анализа у 342 больных ХОБЛ — один из разработанных 3 фенотипов был назван фенотипом с «системной» ХОБЛ. В группу вошли пациенты с наличием ожирения, ИБС, ХСН, диабета, тяжёлыми нарушениями индекса одышки и статуса здоровья и высоким риском госпитализации как по поводу сердечнососудистых заболеваний, так и по поводу обострений ХОБЛ [144].

Наиболее важным доказательством гетерогенности клинических проявлений ХОБЛ, которая не может быть обусловлена только степенью тяжести бронхиальной обструкции (значением ОФВ1), и необходимости поиска новых классификационных критериев явились результаты широкомасштабного обсервационного продольного исследования ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-point), основной целью которого явилось: 1) определение клинически значимых подтипов (фенотипов) ХОБЛ; 2) выявление прогностических параметров прогрессирования заболевания в этих подтипах; 3) исследование известных биомаркёров и разработка новых биологических и/или генетических маркёров, которые коррелируют с подтипами ХОБЛ и являются предикторами прогрессирования заболевания [169]. Исследование проводилось в 46 центрах из 12 стран мира, с декабря 2005 г. по февраль 2010 г., с участием 2164 больных ХОБЛ, контрольную группу составили 337 курящих и 245 некурящих лиц. Изучаемые параметры включали показатели функции лёгких, пульсоксиметрии, диффузионной способности лёгких, бодиплетизмографии, частоты обострений ХОБЛ, толерантности к физической нагрузке, композиционного состава тела, индекса одышки и статуса здоровья.

Одним из крайне важных и значимых выводов данного исследования следует считать результаты, позволяющие выделить стабильный фенотип ХОБЛ, ассоциированный с частыми обострениями, персистирующим системным воспалением и повышенным риском смерти. Факторами риска системного воспалительного ответа явились возраст - отношение шансов (ОШ) = 1,045 (95% доверительный интервал (ДИ) - 1,014; 1,077); ИМТ- ОШ =1,125

(95% ДИ - 1,063; 1,190) и курение - ОШ=2,228 (95% ДИ - 1,471; 3,375). Убедительно доказанная значимость частоты обострений ХОБЛ как ключевого фактора, определяющего негативный прогноз заболевания, обуславливает необходимость дальнейшего глубокого изучения данного фенотипа и активного поиска новых терапевтических стратегий [169].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самулеева, Юлия Викторовна, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С. Н. Фенотипы хронической обструктивной болезни легких: особенности терапии / С. Н. Авдеев // Болезни органов дыхания. — 2010. — № 1.-С. 23-28.

2. Авдеев, С. Н. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации / С. Н. Авдеев, Г. Е. Баймаканова // Пульмонология. - 2008. -№ 1.-С. 5-13.

3. Авдеев, С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание / С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2007. - № 2. - С. 104-117.

4. Алгоритм выбора антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме и артериальной гипертензии / С. В. Недогода, Т. А. Чаляби, А. С. Саласюк [и др.] // Медицинский совет. - 2013. - № 9. - С. 56-64.

5. Антипина, А. Н. Особенности клинико-лабораторных проявлений хронической обструктивной болезни легких у больных с ожирением различной степени : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / Антипина Анастасия Николаевна ; ГОУВПО "Тюменская государственная медицинская академия". - Тюмень, 2011. - 116 е.: ил.

6. Артериальная гипертензия и хроническая обструктивная болезнь легких — проблемы выбора терапии / В. С. Задионченко, Т. В. Адашева, Ю. В. Малиничева [и др.] // Лечащий Врач. - 2012. - № 7. - С. 77-81.

7. Артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью легких (20-летний опыт изучения) / В. С. Задионченко, В. В. Ли, Ю. В Малиничева [и др.] // Медицинский совет. - 2012. — № 10. — С. 10-17.

8. Артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью легких - в поисках фенотипов. Часть I / В. В. Ли, В. С. Задионченко, Ю. В. Малиничева [и др.] // Архив внутренней медицины. — 2013. -№ 1.-С. 19-24.

9. Артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью легких - в поисках фенотипов. Часть II / В. В. Ли, В. С. Задионченко, Ю. В. Малиничева [и др.] // Архив внутренней медицины. -2013.-№2.-С. 29-34.

10.Ассоциация полиморфных вариантов генов цитокинов (TNF и IL8) с развитием хронической обструктивной болезни легких / Г. Н. Сеитова, Е. Б. Букреева, И. С. Кремис [и др.] // Бюл. сиб. медицины. - 2010. - Т. 9, № 3.-С. 91-97.

11.Асташкин, Е. И. Ожирение и артериальная гипертония / Е. И. Асташкин, М. Г. Глезер // Проблемы женского здоровья. - 2008. - Т. 3, № 4. - С. 2333.

12.Барсуков, А. В. Артериальная гипертензия у пациентов с хроническими бронхолегочными заболеваниями. В фокусе проблемы - сердце как орган-мишень / А. В. Барсуков, В. А. Казанцев, М. С. Таланцева // Артериальная гипертензия. - 2005. - № 3. - С. 48-54.

13.Белевский, А. С. Переносимость физической нагрузки и качество жизни у больных хронической обструктивной болезнью легких. Влияние тиотропия бромида/ А. С. Белевский // Пульмонология. - 2004. - № 3. - С. 108-112.

14.Белова, Л. А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов / Л. А. Белова // Биохимия. - 1997. - Т. 62, №. 6. — С. 659668.

15.Бутрова, С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С. А. Бутрова // Рус. мед. журн. - 2001. -Т. 2, №9.-С. 56-60.

16.Галецкайте, А. К. Предикторы дезадаптивного поведения в болезни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А. К. Галецкайте // Пульмонология. — 2014. - № 2. - С. 60-68.

17.Горблянский, Ю. Ю. Фенотипы ХОБЛ, современные подходы к диагностике и рациональной терапии [Электронный ресурс] / Ю. Ю.

Горблянский // www.myshared.ru - Москва, 2013 - Заглавие с экрана. -Режим доступа : http://www.myshared.ru/slide/323038/.

18.Данилова, JI. И. Феномен инсулинорезистентности в клинической практике: механизмы формирования и возможности коррекции / JI. И. Данилова // Лечебное дело. - 2009. - № 2 (6). - С. 29-40.

19.Дворецкий, Л. И. Анемия у больных хронической обструктивной болезнью легких: коморбидность или системное проявление? / Л. И. Дворецкий // Пульмонология. - 2012. - № 2. - С. 5-11.

20.Дворецкий, Л. И. Ведение пожилого больного ХОБЛ / Л. И. Дворецкий -М.: Литтера, 2005. - 216 с.

21 .Дворецкий, Л. И. Состояние минеральной плотности кости у больных хронической обструктивной болезнью легких / Л. И. Дворецкий, Е. М. Чистякова // Пульмонология. - 2007. — Т. 3. — С. 48-55.

22.Демидова, Т. Ю. Ожирение и инсулинорезистентность / Т. Ю. Демидова // Трудный пациент. - 2006. - Т. 7. - С. 25-28.

23.Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (V пересмотр) / В. В. Кухарчук, Г. А. Коновалов, А. В. Сусеков [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 4 (96) — С. 1-48.

24.Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) / И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова, С. А. Бойцов [и др.] // Системные гипертензии. - 2010. - Т. 3. - С. 5-26.

25.Дороженок, И. Ю. Депрессии, вызванные хронической соматической патологией / И. Ю. Дороженок // Справочник поликлинического врача. — 2009. —№ Ю. —С. 78-82.

26.Драпкина, О. М. Статины и риск развития сахарного диабета / О. М. Драпкина, М. В. Костюкевич // Сахарный диабет. - 2012. - № 2. - С. 7782.

27.3адионченко, В. С. Артериальная гипертония при хронической обструктивной болезни легких / В. С. Задионченко - М. : Изд-во Анахарсис, 2005 - 174 с.

28.Инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена при метаболическом синдроме у мужчин / Л. Н. Куршакова, Г. Ж. Шабанова, Э. Р. Шарифуллина [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т. 90.-№2.-С. 239-243.

29.Карпечкина, Ю. Л. Распространенность, особенности клинического течения и лечения ХОБЛ на фоне метаболического синдрома: клинико-патогенетическое исследование : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / Карпечкина Юлия Леонидовна ; Гос. ин-т усовершенствования врачей Минобороны РФ. - М., 2010. - 174 е.: ил.

30.Качество жизни больных бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового популяционного исследования / А. Г. Чучалин, А. С. Белевский, И. В. Смоленов [и др.] // Пульмонология. - 2003. — Т. 13, № 5. -С. 88-96.

31.Качество жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: можем ли мы ожидать большего? (Результаты национального исследования ИКАР-ХОБЛ) / А. Г. Чучалин, С. И. Овчаренко, А. С. Белевский [и др.] // Пульмонология. - 2006. - № 5. - С. 19-27.

32.Киреев, С. А. Особенности клинического течения, параметров системного воспаления и перекисного окисления липидов у пациентов ХОБЛ с метаболическим синдромом в зависимости от индекса массы тела : Автореферат дис. ... канд. мед. наук / Киреев Сергей Анатольевич ; Первый МГМУ им. И. М. Сеченова. - М., 2011. - 25 с. : ил.

33.Клестер, Е. Б. Хроническая обструктивная болезнь легких в ассоциации с сопутствующими болезнями системы кровообращения, органов пищеварения, мочеполовой системы. Особенности клиники, течения, оптимизация комплексного лечения: дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.43 /

Клестер Елена Борисовна ; ГОУВПО "Алтайский государственный медицинский университет". - Барнаул, 2009. - 469 е.: ил.

34.Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями легких / В. С. Задионченко, Т. В. Адашева, Е. В. Шилова [и др.] // Рус. мед. журн. -2003. - Т. 11, № 9. - С. 535-539.

35.Клинические особенности и патогенетические механизмы прогрессирования хронической обструктивной болезни легких на фоне ожирения / Т. Н. Василькова, А. Н. Антипина, Т. Н. Попова [и др.] // Медицинская наука и образование Урала. - 2008. -№ 4. - С. 8-10.

36.Княжеская, Н. П. Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 — противовоспалительные препараты в лечении ХОБЛ [Электронный ресурс] / Н. П. Княжеская // Рос. мед. журн. - 2013. - № 29. — Режим доступа: http://www.rmj.ru/articles_9010.htm.

37.Колосов В. П. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких / В. П. Колосов, А. 10. Трофимова, С. В. Нарышкина -Благовещенск : Типография «ИП Сажинов», 2011. - 132 с.

38.Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких / H.A. Кароли, Е. Е. Орлова, А. В. Маркова [и др.] // Журнал Сердечная недостаточность. — 2008. —№ 1. — С. 41-43.

39.Королева, А. А. Фенотипы хронической обструктивной болезни легких /

A. А. Королева, Ю. Л. Журавков // В помощь войсковому врачу. - 2013. -№2-С. 51-53.

40.Кубышкин, В. Ф. Гуморальные механизмы пульмонологической гипертензии / В. Ф. Кубышкин, С. С. Солдатченко, А. И. Беленький // Труды Крымского медицинского института. - 1985. - Т. 108. - С. 50-52.

41.Кубышкин, В. Ф. Особенности терапии хронических обструктивных заболеваний легких в сочетании с системной артериальной гипертензией /

B. Ф. Кубышкин, С. С. Солдатченко, В. И. Коновалов // Тер. архив. - 1985. - № 2. - С. 114-116.

42.Кузнецова, О. Ю. Механизмы формирования коморбидных состояний при хронической обструктивной болезни легких / О. Ю. Кузнецова, И. Е. Моисеева, М. А. Похазникова// Российский семейный врач: медицинский научно-практический журнал. - 2011. - Т. 15, № 4. - С. 7-11.

43.Кузник, Б. И. Физиология и патология системы крови. — М : Вуз. кн., 2004.-286 с.

44.Ливерко, И. В. Инсулинорезистентность и причины ее формирования у больных бронхиальной астмой / И. В. Ливерко, А. М. Убайдуллаев // Пульмонология. - 2005. - № 1. - С. 62-65.

45.Лупанов, В. П. Ожирение как фактор риска развития сердечнососудистых катастроф / В. П. Лупанов // Рос. мед. журн. — 2003. — Т. 11, № 6.-С. 50-55.

46.Мартиросов, Э. Г. Технологии и методы определения состава тела человека / Э. Г. Мартиросов, Д. В. Николаев, С. Г. Руднев. - М.: Наука, 2006.-248 с.

47.Медицинские лабораторные технологии. Т2 Руководство по клинической лабораторной диагностике / В. В. Алексеев, А. Н. Алипов, В. А. Андреев [и др.] ; под ред. А.И. Карпищенко. - М : Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», 2013. - 788 с.

48.Митченко, Е.И. Эволюция метаболического синдрома [Электронный ресурс] / Е. И. Митченко // Здоровье Украины. - 2006. - № 22/1. - Режим доступа: http://health-ua.com/articles/1493.html.

49.Мычка, В. Б. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр): периодические издания / В.Б. Мычка, Ю. В. Жернакова, И. Е. Чазова // Доктор. Ру. - 2010. - № 3. - С. 15-18.

50.Невзорова, В. А. Системное воспаление и состояние скелетной мускулатуры больных хронической обструктивной болезнью легких / В. А. Невзорова, Д. А. Бархатова // Тер. архив. - 2008. - № 3. - С. 85-90.

51 .Нерешенные проблемы хронической обструктивной болезни легких / О. А. Яковлева, Н. В. Щербенюк, А. О. Жамба [и др.] // Рациональная фармакотерапия. - 2012. - №. 2. - С. 24-27.

52,Ожирение и метаболические нарушения у больных хронической обструктивной болезнью легких: возможности фенотипирования / Ю. В. Самулеева, В. С. Задионченко, В. В. Ли [и др.] // Пульмонология. - 2014. -№5.-С. 32-38.

53.Плейотропные эффекты розувастатина у больных хронической обструктивной болезнью легких / Е. И. Саморукова, В. В. Ли, Ю. В. Малиничева [и др.] // Лечащий врач. -2013. - № 7. - С. 103-107

54.Плейотропные эффекты антагониста рецепторов ангиотензина II валсартана у больных с коморбидной патологией: артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легких / Е. И. Саморукова, Ю. В. Малиничева, Т. В. Адашева [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13. - № 2Б. - С. 104.

55.Попова, Т. Н. Особенности клинико-лабораторных проявлений и нутритивного статуса у больных ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом : автореферат дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Попова Татьяна Николаевна; Тюмен. гос. мед. акад.- Тюмень, 2009.- 24 е.: ил.

56.Ройтберг, Г. Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система / Г. Е. Ройтберг, А. В. Струтынский - М: Изд-во МЕДпресс, 2007. - 896 с.

57.Руяткина, Л. А. Современные представления о роли нарушения пуринового обмена у больных с артериальной гипертензией и возможности лозартана / Л. А. Руяткина // Кардиология. - 2006. - № 4. -С. 89-94.

58.Сенкевич, Н. Ю. Качество жизни - предмет научных исследований в пульмонологии (по материалам Международного конгресса ИНТЕРАСТМА"98 и 8 Национального конгресса по болезням органов

дыхания) / Н. Ю. Сенкевич, А. С. Белевский // Терапевтический архив. -

2000. - №3.-С. 36-41.

59.Серебрякова, В. И. Состояние центральной и периферической адренергической активности при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертензии / В. И. Серебрякова, А. С. Литвинов, А. М. Михайлов // Сб.-резюме VIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - 1998. -№ 156. - С. 94.

60.Сравнительный анализ уровня провоспалительных цитокинов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от стадии заболевания / Л. Ю. Долинина, А. Н. Делиева, А. П. Каклюгин [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2012. - №. 1. - С. 64-67.

61.Статины в ревматологии / В. С. Тутунов, М. Ю. Зубарева, П. П. Малышев [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. — 2011. - №. 2 - С. 43-48.

62.Ундрицов, В. М. Саркопения - новая медицинская нозология / В. М. Ундрицов, И. М. Ундрицов, Л. Д. Серова // Физкультура в профилактике, лечении и реабилитации. - 2009. - Т. 4, № 31. - С. 7-16.

63.Урясьев, О. М. К вопросу о патогенезе метаболического / О. М. Урясьев, Ю. А. Панфилов // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2006. - № 4. - С. 93-98.

64.Хроническая обструктивная болезнь легких: Монография / Под. ред. А. Г. Чучалина (Серия монографий Российского респираторного общества). -2-е изд., стереотип. - М.: Издательство «Атмосфера», 2011. — 568 е., ил.

65.Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа / 3. Р. Айсанов, А. Н. Кокосов, С. И. Овчаренко [и др.] // Рус. мед. журн. -

2001.-Т. 9.-№. 1.-С. 9-35.

66.Цветкова, О. А. Роль макрофагов и цитокинов в формировании воспаления и прогрессировании хронической обструктивной болезни легких / О. А. Цветкова, А. М. Абидов // Российские медицинские вести. -2010.-Т. 15, №3.-С. 21-25.

67.Черняк, Б. А. Воспаление при ХОБЛ: клиническое значение и возможности фармакотерапевтического контроля / Б. А. Черняк, Ф. И. Петровский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2008. - № 1. -С. 23-28.

68.Чистякова, Е. М. Состояние минеральной плотности костной ткани у больных хронической обструктивной болезнью легких : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Чистякова Елена Михайловна ; Моск. мед. акад. им. И.М. Сеченова. - М., 2009.- 125 е.: ил.

69.Чучалин, А. Г. Клинические рекомендации. Пульмонология / А. Г. Чучалин. - М : Изд-во Гэотар-Медиа, 2009. - 240 с.

70.Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / А. Г. Чучалин // Пульмонология. - 2008. -№2.-С. 5-14.

71.Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Часть 2. ХОБЛ и некардиальные поражения / А. Г. Чучалин // Русский медицинский журнал . — 2008 . — Т. 16, № 5. — С. 246-249.

72.Шепелькевич, А. П. Оценка распределения жировой ткани методом двойной рентгеновской абсорбциометрии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа / А. П. Шепелькевич, Е. Г. Реунова, Н. А. Васильева [и др.] // Рецепт. - 2009, спецвыпуск. - С. 196-204.

73 .Яшина, Л. А. Избыточная масса тела, ожирение и патология легких: взгляд пульмонолога / Л. А. Яшина // Здоров'я Укра'ши. - Квггень, 2011.-С.14-15.

74.Abdominal obesity and respiratory function in men and women in the EPIC-Norfolk Study, United Kingdom / D. Canoy, R. Luben, A. Welch [et al.] // American journal of epidemiology.-2004.-V. 159,№ 12.-P. 1140-1149.

75.Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels / J.A.

Wedzicha, T. A. Seemungal, P. K. MacCallum [et al.] // Thromb Haemost. -2000. - V. 84, № 2. - P. 210-215.

76.Acute T-cell activation is detectable in unstable angina / G. G. N. Serneri, D. Prisco, F. Martini [et al.] // Circulation. - 1997. -V. 95, № 7. - P. 1806-1812.

77.Age-associated changes in skeletal muscles and their effect on mobility: an operational diagnosis of sarcopenia / F. Lauretani, C. R. Russo , S. Bandinelli [et al.] // Journal of Applied Physiology. -2003. -V. 95, № 5. - P. 1851-1860.

78.Agusti, A. Systemic inflammation and comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease / A. Agusti, R. Faner // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2012. - V. 9, № 2. - P. 43-46.

79.Airflow obstruction and metabolic syndrome: the Guangzhou Biobank Cohort Study / K. B. H. Lam, R. E. Jordan, C. Q. Jiang [et al.] // European Respiratory Journal. - 2010. - V. 35, № 2. - P. 317-323.

80.An investigation of sarcopenic obesity in COPD / V. M. Mc Donald, L. G. Wood, J. Smart [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2009. - V. 179. - P. A4039.

81.Angiotensin II and inflammation: the effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockade / P. Dandona, S. Dhindsa, H. Ghanim [et al.] // Journal of human hypertension. — 2007. - V. 21, № 1. - P. 20-27.

82.Angiotensin II blockers in obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial / S. Andreas, C. Herrmann-Lingen, T. Raupach [et al.] // European Respiratory Journal. - 2006. - V. 27, № 5. - P. 972-979.

83.Angiotensin II increases adipose angiotensinogen expression / H. Lu, C. M. Boustany-Kari, A. Daugherty [et al.] // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2007. - V. 292, № 5. - P. E1280-E1287.

84.Associated loss of fat-free mass and bone mineral density in chronic obstructive pulmonary disease / C. E. Bolton, A. A. Ionescu , K. M. Shiels [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2004. - V. 170, № 12.-P. 1286-1293.

85.Association between cough and angiotensin converting enzyme inhibitors versus angiotensin II antagonists: the design of a prospective, controlled study / Y. Lacourciere, J. Lefebvre, G. Nakhle [et al.] // Journal of hypertension. Supplement: official journal of the International Society of Hypertension. — 1994. - V. 12, №2.-P. S49-53.

86.Barnes, P. J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellularmechanisms / P. J. Barnes, S. D. Shapiro, R. A. Pauwels // European Respiratory Journal. - 2003. - V. 22, № 4. - P. 672-688.

87.Barnes, P. J. Systemic manifestations and comorbidities of COPD / P. J. Barnes, B. R. Celli // European Respiratory Journal. - 2009. - V. 33, № 5. - P. 1165-1185.

88.Body composition and functional limitation in COPD [Электронный ресурс] / M. D. Eisner, P. D. Blanc, S. Sidney [et al.] // Respir Res. - 2007. - V. 8, № 7. — Режим доступа: http://respiratory-research.eom/content/8/l/7.

89.Body composition and mortality in chronic obstructive pulmonary disease / A. M. W. J. Schols, R. Broekhuizen, C. A. Weling-Scheepers, [et al.] // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2005. - V. 82, № 1. - P. 53-59.

90.Body composition and plasma levels of inflammatory biomarkers in COPD / T. M. L. Eagan, P. Aukrust, T. Ueland [et al.] // European Respiratory Journal. -2010. -V. 36, №5. -P. 1027-1033.

91.Body mass index and mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis [Электронный ресурс] / С. Cao, R. Wang, J. Wang [et al.] // PLoS One. - 2012. - V. 7, № 8. - Режим доступа : http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0043892 .

92.Burgel P. R. Identification of Clinical Phenotypes Using Cluster Analyses in COPD Patients with Multiple Comorbidities [Электронный ресурс] / P. R. Burgel, J. L. Paillasseur, N. Roche //BioMed research international. - 2014. -V. 2014. - Режим доступа : http://dx.doi.org/10.1155/2014/420134 .

93.Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort / A. Agusti, P. M. A. Calverley, B. Celli [et al.] // Respir Res. - 2010. - V. 11, № 1. - P. 122.

94.Chronic bronchitis, cigarette smoking, and the subsequent onset of depression and anxiety: results from a prospective population-based cohort study / E. J. Wagena, L. G. van Amelsvoort, I. Kant [et al.] // Psychosomatic medicine. —

2005. - V. 67, № 4. - P. 656-660.

95.Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections / A. D. Lopez, K. Shibuya, C. Rao [et al.] // European Respiratory Journal. -

2006. - V. 27, № 2. - P. 397-412.

96.Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes: the future of COPD / M. L. K. Han, A. Agusti, P. M. Calverley [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2010. - V. 182, № 5. - P. 598-604.

97.Chung, K. F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease / K. F. Chung // European Respiratory Journal. - 2001. - V. 18, № 34 suppl. - P. 50s-59s.

98.Clinical COPD phenotypes: a novel approach using principal component and cluster analyses / P. R. Burgel, J. L. Paillasseur, D. Caillaud [et al.] // European Respiratory Journal. -2010. -V. 36, № 3. - P. 531-539.

99.Clinical COPD phenotypes identified by cluster analysis: validation with mortality / P. R. Bürgel, N. Roche, J. L. Paillasseur [et al.] // European Respiratory Journal. - 2012. - V. 40, № 2. - P. 495-496.

100. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults / N.O.E.I.E. Panel // Obes. Res. - 1998. - № 6 suppl 2. — P. 51S-209S.

101. Combined effects of obesity and chronic obstructive pulmonary disease on dyspnea and exercise tolerance / J. Ora, P. Laveneziana , D. Ofir [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2009. - V. 180, № 10.-P. 964-971.

102. Complement and atherogenesis binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation / S. Bhakdi, M. Torzewski, M. Klouche [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. -1999.-V. 19, № 10.-P. 2348-2354.

103. COPD as a multicomponent disease: inventory of dyspnoea, underweight, obesity and fat free mass depletion in primary care / L. M. Steuten, E. C. Creutzberg, H.J. Vrijhoef [et al.] // Primary Care Respiratory Journal.-2006.-V. 15,№2.-P. 84-91.

104. COPD patients with and without metabolic syndrome: clinical and functional differences / J. Díez-Manglano, J. Barquero-Romero, P. Almagro, [et al.] // Internal and emergency medicine. - 2014. - V. 9, № 4. - P. 419-425.

105. Correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease / R. A. Incalzi, P. Caradonna , P. Ranieri [et al.] // Respiratory medicine. — 2000. — V. 94, № 11.-P. 1079-1084.

106. Cote, C. G. BODE index: a new tool to stage and monitor progression of chronic obstructive pulmonary disease / C. G. Cote, B. R. Celli // Pneumonol Alergol Pol.-2009. -V. 77, № 3. - P. 305-313.

107. C-reactive protein and mortality in mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease / S. F. P. Man, J. E. Connett, N. R. Anthonisen [et al.] // Thorax. -2006.-V. 61,№ 10.-P. 849-853.

108. C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease / M. Dahl, J. Vestbo, P. Lange [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. -2007. - V. 175, № 3. — P. 250-255.

109. C-reactive protein directly induces the activation of the transcription factor NFkB in human monocytes: a clue to pathogenesis of acute coronary syndromes?(Abstr.) / G. Liuzzo, C. Colussi, F. Ginnetti [et al.] // Eur. Heart J. -2001.-№22.-P. 372.

110. C-reactive protein levels and survival in patients with moderate to very severe COPD / J. P. de Torres, V. Pinto-Plata , C. Casanova [et al.] // CHEST Journal.-2008.-V. 133, №6.-P. 1336-1343.

111. Declining bone mass in men with chronic pulmonary diseasecontribution of glucocorticoid treatment, body mass index, and gonadal function / F. Iqbal, J. Michaelson , L. Thaler [et al.] // CHEST Journal. - 1999. - V. 116, № 6. - P. 1616-1624.

112. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma / V. M. Keatings, P. D Collins, D. M. Scott [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 1996. -V. 153, № 2. — P. 530-534.

113. Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis / M. Weatherall, J. Travers, P. M. Shirtcliffe [et al.] // European Respiratory Journal. - 2009. - V. 34, № 4. - P. 812-818.

114. Do GOLD stages of COPD severity really correspond to differences in health status? / R. Antonelli-Incalzi, C. Imperiale, V. Bellia [et al.] // European Respiratory Journal. - 2003. - V. 22, № 3. - P. 444-449.

115. Dornhorst, A. C. Respiratory insufficiency / A. C. Dornhorst // Lancet. -1955. - V. 268(6876). - P. 1185-1187.

116. Dose-dependent cigarette smoking-related inflammatory responses in healthy adults / W.G. Kuschner, A. D'Alessandro, H. Wong [et al.] // European Respiratory Journal.-1996.-V. 9,№ 10.-P. 1989-1994.

117. Effects of BMI on Static Lung Volumes in Patients With Airway ObstructionBMI Effects on Static Lung Volumes / D. E. O'Donnell, A. Deesomchok, Y. M. Lam [et al.] // CHEST Journal. - 2011. - V. 140, № 2. -P. 461-468.

118. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease / T. A. R. Seemungal, G. C. Donaldson, E. A. Paul [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. -1998.-V. 157, №5.-P. 1418-1422.

119. Effects of losartan and irbesartan on serum uric asid in hipertensiv patients with hyperuricaemia in Chinese population / A. Dang, Y. Zhang, G. Liu [et al] // J hum Hypertense. - 2006. - № 20. - P. 45-49.

120. Effect of obesity on respiratory mechanics during rest and exercise in COPD / J. Ora, P. Laveneziana, K. Wadell [et al.] // Journal of applied physiology.-201 l.-V. 111,№ l.-P. 10-19.

121. Effects of three strong statins (atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin) on serum uric acid levels in dyslipidemic patients / N. Ogata, S. Fujimori, Y. Oka [et al.] // Nucleosides, nucleotides and nucleic acids. - 2010. - V. 29, № 4-6. - P. 321 -324.

122. Elliott, W. J. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis / W. J. Elliott, P. M. Meyer // The Lancet. - 2007. -V. 369, № 9557. - P. 201-207.

123. Engeli, S. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system / S. Engeli, R. Negrel, A. M. Sharma // Hypertension. -2000. - V. 35, № 6. - P. 1270-1277.

124. Evaluation of COPD longitudinally to identify predictive surrogate endpoints (ECLIPSE) / J. Vestbo, W. Anderson , H.O. Coxson [et al.] // European Respiratory Journal. - 2008. - V. 31, № 4. - P. 869-873.

125. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulating neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease / A. Noguera, X. Busquets, J. Sauleda [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine.-1998.-V. 158, №5.-P. 1664-1668.

126. Farebrother, M. J. B. Relation between pulmonary gas exchange and closing volume before and after substantial weight loss in obese subjects / M. J. B. Farebrother, G. J. R. McHardy, J. F. Munro // The British Medical Journal. -1974.-P. 391-393.

127. Franssen, F. M. E. Sarcopenia in COPD functional and metabolic implications / Frits M. E. Franssen; promotores: A. Schols, E. Wouters. Vaastricht University, 2009. - 248 p.

128. Gan, W. Q. The interactions between cigarette smoking and reduced lung function on systemic inflammation / W. Q. Gan, S. F. P. Man, D. D. Sin // CHEST Journal. - 2005. - V. 127, № 2. - P. 558-564.

129. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of

Disease Study 2010 / R. Lozano, M. Naghavi, K. Foreman [et al.] // The Lancet. - 2013. - V. 380, № 9859. - P. 2095-2128.

130. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (revised 2014) [Электронный ресурс]. - The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Inc. - Режим доступа:

http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report2014_Feb07.pdf

131. Hajer, G. R. Adipose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and vascular diseases / G. R. Hajer, T. W. van Haeften, F. L. J. Visseren // European heart journal. - 2008. - V. 29, № 24. - P. 2959-2971.

132. Hansell, A. L. What do chronic obstructive pulmonary disease patients die from? Amultiple cause coding analysis / A. L. Hansell, J. A. Walk, J. B. Soriano // European Respiratory Journal. - 2003. - V. 22, № 5. - P. 809-814.

133. Health-related quality of life and mortality in male patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. Domingo-Salvany, R. Lamarca, M. Ferrer [et al.] //American journal of respiratory and critical care medicine. - 2002. -V. 166, №5.-P. 680-685.

134. Hedenstierna, G. N. Airway closure and distribution of inspired gas in the extremely obese, breathing spontaneously and during anaesthesia with intermittent positive pressure ventilation / G. N. Hedenstierna, J. Santesson, O. Norlander //Acta anaesthesiologica Scandinavica. - 1976. - V. 20, № 4. - P. 334-342.

135. Height-normalized indices of the body's fat-free mass and fat mass: potentially useful indicators of nutritional status / Т. B. Vanltallie, M. U. Yang, S. B. Heymsfield [et al.] // The American journal of clinical nutrition. - 1990. -V. 52, №6.-P. 953-959.

136. Ho-Pham, L. T. Association Between Lean Mass, Fat Mass, and Bone Mineral Density: A Meta-analysis / L. T. Ho-Pham, U. D. T. Nguyen, Т. V. Nguyen // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2014. - V. 99, № 1.-P. 30-38.

137. Honn, K. V. Adhesion molecules and tumor cell interaction with endothelium and subendothelial matrix / K. V. Honn, D. G. Tang // Cancer and Metastasis Reviews. - 1992.-V. 11, № 3-4.-P. 353-375.

138. Hotamisligil, G. S. Mechanisms of TNF-alpha-induced insulin resistance / G. S. Hotamisligil // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 1999. - № 107(2). - P. 119-125.

139. Huiart, L. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD / L. Huiart, P. Ernst, S. Suissa // CHEST Journal. - 2005. - V. 128, № 4. - P. 2640-2646.

140. Hunninghake, D. B. Cardiovascular disease in chronic obstructive pulmonary disease / D. B. Hunninghake // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2005. - V. 2, № 1. - P. 44-49.

141. Hypertension and obesity / A. Aneja, F. El-Atat, S. I. McFarlane [et al.] // Recent progress in hormone research. - 2003. - V. 59. - P. 169-205.

142. Hypoxia decreases insulin signaling pathways in adipocytes / C. Regazzetti, P. Peraldi, T. Gremeaux [et al.] // Diabetes. - 2009. - V. 58, № 1. -P.95-103.

143. Iannuzzi-Sucich, M. Prevalence of sarcopenia and predictors of skeletal muscle mass in healthy, older men and women / M. Iannuzzi-Sucich, K. M. Prestwood, A. M. Kenny //The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. - 2002. - V. 57, № 12. - P. M772-M777.

144. Identification and prospective validation of clinically relevant chronic obstructive pulmonary disease (COPD) subtypes / J. Garcia-Aymerich, F. P. Gomez, M. Benet [et al.] // Thorax. - 2011. - V. 66, № 5. - P. 430-437.

145. Identifying Individuals at High Risk for Diabetes The Atherosclerosis Risk in Communities study / M.I. Schmidt, B. B. Duncan, H. Bang [et al.] // Diabetes care. - 2005. - V. 28, № 8. - P. 2013-2018.

146. Impact of statins and ACE inhibitors on mortality after COPD exacerbations / E.M. Mortensen, L. A. Copeland, M. J. Pugh [et al.] // Respir Res. - 2009. - V. 10, № 45. - P. 1465-9921.

147. Inflammation, abdominal obesity, and smoking as predictors of hypertension / L. Niskanen, D. E. Laaksonen, K. Nyyssönen [et al.] // Hypertension. - 2004. - V. 44, № 6. - P. 859-865.

148. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease / V. I. Peinado, J. A. Barbera, P. Abate [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. -1999.-V. 159, №5.-P. 1605-1611.

149. Insulin resistance and inflammation - A further systemic complication of COPD / C. E. Bolton, M. Evans, A. A. Ionescu [et al.] // COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.-2007.-V. 4, №2.-P. 121-126.

150. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study / A.S. Buist, M. A. McBurnie, W. M. Vollmer [et al.] // The Lancet. - 2007. - V. 370, № 9589. - P. 741-750.

151. Janssen, I. Low relative skeletal muscle mass (sarcopenia) in older persons is associated with functional impairment and physical disability / I. Janssen, S. B. Heymsfield, R. Ross // Journal of the American Geriatrics Society. - 2002. - V. 50, № 5. - P. 889-896.

152. Jones, P. W. The St George's respiratory questionnaire / P. W. Jones, F. H. Quirk, C. M. Baveystock // Respiratory medicine. - 1991. - V. 85. - P. 2531.

153. Jones, R. L. The effects of body mass index on lung volumes / R. L. Jones, M. M. U. Nzekwu // Chest journal. - 2006. - V. 130, № 3. - P. 827-833.

154. Kaski, J. C. Inflammation, infection and acute coronary plaque events / J. C. Kaski, E. G. Zouridakis // European Heart Journal Supplements. - 2001. -V. 3, № suppl I.-P. 110-115.

155. Kershaw, E. E. Adipose tissue as an endocrine organ / E. E. Kershaw, J. S. Flier // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2004. — V. 89, №6.-P. 2548-2556.

156. Lean mass as a predictor of bone density and microarchitecture in adult obese individuals with metabolic syndrome / E. Madeira, Т. T. Mafort, M. Madeira [et al.] // Bone. - 2014. - V. 59. - P. 89-92.

157. Levin, E. R. Mechanisms of disease: endothelins / E. R. Levin // The new england journal of medicine. - 1995. -V. 333, № 6. - P. 356-363.

158. Luescher, T. F. Biology of the endothelium / T. F. Luescher, M. Barton // CLINICAL CARDIOLOGY-SUPPLEMENT. - 1997. - P. 3-10.

159. Lung function impairment and metabolic syndrome: the critical role of abdominal obesity / N. Leone, D. Courbon, F. Thomas [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2009. - V. 179, № 6. - P. 509-516.

160. Martinez, FJ. The future of chronic obstructive pulmonary disease treatment—difficulties of and barriers to drug development / F. J. Martinez, J. F. Donohue, S. I. Rennard // The Lancet. -2011. - V. 378, № 9795. - P. 10271037.

161. Mathers, C. D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 [Электронный ресурс] / С. D. Mathers, D. Loncar // PLoS medicine. - 2006. - V. 3, № 11. - Режим доступа : http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.003044 2#pmed-0030442-g009 .

162. Metabolic Syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) Study Daily Life Blood Pressure, Cardiac Damage, and Prognosis / G. Mancia, M. Bombelli, G. Corrao [et al.] // Hypertension. -2007. - V. 49, № 1. - P. 40-47.

163. Muscle strength and exercise kinetics in COPD patients with a normal fat-free mass index are comparable to control subjects / Y. F. Heijdra, V. Pinto-Plata, R. Frants [et al.] // CHEST Journal. - 2003. - V. 124, № 1. - P. 75-82.

164. Nobili, A. Multiple diseases and polypharmacy in the elderly: challenges for the internist of the third millennium / A. Nobili, S .Garattini, P. M. Mannucci // Journal of Comorbidity. - 2011. - V. 1, № 1. - P. 28-44.

165. Obesity and the lung: 5- Obesity and COPD / F. M. E. Franssen, D. E. O'Donnell, G. H. Goossens [et al.] // Thorax. - 2008. - V. 63, № 12. - P. 11101117.

166. Occurrence and Prognostic Significance of Ventricular Arrhythmia Is Related to Pulmonary Function A Study From "Men Born in 1914," Malmö, Sweden / G. Engström, P. Wollmer, B. Hedblad [et al.] // Circulation. - 2001. -V. 103, №25.-P. 3086-3091.

167. Parameswaran, K. Altered respiratory physiology in obesity [Электронный ресурс] / К. Parameswaran, D. С. Todd, M. Soth // Canadian respiratory journal: journal of the Canadian Thoracic Society. - 2006. -V. 13, № 4. - Режим доступа : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2683280/.

168. Paul, M. Physiology of local renin-angiotensin systems / M. Paul, A. P. Mehr, R. Kreutz // Physiological reviews. - 2006. - V. 86, № 3. - P. 747-803.

169. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD: a novel phenotype / A. Agusti, L. D. Edwards, S. I. Rennard [et al.] // PloS one. - 2012. - V. 7, № 5. - P. e37483.

170. Phenotypic heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease / J. Garcia-Aymerich, A. Agusti, J. A. Barberä [et al.] // Archivos de Bronconeumologia ((English Edition)). -2009. - V. 45, № 3. - P. 133-142.

171. Physical activity and clinical and functional status in COPD / J. Garcia-Aymerich, I. Serra, F. P. Gomez [et al.] // CHEST Journal. - 2009. - V. 136, № 1. - P. 62-70.

172. Pittas, A. G. Adipocytokines and insulin resistance / A. G. Pittas, N. A. Joseph, A. S. Greenberg // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2004. - V. 89, № 2. - P. 447-452.

173. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD / D. M. Mannino, D. Thorn, A. Swensen [et al.] // European Respiratory Journal. - 2008. - V. 32, № 4. - P. 962-969.

174. Prevalence of nutritional depletion in a large out-patient population of patients with COPD / M. A. Vermeeren, E. C. Creutzberg, A. M. Schols [et al.] //Respiratory medicine.-2006.-V. 100, №8.-P. 1349-1355.

175. Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease / C. Landbo, E. Prescott, P. Lange [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1999. - V. 160, № 6. - P. 18561861.

176. Pulmonary function and cardiovascular risk factor relationships in black and in white young men and women. The CARDIA Study / M. Higgins, J. B. Keller, L. E. Wagenknecht [et al.] // CHEST Journal. - 1991. - V. 99, № 2. -P. 315-322.

177. Reciprocal relations of subcutaneous and visceral fat to bone structure and strength / V. Gilsanz, J. Chalfant, A. O. Mo [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2009. - V. 94, № 9. - P. 3387-3393.

178. Recognising heart failure in elderly patients with stable chronic obstructive pulmonary disease in primary care: cross sectional diagnostic study [Электронный ресурс] / F.H. Rutten, K. G. M. Moons, M. J. M. Cramer [et al.] // Bmj. - 2005. - V. 331, № 7529. - Режим доступа : http://www.bmj.com/content/331/7529/1379.full.pdf+html .

179. Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease / G. B. J. Mancini, M. Etminan, B. Zhang [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2006. - V. 47, № 12. -P. 2554-2560.

180. Reid, I. R. Fat and bone / I. R. Reid // Archives of biochemistry and biophysics. - 2010. - V. 503, № 1. - P. 20-27.

181. Respiratory Healthcare Professionals — Nutritional Guideline for COPD Patients [Электронный ресурс] // COPD Education / http://www.copdeducation.org.uk — Chilworth, 2014. - Режим доступа : Nutritional Guideline for COPD Patients PDF.

182. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men: The Framingham Heart Study / R. S. Vasan, A. Beiser, S. Seshadri [et al.] // Jama. - 2002. - V. 287, № 8. - P. 1003-1010.

183. Rice, J. P. Definition of the phenotype / J. P. Rice, N. L. Saccone, E. Rasmussen // Advances in genetics. - 2001. - V. 42. - P. 69-76.

184. Role of endothelium - derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension / J. A. Panza, P. R. Casino, C. M. Kilcoyne [et al.] // Circulation. - 1993. - V. 87, № 5.-P. 1468-1474.

185. Role of inspiratory capacity on exercise tolerance in COPD patients with and without tidal expiratory flow limitation at rest / O. Diaz, C. Villafranca , H. Ghezzo [et al.] // European Respiratory Journal. - 2000. - V. 16, № 2. - P. 269-275.

186. Rosenberg, A. L. Patients Readmitted to ICUs* A Systematic Review of Risk Factors and Outcomes / A. L. Rosenberg, C. Watts // CHEST Journal. -2000. - V.l 18, № 2. - P. 492-502.

187. Rutten, E. P. Essential amino acids to treat sarcopenia in patients with COPD? / E. P. Rutten, M. A. Spruit // Monaldi archives for chest disease. -2010.-V. 73, № l.-p. 2-4.

188. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People / A.J. Cruz-Jentoft, J. P. Baeyens , J. M. Bauer [et al.] // Age and ageing. - 2010. - V. 39. -№. 4.-P. 412-423.

189. Sattar, N. Statins are diabetogenic-Myth or reality? / N. Sattar, M. R. Taskinen// Atherosclerosis Supplements.-2012,-V. 13,№ l.-P. 1-10.

190. Sauerwein, H. P. Glucose metabolism in chronic lung disease / FI. P. Sauerwein, A. Schols // Clinical Nutrition. - 2002. - V. 21, № 5. - P. 367-371.

191. Sava, F. The Impact of Obesity and Metabolic Syndrome in COPD [Электронный ресурс] / F. Sava, F. Maltais, P. Poirier // INTECH - Rijeka,

2011. — Режим доступа: http://www.intechopen.com/books/bronchitis/the-impact-of-obesity-and-metabolic-syndrome-in-copd

192. Selective defect in nitric oxide synthesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension / C. Cardillo, С. M. Kilcoyne, A. A. Quyyumi [et al.] // Circulation. - 1998. - V. 97, №9. -P. 851-856.

193. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease / J.J. Soler-Cataluna, M. A. Martínez-García, P. Román Sánchez [et al.] // Thorax. - 2005. - V. 60, № 11. - P. 925-931.

194. Simvastatin for the Prevention of Exacerbations in Moderate-to-Severe COPD / G. J. Criner, J. E. Connett, S. D. Aaron [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2014. - V. 370, №. 23. - P. 2201-2210.

195. Sin, D. D. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / D. D. Sin, S. F. P. Man//Circulation.-2003.-V. 107, № 11.-P. 1514-1519.

196. Springer, T.A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm / T. A. Springer // Cell. - 1994. - V. 76, № 2.-P. 301-314.

197. Statins may reduce episodes of exacerbation and the requirement for intubation in patients with COPD: evidence from a retrospective cohort study / A.I. Blamoun, G. N. Batty, V. A. DeBari [et al.] // International journal of clinical practice. - 2008. - V. 62, № 9. - P. 1373-1378.

198. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function / A.W. Hahn, T. J. Resink, T. Scott-Burden [et al.] // Cell regulation. - 1990. - V. 1, № 9. - P. 649-659.

199. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease / J. R. Hurst, J. Vestbo , A. Anzueto [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2010.-V. 363, № 12. - P. 1128-1138.

200. Symptoms of chronic bronchitis and the risk of coronary disease / P. Jousilahti, E. Vartiainen, J. Tuomilehto [et al.] // The Lancet. - 1996. - V. 348, №9027. -P. 567-572.

201. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / A. G. Agusti, A. Noguera , J. Sauleda [et al.] // Eur Respir J. - 2003. - V. 21, № 2. -P. 347-60.

202. Systemic effects of COPD / M. Decramer, F. De Benedetto, A. Del Ponte [et al.] // Respiratory medicine. - 2005. -V. 99. - P. S3-S10.

203. Ten Hacken, N. H. Physical inactivity and obesity: relation to asthma and chronic obstructive pulmonary disease? / N. H. Ten Hacken // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2009. - V. 6, № 8. - P. 663-667.

204. Tentolouris, N. Sympathetic system activity in obesity and metabolic syndrome / N. Tentolouris, S. Liatis, N. Katsilambros // Annals of the New York Academy of Sciences.-2006.-V. 1083,№ l.-P. 129-152.

205. The association between fat and lean mass and bone mineral density: the Healthy Twin Study / J. H. Park, Y. M. Song , J. Sung [et al.] // Bone. - 2012. -V. 50, № 4. — P. 1006-1011.

206. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease / B. R. Celli, C. G. Cote, J. M. Marin [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2004. - V. 350, № 10.-P. 1005-1012.

207. The effect of adiposity measured by dual-energy X-ray absorptiometry on lung function / T. J. Sutherland, A. Goulding , A. M. Grant [et al.] // European Respiratory Journal. -2008. -V. 32, № 1. - P. 85-91.

208. The effects of body fat distribution on pulmonary function tests in the overweight and obese / E. Ceylan, A. Cömlekgi, A. Akkoglu [et al.] // Southern medical journal.-2009.-V. 102,№ l.-P. 30-35.

209. The Emphysematous and Bronchial Types of Chronic Airways Obstruction. A Clinicopathological Study of Patients in London and Chicago /

В. Burrows, С. M. Fletcher, B.E. Heard [et al.] // Journal of Occupational and Environmental Medicine. - 1967. - V. 9, № 5. - P. 259-260.

210. The impact of obesity on walking and cycling performance and response to pulmonary rehabilitation in COPD [Электронный ресурс] / F. Sava, L. Laviolette, S. Bernard [et al.] // BMC pulmonary medicine. - 2010. - V. 10, № 1. - Режим доступа : http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1471-2466-10-55.pdf.

211. The influence of obesity on pulmonary rehabilitation outcomes in patients with COPD / K. Ramachandran, C. McCusker, M. Connors [et al.] // Chronic respiratory disease. - 2008. - V. 5, № 4. - P. 205-209.

212. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men / H. M. Lakka, D. E. Laaksonen, T. A. Lakka [et al.] // Jama. - 2002. - V. 288, № 21. - P. 2709-2716.

213. The Metabolic Syndrome in Patients With Chronic Bronchitis and COPD Frequency and Associated Consequences for Systemic Inflammation and Physical Inactivity / H. Watz, B. Waschki, A. Kirsten [et al.] // CHEST Journal.-2009.-V. 136, №4. -P. 1039-1046.

214. The metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease / K. Marquis, F. Maltais, V. Duguay [et al.] // Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation and Prevention. - 2005. - V. 25, № 4. - P. 226-232.

215. The relation of body mass index to asthma, chronic bronchitis, and emphysema / S. Guerra, D. L. Sherrill, A. Bobadilla [et al.] // CHEST Journal. -2002. -V. 122, №4.-P. 1256-1263.

216. The sympathetic nervous system and the metabolic syndrome / G. Mancia, P. Bousquet, J. L. Elghozi [et al.] // Journal of hypertension. - 2007. — V. 25, №5.-P. 909-920.

217. The use of statins and lung function in current and former smokers / J.I. Keddissi, W. G. Younis, E. A. Chbeir [et al.] // CHEST Journal. - 2007. - V. 132, №6.-P. 1764-1771.

218. Tkacova, R. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: may adipose tissue play a role? Review of the literature and future perspectives [Электронный ресурс] / R. Tkacova // Mediators of inflammation. - 2010. - V. 2010. - Режим доступа : http://www.hindawi.com/journals/mi/2010/585989/

219. Two distinct chronic obstructive pulmonary disease (COPD) phenotypes are associated with high risk of mortality [Электронный ресурс] / P.R. Burgel, J. L. Paillasseur, B. Peene [et al.] // PloS one. - 2012. - V. 7, № 12. -Режим доступа : http://journals.plos.org/plosone/article?id=l 0.1371 /journal.pone.0051048 .

220. Use of cluster analysis to define COPD phenotypes / M. Weatherall, P. Shirtcliffe, J. Travers [et al.] // European Respiratory Journal. — 2010. — V. 36, №3.-P. 472-474.

221. Use of cluster analysis to describe desaturator phenotypes in COPD: correlations between pulmonary function tests and nocturnal oxygen desaturation / D.M. Toraldo, F. De Nuccio, A. Gaballo [et al.] // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. -2011. — V. 6. - P. 551-561.

222. Valderas, J. M. Research on patients with multiple health conditions: different constructs, different views, one voice / J. M. Valderas, S. W. Mercer, M. Fortin//Journal of Comorbidity. - 2011. - V. 1, № l.-P. 1-3.

223. Vane, J. R. Regulatory functions of the vascular endothelium / J. R. Vane, E. E. Anggard, R. M. Botting // New England Journal of Medicine. -1990. - V. 323, № 1. - P. 27-36.

224. von Haehling, S. An overview of sarcopenia: facts and numbers on prevalence and clinical impact / S. von Haehling, J. E. Morley, S. D. Anker // Journal of cachexia, sarcopenia and muscle. - 2010. -V. 1, № 2. - P. 129-133.

225. Vozoris, N. T. Prevalence, risk factors, activity limitation and health care utilization of an obese population-based sample with chronic obstructive pulmonary disease / N. T. Vozoris, D. E. O'Donnell // Canadian respiratory

journal: journal of the Canadian Thoracic Society. - 2012. - V. 19, № 3. - P. el8-e24.

226. Waist circumference is associated with pulmonary function in normal-weight, overweight, and obese subjects / Y. Chen, D. Rennie, Y. F. Cormier [et al.] // The American journal of clinical nutrition. - 2007. - V. 85, № 1. - P. 3539.

227. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease / A. M. W. J. Schols, J. O. S. Slangen, L. E. X. Volovics [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1998. -V. 157, №6.-P. 1791-1797.

228. Young, R. P. Pharmacological actions of statins: potential utility in COPD / R. P. Young, R. Hopkins, T. E. Eaton // European Respiratory Review. -2009. -V. 18, № 114.-P. 222-232.

229. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et al.] // European Heart Journal. - 2013. - V. 34. - №. 28. - P. 2159-2219.

230. a4p7 integrin mediates lymphocyte binding to the mucosal vascular addressin MAdCAM-1 / C. Berlin, E. L. Berg, M. J. Briskin [et al.] // Cell. -1993.-V. 74. — №. l.-P. 185-195.