ХРOНИЧEСКAЯ OБСТРУКТИВНAЯ БOЛEЗНЬ ЛEГКИХ В СOЧEТAНИИ С AРТEРИAЛЬНOЙ ГИПEРТOНИEЙ: OЦEНКA ЛEЧEБНOГO ЭФФEКТA ИНДAПAМИДA тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Нерсесян Зара Никитична

• Нерсесян Зара Никитична
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Нерсесян Зара Никитична

ВВЕДЕНИЕ................................................................................... 5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...................................................... 13

1.1 Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертония. Актуальность проблемы коморбидности в современной клинической практике.................................................................. 13

1.2 Единство факторов риска и патогенетических механизмов хронической обструктивной болезни легких и артериальной гипертонии. Маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции........................... 18

1.3 Подходы к терапии артериальной гипертонии у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Сложности подбора антигипертензивных препаратов..................................................... 28

1.4 Новые терапевтические стратегии для лечения артериальной гипертонии при хронической обструктивной болезни легких................ 38

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ...... 42

2.1 Общая характеристика исследования.......................................... 42

2.2 Дизайн исследования.............................................................. 43

2.3 Характеристика больных, включенных в исследование.................... 46

2.4 Методы исследования............................................................ 56

2.4.1 Клиническое обследование.................................................. 56

2.4.2 Исследование вентиляционной функции легких (спирометрия, бодиплетизмография)............................................................... 59

2.4.3 Тест с шестиминутной ходьбой............................................. 62

2.4.4 Суточное мониторирование артериального давления................. 63

2.4.5 Эхокардиография.............................................................. 65

2.4.6 Исследование биохимических маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции...................................................... 66

2.4.7 Оценка качества жизни пациентов......................................... 67

2.5 Характеристика препаратов, использованных в работе.................... 70

2.6 Методики статистического анализа фактических данных................ 72

ГЛАВА 3. ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ............................. 74

3.1 Показатели суточного мониторирования артериального давления и морфофункциональные параметры сердца у больных с хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией.............................................................................. 74

3.2 Исходные уровни маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

в сочетании с артериальной гипертонией.......................................... 79

3.3 Взаимосвязи показателей воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции с параметрами, характеризующими состояние сердечнососудистой и дыхательной систем у больных с хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией.............................................................................. 81

ГЛАВА 4. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ДИУРЕТИКОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ................................................... 85

4.1 Антигипертензивная эффективность диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида.............................. 85

4.2 Влияние диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на показатели суточного мониторирования артериального давления................................................................................... 87

4.3 Динамика показателей теста с 6-минутной ходьбой на фоне лечения диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом........................................................................................ 94

4.4 Влияние диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на показатели качества жизни пациентов.................. 96

4.5 Оценка переносимости и клиническая безопасность диуретиков

индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида............. 100

4.5.1 Динамика показателей спирометрии и бодиплетизмографии под влиянием терапии диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом.................................................... 102

4.5.2 Влияние диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на уровень калия крови..................................... 104

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ДИУРЕТИКОВ НА БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СТАТУСА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ.......................................................................................... 107

5.1 Динамика маркеров воспаления в процессе лечения диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом.......... 107

5.2 Динамика маркеров эндотелиальной дисфункции под влиянием терапии диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом..................................................................... 109

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ................... 112

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР.............................................................. 136

ВЫВОДЫ..................................................................................... 142

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................ 144

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................... 145

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ................................. 149

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ХРOНИЧEСКAЯ OБСТРУКТИВНAЯ БOЛEЗНЬ ЛEГКИХ В СOЧEТAНИИ С AРТEРИAЛЬНOЙ ГИПEРТOНИEЙ: OЦEНКA ЛEЧEБНOГO ЭФФEКТA ИНДAПAМИДA»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) является одной из важнейших причин нарушения здоровья и смертности во всем мире [31, 44, 56]. Она занимает четвёртое место среди причин смертности, причём смертность от данного заболевания продолжает расти, в отличие от других ведущих нозологий [113]. По прогнозам экспертов Всемирной организаии здравоохранения (ВОЗ) к 2020 году ХОБЛ выйдет на 3-е место среди всех причин смерти и обусловит 4,7 млн. смертей в год [161].

Поскольку ХОБЛ обычно развивается у длительно курящих лиц в среднем и пожилом возрасте, такие пациенты часто страдают другими заболеваниями, в первую очередь сердечно-сосудистыми. В современной концепции ХОБЛ, разработанной экспертами ВОЗ, подчеркивается, что тяжесть течения и прогноз ХОБЛ определяются внелегочными проявлениями заболевания, в первую очередь сердечно-сосудистой патологией, характеризующейся наибольшей клинической и социальной значимостью [16].

Артериальная гипертония (АГ) у больных ХОБЛ представляет одно из частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней. По данным разных авторов, частота АГ при ХОБЛ варьирует в широких пределах, достигая 76,3%, и составляет в среднем 34,3% случаев [21, 27, 49, 67].

Согласно современным представлениям основными патогенетическими механизмами, приводящими к развитию и прогрессированию АГ при ХОБЛ, служат гипоксия, гиперкапния, приводящие к активации симпатико-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) систем, системное воспаление и оксидативный стресс, сопровождающиеся дисфункцией и/или повреждением эндотелия [5, 38, 122, 149].

В то же время, единые патогенетические механизмы поражения периферических сосудов, в том числе бронхолегочных и сердца, позволяют наметить у пациентов ХОБЛ в сочетании с АГ новые терапевтические мишени для лечения, которые позволят улучшить течение и прогноз этих заболеваний.

Несмотря на современные достижения в лечении АГ, остаются малоосвещенными вопросы комплексного подхода к лечению АГ в сочетании с базисной терапией ХОБЛ у пациентов с сочетанной патологией, в связи с чем проблема разработки оптимальной терапии и оценки ее эффективности и безопасности с помощью комплекса лабораторно-инструментальных методов исследований остается весьма актуальной.

Не вызывает сомнения, что в лечении АГ при ХОБЛ оправдано назначение антигипертензивных препаратов (АГП), которые должны не только эффективно снижать артериальное давление (АД), но и обладать способностью стимулировать активность антиоксидантной защиты, положительно влиять на функцию эндотелия, уменьшать степень системной воспалительной реакции при отсутствии негативных воздействий на дыхательную систему. При большом количестве исследований [87, 149], посвященных данной теме, практически отсутствуют работы, посвященные комплексной оценке влияния различных АГП на активность маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у пациентов ХОБЛ в сочетании с АГ.

Всё вышеописанное диктует необходимость более детального изучения общих взаимоотягощающих механизмов ХОБЛ и АГ с поиском дифференцированных путей медикаментозной коррекции при сочетании этих нозологий.

Проблема лекарственной терапии АГ у больных ХОБЛ связана с тем, что ряд препаратов, составляющих основу терапии АГ, ограничены к применению при бронхообструктивных заболеваниях (БОЗ). Активное лекарственное воздействие на одно из заболеваний во многих случаях сопряжено с угрозой развития ятрогенного обострения другого. Так, некоторые препараты, снижающие АД, могут вызывать нежелательные эффекты у больных ХОБЛ: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), неселекивные бета-адреноблокаторы (БАБ), применяемые для лечения АГ и/или ишемической болезни сердца (ИБС) могут ухудшать течение ХОБЛ (появление и/или усиление кашля, одышки, бронхиальной обструкции), что требует, наряду с оценкой

эффективности и влияния препарата на общие патогенетические механизмы, учитывать его безопасность и побочные нежелательные реакции.

Широкое распространение в клинической практике для лечения АГ занимают диуретические лекарственные средства, в первую очередь тиазидные и тиазидоподобные препараты. Согласно современным клиническим рекомендациям они входят в число 5 основных классов АГП для лечения АГ как в монотерапии, так и в составе комбинированного лечения. К настоящему времени накоплена большая доказательная база, свидетельствующая об эффективности этих препаратов и положительном влиянии их на прогноз у больных с сердечнососудистой патологией [66, 72, 115, 144, 155, 225]. Однако, вопросы безопасности использования диуретиков у больных АГ в сочетании с ХОБЛ практически не изучены. Наибольший практический интерес представляет оценка эффективности и безопасности тиазидоподобного диуретика индапамида пролонгированного действия, который все чаще является неотъемлемым компонентом комбинированной антигипертензиновой терапии.

Индапамид пролонгированного действия - широко распространенный гипотензивный препарат с модифицированной формой высвобождения лекарственного вещества, который, помимо доказанного антигипертензивного действия, обладает рядом плейотропных эффектов, таких как прямое вазодилатирующее действие, повышение синтеза простациклина в сосудистой стенке и простагландина Е2 (ПГЕ2) в почках, подавление синтеза эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора за счет увеличения синтеза эндотелиального простациклина. Кроме того, индапамид обладает антиоксидантными свойствами, повышая биодоступность оксида азота (КО), уменьшая его разрушение, тем самым улучшая структурное и функциональное состояние эндотелия [137, 162, 191]. Данные свойства индапамида пролонгированного действия были изучены и доказаны только у больных с АГ без сопутствующих БОЗ. Подобных исследований в условиях коморбидности с ХОБЛ не проводилось, что предопределило цель проведенного исследования.

Таким образом, представляется оправданным лечение больных ХОБЛ в сочетании с АГ индапамидом пролонгированного действия, который эффективно

снижает АД, защищает органы-мишени, предотвращает развитие осложнений [в том числе и хронического легочного сердца (ХЛС)] и благоприятно воздействует на эндотелиальную дисфункцию, являющуюся общим патогенетическим механизмом развития и дальнейшего прогрессирования как ХОБЛ, так и АГ.

Однако, подобные исследования по оценке эффективности, а главное безопасности применения пролонгированной формы индапамида у больных ХОБЛ в сочетании с АГ, в отечественной и зарубежной литературе отсутствуют. До сих пор отсутствуют данные и не изучено влияние индапамида пролонгированного действия на клинические проявления ХОБЛ, бронхиальную проходимость, выраженность гиперинфляции, частоту и степень снижения уровня калия крови.

Всё вышесказанное диктует необходимость более детального изучения особенностей течения АГ у больных ХОБЛ, оценки эффективности и безопасности применения индапамида пролонгированного действия у данной категории пациентов, учитывая высокий удельный вес больных и трудности подбора фармакотерапии.

Актуальность исследования определяется также необходимостью рационализации подходов к выбору антигипертензивной терапии на основе данных о потенциальном влиянии на специфические маркеры воспаления и повреждения эндотелия, активность которых нарушается у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.

Цель исследования

Обосновать клиническую эффективность и безопасность применения индапамида пролонгированного действия в комплексной терапии больных ХОБЛ в сочетании с АГ с учетом оценки его влияния на маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции.

Задачи исследования

1. Оценить исходные показатели суточного мониторирования артериального давления (СМАД), морфофункциональные параметры сердца и уровни биохимических маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.

2. Изучить взаимосвязи показателей воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции с параметрами, характеризующими состояние сердечнососудистой и дыхательной систем у пациентов ХОБЛ в сочетании с АГ.

3. Оценить фармакодинамические эффекты индапамида пролонгированного действия [влияние на показатели СМАД, тест с 6-ти минутной ходьбой (6-МТ), параметры качества жизни], а также влияние на маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с АГ в сравнении с гидрохлортиазидом.

4. Провести комплексный анализ безопасности индапамида пролонгированного действия по динамике клинических проявлений ХОБЛ, параметров функции внешнего дыхания, бодиплетизмографии и уровня калия крови у больных ХОБЛ в сочетании с АГ в сравнении с гидрохлортиазидом.

5. На основании результатов лабораторно-инструментальных методов исследований разработать дополнительные критерии патогенетической эффективности антигипертензивной терапии у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.

Научная новизна исследования

Проведена комплексная оценка интенсивности системного и локального воспаления, маркеров повреждения эндотелия у больных ХОБЛ в сочетании с АГ. Выявлены взаимосвязи показателей воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции со степенью бронхиальной обструкции и среднесуточным систолическим артериальным давлением (САД24) у этих больных.

Впервые проведена комплексная оценка эффективности и безопасности использования диуретиков - индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида у больных ХОБЛ в сочетании с АГ, определено их влияние на клинические проявления заболеваний, показатели СМАД, состояние вентиляционной функции легких, уровень калия крови, тест 6-МТ и параметры качества жизни пациентов.

Впервые проведено комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование по сравнительной оценке влияния диуретиков с различными фармакологическими свойствами индапамида пролонгированного

действия и гидрохлортиазида на маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.

Впервые показаны плейотропные положительные эффекты индапамида пролонгированного действия на интенсивность маркеров воспаления [высокочувствительный С-реактивный белок ^СРБ), молекула межклеточной адгезии-1 ^1САМ-1)] и эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, sP-селектин) у больных ХОБЛ в сочетании с АГ в отличие от применения гидрохлортиазида.

На основании полученных результатов определена возможность эффективной и безопасной фармакологической коррекции АД, патогенетической коррекции интенсивности маркеров воспаления и дисфункции эндотелия с помощью индапамида пролонгированного действия у пациентов ХОБЛ в сочетании с АГ.

Практическая значимость исследования

Полученные результаты показали значимость степени гипоксии в развитии системного воспаления и эндотелиальной дисфункции, являющимися общими патогенетическими звеньями, способствующими прогрессированию как ХОБЛ, так и АГ.

Изучены особенности течения АГ, морфофункциональные особенности поражения сердца и их взаимосвязь с маркерами воспаления и дисфункции эндотелия у пациентов с сочетанной патологией ХОБЛ и АГ. Показано, что по мере повышения систолического артериального давления (САД) и ухудшения бронхиальной проходимости (снижения значения ОФВ1) возрастает степень нарушений маркеров воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции. Исследование наиболее доступного в реальной клинической практике маркера воспаления - СРБ поможет оценить степень и вклад системной воспалительной реакции в кардиоваскулярный риск у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ.

Изучена эффективность и безопасность применения диуретиков -индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида у больных ХОБЛ в сочетании с АГ. Показано, что, наряду с высокой антигипертензивной эффективностью, индапамид пролонгированного действия, в отличие от гидрохлортиазида, обладает дополнительными плейотропными свойствами при

отсутствии негативного влияния на клинические проявления ХОБЛ, вентиляционную функцию легких и уровень калия крови.

Обоснована антигипертензивная эффективность индапамида пролонгированного действия, существенный вклад в которую вносит способность препарата снижать уровень маркеров воспаления и положительно влиять на функцию эндотелия у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.

Внедрение результатов исследования

Результаты используются в лечебной работе терапевтического отделения Университетской клинической больницы № 1 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Основные положения диссертационной работы включены в материалы лекционных курсов и используются в учебном процессе при проведении занятий и чтении лекций студентам, клиническим ординаторам и интернам на кафедрах факультетской терапии №1 лечебного факультета и клинической фармакологии и фармакотерапии института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XXIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2013г.), III Международном Форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2014г.), XXIV Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Мюнхен, 2014г.).

Апробация диссертации состоялась на совместном научно-методическом заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета и кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Москва, 2015г.), протокол №14 от 05.05.2015.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ в отечественных и зарубежных печатных изданиях, из них 2 статьи в рецензируемых журналах,

включенных в «Перечень периодических изданий», рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ХОБЛ в сочетании с АГ имеют место нарушения суточного профиля АД с преобладанием патологических типов суточных кривых -«поп^ррег» и «mght-pеаkеr», высокая скорость утреннего подъема САД (СУПСАД), повышенная вариабельность АД в ночное время суток.

2. Больные ХОБЛ в сочетании с АГ имеют высокую активность маркеров воспаления и повреждения эндотелия, уровень которых коррелирует со степенью бронхиальной обструкции и факторами сердечно-сосудистого риска.

3. Индапамид пролонгированного действия, наряду с высокой антигипертензивной эффективностью и отсутствием негативного влияния на клинические проявления ХОБЛ, вентиляционную функцию легких и уровень калия крови, в отличие от гидрохлортиазида, обладает дополнительными плейотропными свойствами, заключающимися в снижении уровня маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции.

4. Индапамид пролонгированного действия может быть использован для паатогенетической коррекции нарушений активности маркеров воспаления и повреждения эндотелия у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертония. Актуальность проблемы коморбидности в современной

клинической практике

ХОБЛ является одной из важнейших причин нарушения здоровья и смертности во всем мире. По данным Российского респираторного общества в России более 16 млн. больных ХОБЛ. Данная патология наносит значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения. По прогнозам экспертов ВОЗ за период 1990-2020 гг. ХОБЛ по смертности переместится с 6-го места на 2-е, по заболеваемости - с 12-го на 5-е [124]. В настоящее время ХОБЛ занимает четвёртое место среди причин смертности, причём смертность от данного заболевания продолжает расти в отличие от других ведущих нозологий [161].

«ХОБЛ - заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся существенными внелегочными проявлениями, способными дополнительно отягощать течение болезни у отдельных пациентов. Ее легочная составляющая характеризуется ограничением скорости воздушного потока, которое обратимо не полностью». Такое определение этому заболеванию дано в международных рекомендациях по диагностике и лечению ХОБЛ (GОLD, 2011) [16].

Поскольку ХОБЛ обычно развивается у длительно курящих лиц в среднем и пожилом возрасте, такие пациенты часто страдают различными другими заболеваниями, связанными или с курением, или с возрастом [152]. По данным одного из последних мета-анализов, выполненного Schnеidеr K.M. с соавторами, у 32 % больных ХОБЛ выявлялось хотя бы одно сопутствующее заболевание, у 39 % - два [192]. В исследовании Вагг R.G. и других (2009 г.) среднее количество сопутствующих нозологий доходило до девяти [68]. К наиболее распространенным и значимым сопутствующим заболеваниям при ХОБЛ относят сердечно-сосудистую патологию (выявляется в 65% случаев). [153]. В современной концепции ХОБЛ, разработанной экспертами ВОЗ, подчеркивается,

что тяжесть течения и прогноз ХОБЛ часто определяются внелегочными проявлениями заболевания, в первую очередь сердечно-сосудистой патологией, характеризующейся наибольшей клинической и социальной значимостью [114]. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной госпитализации пациентов с ХОБЛ в 42% случаев, тогда как респираторные осложнения - существенно реже [67].

С учетом большой распространенности коморбидных состояний, интерес вызывает влияние ХОБЛ на ассоциированные ССЗ, такие как ИБС и АГ. На ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества в 2009 году исследователи из Великобритании J.Fеаry, N.Bаmеs представили результаты исследования компьютерной базы ^е Неа№ Imprоvеmеnt Nеtwоrk, объединяющей более 5 миллионов историй болезни пациентов. Согласно этому исследованию пациенты с ХОБЛ в 5 раз чаще имеют диагноз ССЗ. В группе от 35 до 45 лет в 7,6 раза у пациентов с ХОБЛ выше шансы наличия коморбидной сердечно-сосудистой патологии. Эпидемиологические исследования на больших популяциях доказали, что пациенты с ХОБЛ имеют в 2-3 раза больший риск кардиоваскулярной смертности [200].

В исследовании МиШ£а^ог Рптагу Prеvеntiоn Тпа1 [185] было продемонстрировано, что у пациентов с ежедневным кашлем и выделением мокроты вероятность умереть от ССЗ на 42% больше, чем у тех, кто не имеет каких-либо респираторных симптомов. Интерес вызывает и тот факт, что ухудшение функции легких является столь же сильным показателем сердечной летальности, что и основные факторы риска, например, гиперхолестеринемия [125].

В исследование ^е Lung Неа№ Study [67] было включено 5887 курильщиков, в возрасте 35 - 60 лет с умеренной степенью бронхиальной обструкции. В течение первых 5 лет 2,5% умерли, причем 25% из них - от сердечно-сосудистой патологии. Для каждого из них 10%-ное уменьшение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) увеличивало общую смертность на 14%, сердечно-сосудистую - на 28%, риск развития ИБС - на 20%.

Больные с АГ и ХОБЛ относятся к наиболее часто встречающейся комбинации кардиореспираторных заболеваний, которая представляет определенные сложности для практических врачей. При ХОБЛ в качестве коморбидных состояний в США на первом месте стоит АГ, что увеличивает количество госпитализаций и смертность независимо от ХОБЛ [169]. В целом и в Российской Федерации АГ у больных ХОБЛ представляет одно из частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней. По данным разных авторов, частота АГ у больных ХОБЛ колеблется в довольно широком диапазоне

- от 6,8 до 76,3%, в среднем составляя 34,3% [21, 27, 49, 67], что свидетельствует об актуальности данной коморбидности. ХОБЛ выявляется у каждого 4-го пациента с АГ в возрасте от 25 до 64 лет [49, 67]. Нередко (около 25% случаев) у больных ХОБЛ встречается сочетание АГ и ИБС, что еще больше затрудняет подбор терапии [169].

Рост числа больных с сочетанием ХОБЛ и АГ обусловлен как повышением заболеваемости данными патологиями, так и увеличением гериатрической популяции больных, у которых эти заболевания весьма распространены [97, 202]. Кроме того, различные клинические исследования показали, что 25-43% пациентов АГ являются курильщиками [205], а курение, как известно, способствует развитию ХОБЛ, являясь фактором риска для развития сердечнососудистой патологии [138].

Такая высокая распространенность АГ у больных ХОБЛ в популяции представляет немалые сложности как для общепрактикующих врачей, так и для узких специалистов. Сочетание этих заболеваний требует более дифференцированного подхода к выбору антигипертензивной терапии.

ХОБЛ и АГ сближают различные ассоциированные факторы, играющие важную роль в течении и прогрессировании каждого из этих двух заболеваний. К таким факторам относятся:

- курение;

- избыточный вес;

- низкая физическая активность;

- вторичный эритроцитоз;

- вторичный гиперальдостеронизм;

- обструктивное апноэ во сне;

- легочная гипертензия;

- гипертензивный эффект некоторых медикаментов, используемых при лечении ХОБЛ (глюкокортикоиды, Ь2-агонисты).

В настоящее время сосуществование ХОБЛ и сердечно-сосудистой патологии рассматривают как с позиции простого сочетания болезней у лиц пожилого возраста, так и с точки зрения развития таких основных сердечнососудистых событий как АГ и ИБС как результат системного воспаления при ХОБЛ и его внелегочных проявлений.

Особенностями клинической картины АГ у пациентов с ХОБЛ являются:

• Большая частота встречаемости поражения органов-мишеней;

• Более значительное повышение диастолического артериального давления (ДАД);

• Нарушение суточного ритма АД с недостаточным его снижением в ночные часы;

• Повышенная вариабельность АД;

• Значительная активация РААС;

• Нередко повышение АД при усилении бронхообструктивного синдрома.

Такая коморбидность при всей ее практической значимости имеет неоднозначную трактовку относительно патогенетический связи между ХОБЛ и АГ.

На протяжении последних лет представления о взаимосвязи сердечнососудистой патологии и ХОБЛ стали стремительно меняться. Это было связано с получением данных о структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с коморбидной патологией. Ранее считалось, что эти заболевания являются отдельными независимыми нозологическими формами, сопутствующими друг другу, и каждая патология, развивающаяся под действием различных факторов риска, является прерогативой различных областей медицинской практики.

Вместе с тем, многие годы дискутируется вопрос о выделении симптоматической, так называемой «пульмогенной» АГ у пациентов с ХОБЛ. Впервые Н.М.Мухарлямов в 1966 г. отметил, что у 20-25% больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких диагностируют АГ, связь которой с состоянием бронхиальной проходимости (подъемы АД после нарастания явлений бронхообструкции и снижение цифр АД без применения АГП на фоне купирования бронхоспазма и уменьшения явлений гипоксемии) позволяет выделить ее в качестве самостоятельной симптоматической, т.н. «пульмогенной» гипертонии [40]. В генезе этой формы АГ Н.М.Мухарлямов предполагал участие гипоксии и гиперкапнии. Эту же точку зрения в 90-ые годы поддерживали В.Ф. Жданов и соавт. [20], которые отмечали связь развития системной АГ с бронхообструкцией при участии гипоксии, гиперкапнии, нарушений легочного газообмена и гемодинамики малого круга кровообращения у больных ХОБЛ.

Дальнейшее развитие истории «пульмогенной» АГ при ХОБЛ принадлежит В.С. Задионченко и его сотрудникам [20-22], которые даже выделяют две фазы заболевания. В первой фазе АГ носит лабильный характер и появляется в момент острого нарушения бронхиальной проходимости - лабильная АГ. Во второй фазе АГ становится стабильной. При этом выявляется четкая связь колебаний АД с течением основного заболевания, однако АГ сохраняется и в межприступный период.

Л.И. Ольбинская с соавт. [45] также отмечала связь подъемов АД у больных ХОБЛ с развитием приступов затрудненного дыхания и нормализацию АД после купирования бронхообструкции, что объяснялось уменьшением гипоксии и вазоконстрикторных импульсов из коры головного мозга. Однако, Л.И. Ольбинская не склонна была выделять АГ при ХОБЛ в самостоятельную форму АГ. Также отрицали ее существование Н.Р. Палеев с соавт. [49], а системную АГ, наблюдающуюся у части больных ХОБЛ, предлагали рассматривать как сочетание ХОБЛ и АГ.

Последние исследования [21, 27, 122] выдвигают на повестку дня концепцию коморбидности, предполагающую формирование взаимосвязей и

взаимовлияния между сосуществующими заболеваниями, а так же наличие общих патогенетических механизмов, таких как хроническое воспаление низкой градации, оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция.

Вероятнее всего, у большей части пациентов имеется сочетание ХОБЛ и АГ. В любом случае, принимая во внимание две точки зрения на взаимное сосуществование АГ и ХОБЛ, не вызывает сомнения тот факт, что наличие гипоксии при ХОБЛ усугубляет тяжесть и способствует прогрессированию уже существующей АГ, либо содействует её становлению.

По данным зарубежных исследователей [83], высокий процент сочетания ХОБЛ и АГ требует подробного изучения и понимания смежных путей патогенеза для профилактики прогрессирования АГ у больных с респираторной патологией, связанной с необратимой бронхообструкцией и нуждается в модернизации терапевтической тактики у изучаемой категории больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нерсесян Зара Никитична, 2015 год

СПСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С. Н. Системные эффекты у больных ХОБЛ. / С.Н. Авдеев // Врач. -2006. - № 12. - С. 3-10.

2. Агеев, Ф. Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний / Ф.Т. Агеев // Сердечная недостаточность. — 2003. — № 1. — С. 22-25.

3. Александров, А. И. Легочная гемодинамика и функциональное состояние сердца при хронических неспецифических заболеваниях легких: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.05/ Александров Александр Иванович. - СПб., 1992. - 26 с.

4. Белов, А. А. Оценка функции внешнего дыхания: методические подходы и диагностическое значение / А. А. Белов, Н. А. Лакшина. - М. : Русский врач. - 2002. - 67 с.

5. Бобров, В. А. Системная артериальная гипертензия при хроническом обструктивном бронхите: современные взгляды и новые понимания. / В.А. Бобров // Клиническая медицина. - 2005.- №3.- С. 24.

6. Бобров, В. А. Состояние миокарда, гемодинамика и прессорные гуморальные субстанции у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией. / В. А. Бобров // Клиническая медицина. - 1989. - №11. - С. 31-35.

7. Бримкулов, Н. Н. Применение опросника SF-36 для оценки качества жизни / Н. Н. Бримкулов, Н. Ю. Сенкевич, А. Д. Калиева // Центральноазиатский медицинский журнал. - 1998. - № 4 (5). - С. 236-241.

8. Бродская, Т. А. Дисфункция эндотелия и болезни органов дыхания. / Т. А. Бродская, В. А. Невзорова, Б. И. Гельцер // Терапевтический архив. - 2007. -№ 3. - С. 76-84.

9. Вельков, В. В. С - реактивный белок в лабораторной диагностике острых воспалений и в оценке рисков сосудистых патологий / В. В. Вельков // Клинико-лабораторный консилиум. - 2008 - №2(21). - С. 37-48.

10. Волошин, П. В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии / П. В. Волошин, В. А. Малахов, А. Н. Завгородняя. // Х. - 2006. -92 с.

11. Воронкова, О. О. Состояние системы провоспалительных цитокинов и неспецифических маркеров воспаления у больных ХОБЛ и динамика их на фоне лечения: автореф. дис. ... к-та мед. наук: 14.00.05 / Воронкова Ольга Олеговна. - Москва, 2006. - 75 с.

12. Гельцер, Б. И. Оценка артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких. / Б. И. Гельцер // Пульмонология. - 2008. -№1. - С. 38

13. Гельцер Б. И., Бродская Т. А., Котельников В. Н. и др. Эндотелиальная дисфункция церебральных и магистральных артерий при хронической обструктивной болезни // Бюллетень эксперим. биологии и медицины. -2007.- Т. 144, №12. - С. 613-617.

14. Глезер, Г. А. Артериальная гипертония / Г. А. Глезер. - М.: Издательство Атмосфера, 1996. - 234 с.

15. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2008 г.) / Пер. с англ. под ред. Белевского А. С. - М. : Издательский холдинг «Атмосфера», 2009. - 100 с.

16. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.) / Пер. с англ. под ред. А. С. Белевского. - М. : Российское респираторное общество, 2012. - 63 с.

17. Горбунов, В. М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления. / В. М. Горбунов // Кардиология. - 2007. - №6. - с. 96-104.

18. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - С. 3-25.

19. Егоршин, В. Ф. Состояние микроциркуляторного русла у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких. / В. Ф. Егоршин // Тер. архив. - 1978. - №4. - с. 102-105.

20. Жданов, В. Ф. Системная артериальная гипертензия у больных бронхиальной астмой: автореф. дис. ... д-р мед. наук: 14.00.05 / Жданов Валерий Федорович. - СПб., 1993. - 37с.

21. Задионченко, В. С. Артериальная гипертония и хроническая обструктивная болезнь легких — клинико-патогенетические параллели и возможности

терапии / В. С. Задионченко // Российский кардиологический журнал. - 2009.

- №6. - С. 62-69.

22. Задионченко, В. С. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии при хроническом бронхообструктивном синдроме. / В. С. Задионченко // Терапевтический архив. - 2000. - № 1. - С. 52-55.

23. Зербино, Д. Д. Курение не фактор риска, но эндотелиальный стимул поражения сосудов / Д. Д. Зербино // Mеdicus Лтюш. - 2004. - № 6. - С. 13.

24. Зимин, Ю. В. Некоторые критические точки оценки суточного профиля артериального давления при его мониторировании и их значение для выработки тактики лечения больных артериальной гипертензией. / Ю. В. Зимин // Клинический вестник. - 2006. - №1. - С. 30-32.

25. Искандарова, Л. Р. Показатели межклеточных молекул адгезии, иммунной системы при артериальной гипертонии / Л. Р. Искандарова, Н. Г. Хайбулина, А. Р. Амирова [и др.] // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - №10.

- С. 43-44.

26. Камчатнов П. В., Чугунов А. Е.., Умарова X. А. и др. Хронические расстройства мозгового кровообращения // Врач. - 2008. - №4. - С. 14-17.

27. Кароли, Н. А., Ребров, А. П. Коморбидность у больных хронической обструктивной болезнью легких: место кардиоваскулярной патологии. / Н. А. Кароли // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2009. - №4. - С. 9-16.

28. Кароли Н. А., Ребров А. П. Некоторые механизмы развития легочной гипертонии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких // Тер. архив. - 2005. - №3. - С. 87-93.

29. Карпов, Ю. А. Новые рекомендации по артериальной гипертензии РМОАГ/ВНОК 2010 г.: вопросы комбинированной терапии. / Ю. А. Карпов // РМЖ. - 2010. - № 22 - С.1290-1297.

30. Катюхин, В. Н. Влияние адекватной терапии на показатели функции внешнего дыхания у больных артериальной гипертензией в сочетании с обструктивными заболеваниями легких. / В. Н. Катюхин // Терапевтический архив. - 1990. - №3(62). - С.75-78.

31. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. / Под редакцией Чучалина А. Г. - М. : Издательство Атмосфера, 2003. - 168 с.

32. Княженская Н. П. Некоторые аспекты диагностики и лечения хронической обструктивной болезни легких // Медицинский совет. - 2010. - № 1-2. - С. 4553.

33. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В., Хирманов В. Н. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике. - М.: Реафарм, 2004. - 384 с.

34. Кобалава, Ж. Д., Терещенко С. Н., Калинкин А. Л. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. - 1997. - С. 9-11, 14-15.

35. Кубышкин, В. Ф. Особенности течения хронических обструктивных заболеваний легких в сочетании с системной артериальной гипертензией. / В. Ф. Кубышкин // Тер.архив. - 1985.- № 2. - С. 114-116.

36. Кузьмичева Н. В. Антагонисты кальция в лечение артериальной гипертонии у больных с хроническим бронхообструктивным синдромом. // Дис.... канд. мед. наук. М., 1999. - 166 с.

37. Лещенко И. В., Овчаренко С. И., Шмелев Е. И. Хроническая обструктивная болезнь легких: практ. рук-во для врачей [под ред. А.Г. Чучалина]. - М., 2004. - 62 с.

38. Мациевич, М. В. Эндотелиальная дисфункция, оксидантные и антиоксидантные системы у больных с хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией на фоне антигипертензивной терапии: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / Мациевич Мария Владиславовна. - М., 2007. - С. 86-109.

39. Мухамеджанова, Г. Ф. Влияние антигипертензивных и антиангинальных препаратов на органы дыхания. / Г. Ф. Мухамеджанова // Кардиология. -1995. - № 3(35). - С. 94-95.

40. Мухарлямов, Н. М., Саттбеков, Ж. С., Сучков, В. В. Системная артериальная гипертензия у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких. // Кардиология. - 1974. - №12(34). - С .55-61.

41. Недогода, С. В. Сосудистая жесткость и скорость распространения пульсовой волны как плацдарм и мишень для фармакотерапии. / С. В. Недогода // В помощь практическому врачу. - 2012. - №1(41). - С. 113-116.

42. Овчаренко, С. И. Селективные-адреноблокаторы (небивалол и метопролоа сукцинат) в терапии больных артериальной гипертонией и/или ишемической болезнью сердца в сочетании с бронхообструктивным синдромом: оценка эффективности и безопасности. / С. И. Овчаренко // Пульмонология. - 2008. -№ 3. - С. 28-34.

43. Овчаренко, С. И. Успешное применение кардиоселективного в-адреноблокатора небиволола у пациентов с артериальной гипертонией и/или ИБС и бронхообструктивным синдромом. / С. И. Овчаренко, В. И. Маколкин // Российский кардиологический журнал. - 2007. - №4. - С. 15-23.

44. Овчаренко, С. И. Хроническая обструктивная болезнь легких: реальная ситуация в России и пути ее преодоления / С. И. Овчаренко // Пульмонология. - 2011. - № 6. - С. 69-72.

45. Ольбинская, Л. И. Суточный профиль артериального давления при хронических обструктивных заболеваниях легких и при сочетании с артериальной гипертензией. / Л. И. Ольбинская // Российский кардиологический журнал. - 2000. - №2 (22) - С. 20-25.

46. Ольбинская Л. И., Мартынов А. И., Хапаев Б. А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. — М.: Русский врач. - 1998. — 100 с.

47. Ольбинская Л. И., Цветкова О. А., Воронкова О. О. Исследование активности провоспалительных цитокинов у больных ХОБЛ. В книге: «Актуальные вопросы внутренней медицины», Издательский дом «Русский врач». - М., 2003. - С. 198-205.

48. Ощепкова, Е. В. Показатели неспецифического воспаления у больных гипертонической болезнью. / Е. В. Ощепкова, В. А. Дмитриев, В. Н. Титов // Терапевтический архив. - 2007. - Т. 79, № 12. - С. 18-25.

49. Палеев, Н. Р. Существует ли «пульмогенная гипертензия»? / Н. Р. Палеев // Кардиология. - 2002. - №6. - С. 51-53.

50. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №8(6), Приложение 6.

51. Руководство Национальной академии клинической биохимии по лабораторной медицинской практике использования биохимических маркеров при ОКС и СН // Лабораторная диагностика. - 2008. - № 1 (17). - С. 13-32.

52. Серебрякова, В. И. Клинико-патологические особенности нейроэндокринной регуляции при сочетании артериальной гипертензии с лабильной и стабильной обструкцией бронхов в возрастном и половом аспекте, коррекция выявленных нарушений: автореф. дис. ... д-р мед. наук: 14.00.05/ Серебрякова Валентина Ивановна. - СПб., 1998. - 45с.

53. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике: Методические рекомендации / Т. М. Домницкая, С. В. Батенкова, Н. Ф. Радова. - М.: Медицинский центр Управления делами Президента РФ, 2002. - 22 с.

54. Федорова, Т. А. К вопросу о состоянии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных хроническими обструктивными болезнями легких с легочным сердцем. / Т. А. Федорова // Московский медицинский журнал. -2001. - №1. - С. 23-25.

55. Функциональная диагностика в пульмонологии: практическое руководство / Под ред. Чучалина А. Г. - М. : Издательский холдинг «Атмосфера», 2009. -192 с.

56. Хроническая обструктивная болезнь легких: монография / Под ред. Чучалина А. Г. (Серия монографий Российского респираторного общества). - М. : Издательский дом «Атмосфера», 2008. - 568 с.

57. Хроническая обструктивная болезнь легких: практическое руководство для врачей. Федеральная программа (издание второе и переработанное и дополненное) / Под ред. акад. РАМН, проф. А.Г. Чучалина - М. : Министерство здравоохранения РФ. Научно-исследовательский институт пульмонологии МЗ РФ, 2004. - 61 с.

58. Цветкова О. А., Воронкова О. О. Динамика провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО-а в сравнении с неспецифическими маркерами воспаления у больных ХОБЛ на фоне терапии р2-агонистами длительного действия. // XI Всероссийский конгресс «Человек и лекарство». Сборник тезисов. Москва, 2004. - С. 278.

59. Чазова, И. Е. От идеи к клинической практике. Первые результаты российского национального исследования оптимального снижения артериального давления (РОСА). / И. Е. Чазова, Ю. Н. Беленков, Л. Г. Ратова и соавт. // Системные гипертензии. - 2004. - № 2. - С. 18-23.

60. Чернух, А. М., Александров П. Н., Алексеев О. В. Микроциркуляция. / А. М. Чернух. - М.: Издательство «Медицина»., М. - 1984. - 432 с.

61. Шахнович, Р. М. Маркеры воспаления и ОКС / Р. М. Шахнович, А. Б. Басинкевич // Кардиология СНГ. - 2005. - Том 3. - № 1. - С. 58-64.

62. Шевченко, О. П. Ингибиторы АПФ у больных метаболическим синдромом/ О. П. Шевченко, А. О. Шевченко // Атмосфера: Кардиология.- 2008. - №2. -С. 2-8.

63. Agusti A., Neff T.A. Chronic obstructive pulmonary disease: A systemic disease // Proceedings of the ATS. - 2006. - Vol. 3. - P. 478-481.

64. Albelda, S.M. Endothelial and epithelial cell adhesion molecules. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1991. - Vol. 4. - P. 195-203.

65. Аmаr J., Ruidаvеts J.B., Pеyriеux J.C. С-геа^^е prоtеin еlеvаtiоn predicts pu^ pressure reduc^n in hypеrtеnsivе subjеcts. // Hypеrtеnsiоn. - 2005. - Vol. 46(1). - P. 151-5.

66. Ambrosioni E., Safar M., Degaute J.P. et al. Low-dose antihypertensive therapy with 1,5 mg sustained-release indapamide: results of randomized double-blind controlled studies. European Study Group. // J Hypertens. - 1998. - Vol. 16. - P. 1677-84.

67. Anthonisen N.R., Connett J.E. et al. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study // Am J Respir Crit Care Med. - 2002. - Vol. 166. - Р. 333-339.

68. Barr R.G., Celli B.R., Mannino D.M., et al. Comorbidities, patient knowledge, and disease management in a national sample of patients with COPD // Am J Med. -2009. - Vol. 122. - P. 348-355.

69. Bataillard A., Schiavi P., Sassard J. Pharmacological properties of indapamide. // Clin Pharmacokinet. - 1999. - Vol. 37 (suppl. 1). - P. 7-12.

70. Bautista, L.E., Lopez-Jaramillo, P., Vera, L.M., Casas, J.P. Is C-reactive protein an independent risk factor for essential hypertension? // J Hypertens. - 2001. - Vol. 19. - P. 857- 861.

71. Beatrice B., Ralph C., Caveh M., John M.B., T.P. Hypoxia Mediates Increased Neutrophil and Macrophage Adhesiveness to Alveolar Epithelial Cells. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2001. - Vol. 25(6). - P. 780-787.

72. Beckett, N. On behalf of HYVET Co-ordinating center, committees and investigators. Progress report of the hypertension in very elderly trial (HYVET). // J Hypertens. - 2007. - Vol. 25 (suppl. 2). - P. 233.

73. Benz, J. Valsartan, a new angiotensin II receptor antagonist: a double-blind study comparing the incidence of cough with lisinopril and hydrochlorothiazide. / J. Benz, C. Oshrain, D. Henry et al. // J Clin Pharmacol. - 1997. - Vol. 37. - P. 1017.

74. Bestall J.C., Paul E.A., Garrod R., Garnham R., Jones P.W., Wedzicha J.A. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. -1999. - Vol. 54. - P. 581-587.

75. Borg, G. Psychophysical bases of perceived exertion // Med Sci Sport Exerc. -1982. - Vol. 14. - P. 436-447.

76. Boulanger, C. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity. / C. Boulanger, P. Vanhoutte // M. Arch Mal Coeur Vaiss. - 1991. - Vol. 84 (S1).- P. 35-44.

77. Broekhuizen, R. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD. // Thorax. - 2006. - Vol. 61. - P. 17-22.

78. Brown, M.J. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel or diuretic in hypertension treatment

(INSIGHT) / M.J. Brown, C.R. Palmer, A. Costaigne [et al.] // Lancet. - 2000. -Vol. 365(29).- P. 366-372.

79. Cardiovascular Disease in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: The Proceedings of the American Thoracic Society / Hunninghake D.B. - 2005. - Vol. 2. - P. 44-49.

80. Carl J.P., David S. Vascular health as a therapeutic target in cardiovascular disease. // University of Florida. - 1998. - Vol. 40. - P. 167.

81. Cascieri, M.A. Carboxyl-terminal tripeptidyl hydrolysis of substance P by purified rabbit lung angiotensin-converting enzyme and the potentiation of substance P activity in vivo by captopril and MK422. / M.A. Cascieri, H.G. Bull, R.A. Mumford et al. // Mol Pharmacol. - 1984. - Vol. 25. - P. 287-93.

82. Ceriello A., Falleti E., Motz E., Taboga C., Tonutti L., Ezsol Z., Gonano F., Bartoli E. Hyperglycemia-induced circulating ICAM-1 increase in diabetes mellitus: the possible role of oxidative stress. // Horm Metab Res. - 1998. - Vol. 30. - P. 146— 149.

83. Chaieb J.A., Fasolo P., Ruschel S.P., et al. Aspectos epidemiologicos e tabagismo em Porto Alegre: prevalencia do tabagismo e DPOC. // J Pneumol. - 1995. - Vol. 2. - P. 171-179.

84. Chen J., Radford M.J., Wang Y. et al. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. / J. Chen, M.J. Radford, Y. Wang et al. // J Am Coll Cardiol. -2001. - Vol. 37. - P. 1950-1956.

85. Chen, Y.F., Oparil S. Endothelial dysfunction in the pulmonary vascular bed. // Am J Med Sci. - 2000. - Vol. 320. - P. 223-232.

86. Chung F. Asthma. // Eur Respir Mon. - 2003. - Vol. 8. - P. 295.

87. Clapp B.R., Hirschfield G.M., Stony C., et al. Inflammation and endothelial function: direct vascular effects of human C-reactive protein on nitric oxide bioavailability. // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 1530-6.

88. Constans, J. Circulating markers of endothelial function in cardiovascular disease / J. Constans, C. Conri // Clinica Chimica Acta. - 2006. - Vol. 368. - P. 33-47.

89. Corrado, E. Markers of inflammation and infection influence the outcome of patients with baseline asymptomatic carotid lesions: a 5-year follow-up study / E. Corrado, M. Rizzo, R. Tantillo [et al.] // Stroke. - 2006. - Vol. 37. - P. 482-6.

90. Danesh, J., Wheeler, J.G. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. // N. Engl J Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 1387-1397.

91. Danlof, B. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol / B. Danlof, R.B. Devereux, S.E. Kieldsen [et al] // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 995-1003.

92. David, M.P. Endothelin, Angiotensin, and Oxidative Stress in Hypertension. // Hypertension. - 2005. - Vol. 45. - P. 477.

93. Dentener, M.A., Creutzberg, E.C., Schols, A.M., et al. Systemic anti-inflammatory mediators in COPD: increase in soluble interleukin 1 receptor II during treatment of exacerbations. // Thorax. - 2001. - Vol. 56. - P. 721-726.

94. Depre C., Wijns W., Rjbert A. et al. Pathology of unstable plaque: correlation with the clinical severity of acute coronary syndromes // J. Amer. Coll. Cardiology. -1997. - Vol. 30. - P. 694-702.

95. Desideri, G. Effects of ACE inhibition on spontaneous and insulin-stimulated endothelin-1 secretion: in vitro and in vivo studies. / G. Desideri, C. Ferri, C. Bellini, et al. // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - P. 81-86.

96. Dinh-Xuan, A.T. Impairment of endothelium-dependent pulmonary-artery relaxation in chronic obstructive lung disease. / A.T. Dinh-Xuan, T.W. Higenbottam, G.A. Glelland et al. // N Engl Med J. - 1991. - Vol. 324. - P. 1539.

97. Dogra S., Ardern C., Baker J. The relationship between age of asthma onset and cardiovascular disease in Canadians.// J Asthma. - 2007. - Vol. 44. - P. 849-54.

98. Dohi, Y. Angiotensin blockade or calcium antagonists improve endothelial: dysfunction in hypertension: studies in perfused mesenteric resistence arteries. / Y. Dohi // J. Cardiovasc Pharmacol. - 1994. - Vol. 24. - P. 372-379.

99. Dong Q., Wright J.R. Expression of C-reactive protein by alveolar macrophages // J. Immunology. - 1996. - Vol.156. - P. 4815-4820.

100. Donnelly, R. Clinical implications of indapamide sustained release 1,5 mg in hypertension. // Clin Pharmacokinet. - 1999. - Vol. 37 (suppl. 1). - P. 21-32.

101. Durmowicz A.G., Stenmark K.R. Mechanisms of structural remodeling in chronic pulmonary hypertension. // Pediatr Rev. - 1999. - Vol. 20. - P. 91—102.

102. Earley, S. Hypoxia-induced pulmonary endothelin-1 expression is unaltered by nitric oxide. / S. Earley, L. D. Nelin // J Appl Physiol. - 2002. - Vol. 92. - P. 1152-8.

103. Ellerbeck, E.F. Quality of care for Medicare patients with acute myocardial infarction. A four-state pilot study from the Cooperative Cardiovascular Project. / E.F. Ellerbeck // JAMA. - 1995. - Vol. 273. - P. 1509-14.

104. Emeriau J.P., Knauf H., Pujadas J.O. et al. A comparison of indapamide SR 1,5 mg with both amlodipine 5 mg and hydrochlorothiazide 25 mg in elderly hypertensive patients: a randomized double-blind controlled study. // J Hypertens. - 2001. -Vol. 19. - P. 343-50.

105. Enright P.L, Sherill D.L. Reference equations for the six-minute walk in healthy adults // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 158. - P. 1384-1387.

106. Fabbri, L.M. Complex chronic comorbidities of COPD. / L.M. Fabbri, F. Luppi, B. Beghe, K.F. Raffe // Eur Respir J. - 2008. - Vol. 31. - P. 204-12.

107. Fichtlscherer, S. Elevated C-reactive protein levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease. // Circulation. - 2000. -Vol. 102. - P. 1000-1006.

108. Florez, H. C-reactive proteins elevated in obese patients with the metabolic syndrome / H. Florez, S. Castillo-Florez, A. Mendez [et al.] // Diabetes Res Clin Pract. - 2006. - Vol. 71. - P. 92-100.

109. Fogari, R. et al. Hypertension - the next decade: Verapamil in focus. Churchill Livingstone, Edinburgh. - 1987. - P. 229-32.

110. Gan, W.Q., Man, S.F.P., Sin, D.D. The interactions between cigarette smoking and reduced lung function on systemic inflammation. // Chest. - 2005. - Vol. 127. - P. 558-564.

111. Gearing, A.J.H. Circulating adhesion molecules in disease / A.J.H. Gearing and W. Newman // Immunology Today. - 1993. - Vol. 14(10). - P. 506-512.

112. Genest, J. 2009 Canadian Cardiovascular Society/ Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult—2009 recommendations / J. Genest, R. McPherson, J. Frohlich [et al.] // Can J Cardiol. - 2009. -Vol. 25. - P. 567-579.

113. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet. - 2012. - Vol. 380. - P. 2095-2128.

114. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. What you can do about lung disease called COPD. Guide. - Режим доступа: http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/G0LD_PatientGuide_2012.pdf

115. Gosse P., Sheridan D.J., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. // J Hypertens. - 2000. - Vol. 18. - P. 1465-75.

116. Gottlieb, S.S. Effect of beta-blocade on mortality in high-risk and low - risk patients after myocardial infarction. / S.S. Gottlieb // N Engl J Med. - 1998. -Vol. 339. - P. 489-97.

117. Grabie, N. Foxp3+inducible regulatory T Cells suppress endothelial activation and leukocyte recruitment / N. Grabie, M.L. Tarrio, G. Newton [et al.] // J Immunol. -2011. - Vol. 187. - P. 3521-3529.

118. Haller, H. Endothelial function. General considerations / H. Haller // Drugs. -1997. Vol.53 (S1).- P.1-10.

119. Hansson, L. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial / L. Hansson, L.M. Lindholm, L. Niskanen [et al.] // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 611-616.

120. Hansson, L. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension - II Study / L. Hansson, L. Lidholm, T. Skbom // Lancet. -1999. - Vol. 354. - P. 1751-1756.

121. Harry, A.J. Microcirculation and cardiovascular disease // Lippincoott Williams & Wilkins. - 2000. - Vol. 3 - P. 179.

122. Heitzer, T. Endothelial dysfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary disease. / T. Heitzer, T. Schlinzig , K. Krohn et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 263-268.

123. Henning B., Diana J.N., Toborek M., McClain C.J. Influence of nutrients and cytokines on endothelial cell metabolism. // J Am CollNutr. - 1994. - Vol. 13. - P. 224-31.

124. Hill K., Goldstein R.S., Guyatt G.H., Blouin M., Tan W.C., Davis L.L., Heels-Ansdell D.M., Erak M., Bragaglia P.J., Tamari I.E., Hodder R., Stanbrook M.B. Prevalence and under diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease among patients at risk in primary care // CMAJ. - 2010. - Vol. 182. - P. 673-678.

125. Hole D.J., Watt G.C., Davey-Smith G., Hart C.L., Gillis C.R., Hawthorne V.M. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study. // BMJ. - 1996. - Vol. 313. - P. 711-5.

126. Hultin, M. Fibrinogen and factor VII as risk factors in vascular disease. // Prog. Hemost. Thromb. - 1991. - Vol. 10. - P. 215-241.

127. Ikuta Т., Okubo H., Ishibashi H. et al. Human lymphocytes synthesize Creactive protein. // Inflammation. - 1986. - Vol. 10. - P. 223-232.

128. Imai Y., Hozawa A., Ohkubo T. et al. Predictive values of automated blood pressure measurement: what can we learn from the Japanese population — the Ohasama study. // Blood Pressure Monitoring. - 2001. - Vol. - 6(6). - P. 335-339.

129. INSIGHT: International Nifedipine GITS Study: intervention as a goal in hypertension treatment. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg, Sweden. Oral communication // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 366- 72.

130. Israili, Z.H. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. / Z.H. Israili // Ann Intern Med. - 1992. -Vol. 117. - P. 234-42.

131. Jaillon P., Asmar R. et al. Доклад на Европейском Обществе по артериальной гипертензии, Милан, 2001.

132. Jansson J., Nilsson T., Johnsson O. Von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for fecurrent myocardial infarction and death. // Brit. Heart J. - 1991. - Vol. 66. - P. 351-355.

133. JNC 7 Express. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. National High Blood Pressure Education Program: NIH Publication No. 03-5233. May 2003.

134. Jones P.W., Harding G., Berry P., Wiklund I., Chen W.H., Kline Leidy N. Development and first validation of the COPD Assessment Test // Eur Respir J. -2009. - Vol. 34. - P. 648-654.

135. Jones, P.W. St George's Respiratory Questionnaire: development, interpretation and use // Eur Respir Rev. - 2002. - № 12(83). - P. 63-64.

136. Jones P.W. Interpreting thresholds for a clinically significant change in health status in asthma and COPD // Eur Respir J. - 2002. - № 19. - P. 398-404.

137. Juaquerto D.C., Schini V.B., Vanhoutte P.M. Indapamide potentiates the endothelium-depend production of cyclic guanosine monophosphate by bradykinine in the canine femoral artery. // Am Heart J. - 1991. - Vol. 122 (2). -P. 1204-9.

138. Kannel W.B., Hubert H., Lew E.A. Vital capacity as a predictor of cardiovascular disease: the Framingham Study. // Am Heart J. - 1983. - Vol. 105. - P. 311-315

139. Kinlay, S. Role of Endothelin-1 in the Active Constriction of Human Atherosclerotic Coronary Arteries. / S. Kinlay, D. Behrendt, M. Wainstein et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 1114.

140. Koenig, W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation. // Eur. Heart J. - 1999. - Vol. 1. - P. 19-26.

141. Kony, S., Zureik, M. Association of bronchial hyperresponsiveness and lung function with C-reactive protein (CRP): a population based study. // Thorax. -2004. - Vol. 59. - P. 892-896.

142. Lacourciere Y., Lefebvre J., Nakhle G., et al. Association between cough and angiotensin converting enzyme inhibitors vs angiotensin II antagonists: the design of a prospective, controlled study. // J Hypertens. - 1994. - Vol. 12. - P. 49-53.

143. Laurent, S., Pierre Boutouyrie, Roland Asmar, Isabelle Gautier. Aortic Stiffness Is an Independent Predictor of All-Cause and Cardiovascular Mortality in Hypertensive Patients. // Hypertension. - 2001. - Vol. 37. - P. 1236-41.

144. Leonetti, G. Clinical positionning of indapamide sustained release 1,5 mg in management protocols for hypertension. // Drugs. - 2000. - Vol. 59 (suppl. 2). -P. 27-38.

145. Libby, P. Inflammation and Atherosclerosis. / P. Libby, P. M. Ridrer, A. Masseri // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1135-43.

146. Lin, M. Comparisons of long-term effects of Lisinopril vs nifedipine vs conventional therapy in the treatment of mild-to-moderate hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. / M. Lin, Y.F. Yang, D. Lee, et al. // Chinese Med J. - 1996. - Vol. 57. - P. 392-400.

147. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amiloid A protein in patients with severe unstable angina. // New Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331. - P. 417-424.

148. Lonn, E.M. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. / E. M. Lonn, S. Yusuf, P. Jha et al. // Circulation. - 1994. - Vol. 1. - P. 2056-69.

149. Lucher, T.F. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. / T. F. Lucher // Atherosclerosis. - 1995. - Vol. 118(suppl.). - P. 81-90.

150. Man, S.F.P., Sin, D.D. Effects of corticosteroids on systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. // Proc Am Thorac Soc. - 2005. - Vol. 2. -P. 78-82.

151. Mancia, G. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G.

Mancia, G. De Backer, A. Dominiczak et al. // J Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 1105-1187.

152. Mannino D.M., Ford E.S., Red S.C. Obstructive anrrestrictive lung disease and markers of inflammation: data from the Third National Health and Nutrition Examination. // Am J Med. - 2003. - Vol. 114. - P. 758-62.

153. Mapel D.W., Hurley J.S., Frost F.J., et al. Health care utilization in chronic obstructive pulmonary disease a case-control study in a health maintenance organization // Arch Intern Med. - 2000. - Vol. 160. - P. 2653-2658.

154. Marques-Vidal, P. Association between inflammatory and obesity markers in a Swiss population-based sample (CoLaus Study) / P. Marques-Vidal, M. Bochud, F. Bastardot [et al.] // Obes Facts. - 2012. - Vol. 5. - P. 734-44.

155. Marre, M. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction hypertensive patients with type 2 diabetic: the NESTOR study / M. Marre, J. Garcia-Puig, F. Kokot [et al.] // J. Hypertens. - 2004. - Vol.22. -P.1613-1622.

156. Mascarenhas, J. Coexisting chronic obstructive pulmonary disease and heart failure: implications for treatment, course and mortality. / J. Mascarenhas // Current Opinion in Pulmonary Medicine. - 2010. - Vol. 16. - P. 106-111.

157. Mason, R.P. Antioxidant properties of calcium antagonists related to membrane biophysical interactions. / R.P. Mason // Am J Cardiol. - 1999. - Vol. 84. - P. 1622.

158. Meydani, M. Omega-3 fatty acids alter soluble markers of endothelial function in coronary heart disease patients. // Nutr Rev. - 2000. - Vol. 58. - P. 56-59.

159. Michel, Jean-Baptiste. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis / Jean-Baptiste Michel // Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris. - 1999.

160. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., et al. Standardisation of spirometry // Eur Respir J. - 2005. - Vol. 26(2). - P. 319-338.

161. Murray C.J., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990 - 2020 Global Burden Disease Study // Lancet. - 1997. - Vol. 349 (9064). - P. 1498-1504.

162. Necroutenko L., Agafonov A., Lykova D. Effect of Indapamide on intima-media thickness and arterial dilatation in elderly hypertensives. / 12th European Meeting on Hypertension // Prague, 2002

163. Nishimura K., Izumi T., Tsukino M., Oga T. Dyspnea is a better predictor of 5 year survival than airway obstruction in patients with COPD // Chest. - 2002. - Vol. 121. - P. 1434-1440.

164. Nosratola D., Bernardo R. Mechanisms of Disease: oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of hypertension. // Nature Clinical Practice Nephrology. - 2006. - Vol. 2(10). - P. 582-593.

165. Oelsner, E.C. Adhesion molecules, endothelin-1 and lung function in seven population-based cohorts. / E. C. Oelsner, T. D. Pottinger, K. M. Burkart, M. Allison. // Biomarkers. - 2013. - Vol. 18(3). - P. 196-203.

166. Pearson, T.A. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association / T.A. Pearson, G.A. Mensah, R.W. Alexander [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107. -P. 499-511.

167. Pepine, C.J. Vascular health as a therapeutic targert in cardiovascular disease / C.J. Pepine, D.S. Celermajer, Helmut Drexler // University of Florida. - 1998.

168. Pepys, M.B., Hirschfield, G.M. C-reactive protein: a critical update. // J Clin Invest. - 2003. - Vol. 111. - P. 1805-1812.

169. Perera P.N., Armstrong E.P., Sherrill D.L., Skrepnek G.H. Acute exacerbations of COPD in the United States: inpatient burden and predictors of costs and mortality. COPD 2012. - Vol. 9(2). - P. 131-41.

170. Peter W.F. Wilson, M.D., Byung-Ho Nam. C-Reactive Protein and Risk of Cardiovascular Disease in Men and Women From the Framingham Heart Study. // Arch Intern Med. - 2005. - Vol. 165. P. 2473-2478.

171. Pontiroli A.E., Pizzocri P., Koprivec D. Body weight and glucose metabolism have a different effect on circulating levels of ICAM-1, E-selectin, and endothelin-1 in humans. // Eur J Endocrinol. - 2004. - Vol. 150. - P. 195-200.

172. Psaty B., Smith N., Siscovick D., et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis. // JAMA. - 1997. - Vol. 277. - P. 739-45.

173. Reaven, G.M. Comparison of the hemodynamic and metabolic effects of lowdose hydrochlorothiazide and lisinopril treatment in obese patients with high blood pressure / G.M. Reaven, C. Clinkingbeard, J. Jeppesen [et al.] // Am. J. Hypertens. - 1995. - Vol. 8. - P. 461-466.

174. Redelmeier D.A., Bayoumi A.M., Goldstein R.S., et al. Interpreting small differences in functional status: the six minute walk test in chronic lung disease patients // Am J Respir Crit Care Med. - 1997. - Vol. 155. - P. 1278-1282.

175. Repine J.E., Bast A., Lankhorst L. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease //Amer J Respir Crit Care Med. - 1997. - Vol. 156. - P. 34157.

176. Ribeiro, O.F. Endothelial function and atherosclerosis: circulatory markers with clinical usefulness / O.F. Ribeiro, A.J. Alves, M.Teixeira [et al.] // Rev Port Cardiol. - 2009. - Vol. 28. - №10 - P.1121-1151.

177. Ridker, P.M. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial / P.M. Ridker, E. Danielson, F.A.H. Fonseca [et al.] // Lancet. -2009. - Vol. 373. - P. 1175-82.

178. Ridker P., Cannon C., Morrow D. et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy - trombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. // N Engl J Med 2005. - №352. - P. 20.

179. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 2007-2011.

180. Ridker, P.M., Haughie P. Prospective studies of C-reactive protein as a risk factor for cardiovascular disease. // J Investig Med. - 1998. - № 46. - P. 391-395.

181. Ridker, P.M., Hennekens, C.H. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. // N Engl J Med. - 2000. - №342. - P. 836-843.

182. Riise G.C., Larsson S., Lofdalh G.G., Andersson B.A. Circulating cell adhesion molecules in bronchial lavage and serum in COPD patients with chronic bronchitis. // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. - P. 1673-7.

183. Rodriguez-Roisin, R. Toward a consensus definition for COPD exacerbation // Chest. - 2000. - № 117. - P. 398-401.

184. Rongen, G.A. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications / G.A. Rongen, P. Smits, T. Thien // Neth J Med. - 1994. - Vol. 44(1). - P.26-35.

185. Rosengren A., Wilhelmsen L. Respiratory symptoms and long-term risk of death from cardiovascular disease, cancer and other causes in Swedish men. // Int J Epidemiol. - 1998. - № 27. - P. 962- 9.

186. Sabit, R., Charlotte E. Bolton1, Peter H. Edwards2, Rebecca J. Pettit. Stiffness and Osteoporosis in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // American Journal of Resp. and Crit Care Med. - 2007. - Vol.175. - P. 1259-65.

187. Saetta, M., Baraldo S., Corbino L. et al. CD8+ve cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. // Am J Respir Crit Care Med. - 1999. -№160. - P. 711-1.

188. Salpeter, S. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. / S. Salpeter // Respiratory Medicine. 2004. - Vol. 97. -P. 1094-1101.

189. Savage D.D., Garrison R.J., Kannel W.B., Levy D., Anderson S.J., Strokes J., Feinleib M., Castelli W.P.: The spectrum of left ventricular hypertrophy in general population sample: The Framingham Study. // Circulation. - 1987. - Vol. 75. - P. l-26.

190. Schiffrin, E.L. The endothelium of resistance arteries: physiology and role in hypertension / E.L. Schiffrin // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 1996. - Vol. 54(1). - P. 17-25.

191. Schini V.B., Dewey J., Vanhoutte P.M. Indapamide potentiates the endothelium-depend relaxation in isolated canine femoral arteries. // Am J Card. - 1990 - №65 (17). - P. 6-10.

192. Schneider K.M., O'Donnell B.E., Dean D. Prevalence of multiple chronic conditions in the United States' Medicare population // Health Qual Life Outcomes. - 2009. - № 7. - P. 82.

193. Schols, A.M., Buurman, W.A. Evidence for a relation between metabolic derangements and increased levels of inflammatory mediators in a subgroup of patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Thorax. - 1996. - № 51. -P. 819-824.

194. Sebastian, J.L. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough: prevalence in an outpatient medical clinic population. / J.L. Sebastian, W.P. McKinney, J. Kaufman, M.J. Young // Chest. - 1991. - Vol. 99. - P. 36-9.

195. Shichiri, M. et al. Plasma endothelin levels in hypertension and chronic renal failure // Hypertension. - Vol 15. - P. 493-496.

196. Shimokawa, H. Endothelial dysfunction in hypertension. // J. Atheroscler. Thromb. - 1998. - Vol. 4(3). - P. 118-127.

197. Simon, A., Castro, A., Kaski, J.C. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness. // Rev Esp Cardiol. - 2001. - Vol. 54(2). - P. 211-217.

198. Simon, S.R. Cough and ACE inhibitors. / S.R. Simon, H.R. Black, M. Moser, W.E. Berland // Arch Intern Med. - 1992. - Vol. 152. - P. 1698-1700.

199. Simonsson, B.G. In vivo and in vitro effect of bradykinin on bronchial motor tone in normal subjects and patients with airways obstruction. / B.G. Simonsson // Respiration. - 1973. - Vol. 30. - P. 378-88.

200. Sin D.D., Man S.F. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Circulation. — 2003. -Vol. 107. - P. 1514—1519.

201. Sin, D.D., Wu L., Anderson J.A., et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. // Thorax. - 2005. - № 60. - P. 992-997.

202. Sin D.D., Wu L., Man S.F. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: A population-based study and a systematic review of the literature. // Chest. - 2005. - №127(6). - P. 1952-9.

203. Soriano, J.B. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care. / J.B. Soriano // Chest. - 2005. - Vol. 128. - P. 2099-107.

204. Springer, T.A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: The multistep paradigm // Cell. - 1994. - № 76. - P. 301-314.

205. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L., et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR) trial investigators. // Lancet. -1997. - №350. - P. 757-764.

206. Stamler, J.S. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions of nitric oxide./ J. S. Stamler // Cell. - 1994. - Vol. 74. - P. 931-38.

207. Suylen, R.I. Pulmonary artery remodeling difference in hypoxia and monocrotaline induced pulmonary hypertension. / R. I. Suylen, J. F. Smits, M.J. Daemen. // Am. J. Respir. Erit. Care Med. - 1998. - Vol. 157. - P. 1423-1428.

208. The NORDIL Study group. The Nordic Diltiazem Study: An investigation study in hypertension comparing calcium antagonists base treatment with conventional therapy. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg, Sweden. Oral communication. - Lancet. - 2000. - № 356. - P. 359-365.

209. Van Der Meer, I.M., de Maat, M.P., Hak, A.E. C-reactive protein predicts progression of atherosclerosis measured at various sites in the arterial tree: the: Rotterdam Study. // Stroke. - 2002. - №33. - P. 2750-2755.

210. Venugopal, S.K., Devaraj, S., Yuhanna, I., Shaul, P., Jialal I. Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in: human aortic endothelial cells. // Circulation. - 2002. - № 106. - P. 1439-1441.

211. Verma, S,. Endothelin antagonism and interleukinr6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of G-reactive protein. // Circulation. - 2002. - № 105. -P. 1890-6.

212. Verma, S., Wang, C.H., Li, S.H.J., Dumont, A.S. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. // Circulation. - 2002. - № 106. - P. 913-919.

213. Veterans administration cooperative study group on antihypertensive agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg. // JAMA. - 1967. - Vol. 202. - P. 1028-34.

214. Walter, R.E. Systemic inflammation and COPD: the Framingham Heart Study. / R. E. Walter, J. B. Wilk, M. G. Larson, R. S. Vasan. // Chest. - 2008. - Vol. 133(1). -P. 19-25.

215. Wang, C. Positive association between high-sensitivity C-reactive protein and incidence of type 2 diabetes mellitus in Japanese workers: 6-year follow-up/ C. Wang, H. Yatsuya, K. Tamakoshi [et al.] // Diabetes. - 2013. - Vol. 29(5). - P. 398-405.

216. Weidmann, P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertension. // Drug Safety. - 2001. - № 24. - P. 1155-65.

217. Weyer C., Yudkin J.S., Stehouwer C.D., Schalkwijk C.G., Pratley R.E. Humoral markers of inflammation and endothelial dysfunction in relation to adiposity and in vivo insulin action in Pima Indians. // Atherosclerosis. - 2002. - № 161. - P. 233242.

218. Wilson, P.W.F. C-reactive protein and reclassification of cardiovascular risk in the Framingham Heart Study/ P.W.F. Wilson [et al.] //Circulation: cardiovascular quality and outcomes. - 2008. - Vol. 1. - P. 92-97.

219. Wolff, J.L. Prevalence, expenditures, and complications of multiple chronic conditions in the elderly. / J. L. Wolff, B. Starfield, G. Anderson. // Arch Intern Med. - 2002. - Vol. 162(20). - P. 2269-76.

220. Xie Q.Y., Wang Y.J., Sun Z.L., Yang T.L. Effects of valsartan and indapamide on plasma cytokines in essential hypertension // Zhong. Nan. Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.- 2006.- Vol. 31 (5).- P. 629-634.

221. Ztongh^, Jiе Hе Ш, Hu Xi Zа Zhi. Intеgrin-аssоciаtеd prоtеins in b1ооd p1аsmа оf pаtiеnts with аcutе еxаcеrbаtiоn оf chrоnic оbstructivе pu1mоnаry disеаsе. // Articé in Chinеsе. - 2010. - Vol. 33(4). - P. 265-7.