Роль эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса в формировании артериальной гипертонии у больных хронической обструктивной болезнью легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Самолюк Марина Олеговна

• Самолюк Марина Олеговна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Самолюк Марина Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Место ХОБЛ в сочетании с АГ среди коморбидных заболеваний в современной клинике внутренних болезней

1.2. Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ

1.3. Медикаментозная коррекция эндотелиальной дисфункции и выбор антигипертензивной терапии у пациентов с АГ, развивающейся на фоне ХОБЛ... 25 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследования

2.2. Общая и клиническая характеристика пациентов

2.3. Методы исследования

2.3.1. Лабораторные методы исследования

2.3.2. Инструментальные методы исследования

2.4. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

3.1. Особенности эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса в зависимости от степени тяжести обструктивных нарушений ХОБЛ и сердечно-сосудистого риска

3.2. Корреляционные взаимосвязи эхокардиографических показателей, функции эндотелия и окислительного стресса у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ

3.3. Корреляционные взаимосвязи показателей СМАД, функции эндотелия и окислительного стресса у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХЛОРТАЛИДОНА И ГИДРОХЛОРТИАЗИДА В СОСТАВЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

4.1. Сравнительная оценка показателей суточного АД - мониторирования у пациентов с сочетанной патологией ХОБЛ и АГ на фоне лечения хлорталидоном и гидрохлортиазидом в составе комбинированной терапии

4.2. Оценка функции эндотелия и окислительного стресса у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ на фоне лечения хлорталидоном и гидрохлортиазидом в составе комбинированной терапии

4.3. Оценка плейотропных эффектов в отношении ХОБЛ на фоне лечения

хлорталидоном и гидрохлортиазидом в составе комбинированной терапии

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

125

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) и окислительный стресс являются важными механизмами формирования и прогрессирования как сердечно-сосудистой, так и бронхолегочной патологии [2, 4, 5, 20, 23, 67, 68, 82, 96, 132, 136]. В частности, это относится к самому распространенному сердечно-сосудистому заболеванию -артериальной гипертонии (АГ), которая в 34,3% случаев сочетается с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [6, 20, 59, 61, 78, 90]. В связи с этим, актуальным является изучение патогенетических особенностей сочетанного течения АГ и ХОБЛ, прежде всего состояния функции эндотелия и перекисного окисления липидов (ПОЛ), как начальных механизмов, запускающих каскад патологических реакций, а также способствующих прогрессированию заболеваний [1, 3, 4, 12, 13, 16, 21, 94, 95, 138, 144].

Методы исследования функции эндотелия и окислительного стресса основываются на оценке способности продуцировать N0 в ответ на воздействие биологически активных веществ (ацетилхолин, брадикинин, норадреналин, аденозинтри-фосфат) или физическое (изменение кровотока, гипоксия) воздействие, а также на прямом определении уровня оксида азота (N0) и продуктов перекисного окисления липидов, что используется как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях [14, 36, 142]. Однако, до сих пор не определено, какой именно метод оценки функции эндотелия является более приемлемым в клинической практике, способным выявлять более точно даже незначительные, в том числе ранние изменения сосудистой стенки под воздействием патологического процесса. Кроме того, актуальным остается изучение изменений различных параметров под воздействием назначенной терапии, а значит поиск лекарственных препаратов, положительно

влияющих не только на гемодинамические изменения, но и патогенетические механизмы прогрессирования вышеуказанных заболеваний, в основе которых лежит эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс.

Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению АГ [52], одним из основных классов антигипертензивных препаратов считаются тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Их польза при сопутствующей ХОБЛ обусловлена тем, что они не нарушают вентиляционно-перфузионное отношение в легких, не оказывают влияния на тонус легочных сосудов и бронхов. Однако их использование может вызвать ряд побочных эффектов, таких как гипока-лиемия, гипомагниемия, гиперурикемия, повышение уровня глюкозы сыворотки крови, изменение липидного состава крови [50, 54, 74]. В связи с этим, является актуальным поиск наиболее эффективных препаратов из этой группы, положительно влияющих как на состояние сосудистой стенки, так и на течение ХОБЛ, при этом обладающих минимальными побочными эффектами.

Цель исследования

Изучить выраженность эндотелиальной дисфункции и уровень окислительного стресса у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ в зависимости от степени бронхиальной обструкции и сердечно-сосудистого риска (ССР).

Задачи диссертационного исследования

1. Провести оценку функции эндотелия с помощью пробы с эндотелийзависимой вазодилатацией (ЭЗВД), а также по содержанию эндотелина-1 (ЭТ-1), нитрат-(N03) и нитрит-(К02) ионов в сыворотке крови у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ.

2. Изучить процессы перекисного окисления липидов во взаимосвязи с нарушением функции эндотелия у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ и выявить зависимость этих нарушений от уровня ССР и степени бронхиальной проходимости.

3. Исследовать корреляционные взаимосвязи между выраженностью эндотелиаль-ной дисфункции, активностью окислительного стресса, параметрами гемодинамики и факторами сердечно-сосудистого риска у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ.

4. Провести сравнительную оценку антигипертензивного эффекта, а также влияния на функцию эндотелия, окислительный стресс и давление в легочной артерии хлор-талидона и гидрохлортиазида в составе комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с АГ, развивающейся на фоне ХОБЛ, через 1 и 6 месяцев лечения.

Научная новизна исследования

У пациентов с сочетанной патологией ХОБЛ и АГ впервые проведена оценка выраженности процессов перекисного окисления липидов и эндотелиальной дисфункции во взаимосвязи с уровнем ССР и степенью нарушения бронхиальной проходимости, на основании которой показано преимущество определения ЭТ-1 по сравнению с ЭЗВД, уровнем метаболитов азота.

Впервые выявлено более эффективное влияние хлорталидона по сравнению с гидрохлортиазидом на ЭД и ПОЛ при комбинированной терапии АГ у пациентов с ХОБЛ.

Практическая ценность работы

У пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ важное значение имеет диагностика изменений функции эндотелия с помощью определения уровня ЭТ-1 и конечных продуктов окислительного стресса, отражающих выраженность патологических процессов, происходящих при сочетанном течении заболеваний. Положительное влияние хлорталидона на ЭД, ПОЛ и отсутствие негативного влияния на бронхиальную обструкцию позволяет использовать его в составе комбинированной терапии АГ у пациентов с ХОБЛ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При сравнительном исследовании показателей, характеризующих функцию эндотелия у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ, уровень эндотелина-1 имеет большую корреляционную взаимосвязь с уровнем ССР и степенью бронхиальной обструкции, чем проба с эндотелийзависимой вазодилатацией и определение нит-рат-^03) и нитрит-^02) ионов в сыворотке крови.

2. Хроническая обструктивная болезнь легких при формировании АГ оказывает отрицательное влияние на функцию эндотелия и уровень окислительного стресса, степень нарушения которых коррелирует с выраженностью бронхиальной обструкции и степенью ССР.

3. Применение диуретика хлорталидона в составе комбинированной терапии АГ у пациентов с ХОБЛ приводит к выраженному гипотензивному эффекту, снижению показателей окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции, а также уменьшению давления в легочной артерии.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в анализе литературных источников, постановке цели и определении задач, идеи и дизайна исследования, отборе пациентов с учетом анамнеза заболевания и жизни, проведении объективного обследования, анализе результатов инструментальных и лабораторных методов исследования, формировании базы данных, статистической обработке и анализе результатов, написании диссертации.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность терапевтического отделения и отделения плановой кардиологии ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №5» Нижегородского района г. Нижнего Новгорода, а также в учебный процесс кафедры факультетской и поликлинической терапии ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования определена достаточным количеством пациентов, использованием современных методов обследования и статистической обработки полученных результатов. Выводы и практические рекомендации соответствуют полученным результатам. Проведено сопоставление собственных результатов с современными данными отечественных и зарубежных исследователей по данной тематике, описанных в литературе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса в формировании артериальной гипертонии у больных хронической обструктивной болезнью легких»

Апробация работы

Основные результаты исследования были доложены и обсуждены на IV съезде терапевтов Приволжского федерального округа г.Н.Новгород (20.04.2017); 23 Нижегородской сессии молодых ученых г.Н.Новгород (22.05.2018); V Всероссийской конференции молодых ученых и студентов с международным участием «VolgaMedScience»» г.Н.Новгород (14.03.2019); IX Международной конференции Евразийской Ассоциации Терапевтов г.Санкт-Петербург (17.10.2019); VI Всероссийской конференции молодых ученых и студентов с международным участием «VolgaMedScience»» г.Н.Новгород (17.03.2020).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе из них 6 статей в журналах, рекомендованных Высшей Аттестационной комиссией (ВАК) при Министерстве науки и высшего образования РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация имеет вид рукописи, изложена на 127 страницах машинописного текста. Включает в себя введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, 2 главы собственных результатов исследования, обсуждение, выводы, практические рекомендации. Список использованной литературы включает 147 источников, в их числе 69 отечественных и 78 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 23 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Место ХОБЛ в сочетании с АГ среди коморбидных заболеваний в современной клинике внутренних болезней

Термины коморбидность, полиморбидность, мультиморбидность зачастую являются синонимами, однако дискуссия на тему различия данных понятий продолжается по сей день. Следует отметить, что общепризнанной международной классификации сочетанных заболеваний не существует. Более подробно вопросы коморбидной патологии представлены в клинических рекомендацях «Коморбид-ная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения», 2019 [55], где авторы предлагают различать термины полиморбидность, коморбидность и мультиморбидность. Под полиморбидностью следует понимать наличие нескольких хронических заболеваний у одного пациента. Коморбидность - сосуществование у одного пациента двух или более заболеваний, синдромов, связанных между собой единым патогенетическим механизмом или совпадающих по времени. Мультиморбидность - это явление множественной патологии различного генеза у одного пациента.

Коморбидность можно рассматривать как проблему в современной медицине в связи с тем, что коморбидные заболевания увеличиваются с возрастом, отягощая течение и прогноз. Наличие коморбидных заболеваний не только осложняет диагностику, но и учитывается при выборе тактики лечения в связи с возможностью взаимовлияния медикаментов и увеличения риска развития побочных эффектов. Стоит отметить, что наличие коморбидной патологии зачастую снижает приверженность пациента к терапии [19, 64].

Одну из актуальных проблем здравоохранения представляет сочетание хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) из-за высокого уровня инвалидизации, летальности и бюджетной нагрузки [29, 48].

Сердечно-сосудистые заболевания относятся к числу наиболее важных сопутствующих заболеваний, наблюдаемых при ХОБЛ, поскольку они оказывают непосредственное влияние на выживаемость пациентов [48]. Частота встречаемости ССЗ у пациентов с ХОБЛ составляет 50,0% - 56,5%, что в два раза превышает частоту встречаемости ССЗ у пациентов, не страдающих ХОБЛ, относящихся к той же возрастной категории [58, 85].

По данным эпидемиологических исследований установлены корреляционные взаимосвязи между функцией внешнего дыхания и сердечно-сосудистой летальностью. Исследование «The Lung Health Study» показало, что уменьшение показателей функции внешнего дыхания (ФВД) сопряжено с увеличением как общей (14%), так и сердечно-сосудистой смертности (28%) [115].

Результаты Роттердамского исследования («The Rotterdam study») показали, что пациенты, страдающие ХОБЛ, имеют более высокий риск внезапной смерти, причем риск напрямую коррелирует с частотой обострений ХОБЛ [109].

Таким образом, в настоящее время ХОБЛ рассматривают с точки зрения независимого фактора развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Хроническая обструктивная болезнь легких занимает второе место среди неинфекционных заболеваний согласно общемировой статистики, и по данным ряда исследований распространенность ХОБЛ среди взрослого населения составляет 2,1-26,1% [11, 100].

Распространенность ХОБЛ II стадии и выше, по данным глобального исследования BOLD («Burden of Obstructive Lung Disease»), среди лиц старше 40 лет составила 10,1%, в том числе для мужчин - 11,8% и для женщин - 8,5% [78].

Распространенность ХОБЛ в России, согласно эпидемиологическому исследованию, проведенному в рамках программы GARD («Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases»), составила у лиц с респираторными симптомами 21,8%, а в общей популяции - 15,3%. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время ХОБЛ является 3-й лидирующей причиной смерти в мировой статистике [81].

Известно, что при сочетании ХОБЛ и артериальной гипертонии, в результате развития системного воспаления и нарастания гипоксии происходит активация симпато-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС), эндотелиальной дисфункции (ЭД) и интенсификация процессов перекис-ного окисления липидов (ПОЛ) [4, 20, 23, 28, 47, 147].

Так, по мере получения новых данных о механизмах развития, структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности у пациентов с коморбидной сердечно-легочной патологией менялись представления о взаимоотношениях и взаимосвязи артериальной гипертонии и ХОБЛ [27].

При изучении ХОБЛ и ССЗ обращают на себя внимание общность патогенетических механизмов, таких как системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, а также общие факторы риска (курение, возраст, пол, малоподвижный образ жизни, дислипидемия, избыточный вес) [11, 116, 118].

Существуют две основные точки зрения на патогенетические взаимоотношения ХОБЛ и АГ. Первая состоит в том, что ХОБЛ и АГ развиваются независимо друг от друга и не имеют единого патогенеза. Вторая точка зрения заключается в том, что АГ развивается вследствие ХОБЛ, что позволяет рассматривать АГ как симптоматическую или «пульмоногенную» [11].

По мнению В.С. Задионченко и соавт., к больным эссенциальной АГ с сопутствующей ХОБЛ следует отнести пациентов, у которых АГ отмечается стабильностью артериального давления (АД) и продолжительностью более 10 лет. Эссенци-альная АГ предшествует возникновению легочной патологии и не имеет связи с обострениями легочного процесса и сопровождающимся усилением бронхиальной обструкции [20].

В поперечном исследовании Echave J.M. et а1. оценивалась частота встречаемости сопутствующей патологии у 977 пациентов с ХОБЛ. Согласно полученным результатам, коморбидная патология встречалась у 65,7% исследуемых, причем доля пациентов, страдающих АГ, составила из 57,7% [122].

В исследовании Holguin F. et al. показана прямая зависимость частоты госпитализации и уровня смертности у пациентов с ХОБЛ от наличия сопутствующей патологии [123, 124].

Ряд работ посвящен изучению частоты госпитализаций у пациентов, страдающих ХОБЛ и АГ [63, 88]. Так, в исследованиях Mannino D.M. et al. выявлено повышение риска АГ в 1,6 раза при ХОБЛ 3-4 степени тяжести по GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) [119, 120].

Таким образом, АГ является одним из наиболее часто встречающихся комор-бидных состояний, ассоциированных с ХОБЛ, а сама ХОБЛ, коморбидная с АГ, может рассматриваться как отдельный фенотип. Так, в ряде работ описан субфенотип в группе пациентов с ХОБЛ, коморбидной с АГ, с редкими обострениями и выраженной легочной гипертензией, патогенетической основой которого является гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, реализуемая прежде всего в условиях генетической предрасположенности [58].

Еще Н. М. Мухарлямов в 1966 году выявил особенности течения АГ у пациентов с ХОБЛ, а также взаимосвязь АГ с нарушением бронхиальной проходимости, что позволило ему рассматривать АГ у пациентов с ХОБЛ в качестве самостоятельной симптоматической «пульмогенной» гипертонии, особая роль в патогенезе которой отводилась медиаторам воспаления [37]. В доказательство приводилось то, что максимальные цифры артериального давления (АД) зафиксированы после возникновения приступов бронхоспазма, в свою очередь купирование приступа брон-хоспазма приводит к нормализации АГ без применения антигипертензивных препаратов [38, 62]. Эта теория актуальна и по сей день. В последующем целый ряд работ был посвящен изучению патогенетических механизмов, особенностей течения и подходов к лечению АГ у пациентов с ХОБЛ [6, 17, 23, 33, 67, 68, 96, 136].

Наличие коморбидной патологии ухудшает прогноз, увеличивает уровень ин-валидизации и смертности. Вместе с тем увеличивается число койко -дней, возникают сложности при проведении реабилитации, возрастают затраты на лечение [6].

Выделяют внешние (состояние экологии, образ жизни и социально-психологический статус, единый антигенный состав микробиома пациента, лекарственная

коморбидность) и внутренние (генетическая предрасположенность, сходная этиология и патогенез, роль одного заболевания как фактора риска другого заболевания, общие инволютивные изменения в органах и тканях) причины развития ко-морбидных заболеваний [55]. В настоящее время выделяют три формы влияний заболеваний друг на друга, а именно синтропия, под которой понимают сочетание двух и более патологических состояний с общими этиопатогенетическими механизмами, дистропия или невозможность сочетания болезней и нейтропия - случайное сочетание болезней. Как уже было сказано выше, общепринятой классификации коморбидности не существует.

По данным крупных эпидемиологических исследований, распространенность АГ в Росии неуклонно растет и составляет около 40%. Доля пациентов, достигших целевого уровня АД, среди лиц женского пола составляет 27-30%, среди мужчин 14-18% [52]. По данным проспективного эпидемиологического исследования («Prospective Urban and Rural Epidemiological Study», 2012), посвященного изучению распространенности и контроля АГ в разных странах, выявлен низкий процент достижения целевых значений АГ среди пациентов, получающих гипотензивную терапию, в среднем 32,5 % [102, 128]. Существуют различные патогенетические концепции артериальной гипертонии, в том числе нейрогенная теория патогенеза Г. Ф. Ланга (1950 г.) и А. Л. Мясникова (1965 г.), концепция повышения тонуса симпатической нервной системы как ведущего механизма развития артериальной гипертонии, теория «патологии клеточных мембран» Ю. В. Постнова и С. Н. Орлова (1987 г.), церебро-ишемическая теория Диккинсона (1965 г.), теория «переключения почки» А. Гайтона (1987 г.). Так, например, согласно теории Ю.В. Постнова, в основе эссенциальной артериальной гипертонии лежит изменение структуры и функции клеточных мембран, проявляющееся в нарушении способности поддерживать в цитоплазме постоянный градиент концентрации ионов, повышении внутриклеточного уровня кальция и изменении скорости трансмембранного транспорта ионов. В качестве индикатора функциональной активности клеточных мембран предложено оценивать скорость Na+ -Li+ -противотранспорта в мембране

эритроцита [43]. В работах В.Н. Ослопова и соавт. изучалась гипертоническая болезнь (ГБ) с позиции мембранной концепции ее развития и было установлено, что лишь часть пациентов (приблизительно 25 %) имеет признаки мембранных нарушений, которые распознаются по наличию больших скоростей движения ионов квартиль Ка+-Ы+-противотранспорта), а также была выявлена определенная связь развития ГБ в популяции с разными величинами скорости движения ионов. Это позволило предположить существование различных патогенетических путей развития ГБ у пациентов, имеющих различные скорости Ка+-Ы+-противотранспорта в мембране эритроцита [43].

Среди общих патогенетических механизмов АГ и ХОБЛ следует выделять системное воспаление, эндотелиальное повреждение, нарушение баланса системы оксиданты - антиоксиданты [32, 53].

Среди возможных механизмов развития АГ у пациентов с ХОБЛ следует отметить повреждение автономной нервной системы, а именно симпатической гиперактивации за счет гипоксии, развивающейся при ХОБЛ. По мере прогрессирова-ния степени бронхообструкции увеличивается число пациентов с повышенными цифрами артериального давления. Вследствии нарастания гипоксии головного мозга происходит формирование доминантных очагов возбуждения в подкорковых структурах, которые способствуют вазоконстрикции и активации симпатоадре-наловой системы. Также увеличению активности симпатической нервной системы способствует уменьшение барорефлекторной активности вследствие повышения внутриторакального давления [11].

Следующим механизмом формирования АГ у пациентов с ХОБЛ является активация РААС, которая служит звеном патогенеза не только ХОБЛ, но и экстра-пульмональных проявлений. Повышение активности РААС происходит в результате непосредственного воздействии гипоксии на почки и через активацию симпа-тоадреналовой системы. В условиях гипоксии повышается содержание ангиотен-зин-превращающего фермента в сосудах легких, что, возможно, приводит к гипо-ксической артериальной гипертонии [11, 20, 103].

Отдельно следует сказать о повышении жесткости сосудистой стенки при ХОБЛ вследствии увеличения деградации эластина и дисбаланса системы протеазы - антипротеазы [23, 132].

Описанное в литературе развитие дисфункции эндотелия у пациентов с ХОБЛ не учитывает роли заболеваний сердечно-сосудистой системы, прежде всего артериальной гипертонии. Отсюда понятен интерес к роли эндотелиальной дисфункции в формировании АГ у пациентов с ХОБЛ и определении степени этих нарушений у коморбидных пациентов.

Таким образом, развитие гипоксии, интенсификация процессов и системное воспаление при ХОБЛ способствуют ускорению процессов повреждения сосудистой стенки, приводя к увеличению ее толщины и уменьшению просвета сосуда, что ведет к формированию АГ.

1.2. Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ

Эндотелиальная дисфункция является важным пусковым механизмом формирования и прогрессирования как сердечно-сосудистой, так и бронхолегочной патологии [23, 67, 68, 96, 136]. Функция эндотелия хорошо изучена у пациентов, имеющих одно заболевание. Однако, в последние годы все большее количество пациентов страдают коморбидной патологией, что затрудняет диагностику и лечение и ухудшает прогноз. В большей степени это относится к самому распространенному сердечно-сосудистому заболеванию - артериальной гипертонии и ее сочетанию с хронической обструктивной болезнью легких, число больных которой постоянно и значительно увеличивается. В связи с этим, актуальным является изучение патогенетических особенностей их сочетанного течения, особенно состояния функции эндотелия, как начального механизма, запускающего каскад патологических реакций, который в настоящее время является недостаточно изученным. Кроме того, не определено, какие способы оценки функции эндотелия являются наиболее точными и ранними маркерами ее повреждения, а значит их определение будет иметь

первостепенное значение. На протяжении последнего десятилетия при изучении патогенетических особенностей течения заболеваний сердечно-сосудистой и брон-холегочной систем особая роль отводится эндотелиальной дисфункции, которая является важным механизмом их формирования и прогрессирования [4, 5, 23, 67, 68, 96, 136, 138]. Выраженность эндотелиальной дисфункции коррелирует с тяжестью клинической картины, степенью сердечной и дыхательной недостаточности, поэтому оценка нарушений функции эндотелия имеет важное клиническое значение [1, 3, 4, 12, 66].

С точки зрения современных представлений, дисфункция эндотелия может рассматриваться и как начальное звено развития многих заболеваний, способствующее их прогрессированию и присоединению осложнений, и как одна из главных составляющих патологического процесса [13, 16, 21, 94, 95, 113].

В настоящее время существуют несколько различных точек зрения о патогенезе эндотелиальной дисфункции. Одни авторы связывают ее развитие прежде всего с недостатком вазодилатирующего агента оксида азота, другие в качестве ключевого звена рассматривают дисбаланс между вазоконстрикторами и вазодила-таторами, включая, в том числе, и сниженную продукцию оксида азота (NO) [4, 10, 42, 45]. В любом случае, под ЭД следует понимать сложный многогранный процесс, в основе которого, во-первых, лежит дисбаланс между вазоконстрикторами и вазодилататорами, во-вторых, нарушение выработки факторов воспаления и пролиферации сосудов, в-третьих, нарушения в системе тромбообразования. Данные изменения, в конечном итоге, приводят к ремоделированию сосудистой стенки [23, 127], при этом механизм окончательной реализации вышеперечисленных процессов неясен.

Ведущая роль, согласно мнения многих современных ученых, в патогенезе ЭД отводится оксиду азота [76, 83]. Оксид азота образуется в эндотелиальных клетках из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы (NOS). Выделяют три изо-формы NO-синтазы: нейрональную (nNOS), индуцибельную (iNOS) и эндотелиаль-ную (eNOS). Две изоформы фермента - eNOS и nNOS - называют конститутив-

ными, потому что они всегда присутствуют в клетках и синтезируют NO в относительно небольших (по сравнению с iNOS) количествах, причем активность этих изоформ регулируется физиологическими стимулами. В отличие от них, iNOS постоянно синтезируется лишь в некоторых клетках, например, в макрофагах, а в эн-дотелиальных, нервных и многих других появляется лишь в ответ на внешние, в основном воспалительные, стимулы. Активная iNOS продуцирует NO в 1000 раз быстрее, чем eNOS и nNOS.

Одним из ко-факторов NO-синтазы является комплекс Са2+-кальмодулин [76, 111]. Оксид азота обладает вазодилатирующими свойствами за счет активации гу-анилатциклазы и увеличения концентрации циклического гуанозинмонофосфата. Также оксид азота ингибирует такие вазоконстрикторы, как ангиотензин II и эндо-телин. Одновременно с этим, NO тормозит агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов, пролиферативные процессы гладкомышечных клеток сосудов, окисление липопротеинов низкой плотности [121].

Клинически это выглядит следующим образом: при специфичном ингибиро-вании гена NO-синтазы происходит увеличением среднего артериального давления в среднем на 15-20 мм рт. ст. Доказано, что у пациентов, страдающих артериальной гипертонией, выраженность вазодилатации в ответ на интраартериальное введение ацетилхолина существенно ниже, чем у лиц с нормальными цифрами АД [124].

К настоящему времени имеются данные, подтверждающие наличие генетической предрасположенности к развитию ЭД. J. A. Panza [125] считает, что нарушение активности NO-синтазы эндотелия сосудов связано с определенным дефектом генома эндотелиоцитов. Кроме того, известно, что нарушение синтеза NO возможно и у здоровых людей, что позволяет думать о генетической предрасположенности в развитии ЭД.

Не потеряла актуальности и точка зрения, что дисфункция эндотелия носит системный характер и связана, в первую очередь, со сниженной продукцией оксид азота, что приводит к нарушению сосудистого гомеостаза [121].

Таким образом, существующие теории о главенствующей роли N0 в развитии ЭД, с одной стороны, убедительны, а с другой, несколько противоречивы и неоднозначны.

В противоположность вазодилататору оксиду азота в организме вырабатывается вазоконстриктор эндотелин. Эндотелины образуются посредством протеоли-тической реакции путем превращения пропептида Big-эндотелина в эндотелин под действием мембран-связанной металлопротеиназы - эндотелинпревращающего фермента [14, 21, 89]. Существуют три изоформы эндотелина: эндотелин-1, эндо-телин-2, эндотелин-3, которые различаются последовательностью аминокислот и местом синтеза в организме [49, 53, 79]. Наиболее точно отражает состояние функции эндотелия уровень эндотелина-1 (ЭТ-1), состоящего из 21 аминокислоты [107, 114]. Активируют выработку эндотелина-1 биологически активные вещества: вазо-прессин, простагландины, тромбоксан, молекулы адзезии, а также ряд патологических состояний, таких как гипоксия, нарушения гемодинамики, окислительный стресс, электролитные нарушения и др. [77].

В настоящее время нет единого мнения относительно нормальных значений эндотелина в сыворотке крови. По данным ряда авторов, в норме уровень эндоте-лина-1 не превышает 0,1-1,0 пг/мл или не определяется совсем [15].

Особое значение в развитии и течении ряда заболеваний и патологических состояний, таких как фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, воспаление, сепсис, имеет эндотелий эндокарда. Количество эндокардиального эндотелия коррелирует с сократительной способностью миокарда, определяет ритм сердца и участвует в процессах ремоделирования сердца посредством влияния на оксид азота, эндотелин-1, простагландины и ангиотензин

II [5, 14].

Под воздействием медиаторов воспаления молекулы адгезии (1САМ-1, УСАМ-1) способствуют повреждению эндотелия и поддержанию неспецифического воспаления в результате оседания циркулирующих макрофагов и Т-лимфоцитов на эн-дотелие и их трансэндотелиальной миграции, что вносит вклад в развитие атеросклероза и артериальной гипертензии [15].

В настоящее время ЭД рассматривается как один из основных механизмов формирования АГ и ее осложнений, а также может выступать в роли количественной оценки прогрессирования АГ [21, 25].

Согласно ряду исследований, уже на ранних стадиях АГ наблюдаются патологические изменения эндотелия [21, 141]. По данным Л.А. Лапшиной и соавт. [67], уровень ЭТ-1 в плазме крови резко возрастает уже на I стадии АГ, увеличиваясь по мере прогрессирования заболевания.

Однако, вопрос о первичности эндотелиальной дисфункции при АГ неоднозначен. Ряд авторов рассматривают ЭД как результат воздействия высоких цифр АД. Другие же считают ЭД начальным звеном, лежащим в основе формирования АГ, подтверждением чего является наличие ЭД у потомков пациентов с эссенциальной гипертонией без повышенного АД [11]. Следует отметить особую роль ЭД в течении атеросклероза и поражении ораганов-мишений у пациентов, страдающих АГ [23]. Однако, до сих пор не определены методы ранней и точной диагностики эн-дотелиальной дисфункции у пациентов с АГ, которые бы имели большое клиническое значение. Несмотря на то, что было предложено несколько вариантов определения маркеров ЭД, продолжается поиск маркеров, которые отвечали бы параметрам воспроизводимости, специфичности, относительной дешевизны. К тому же, ЭД рассматривается как точка приложения для лекарственных препаратов, используемых в клинической практике [94, 140].

Неоднократно рассматривался вопрос о взаимосвязи ЭД и жесткости сосудистой стенки [23, 132]. Возможно, степень ЭД может являться маркером прогрессирования ригидности сосудистой стенки при сердечно-сосудистых заболеваниях. Также не исключено, что показатель жесткости сосудистой стенки может явиться фактором риска развития артериальной гипертонии [23].

В ряде клинических исследований не только при АГ, но и при других патологических состояниях, в том числе сердечно-сосудистой системы, продемонстрировано повышение уровня ЭТ-1 [30,31, 56, 65, 84, 95].

Ряд работ посвящен определению уровня ЭТ-1 при различных патологических состояниях, таких как атеросклероз сосудов головного мозга у пациентов, перенесших мозговой инсульт или транзиторные ишемические атаки [56], также при атеросклерозе коронарных артерий [53].

Также в ходе ряда экспериментальных и клинических исследований установлено повышение уровня ЭТ-1 в плазме крови при хронической сердечной недостаточности (ХСН) [34]. Определение уровня эндотелина используется с целью диагностики, прогнозирования ХСН и оценки эффективности проводимой терапии [82].

При остром коронарном синдроме также наблюдается повышенная продукция ЭТ-1 в ишемизированных кардиомиоцитах и эндокардиальных эндотелиальных клетках [87]. ЭТ-1, связываясь с рецепторами, способствует высвобождению ка-техоламинов из надпочечников и модулирует высвобождение норадреналина из симпатических волокон в миокарде предсердий, что приводит к усилению адренер-гической активности. Повышенную продукцию ЭТ-1 при остром коронарном синдроме весьма убедительно доказали Т.М. Ко1еШБ и группа соавторов [98].

В современной литературе неоднократно показано наличие коррелляционной взаимосвязи между уровнем ЭТ-1 и давлением в легочной артерии [99, 126], что указывает на роль ЭД в развитии и прогрессировании легочной патологии.

Неоднократно в современной и зарубежной литературе поднимался вопрос о вкладе ЭД в патогенез хронической обструктивной болезни легких [32, 91]. Системное воспаление, наблюдаемое при ХОБЛ, представляется ключевым детерминантом развития легочной и системной дисфункции эндотелия, хотя точные патофизиологические механизмы этого процесса до сих пор неизвестны [138, 146].

Существенным фактором формирования ЭД при ХОБЛ является курение. Длительное воздействие сигаретного дыма способствует усилению гипоксии тканей при ХОБЛ, приводит к нарушению функции эндотелия посредством снижения активности КО-синтазы и как следствие уменьшению продукции оксида азота эндо-телиальными клетками и экспрессии молекул адгезии, и адгезии лейкоцитов на их

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самолюк Марина Олеговна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Афонасьева, Т.М. Эндотелиальная дисфункция. Возможности ранней диагностики / Т.М. Афонасьева // Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - Т. 18, № 11. - С. 101-104.

2. Ахминеева, А.Х. Биохимические маркеры дисфункции эндотелия при хронической обструктивной болезни легких в сочетании с гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца / А.Х. Ахминеева // Терапевтический архив. - 2014. - № 3. - С. 20-23.

3. Бабушкина, И.В. Структурные и функциональные особенности сосудистого эндотелия/ И.В. Бабушкина, А.С. Сергеева, Ю.Н. Пивоваров// Кардиология. - 2015. -№ 2. - С. 82-86.

4. Белковый оксидативный стресс при сочетанной респираторно-кардиальной коморбидности/ А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова и др. // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2015. - №4. - С.8-12.

5. Булаева, Н.И. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии/ Н.И. Булаева, Е.З. Голухова // Креативная кардиология. - 2013. - № 1. - С.14-19.

6. Верткин, А.Л. Коморбидный пациент: руководство для практических врачей / А.Л. Верткин, Н.О. Ховасова, Ф.И. Белялов. - М.: ЭКСМО, 2015. - 160 с.

7. Влияние активного и пассивного курения при беременности на выраженность окислительного стресса [Электронный ресурс] / О.А. Чурсина, О.Д. Константинова, С.И. Красиков и др. // МС. - 2018. - № 21. - Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-aktivnogo-i-passivnogo-kureniya-pri-beremennosti-na-vyrazhennost-okislitelnogo-stressa. -Дата обращения: 09.04.2020.

8. Возможности комбинации азилсартана медоксомила и хлорталидона: можно ли бороться с артериальной гипертонией и ожирением одновременно? [Электронный ресурс] / Ю.А. Васюк, Е.Ю. Шупенина, Е.А. Нестерова и др. // РКЖ. - 2017. -№8 (148). - Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n7vozmozhnosti-kombinatsii-

azilsartana-medoksomila-i-hlortalidona-mozhno-li-borotsya-s-arterialnoy-gipertoniey-i-ozhireniem-odnovremenno. -Дата обращения: 09.04.2020.

9. Григорьева, Н.Ю. Сравнительная оценка клинической эффективности Азил-сартана медоксомила и фозиноприла у больных АГ с сопутствующей ХОБЛ / Н.Ю. Григорьева, М.Е. Королева, М.О. Самолюк // Кардиологический вестник. - 2017. -№3. - С. 40-45.

10. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний/ П.П. Голиков. - М: Медпрактика, 2004.- 179с.

11. Диагностика и лечение пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией: национальные клинические рекомендации. [Электронный ресурс] / Минздрав РФ; РНМОТ, 2017. - 76 с. - Режим доступа: https://www.armos.com/public/uploads/RNMOT/clinical/

2017/Х0БЛ%20и%20АГ%2 0Малявин_250618.р0£ - Дата обращения: 09.03.2018.

12. Диагностическая значимость определения содержания факторов повреждения эндотелия для оценки выраженности эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме / Н.Н. Петрищев, Л.В. Васина, А.А. Сапегин и др. // Клиническая больница. - 2015. - № 1. - С. 41-45.

13. Дисфункция эндотелия и особенности атеросклеротического поражения коронарных артерий у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом на фоне висцерального ожирения / Е.Б. Петрова, Н.П. Митьковская, И.В. Патеюк и др. // Кардиология в Беларуси. - 2015. - № 6. - С. 137-138.

14. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях: факторы риска, методы диагностики и коррекции / Е.Н. Воробьева, Р.И. Воробьев, Е.А. Шар-лаева и др. // Acta Biologica Sibirica. - 2016. - № 1. - С. 22-40.

15. Дремина, Н.Н. Эндотелины в норме и патологии/ Н.Н. Дремина, М.Г. Шуры-гин, И.А. Шурыгина // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - №. 10 (2). - С. 210-214

16. Дунаевская, С.С./ Развитие эндотелиальной дисфункции при облитерирую-щем атеросклерозе сосудов нижних конечностей и маркеры прогнозирования течения заболевания / С.С. Дунаевская, Ю.С. Винник // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - № 1. - С. 467-469.

17. Жданов, В. Ф. Клинико-статистическая характеристика больных неспецифическими заболеваниями легких с системной артериальной гипертензией. В кн.: Актуальные проблемы пульмонологии / В. Ф. Жданов // Сб. науч. тр., Л. - 1991. -С. 8993.

18. Жернакова, Ю. В. Возможности нового блокатора рецепторов к ангиотен-зину II азилсартана медоксомила в лечении артериальной гипертонии у пациентов с метаболическими нарушениями./ Ю. В. Жернакова, И. Е. Чазова // Системные ги-пертензии. -2014. - №4. - С.58-61.

19. Журавлев, Ю. И. Современные проблемы измерения полиморбидности/ Ю. И. Журавлев, В. Н. Тхорикова //Научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация. - 2013. -Т. 22, № 11 (154). - С. 214-19.

20. Задионченко, В.С. /Артериальная гипертония и хроническая обструктивная болезнь легких - клинико-патогенетические параллели и возможности терапии / В.С. Задионченко, Т.В. Адашева, И.В. Федорова // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 6. - С. 62-69.

21. Зимницкая, О.В. Плазменные маркеры эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни / О.В. Зимницкая, М.М. Петрова, Д.С. Каскаева // В мире научных открытий. - 2015. - № 4 (64). - С. 204-230.

22. Ионов, М.В. Совместные клинические рекомендации ESH/ESC 2018 по диагностике и ведению пациентов с артериальной гипертензией: первый взгляд / М.В. Ионов, Н.Э Звартау, А.О. Конради // Артериальная гипертензия. - 2018. - Т. 24, № 3. - С. 351-358.

23. Кароли, Н.А. Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертензия: сосудистая стенка как орган-мишень у коморбидных больных / Н.А Кароли, А.П. Ребров // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2017. - Т. 13, № 4. - С. 513-518.

24. Карпов, Ю.А. Фиксированная комбинация азилсартана медоксомила и хлор-талидона - новые возможгности контроля артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией [Электронный ресурс] /Ю.А. Карпов// Атмосфера. Новости кардиологии. - 2016. - №1. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n7fiksirovannaya-kombinatsiya-azilsartana-medoksomila-i-hlortalidona-novye-vozmozhnosti-kontrolya-arterialnogo-davleniya-u-patsientov-s. -Дата обращения: 23.03.2018.

25. Клиническое значение определения маркеров дисфункции эндотелия и поражения тубулоинтерстициальной ткани у пациентов артериальной гипертонией и нарушением обмена мочевой кислоты / Т.Ю. Стахова, А.В. Щербак, Л.В. Козловская и др.// Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86, № 6. - С. 45-51.

26. Кобалава, Ж. Д. Азилсартана медоксомил: новые возможности в лечении артериальной гипертонии. Фармакологические свойства/ Ж. Д. Кобалава, С. В. Вилле-вальде// Кардиология. -2014. - №12. - С.57-62.

27. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации/ Р.Г Оганов, И.Н. Денисов, В.И Симаненков и др.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Т. 16, № 6. - С. 5-56.

28. Коморбидность при ХОБЛ: роль хронического системного воспаления / А. Л. Верткин, А. С. Скотников, Е. Ю. Тихоновская и др. // Русский медицинский журнал. - 2014. - № 11. - С. 811.

29. Куценко, М.А. Парадигма коморбидности: синтропия ХОБЛ и ИБС/ М.А. Куценко, А.Г. Чучалин // РМЖ. - 2014. - № 5. - С.134-179.

30. Кушнаренко, Н.Н. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции и синдрома инсулинорезистентности у больных с подагрой с артериальной гипертензией/ Н.Н.Кушнаренко, А.В. Говорин // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. -2013. - №9 (5). - С.482-487.

31. Лындина, М.Л. Клинические особенности эндотелиальной дисфункции при ожирении и роль фактора курения/ М.Л. Лындина, А.Н. Шишкин // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2018. - № 2 (66). - С.18-25.

32. Майорова, М.В. Роль эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса в формировании сердечно-сосудистой коморбидности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / М.В. Майорова, Н.Ю. Григорьева, М.О. Самолюк // Терапия. - 2019. - №5. - С. 62-68.

33. Малыш, Е.Ю. Хроническая обструктивная болезнь легких и поражение сердечно-сосудистой системы / Е.Ю. Малыш, Е.С. Дробышева, А.В. Чернов // Молодой ученый. - 2014. - № 5. - С. 145-148.

34. Мельникова, Ю.С. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней / Ю.С Мельникова, Т.П. Макарова // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, № 4. - С. 659-665.

35. Мнение экспертов РМОАГ: фиксированная комбинация препаратов азилсар-тана медоксомил и хлорталидон - расширение возможностей комбинированной терапии артериальной гипертонии [Электронный ресурс] / И.Е. Чазова, Ю.А. Карпов, И.И. Чукаева и др.// Системные гипертензии. - 2015. - №3. - Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/mnenie-ekspertov-rmoag-fiksirovannaya-kombinatsiya-ргерага1оу-а211ваг1апа-шеёоквош11-1-Ыог1а11ёоп-гаввЬ1геп1е-уо2шо2Ьпов1еу. - Дата обращения: 23.04.2019.

36. Молекулярные маркеры эндотелиальной дисфункции [Электронный ресурс] / Т.В. Степанова, А.Н. Иванов, Э.Б. Попыхова, Д.Д. Лагутина// Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 1.- Режим доступа: https://science-education.ru/ru/artic1e/view?id=28530.- Дата обращения: 19.05.2020.

37. Мухарлямов, Н. М. Легочное сердце/ Н. М. Мухарлямов. - М.: Медицина, 1973. - 263с.

38. Мухарлямов, Н.М. Системная артериальная гипертензия у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких / Н.М. Мухарлямов, Ж.С. Сатт-беков, В.В. Сучков // Кардиология. - 1974. - № 12. - С. 55-61.

39. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких: алгоритм принятия клинических решений / З.Р. Айсанов [и др.] // Пульмонология. - 2017. - Т. 27, № 1. - С. 13-20.

40. Недогода, С.В. Комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона: новые перспективы в свете исследований sprint, hope-3 и accordion [Электронный ресурс] // Consilium Medicum. - 2016. - №5. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/kombinatsiya-azilsartana-medoksomila-i-hlortalidona-novye-perspektivy-v-svete-issledovaniy-sprint-hope-3-i-accordion. - Дата обращения: 09.04.2020.

41. Оганов, Р. Г. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации/ Р. Г. Оганов, И. Н. Денисов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - № 16 (6). - С. 7.

42. Окрут, И. Е. Влияние озонотерапии на концентрацию окиси азота при артериальной гипертензии / И. Е. Окрут, К. Н. Конторщикова, Д. А. Даутова // Биорадикалы и антиоксиданты. - 2016. - №3 (3). - С.217-219.

43. Ослопов, В.Н. Эффективность гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью с различной скоростью трансмембранного ионного транспорта/ В.Н. Ослопов, Н.Р. Хасанов // Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т. 91, № 4.

- С. 455-459.

44. Остроумова, О. Д. Значение вариабельности артериального давления в клинической практике. Возможности амлодипина в снижении внутривизитной вариабельности артериального давления (по результатам российской программы «ВАРИАЦИЯ») / О. Д. Остроумова, О. В. Бондарец, Т. Ф. Гусева // Системные гипертензии.

- 2014. - № 1. - С.11-16.

45. Пожилова Е.В. Синтаза оксида азота и эндогенный оксид азота в физиологии и патологии клетки accordion [Электронный ресурс]/ Е.В. Пожилова, В.Е. Новиков // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2015. - №4. Режим доступа: https://cyberleninka.rU/article/n/ kombinatsiya-azilsartana-medoksomila-i-hlortalidona-novye-perspektivy-v-svete-issledovaniy-sprint-hope-3-i-accordion. - Дата обращения: 09.04.2019.

46. Полунина, О.С. Роль оксидативного стресса в развитии дисфункции эндотелия при бронхиальной астме / О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова // Кубанский научный медицинский вестник. -2014. - № 5. - С. 127-131.

47. Попова, М.А. Эндотелиальная дисфункция при стабильной стенокардии и инфаркте миокарда в сочетании с хронической обструктивной болезнью / М.А. Попова, Н.Н. Терентьева, Д.А. Долгополова // Бюллетень сибирской медицины. - 2015. - Т. 14, № 6. - С. 68-74.

48. Проблема полиморбидности при сочетании хронической обструктивной болезни легких и некоторых сердечно-сосудистых заболеваний / Л.Л.Коррейа, Т.Ю. Лебедев, О.А. Ефремова// Научные ведомости БелГУ. - 2013. - № 4 (147). - С. 1217.

49. Прогностическая значимость уровня эндотелина-1 у больных артериальной гипертензией при разном уровне витамина Д / Л.В. Янковская, В.А. Снежицкий, С.А. Ляликов и др. // Клиническая медицина. - 2015. - Т. 93, № 6. - С. 49-56.

50. Радченко, А.Д. Диуретики в лечении артериальной гипертензии: так ли они плохи и все ли одинаковы? Часть 2 [Электронный ресурс]// АГ. - 2016. - №2 (46). -Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/diuretiki-v-lechenii-arterialnoy-gipertenzii-tak-li-oni-plohi-i-vse-li-odinakovy-chast-2. - Дата обращения: 10.08.2019.

51. Роль курения вразвитии системной вазомоторной дисфункции эндотелия убольных ХОБЛ [Электронный ресурс]/ О. В. Жила, Н. Л. Шапорова, М. А. Меншу-тина, В. В. Ачкасова // ЗВ. - 2012. - №4. -Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-kureniya-vrazvitii-sistemnoy-vazomotornoy-disfunktsii-endoteliya-ubolnyh-hobl. - Дата обращения: 10.08.2019.

52. Российские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии/ Ж. Д. Кобалава, А. О. Конради, С. В. Недогода и др.//Российское кардиологическое общество. - 2020. - Т.25, № 3. - С. 5-133.

53. Самолюк, М.О. Современное представление о дисфункции эндотелия у больных с коморбидной сердечнолегочной патологией/ М.О. Самолюк, Н.Ю. Гри-горьева//Медицинский альманах. - 2020. - №1 (62). - С.27-35.

54. Сравнительные антигипертензивные эффекты хлорталидона и индапамида -ретард в комбинации с азилсартаном медоксомил у пациентов с артериальной гипертонией/ Ж.Д. Кобалава, В.В. Кулаков, Л.А. Горева, С.В. Виллевальде [Электронный ресурс]// РКЖ. - 2019. - №6. - Режим доступа:

https://cyberleninka.ru/article/n/sravnitelnye-antigipertenzivnye-effekty-hlortalidona-i-indapamida-retard-v-kombinatsii-s-azilsartanom-medoksomil-u-patsientov-s. - Дата обращения: 10.08.2019.

55. Старение: профессиональный врачебный подход (Национальное руководство)/ Л.Б. Лазебник, А.Л. Верткин, Ю.В. Конев и др.- М.: Эксмо, 2014. - 320 с.

56. Фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции при ате-росклеротической хронической ишемии головного мозга / А. И. Федин, Е. П. Старых, А. С. Парфенов и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 10. - С. 45-48.

57. Федеральные клинические рекомендации по ХОБЛ [Электронный ресурс] / Минздрав РФ; РНМОТ, 2018. - С. 3-76. - Режим доступа: http://spulmo.ru/obrazovatelnyeresursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/. - Дата обращения: 09.08.2018.

58. Хроническая обструктивная болезнь легких в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией: клинико-функциональные и молекулярно-генетические особенности / И.С. Шпагин, О.С. Котова, Т.И. Поспелова и др. // Вестник современной клинической медицины. - 2016. - Т. 9, Вып. 4. - С. 56-65.

59. Царев, В. П. Хроническая обструктивная болезнь легких и пульмогенная артериальная гипертензия / В. П. Царев, А. В. Сушкевич // Медицинский журнал. -2017. - №2. - С.52-58.

60. Чазова, И.Е. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии / И.Е.Чазова, Е.В. Ощепкова, Ю.В. Жернакова// Кардиологический вестник. - 2015. - №1. - С. 3-30.

61. Чазова, И.Е. Артериальная гипертония и хроническая обструктивная болезнь легких: клиническая характеристика и эффективность лечения (по данным Национального регистра артериальной гипертонии) / И.Е. Чазова, Н.В. Лазарева, Е.В. Ощепкова // Терапевтический архив. - 2019. - № 3. - С. 4-10.

62. Чернеховская, Н.Е. Коррекция микроциркуляции в клинической практике: монография/ Н.Е. Чернеховская, В.К. Шишло, А.В. Поваляев, З.А.Шевхужев. -Москва, 2013. - 208 с.

63. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания Часть I. ХОБЛ и поражения сердечно-сосудистой системы / А. Г. Чучалин // РМЖ. - 2008. - №10. - С. 58-65.

64. Ширинский, В.С. Коморбидные заболевания актуальная проблема клинической медицины / В.С. Ширинский, И.В. Ширинский // Сибирский медицинский журнал. - 2014. - № 29 (1). - С. 7-12.

65. Шулькина, С.Г. Клиническое значение маркеров эндотелиальной дисфункции в диагностике функционального состояния почек у больных артериальной ги-пертензией в сочетании с ожирением. / С.Г. Шулькина, Е.Н. Смирнова, В.Г. Желобов / Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - № 5. - С. 19-24.

66. Шурыгин, М.Г. Экспрессия эндотелина при экспериментальном инфаркте миокарда в условиях измененной концентрации фибробластического и вазоэндоте-лиального факторов роста/ М.Г. Шурыгин // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2013. - № 1 (89). - С. 125-129.

67. Эндотелиальная дисфункция при начальных стадиях артериальной гипертен-зии и способы ее немедикаментозной коррекции/ Л.А. Лапшина, В.И. Молодан, О.С. Шевченко, В.Д. Немцова // Укр. терапевт. журн. - 2001. - Т. 3, № 4. - С. 39-42.

68. Эндотелиальная дисфункция при стабильной стенокардии и инфаркте миокарда в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких/ М.А. Попова, Н.Н. Терентьева, Д.А. Долгополова, Т.В. Маренина // Бюллетень сибирской медицины. - 2015. - Т. 14, № 6. - С. 68-74

69. Эффективность двойной комбинированной терапии у больных артериальной гипертензией с высоким кардиоваскулярным риском / Л.Ш. Хафизова, Г.А. Хами-дуллаева, Д.Р. Курбанова, Б.Ш. Каримова // Артериальная гипертензия. - 2015. - № 4. - С. 58-64.

70. Ahmad, A. Altered oxidant-antioxidant levels in the disease prognosis of chronic obstructive pulmonary disease/ A. Ahmad, M. Shameem, Q. Husain //Int J Tuberc Lung Dis.- 2013. - №17. - Р.9.

71. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlortalidone // JAMA. - 2000. - №. 283.- P. 1967-1975.

72. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-con-verting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. - 2002. -№. 288.- P. 2981-2897.

73. Ambrosino, P. Clinical assessment of endothelial function in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review with meta-analysis/ P. Ambrosino, R/ Lupoli, S. Iervolino//Intern Emerg Med.- 2017. -№5. - P. 877-885.

74. Antihypertensive drug use in resistant and nonresistant hypertension and in controlled and uncontrolled resistant hypertension / A. de la Sierra, P. Armario, A. Oliveras [et al.]/ J. Hypertens. - 2018. - Vol. 36, Is. 7. - P. 1563-1570.

75. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide vs chlorthalidone combined with azilsartan medoxomil/ G. Bakris, D. Sica, W.B. White [et al.]// Am J Med.-2012. -Vol.125. - P.1229e1-1229.e10.

76. Barnes, P.J. Oxidative stress in COPD / P.J. Barnes, P.A. Kirkham / Chest. - 2013. -№144 (1). - P.73.

77. Bhandari, S.S. Plasma C-terminal proEndothelin-1 is a affected by age, renal function, left atrial size and diastolic blood pressure in healthy subjects/ S.S. Bhandari, J.E. Davies, J. Struck // Peptides. - 2014. - № 52. - P.7-9.

78. BOLD Collaborative Research Group: COPD in never smokers: results form the population-based burden of obstructive lung disease study/ B. Lamprecht, M.A. McBurnie, W.M. Vollmer [et al.]//Chest. - 2011. - №139. - P. 752-763.

79. Capone, C. Endothelin-1-dependent neurovascular dysfunction in chronic intermittent hypoxia/ C. Capone, G. Faraco, C. Coleman // Hypertension. - 2012. - № 60. - P. 106-113.

80. Celermajer, D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis/ D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch //Lancet. -1992. - № 340. - P. 1111-1115.

81. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation / A.G. Chuchalin, N. Khaltaev, N.S. Antonov [et al.]// Int J COPD. - 2014. - № 12. -P. 963-74.

82. Chrysohoou, C. The link between depression and atherosclerosis through the pathways of inflammation and endothelium dysfunction / C. Chrysohoou, N. Kollia, D. Tousoulis // Maturitas. - 2018. - Vol. 109. - P. 1-5.

83. Circulating biomarkers of oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review / E. Zinellu, A. Zinellu, A. Giuseppe Fois [et al.]// Respir. Res.

- 2016. - Vol. 17, № 1. - P. 150-158.

84. Clinical significance of endothelial dysfunction in essential hypertension / E. Gkaliagkousi, E. Gavriilaki, A. Triantafyllou, S. Douma // Curr. Hypertens Rep. - 2015. -Vol. 17, № 11. - P. 85-93.

85. Comorbidities of COPD/ A. Cavailles, G. Brinchault-Rabin, A. Dixmier [et al.] //European Respiratory Review. - 2013. - № 22. - P. 454-475.

86. Continuing to confront COPD international patient survey: methods, COPD prevalence, and disease burden in 2012-2013/ S.H. Landis, H. Muellerova, D.M. Mannino [et al.] //Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2014. - №9. - P. 597-611.

87. Copeptin for the early rule-out of non-ST-elevation myocardial infarction / K.G. Vargas, M. Kassem, C. Mueller [et al.]// Int J Cardiol. - 2016. - Vol. 223, № 23. - P. 797804.

88. Dal Negro, R.W. Prevalence of different comorbidities in COPD patients by gender and GOLD stage / R.W. Dal Negro, L. Bonadiman, P. Turco // Multidiscip. Respir. Med.

- 2015. - Vol. 10, № 1. - P. 24.

89. Davenport, A.P. Endothelin / A.P. Davenport // Pharmacol Rev. - 2016. - № 2. -P. 357-418.

90. Decramer, M. Chronic obstructive pulmonary disease and comorbidities/ M. Decramer //Lancet Respir. Med.- 2013. - № 1(1). - P. 73-83.

91. Determinants of endothelial function in patients with COPD/ C.F. Clarenbach, O. Senn, N.A. Sievi [et al.]// Eur Respir J.- 2013. -№42. - P. 1194-1204.

92. Effects of ivabradine on endothelial function, aortic properties and ventricular-arterial coupling in chronic systolic heart failure patients/ I. Bonadei, E. Sciatti, E. Vizzardi [et al.] //Cardiovasc Ther. - 2018. - Vol.36, №3. - e12323

93. Effects of Music Therapy on Endothelial Function in Patients With Coronary Artery Disease Participating in Aerobic Exercise Therapy/ R.F. Pavlovic, G. Kocic, D. Si-monovic [et al.]// Altern Ther Health Med. - 2017. - № 23(3). - P. 1083-1084.

94. Endothelial dysfunction in human essential hypertension / I. Mordi, N. Mordi, C. Delles, N. Tzemos // Hypertension. - 2016. - Vol. 34, № 8. - P. 1464-1472.

95. Endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis: mechanistic insights and correlation with circulating markers of systemic inflammation / P. Totoson [et al.]// PLoS One. -2016. - Vol. 11, № 1. - e0146744.

96. Endothelial dysfunction markers in low cardiovascular risk individuals: comparison of males and females / Z.B. Gungor, N. Sipahioglu, H. Sonmez [et al.]// J. Med. Bio-chem. - 2017. - Vol. 36, №. 1. - P. 62-72.

97. Endothelial dysfunction: its clinical value and methods of assessment/ T. Strisciuglio, S. De Luca, E. Capuano [et al.]//Curr Atheroscler Rep.- 2014. - №16 (6). -P.417-418.

98. Endothelin in coronary artery disease and myocardial infarction/ T.M. Kolettis, M. Barton, D. Langleben, Y. Matsumura//Cardiol Rev.- 2013. - № 21 (5). - P. 249-256.

99. Endothelin receptor signaling: new insight into its regulatory mechanisms/ T. Ho-rinouchi, K. Terada, T. Higasti //J Pharmacol Sci.- 2013. - №123. - P.101-102.

100. Endothelins as mediators in the modulation of cardiac performance/ S. Smiljic, D. Radovic, V. Nestorovic [et al.]// Praxis Med.- 2014. - № 3 (4). - P. 79-84.

101. Ernst, M.E. For the MRFIT Research Group. Long-termeffects of chlorthalidone vs hydrochlorothiazide on electrocardiographic left ventricular hypertrophy in themultiple risk factor interventional trial / M.E. Ernst, J.D. Neaton, R.H. Grim // Hypertension. -2011. - Vol. 57. - P. 689-694.

102. ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension // B. Williams, G. Mancia, W. Spiering [et al.]// Eur. Heart J. - 2018. -Vol. 39, Is. 33. - P. 3021-3104.

103. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice / M.F. Piepoli [et al.] // Eur. Heart J. - 2016. - Vol. 37. - P. 2315-2381.

104. Evaluation of oxidative damage and antioxidant mechanisms in COPD, lung cancer, and obstructive sleep apnea syndrome/ A. Sunnetcioglu, H.H. Alp, B. Sertogullarndan [et al.]//Respir Care. - 2016. - № 61. - P.11-12.

105. Evaluation of the oxidant and antioxidant balance in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease/ C. Cristöväo, L. Cristöväo, F. Nogueira, M. Bicho // Rev Port Pneumol. -2013. - №19. - P.5-6.

106. Fischer, B.M. COPD: balancing oxidants and antioxidants/ B.M. Fischer, J. A. Voynow, A.J. Ghio // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.- 2015. - Vol. 10. - P.261-276.

107. From rest to stressed: endothelin-1 levels in young healthy smokers and non-smok-ers/ A.B. Cook, E. Toli, Y. Gomez [et al.]// Metabolism. - 2015. - № 64 (9). - P.1103-1111.

108. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO workshop report. Updated 2018 [Electronic resource]. - Mode of access: www.goldcopd.com. - Date of access: 6.01.2019.

109. Heterogeneity of systemic oxidative stress profiles in COPD: a potential role of gender / J. Maury, F. Gouzi, P. De Rigal [et al.] // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2015. - Vol. 17. - ID 201843.

110. Impact of oxidative stress on the heart and vasculature: Part 2 of a 3-Part series/ T. Münzel, G.G. Camici, C. Maack [et al.]// J Am Coll Cardiol. - 2017. - № 70 (2). - P. 212229.

111. Increased oxidative stress and altered levels of nitric oxide and peroxynitrite in Tunisian patients with chronic obstructive pulmonary disease: correlation with disease severity and airflow obstruction/ A. Anes, H. Fetoui, S. Bchir [et al.]// Biol Trace Elem Res.-2014. - № 161. - P.20-31.

112. Kaoukis, A. The role of endothelin system in cardiovascular disease and the potential therapeutic perspectives of its inhibition/ A. Kaoukis, S. Deftereos, K. Raisakis // Curr Top Med Chem.- 2013. - № 13. - P.95-114.

113. Kohan, D.E. Role of collecting duct endothelin in control of renal function and blood pressure/ D.E. Kohan //Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.- 2013. - № 305. -P.68.

114. Link between chronic obstructive pulmonary disease and coronary artery disease: Implication for clinical practice / P. Boschetto, B. Beghe, M. Fabbri [et al.] // Respirology. - 2012. - Vol. 17, № 3. - P. 422-431.

115. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study / N.R. Anthonisen, J.E. Connett, P.L. Enright, J. Manfreda // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2002. - Vol. 166. - P. 333-339.

116. Mahboub, B. Co-morbidities associated with COPD in the Middle East and North Africa region: association with severity and exacerbations / B. Mahboub, A. Alzaabi, M.N. Iqbal // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2016. - Vol. 11. - P. 273- 280.

117. Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Patients with Cardiovascular Diseases / M. Cazzola [et al.] // Drugs. - 2017. - Vol. 77, Is. 7. - P. 721- 732.

118. Management of COPD exacerbations: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline / J.A. Wedzicha, M. Miravitlles, J.R. Hurst [et al.] // Eur. Respir. J. - 2017. - Vol. 49, № 3. - ID 1600791.

119. Mannino, D.M. Economic burden of COPD in the presence of comorbidities / D.M. Mannino, K. Higuchi, T.C. Yu // Chest. - 2015. - Vol. 148, № 1. - P. 138-150.

120. Mannino, D.M. Using big data to reveal chronic respiratory disease mortality patterns and identify potential public health interventions / D.M. Mannino, W.T. Sanderson // JAMA. - 2017. — Vol. 318, № 12. - P. 1112-1114.

121. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique / A. Kitabatake, M. Inoue, M. Asao [et al.] // Circulation. - 1983. - Vol. 68. - P. 302-309.

122. Oxidative stress and antioxidant enzyme activity in South Indian male smokers with chronic obstructive pulmonary disease/C. Arja, K.M. Surapaneni, P. Raya[et al.] // Respirology. - 2013. - № 18. - P.75.

123. Oxidative stress and nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease/ N. Dhakal, M. Lamsal, N. Baral [et al.] // J Clin Diagn Res.- 2015. - №9. -P.1-4.

124. Oxidative Stress, Antioxidant Status and Infl ammation in Chronic Bronchitis and Pulmonary Emphysema/ C. Cristovao, L. Cristovao, F. Nogueira, M. Bicho// Archives of Pulmonology and Respiratory Care. - 2017. - № 4. - P.1-6.

125. Panza, J.A. Endothelial dysfunction in essential hypertension/ J.A. Panza// Clin Cardio. - 1997. -Vol.20, №11. - P.26-33.

126. Park, K.H. Endothelial Dysfunction: Clinical Implications in Cardiovascular Disease and Therapeutic Approaches / K.H. Park, W.J. Park // J Korean Med Sci. -2015. -№30 (9). - P.1213-1225.

127. Pathophysiological role of oxidative stress in systolic and diastolic heart failure and itstherapeutic implications/ T. Munze, T. Gori, F. Keaney [et al.] //European heart. - 2015. - №38.- P.2555-2564.

128. Prognostic value of grip strength: findings from the Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study/ K. Teo, C.K. Chow, M. Vaz [et al.] // Am Heart J. -2009 .№1.- P.1-7.

129. Quantifying comorbidity in individuals with COPD: a population study / A.S. Ger-shon, G.C. Mecredy, J. Guan [et al.] // Eur. Respir. J. - 2015. - Vol. 45, № 1. - P. 51-55.

130. Raut, A.M. A study of oxidative stress, thiol proteins and role of vitamin E supplementation in chronic obstructive pulmonary disease (COPD)/ A.M. Raut, A.N. Suryakar, D. Mhaisekar // Al Ameen J Med Sci.- 2013. - №6. - P.134-137.

131. Relaxing responses to hydrogen peroxide and nitric oxide in human pericardial resistance arteries stimulated with endothelin- 1 [Electronic resource] / T.M. Leurgans, M. Bloksgaard, A. Irmukhamedov, J.G.R. De Mey // Basic & clinical pharmacology & toxicology. - 2017. - Vol. 122, № 1. - Mode of access: https://onlineli-brary.wiley.com/doi/full/10.1111/bcpt.12843. - Date of access: 15.02.2019.

132. Safar, M.E. Arterial stiffness as a risk factor for clinical hypertension/ M.E. Safar // Nat. Rev. Cardiol. - 2018. - Vol. 15. № 2. - P. 97-105.

133. Shan, N.R. Serum biomarkers in severe refractory cardiogenic shock / N.R. Shan, M.C. Bieniarz, S.S. Basra // JACC Heart Fail. - 2013. - Vol. 3. - P. 200-206.

134. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihyperten-sive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JAMA. -1991. - №. 265.- P. 3255-3264.

135. Smiljic, S. The clinical significance of endocardial endothelial dysfunction/ S. Smiljic // Medicina (Kaunas). - 2017. - №53 (5).- P.295-302.

136. Smirnova, L.E. Psychosomatic aspects of comorbid chronic obstructive pulmonary disease and hypertension / L.E. Smirnova, E.N. Smirnova, Y.L. Voronaya // Scientific journal. - 2015. - № 3. - P. 95-101.

137. Su, J.B. Vascular endothelial dysfunction and pharmacological treatment / J.B. Su // World J. Cardiol. - 2015. - Vol. 7, № 11. - P. 719-741.

138. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / A.G. Agustí, A. Noguera, J. Sauleda [et al.] // Eur. Respir. - 2013. - Vol. 21, № 2. - P. 347-360.

139. Systemic redox imbalance in stable chronic obstructive pulmonary dis-ease / L. Milevoj Kopcinovic, A.M. Domijan, K. Posavac [et al.] // Biomarkers. - 2016. - Vol. 28.

- P. 1-7.

140. Talavera-Adame D. Endothelium-derived essential signals involved in pancreas organogenesis/ D. Talavera-Adame, D.C. Dafoe //World J Exp Med.- 2015. - №5 (2). -P. 40-49.

141. Tamareille, S. Endothelin-1 release during the early phase of reperfusion is a mediator of myocardial reperfusion injury/ S. Tamareille, M. Terwelp, J. Amira //Cardiology.

- 2013. - № 125. - P.9.

142. The adverse effects of environmental noise exposure on oxidative stress and cardiovascular risk/ T. Münzel, M. S0rensen, F.P. Schmidt [et al.] //Antioxid Redox Signal. -2018. - Vol.19. - P.873-897.

143. The relationships among the levels of oxidative and antioxidative parameters, FEV1 and prolidase activity in COPD / A. Arsoy, H. Gunbatar, B. Sertogullarindan [et al.] // Redox. Rep. - 2016. - Vol. 15. - P. 1-4.

144. Tomiyama, H. Longitudinal association among endothelial function, arterial stiffness and subclinical organ damage in hypertension / H. Tomiyama, T. Ishizu, R. Kohro // Int. J. Cardiol. - 2018. - Vol. 253. - P. 161-166.

145. Turell, L. The thiol pool in human plasma: the central contribution of albumin to redox processes / L. Turell, R. Radi, B. Alvarez / Free Radic. Biol. Med. - 2013. - Vol. 65. - P. 244-253.

146. Vascular dysfunction and chronic obstructive pulmonary disease: the role of redox balance / S.J. Ives, R.A. Harris, M.A. Witman [et al.] // Hypertension. - 2014. - Vol. 63, № 3. - P. 459-467.

147. Zyga, S. Cardiovascular Disease and Chronic Inflammation in End Stage Kidney Disease / S. Zyga, P. Kolovos // International Journal of Caring Sciences. -2013. -Vol. 6. - P. 29-36.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Дизайн исследования...........................................................31

Таблица 1 - Общая характеристика пациентов, участвующих в I этапе исследования......................................................................................................33

Таблица 2 - Общая характеристика пациентов, участвующих во II этапе исследования...................................................................................................35

Таблица 3 - Сопутствующая патология у пациентов основной группы,

включенных в проспективное исследование...............................................36

Таблица 4 - Исходные данные групп проспективного исследования.................38

Таблица 5 - Показатели эндотелиальной дисфункции у исследуемых групп......46

Таблица 6 - Показатели окислительного стресса в изучаемых группах............49

Таблица 7 - Зависимость показателей окислительного стресса и эндотелиальной

дисфункции от степени тяжести АГ и ХОБЛ, сердечно-сосудистого риска.........50

Таблица 8 - Медианные значения показателей окислительного стресса в зависимости от степени тяжести тяжести обструктивных нарушений ХОБЛ согласно

GOLD...............................................................................................51

Таблица 9 - Медианные значения показателей окислительного стресса в зависимости от степени ССР...........................................................................53

Рисунок 2 - Зависимость продуктов ПОЛ от степени тяжести тяжести обструктив-

ных нарушений ХОБЛ согласно GOLD......................................................53

Рисунок 3 - Корреляционной анализ между показателями окислительного стресса и степенью тяжести тяжести обструктивных нарушений ХОБЛ . Метод

Спирмена..........................................................................................54

Таблица 10 - Корреляционной анализ между показателями окислительного

стресса, эндотелиальной дисфункции и ССР. Метод Спирмена........................54

Рисунок 4 - Корреляционный анализ Спирмена между уровнем эндотелина-1 и

сердечно-сосудистым риском. R=0,59, р <0,001...........................................55

Рисунок 5 - Зависимость уровня эндотелина-1 от степени тяжести тяжести обструктивных нарушений ХОБЛ согласно GOLD.........................................56

Таблица 11 - Корреляционные взаимосвязи между показателями ЭД, окислительного стресса и факторами ССР................................................................57

Таблица 12 - Эхокардиографические показатели у исследуемых групп............59

Таблица 13 - Состояние диастолической дисфункции ЛЖ у пациентов изучаемых

групп................................................................................................61

Таблица 14 - Зависимость значений срДЛА от степени тяжести тяжести обструк-

тивных нарушений ХОБЛ согласно GOLD................................................61

Рисунок 6 - Зависимость значений срДЛА от степени тяжести тяжести обструк-

тивных нарушений ХОБЛ согласно GOLD................................................................62

Таблица 15 - Корреляционный анализ Спирмена между эхокардиографическими показателями и показателями окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции..................................................................................................63

Рисунок 7 - Распределение пациентов согласно суточному профилю АД у исследуемых групп....................................................................................65

Таблица 16 - Показатели СМАД у исследуемых групп..................................66

Таблица 17 - Корреляционный анализ Спирмена между показателями СМАД и

окислительным стрессом, эндотелиальной дисфункцией и ССР......................67

Таблица 18 - Динамика показателей СМАД в группе 1................................73

Рисунок 8 - Динамика среднесуточного САД (мм рт.ст.) исходно, через 4 недели и 6 месяцев исследования на фоне лечения хлорталидоном и гидрохлортиазидом в

составе комбинированной терапии...........................................................75

Рисунок 9 - Динамика среднесуточного ДАД (мм рт.ст.) исходно, через 4 недели и 6 месяцев исследования на фоне лечения хлорталидоном и гидрохлортиазидом в

составе комбинированной терапии...........................................................76

Рисунок 10 - Медианные значения САДд и САДн в динамике исходно, через 4 недели и 6 месяцев исследования на фоне лечения хлорталидоном и гидрохлорти-

азидом в составе комбинированной терапии..............................................76

Рисунок 11 - Медианные значения ДАДд и ДАДн в динамике исходно, через 4 недели и 6 месяцев исследования на фоне лечения хлорталидоном и гидрохлорти-азидом в составе комбинированной терапии.............................................77

Рисунок 12 - Суточные профили АД при лечении хлорталидоном в составе комбинированной терапии исходно, через 4 недели и через 6 месяцев

лечения................................................................................................77

Таблица 19 -Динамика показателей СМАД в группе 2..................................78

Рисунок 13 - Суточные профили АД при лечении гидрохлортиазидом в составе комбинированной терапии исходно, через 4 недели и через 6 месяцев лечения.......................................................................................................80

Таблица 20 - Сравнительная динамика показателей окислительного стресса и функции эндотелия на фоне лечения гидрохлортиазидом и хлорталидоном в составе комбинированной терапии.............................................................82

Рисунок 14 - Показатели ЭЗВД (%) у пациентов изучаемых групп в динамике на

фоне лечения исходно, через 1 месяц и 6 месяцев........................................83

Таблица 21 - Динамика значений среднего давления в легочной артерии у исследуемых групп на фоне лечения хлорталидоном и гидрохлортиазидом в составе комбинированной терапии..........................................................................85

Таблица 22 - Динамика некоторых показателей ФВД у исследуемых групп на фоне лечения хлорталидоном и гидрохлортиазидом в составе комбинированной терапии..................................................................................................85

Таблица 23 - Динамика биохимических показателей у исследуемых групп на фоне лечения хлорталидоном и гидрохлортиазидом в составе комбинированной терапии..................................................................................................................................86