Значение иммуногенетических факторов в развитии глютенчувствительной целиакии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Пухликова, Татьяна Владимировна

• Пухликова, Татьяна Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Пухликова, Татьяна Владимировна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о строении и функциях МНС.

1.1.1.История МНС.

1.1.2. Строение главного комплекса тканевой совместимости.

1.1.3. HLAI класса.

1.1.4. HLAII класса.

1.1.5 Механизмы образования комплексов антигенных пептидов с молекулами МНС I и II классов.

1.1.6. Генетический полиморфизм и номенклатура главного комплекса гистосовместисости.

1.2. Глютенчувствительная целиакия.

1.2.1. История целиакии.

1.2.2. Распространенность целиакии.

1.2.3. Классификация и клинические формы глютенчувствительной целиакии.

1.2.4. Генетические факторы целиакии. Механизм запуска целиакии молекулами HLA-DQ2 и HLA-DQ8.

1.2.5. Значение cis - и trans - положения генов.

1.2.6. Роль гаплотипов HLA в развитии целиакии.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Получение материала.

2.2.2. Выделение ДНК из биоматериала.

2.2.3. Измерения характеристик ДНК на спектрофотометре.

2.2.4. Молекулярные методы типирования.

2.2.5.Генотипирование методом гибридизации с помощью олигонуклеотидных зондов.

2.2.6. Генотипирование методом ПЦР с помощью аллель-специфических праймеров.

2.3. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Особенности НЬА - генотипов у пациентов с глютенчувствительной целиакией и здоровых доноров московской популяции.

3.1. Сравнение частоты встречаемости специфичностей локусов

НЬА у здоровых доноров и пациентов с целиакией.

3.2. Риск развития заболевания.

3.3. Сочетание специфичностей в генотипе.

3.3.1. Частота встречаемости групп специфичностей.

Риск развития заболевания.

3.4. Ассоциации между НЬА-специфичностями главного комплекса гистосовместимости и клиническими формами целиакии у пациентов основной группы.

3.5. Ассоциации между НЬА-специфичностями главного комплекса гистосовместимости и клиническими признаками целиакии у пациентов группы сравнения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение иммуногенетических факторов в развитии глютенчувствительной целиакии»

Большие успехи в конце прошлого столетия были достигнуты в диагностике заболевания Глютенчувствительная целиакия (ГЦ). До 80-х годов прошлого века ГЦ считалась редким заболеванием, распространенность ее составляла от 1 : 1000 до 1 : 3000 в общей популяции [8, 11, 12]. В настоящее время частота заболеваемости в Европе составляет около 0,4 - 1% населения [32, 44, 75]. Частота заболеваемости в различных странах закономерно возрастает с увеличением настороженности врачей по отношению к ГЦ, улучшением диагностики, применением скрининговых программ [55, 57, 100].

Известно, что более 5% населения имеет генетическую предрасположенность к ГЦ. Механизм наследования ГЦ относится к аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью [6; 11; 12]. В настоящее время выявлена ассоциация заболевания с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека НЬА-БС)2 (Б(ЗА1*0501, БдВ1*0201) и НЬА-Од8 (БдА1*0301, Б(ДО*0302) [6; 11; 98; 107; 141]. Гетеродимер БС>2 обнаруживается приблизительно у 90-95% больных целиакией [11; 12; 98]. Он сформирован бетта цепочкой, кодируемой аллелями БС^В 1*0201 или БС^В 1*0202, и альфа цепочкой, кодируемой аллелями БС>А1*05. Однако аллель НЬА-БС)2 является распространенной в популяции, она определяется приблизительно у 30% белых европейцев без всяких признаков заболевания ГЦ [6; 11; 155]. Гетеродимер БС)8, связаный с целиакией, присутствует у 5-10% больных. Он также сформирован альфа и бетта цепочками, кодируемыми БС>В1*0302 и БС)А1*03 соответственно [6; 31]. Некоторые исследователи отмечают ассоциацию целиакии с антигенами В8 и БЫЗ [6].

Накоплено значительное количество данных о том, что при возникновении ГЦ важную роль играет наличие определенных антигенов и комбинация, генов НЪА I и II классов - гаплотипов [57; 108]. Во многих исследованиях отмечается, что именно комбинация гаплотипов дает более сильную ассоциацию с целиакией [57]. Однако суммарная роль НЬА-гаплотипов в определении клинических результатов глютеновой энтеропатии остается до сих пор не изученной.

Стратегия применения новых молекулярно-генетических диагностических методов исследования до сих пор еще не ясна. До настоящего времени предпринимались лишь, немногочисленные попытки изучения? генетической предрасположенности и риска возникновения заболевания ГЦ с учетом иммуногенетических характеристик. Не охарактеризованы частота встречаемости генетических факторов, связь их с клиническими формами, с возрастом-: и. полом? развития заболевания ГЦ у взрослой и детской популяции. Исходя из выше изложенного, настоящее исследование представляется актуальным:

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить: , генетическую предрасположенность развития, ГЦ с учетом иммуногенетических характеристик и клинических форм у взрослых и детей.,

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать частоту встречаемости всех групп аллелей (специфичностей) генов НЬА-системы у больных ГЦ и здоровой популяции, московского населения.

- 2. Выявить НЕА- маркеры диагностики заболевания у пациентов с ГЦ.'

3. Выявить сочетания НЬА,- маркеров ГЦ в генотипе у детей и взрослых пациентов:

4. Установить ассоциации между НЬА-специфичностями главного комплекса гистосовместимости и клиническими формами, возрастом и полом у пациентов, больных ГЦ.

5. Обосновать необходимость использования современных молекулярно-генетических методов исследования в качестве дополнительных при диагностике заболевания ГЦ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в московском регионе проведено НЬА - генотипирование детей и взрослых, больных ГЦ, современным молекулярно-генетическим методом ПЦР.

Впервые изучен профиль распределения генов НЬА класса I и II у взрослого и детского населения с ГЦ московской популяции. 1

Впервые выявлены генетические маркеры заболевания ГЦ НЬА-В*08, НЬА-ОКВ1*03, НЬАЛЖВ1*07 и НЬА-БС>В1*02 у взрослого и детского населения московской популяции, определяющие риск возникновения заболевания.

Впервые выявлены сочетания генетических маркеров заболевания ГЦ у детей и взрослых НЬА-В*08; НЬА-ВКВ1*03; НЬА-ОС>В1*02 и НЬА-ВЫВ1*07; НЬ А-БС)В 1 * 02/НЬ АБС>В 1*03, определяющие риск возникновения заболевания.

Выявлены отрицательные ассоциации с заболеванием ГЦ по группам аллелей НЬА-Б<ЗВ1*05 и НЬА-БС)В1*06.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

В результате исследования на основе тестирования с помощью молекулярно-генетического метода НЬА-типирования полиморфных НЬА-генов были выявлены маркеры диагностики ГЦ НЬА-В*08, НЬА-ОЫВ1*03, НЬА-ВШ31*07 и НЬА-ВС>В1*02 у детей и взрослых московской популяции. Показаны сочетания генетических маркеров заболевания ГЦ у детей и взрослых НЬА-В*08; НЬА-ВКВ1*03; НГА-Б(2В1*02 и НЬА-БКВ1*07; НЬА-ВрВ1*02/НЬАЕ)С)В1*03, каждое из которых можно рассматривать как генетический маркер. Вероятное прогнозирование риска развития ГЦ на основе анализа полиморфных НЬА-генов позволит верифицировать диагноз на начальных этапах её развития.

Данные о генетических маркерах заболевания ГЦ позволяют врачам-гастроэнтерологам, терапевтам и педиатрам своевременно диагностировать заболевание, выявлять группу риска и проводить генетическое прогнозирование в семьях больных ГЦ, что имеет большую практическую значимость. Результаты выполненной работы создают дополнительную базу для создания регистра больных ГЦ. Практическое значение работы подтверждает качество использованного молекулярного метода НЬА-типирования. Использование этого метода позволяет изучить характер распределения и частоту встречаемости генов НЬА-системы среди детей и взрослых, больных ГЦ, и здорового детского населения московской популяции.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Полиморфизм генов и их белковых продуктов МНС позволяет изучить характер распределения специфичностей НЬА-системы у детей и взрослых, больных ГЦ.

2. Изучение иммуногенетических особенностей у детей и взрослых, больных ГЦ, позволяет обнаружить маркеры НЬА-В*08, НЬА-ОКВ1*ОЭ, НЬА-01Ш1*07 и HLA-DQB1*02, определяющие риск к возникновению заболевания.

3. Изучение отдельных НЬА -специфичностей и сочетаний генетических маркеров заболевания ГЦ НЬА-В*08;НЬАЛЖВ1*03;НЬА-0<ЗВ1*02 и НЬ А-ОЯВ1 * 07 ;НЬ А-БС^В1 * 02/НЬ АБС^В 1*03 позволяет использовать их как дополнительный диагностический и прогностический признак у детей и взрослых.

4. Выявленные отрицательные ассоциации с ГЦ по группам аллелей НЬА-ОС)В1*05 и НЬА-ЭС)В1*06 свидетельствуют об устойчивости к заболеванию.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Пухликова, Татьяна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. В группе детей с ГЦ выявлены положительные ассоциации данного заболевания с НЬА-специфичностями: НЬА-В*08 - (£-0,1964; 1111-3,265; (Ж-3,378; ЕР=13,83%); НЬА-БЫВ1*03 - (Г-0,2143; 141-3,764; (Ж-3,926; ЕР=15,97%); НЬА-БКВ1*07 - (£-0,2500; 141-2,062; (Ж-2,096; ЕР =14,01%); НЬА-ВС)В1*02 - (£-0,4286; 141-2,733; СЖ-2,798; ЕР = 27,54%).

2. В группе взрослых пациентов с ГЦ выявлены положительные ассоциации данного заболевания с НЬА-специфичностями: НЬА-В,*08 - (£-0,4412; 141-10,28; СЖ-10,91; ЕР=40,07%); НЬА-Сш*07 - (£-0,5294; 141-3,198; СЖ-3,247; ЕР=36,64%); НЬА-ББШ1*03 - (£-0,4706; 141-11,94; (Ж-12,80; ЕР=43,38%); НЬА-ОКВ1*07 - (£-0,2647; 141-2,810; (Ж-2,846; ЕР=34,34%); НЬА-Б(2В1*02 - (£-0,7647; 141-11,69; (Ж-12,12; ЕР=70,16).

3. Генетическими маркерами ГЦ у взрослых и детей являются специфичности НЬА-В*08, НЬА-Б1Ш1*03, НЬА-ОКВ1*07 и НЬА-Б(ЗВ1*02.

4. В группах детей и взрослых с ГЦ выявлены отрицательные ассоциации с данным заболеванием по специфичностям НЬА- БС>В1*05 и НЬА-БС)В1*06.

5. Генетическими маркерами целиакии являются совместно встречающиеся НЬА-специфичности, дающие статистически достоверную положительную ассоциацию с целиакией: НЬА-В*08; НЬА-ОЫВ1*03; НЬА-БдВ1*02 (у детей - 37,7%; 141-6,253; (Ж-6,654; ЕР=30,35%; у взрослых - 70,59%; 141-26,42; СЖ-28,75; ЕР=68,13%); НЬА-БКВ1*07; НЬ А-БС^В 1 *02/НЬ АБС^В1 *03 (у детей - 35,7%; Б41-4,778; СЖ-5,000; ЕР=28,57%; у взрослых - 23,53%; 141-4,883; СЖ-5,032; ЕР=23;57%).

6. Дети, имеющие в своем генотипе совместно встречающиеся специфичности НЬА-В*08; НЬА-ОКВ1*03; НЬА-ОС>В1*02 и/или НЬА-БКВ1*07; НЬА-В(2В1*02/НЬАВС>В1*03, являются группой повышенного риска и нуждаются в наблюдении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные молекулярным методом ПЦР данные распределения генов НЬА - системы у здорового детского населения и пациентов с ГЦ, характерные для московской популяции, рекомендуется использовать для проведения подобных исследований в медицинских учреждениях аналогичного профиля других регионов России для выявления групп риска и создания регистра больных ГЦ.

2. Полученные отдельные НЬА-специфичности (НЬА-В*08, НЬА-ВКВ1*03, НЬА-БКВ1*07 и НЬА-ОС>В1*02) у детей и взрослых с ГЦ рекомендуется использовать в качестве маркеров при диагностике заболевания.

3. Полученные сочетания НЬА-специфичностей (НЬА-В*08; НЬА-БКВ1*03; НЬА-В(2В1*02 и НЬА-Б1Ш1*07; НЬА-ОС)В 1 * 02/НЬ АЕ)С)В 1*03) в группах пациентов (у детей и взрослых) с ГЦ следует учитывать при анализе генотипов в качестве маркеров при выявлении групп риска и диагностике заболевания.

4. Выявление у новорожденных детей специфических маркеров системы НЬА молекулярным методом ПЦР рекомендуется учитывать как фактор риска развития заболевания и для генетического прогнозирования в семьях больных ГЦ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Пухликова, Татьяна Владимировна, 2010 год

1. Вохмянина, Н.В. Генетические маркеры целиакии: Материалы 10-го Славяно-Балтийского научного форума; С.-Пб.: Журнал «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга». - 2008. - № 2-3. - С. М23.

2. Вохмянина; Н.В. Соврёменная концепция: диагностики целиакии. / Вохмянина Н.В., Эмануэль В.Л: С.-Пт.: Научно-практический журнал «Клинико-лабораторный консилиум». - 2006. - С.20-22.

3. Генофонд и геногеография народонаселения. /Под ред. Ю. Г. Рычкова: // Том 1. Генофонд населения России и сопредельных стран. СПб.:. Наука: -2000:- 611 с. Электронный ресурс. http://pc601s.vigg.ru/atlas/Cl27.htm.

4. Зарецкая Ю:М. HLA 50 лет: 1958-2008. / Зарецкая Ю.М., Леднев Ю.А. -Тверь: Триада. 2008;-152с. - С. 24-53.

5. Клиническая иммунология и аллергология: Учеб. Пособие. / Под ред., A.B.Караулова. М.: МИА. - 2002. - С. 54-157.

6. Клинические аспекты целиакии у детей: пособие • для практикующих врачей педиатров. / H.A. Коровина, И.Н.Захарова, Ю.А. Лысиков и др. - М.: МсдЭксперт! Ipecc, 2007. - 79 с. - С. 8-25.

7. Орешко, JI.C. Роль главного комплекса гистосовместимости при целиакии. / Орешко, JI.C. С.-Пб.: Журнал «Вестник Санкт - Петербургского университета». 2007 - Сер. 11. Вып. 4. - С. 53-56.

8. Парфенов, А.И. Современная концепция, дефиниция и классификация целиакии. / А.И. Парфенов, JI.M. Крумс, Е.А. Сабельникова // Материалы V съезда Научного общества гастроэнтерологов России. — М.: Анахарсис, 2005.- С. 473-475.

9. Парфенов, А.И. Целиакия. Эволюция представлений о распространенности, клинических проявлениях и значимости этиотропной терапии. / А.И. Парфенов. М.: Анахарсис, 2007. - 376 с. С. 14-50, 126-148.

10. Подолъная, М.А. Показатели и методика расчета эпидемиологических характеристик риска. / Подольная М.А., Кобринский Б.А. // Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ. Электронный ресурс. http://nature.web.ru/db/msg.htm.

11. Роит А. Основы иммунологии. / Ройт А. М.: Мир. 1991. - 328 с. - С. 48-64.

12. С. Гланц. Медико-биологическая статистика. / С. Гланц М.: Практика 1999. - 462с. - С. 122-220.

13. Система HLA и патология человека. / Под редакцией A.A. Баранова, Б.С. Каганова, С.А. Шер, А.Е. Богорад. М.: Изд. Дом «Династия». - 2003. -С. 10-25, 73-87.

14. Солдатенкова, В. Почему исследования методом случай — контроль не показали взаимосвязи между синдромом внезапной младенческой смерти и прививками. / Солдатенкова В. // Medical Veritas 4 (2007). P. - 1411-1413. Перевод автора.

15. Хаитов, P.M. Иммунология: учебное пособие. / Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. М.: Медицина. - 2002. - 536 с.

16. Хаитов, P.M. Иммунология: Учебник. / Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. М.: Медицина, 2000. - 432 с. Стр. 126-142.

17. Ярилин, А.А. Основы иммунологии: Учебник. / Ярилин, А.А. М.: Медицина, 1999. - 608 с. - С. 212-230.

18. Abbas, А.К. Cellular and Molecular Immunology. / Abbas A.K., Lichtman A.H., Pillai S. // 6th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier. 2007. - 566 p.

19. Agostoni, C. Complementary feeding: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. / Agostoni C, Decsi T, Fewtrell M, et al. // J. Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008. Vol. 46. - P. 99-110.

20. Akobeng, A.K. Effect of breast feeding on risk of coeliac disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. / Akobeng A.K., Ramanan A.V., Buchan I., et al. // Arch. Dis. Child. 2006. - Vol. 91. - P. 39-45.

21. Alper, C.A. Extended major histocompatibility complex haplotypes in patients with gluten-sensitive enteropathy. / Alper C.A., Fleischnick E., Awdeh Z. Et al. //J. Clin. Invest. 1987. - Vol.79. - P. 251-256.

22. Anderson, R.P. Coeliac disease. / Anderson, R.P. // Aust. Fam. Physician. -2005. Vol. 34(4). - P. 239-242.

23. Anderson, O. D. Identification of several new classes of low-molecular-weight wheat gliadin-related proteins and genes. / Anderson, O. D., Hsia, С. C.,

24. Adalsteins, A. E., Lew, E. J.-L., and Kasarda, D. D. // Theor. Appl. Genet. 2001. -Vol.103.-P. 307-315.

25. Arentz-Hansen, H. The intestinal T cell response to a-gliadin in adult celiac disease is focused on a single deamidated glutamine targeted by tissue transglutaminase. / Arentz-Hansen H., et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol. — 191. -P. 603-612.

26. Baldas, V. Development of a novel rapid non-invasive screening test for celiac disease. / Baldas V., Tommasini A., Trevisiol C., Berti I., Fasano A., Sblattero D., Bradbury A., Marzari R., Ventura A., Not T.// Gut. 2000. - Vol. 47. -P 628-631.

27. Bjorkman, P.J. Structure, function and diversity of class I major histocompatibility complex molecules. / Bjorkman P.J., Parham P. // Ann. Rev. Biochem. 1990. - Vol. 59. - P. 253-88.

28. Bjorkman, P.J. The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens. / Bjorkman P.J., Saper M.A., Samraoui B., Bannett W.S., Strominger J.L. Wiley D.C. // Nature. 1987. - Vol. 329.-P. 512 - 8 -b.

29. Bonamico, M. Radioimmunoassay to detect antitransglutaminase autoantibodies is the most sensitive and specific screening method for celiac disase. / Bonamico M, Tiberty C, Picarelli A, et al. // Am. J. Gastroenterol. -2001.-Vol. 96.-P. 1536-1540.

30. Borghans, J. A. MHC polymorphism under host-pathogen coevolution. / Borghans J.A., Beltman J.B., De Boer R.J. // Immunogenetics. 2004. - Vol. 55(11). - P. 732-739. Epub 2004 Jan 13.

31. Bronstein, H. D., Haeffner, L. J., and Kowlessar, O. D. / Enzymatic digestion of gliadin: The effect of the resultant peptides in celiac disease. // Clin. Chim. Acta. 1966. - Vol. 14. - P. 141-155.

32. Brown, J.N. Three-dimensional structure of the human class II histocompatibility antigen HLA-DR1. / Brown J.N., Jardetzky T.S., Gorga J.C., Stern L.J., Urban R.G., Strominger J.L., Wiley D.C. // Nature. 1993. - Vol. 364(6432).-P. 33-39.

33. Browning, M. HLA and MNC: genes, molecules and function. / Browning M., McMichael A. // Oxford: BIOS Scientific Publishers Ltd. 1996. - P.353-73.

34. Carbone, F.R. The role of dendritic cell subsets in immunity to viruses. / Carbone F.R., Heath W.R. // Curr. Opin. Immunol. 2003. - Vol. 15(4). - P. 416420.

35. Catassi, C. Association of celiac disease and intestinal lymphomas and other cancers. / Catassi C., Bearzi I., Holmes G.K. // Gastroenterology. 2005. -Vol. 128.-P. 79-86.

36. Catassi, C. The coeliac iceberg in Italy: a multicentre antigliadin antibodies screening for coeliac disease in schoolage subjects. / Catassi C., Fabiani E., Ratsch I.M., et al. // Acta Paediatr. Suppl. 1996. - Vol. 412. - P. 29-35.

37. Cella, M. Origin maturation and antigen presenting function of dendritic cells. / Cella M., Sallusto F.3 Lanzavecchia A. // Curr. Opin. Immunol. 1997. -Vol. 9(1). -P.10-16.

38. Cobden I. Intestinal permeability and screening tests for celiac disease. / I. Cobden, J. Rothwell, A.T.R. Axon // Gut. 1980. - Vol. 21(6). - P.512-518.

39. Collin, P. Diagnosis of celiac disease in clinical practice: physician's alertness to the condition is essential. / Collin P, Huhtala H, Virta L, Kekkonen L, Reunala T. //J. Clin. Gastroenterol. 2007. - Vol. 41. - P. 152-156.

40. Collin, P. Infertility and coeliac disease. / Collin P, Vilska S, Heinonen PK, Hallstrom O, Pikkarainen P. // Gut. 1996. - Vol. 39. - P. 382-384.

41. Corazza, G.R. Coeliac disease in adults. / Corazza GR, Gasbarrini G. // Baillieres Clin. Gastroenterol. 1995. - Vol. 9. - P. 329-350.

42. Counsell, C.E. Coeliac disease and autoimmune thyroid disease. / Counsell C.E., Taha A., Ruddell W.S. // Gut. 1994. - Vol. 35. - P. 844-846.

43. Cronin, C.C. High prevalence of celiac disease among patients with insulin-dependent (type I) diabetes mellitus. / Cronin C.C., Feighery A., Ferriss J.B., Liddy C., Shanahan F., Feighery C. // Am. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 92. - P. 2210-2212.

44. Dausset, J. Iso-leuko-antibodies. / Dausset J. // Acta Haematol. 1958. -Vol. 20.-P. 156-166.

45. De Santis, A. Schizophrenic symptoms and SPECT abnormalities in a coeliac patient: regression after a gluten-free diet. / De Santis A., Addolorato G., Romito A., et al. // J. Intern. Med. 1997. - Vol. 242. - P. 421-423.

46. Dickey, W. Increasing numbers at a specialist celiac clinic: Contribution of serological testing in primary care. / Dickey W, McMillan S. // Dig. Liver Dis. -2005.-Vol. 37.-P. 928-33.

47. Dieterich, W. Pathomechanisms in Celiac Disease. / Dieterich W., Esslinger B., Schuppun D. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2003. - Vol. 132. - P. 98-108.

48. Distefano, R. Prevalence of HLA haplotipes related to Celiac Desiase in the province of Ragusa (Sicili). / Distefano R., Bonomo L., Travali S., Scrofani E., Bonomo P. // Tissue Antigens. 2010. - Vol. 75. - P. 608.

49. Erlich, H.A. Utility of HLA population genetic studies. / Erlich H.A., Mack S.J. // In: Immunobiology of Human MHC. Proceedings of the 13th international histocompatibility workshop and congress. 2006. - P.71-80.

50. Evseeva, I. HLA profile of three ethnic groups living in the North-Western region of Russia. / Evseeva I., Spurkland A., Thorsby E., Smerdel A., Trenebjaerg L., Boldyreva M. et al. // Tissue Antigens. 2002. - Vol. 59(1). - P. 38-43.

51. Falth-Magnusson, K. Infant feeding history shows distinct differences between Swedish celiac and reference children. / Falth-Magnusson K, Franzen L, Jansson G, Laurin P, Stenhammar L. // Pediatr. Allergy Immunol. 1996. - Vol. 7. -P. 1-5.

52. Farrell, R.J. Celiac sprue. / Farrell R.J., Kelly C.P. // N. Engl. J. Med. -2002. Vol. 346. - P. 180-188.

53. Fasano, A. Coeliac disease in children. / Fasano A., Catassi C. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2005. - Vol. 19. - P. 467-78.

54. Fasano, A. Current approaches to diagnosis and treatment of celiac disease: an evolving spectrum. / Fasano A., Catassi C. // Gastroenterology. 2001. - Vol. 120.-P. 636-51.

55. Feighery, C. Fortnightly review: celiac disease. / Feighery, C. // BMJ -1999. Vol. 319. - P. 236-239.

56. Fleckenstein, B. Molecular characterization of covalent complexes between tissue transglutaminase and gliadin peptides. / Fleckenstein B., Qiao S.W., Larsen M.R. et al. // J.Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. - P. 17607-17616.

57. Ford, A.C. Yield of diagnostic tests for celiac disease in individuals with symptoms suggestive of irritable bowel syndrome. / Ford A.C., Chey W.D., Talley N.J., et al. // Arch. Intern. Med. 2009. - Vol. 169(7). - P. 651-658.

58. Frazer, A. C. Gluten-induced enteropathy: The effect of partially digested gluten. / Frazer, A. C., Fletcher, R. F., Ross, C. A. C., Shaw, B., Sammons, H. G., and Schneider, R.// Lancet ii. 1959. - P. 252-255.

59. Gao, G.F. Crystal structure of the complex between human CD8 alfa and HLA A2. / Gao G.F., Tormo J., Gerth U.S., Wyer J.R., McMichael A.J., Stuart D.I. Bell J.I., Jones E.Y., Jakobsen B.K. // Nature. 1997. - Vol. 387 (6633). - P. 630634.

60. George, D. Snell. Studies in histocompatibility. / George D. Snell. // Nobel lecture, 8 Desember, 1980. P. 64-660.

61. Germain, R.N. Structure and function of murine class II major histocompatibility complex genes. / Germain R.N., Braunstein N.S., Brown M.A., Glimcher L.H., Lechler R.I., McCluskeu et al. // Mt. Sinai. J. Med. 1986. - Vol. 53(3).-P. 194-201.

62. Giannotti, A. Coeliac disease in Williams syndrome. / Giannotti A, Tiberio G, Castro M, Virgilii F, Colistro F, Ferretti F, Digilio MC, Gambarara M, Dallapiccola B. // J. Med. Genet. 2001. -Vol. 38. - P. 76-768.

63. Giustiniani, P. Prevalence of Celiac Desiase HLA susceptibility genes in pediatric patients with Down and Williams syndromes. / Giustiniani P., Antonelli E., Amicone E., Capolino R., Isacchi G. // Tissue Antigens. — 2010. Vol. 75. - P. 608.

64. Gobbi, G. Coeliac disease, epilepsy and cerebral calcifications. / Gobbi G., Bouquet F., Lambertini A., et al. // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 439-352.

65. Green, P.K Celiac disease. / Green P.H., Cellier C. // N. Engl. J. Med. -2007.-Vol. 357.-P. 1731-1743.

66. Green, P.H. The many faces of celiac disease: clinical presentation of celiac disease in the adult population. / Green PH. // Gastroenterology. 2005. Vol. 128. -P. 74-78.

67. Heath, W.R. Cross-presentation, dendritic cells, tolerance and immunity. / Heath W.R., Carbone F.R. // Annu. Rev. Immunol. 2001. - Vol. 19. - P.47-64.a

68. Hill, J. A. Immunogenetics and genomics. / Hill J.A. // Lancet. 2001. - Vol. 357 (9273).-P. 2037-2041.

69. Hoffenberg, E. J. A trial of oats in children with newly diagnosed celiac disease. / Hoffenberg E. J., Haas J., Drescher A., Barnhurst R., Osberg I, Bao F, and Eisebarth G.// J. Pediatr. 2000. - Vol. 137. - P. 361-366.

70. Holmes, G. Malignancy in celiac disease effect of gluten free diet. / Holmes G, Prior P., Lane M., et al. // Gut. - 1989. - Vol. 30. - P. 333-338.

71. Howell, M.D. An HLA-D region restriction fragment length polymorphism associated with celiac disease. / Howell M.D., Austin R.K., Kelleher D., Nepom G.T., Kagnoff M.F. // J. Exp. Med. 1986. - Vol. 164. - P. 333-338.

72. Hung, J.C. Coeliac disease in children of West Indian Origin. / Hung J.C., Phillips A.D., Walker-Smith J.A. // Arch. Dis. Child. 1995. - Vol. 73. P. 166167.

73. Ivarsson, A. Breast-feeding protects against celiac disease. / Ivarsson A, Hernell O, Stenlund H, Persson LA. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. - Vol. 75. - P. 914-921.

74. Jill, M. Risk of Celiac disease autoimmunity and timing of gluten introduction in the diet of infants at increased risk of disease. / Jill M. Norris,

75. Katherine Barriga, Edward J. Hoffenberg, et al. // JAMA. 2005. - Vol. 293 (19). -P. 2343-2351.

76. Johansen, B.H. Identification of a putative motif for binding of peptides to HLA-DQ2. / Johansen B.H., Vartdal F., Eriksen J.A., Thorsby E., Sollid L.M. // Int. Immunol. 1996. - Vol. 8. - P. 17-182.

77. Jones, E.Y. MHC class II proteins and disease: a structural perspective. / Jones E.Y., Fugger L., Strominger J.L., Siebold C. // Nat. Rev. Immunol. 2006. — Vol. 6. P. 271-282.

78. Kagnoff, M.F. HLA genes in coleac disease. / Kagnoff M.F. // Eds. S.G.L. Auricchio, L. Maiuri, R. Troncone. Naples, Italy. ///JCG Editions. - 2000. - P. 514.

79. Kagnoff, M. f Possible role for a human adenovirus in the pathogenesis of celiac disease. / Kagnoff, M. f., Austin, R. F., Hubert, J. J., Bernardin, J. E., and Kasarda, D. D. // J. Exp. Med. 1984. Vol. 160. - P. 1544-1547.

80. Kasarda, D. D. Celiac Disease. / Kasarda D. D. (Eds. K. F. Kiple and K. Conee Ornelas) // In: The Cambridge World History of Food. 2000. - Vol. I. - P. 1008-1022.

81. Kati, K. Dissecting genetic susceptibility to gluten sensitivity: HLA-linked risk factors in coeliac disease and dermatitis herpetiformis. / Kati K. // Academic dissertation. Helsinki. 2003. - P. 28-29.

82. Kim, C.Y. Structural,basis for HLA-DQ2-mediated presentation of gluten epitopes in celiac disease. / Kim C.Y., Quarsten H., Bergseng E., Khosla C., Sollid L.M. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2004. Vol. 101. - P. 4175-4179.

83. Koeleman, B.P.C. Genotype effects and epistasis in type 1 diabetes and HLA-DQ trans dimer associations with disease. / Koeleman B.P.C., et al. // Genes Immun. 2004. Vol. 5. - P. 381-388.

84. Krauss, N. Monitoring nonresponsive patients with celiac disease. / Krauss N, Schuppan D. // Gastrointest Endosc. Clin. N. Am. 2006. - Vol. 16. - P. 31727.

85. Lanzavecchia, A. Regulation of T cell immunity by dendritic cells. / Lanzavecchia A., Sallusto F. // Cell: 2001. - Vol. 106(3). - P. 263-266.

86. Larsen, C.E. The genetics of HLA associated disease. / Larsen C.E.,

87. Alper C.A. // Curr. Opin. Immunol. 2004. - Vol. 16(5). - P. - 660-667.

88. Leffler, D.A. Update on the evaluation and diagnosis of celiac disease. / Leffler D.A., Kelly C.P. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol. 6(3).-P. 191-196.

89. Liu, E. Genetic testing for celiac disease. / Liu E. // MLO Med. Lab. Obs. — 2006.-Vol. 38.-P. 10-13.

90. Lo, W. Changing presentation of adult celiac disease. / Lo W., Sano K., Lebwohl B., Diamond B., Green P.H. // Dig. Dis. Sci. 2003. - Vol. 48. - P. 395398.

91. Lopez-Vazquez, A. MHC class I region plays a role in the development of diverse clinical forms of celiac disease in a Saharawi population. / Lopez-Vazquez A., Fuentes D., Rodrigo L., Gonzalez S., Moreno M., Fernandez E., Martinez

92. Borra J., Lopez-Larrea C. // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. Apr. 99(4). - P. 662-667.

93. Louca, A.S. HLA in celiac disease: unraveling the complex genetics of a complex disorder. /A.S. Louka, L.M. Sollid. // Tissue Antigens. 2003. - Vol. 61. -P. 105-117.

94. Lundin, K.E.A. Gliadin-specific, HLA-DQ (al*0501, 01*0201) restricted T cells isolated from the small intestinal mucosa of celiac disease patients. / Lundin K.E.A., et al. // J. Exp. Med. 1993. Vol. 178. - P. 18 -196.

95. Madden, D.R. The three-dimensional structure of peptide MHC complexes. / Madden D.R. // Annu. Rev. Immunol. 1995. - Vol. 13. - P.587-622.

96. Maki, M. Serological markers and HLA genes among healthy first-degree relatives of patients with coeliac disease. / Maki M., Holm K., Lipsanen V., et al. // Lancet. 1991.-Vol. 338.-P. 1350-1353.

97. Maki M., and Collin P. 1997. / Coeliac Disease. // Lancet 349:1755-1759.

98. Makovicky, P. Histopathological diagnosis of celiac disease in adults with functional dyspeptic syndrome. / Makovicky P, Makovicky P, Gregus M, et al. // Cesk. Patol. 2008. - Vol. 44(1). - P. 16-19.

99. Marsh, M. N. Intestinal lymphocyte responses to in vivo gluten challenge. // Marsh M. N., Morgan S., Moriarty K. J., and Ensari A. In: Coeliac Disease,

100. Proceedings of the 7th International Symposium on Coeliac Disease, 1996, Tampere, Finland), Eds., M. Maki, P. Collin, and J.K. Visakorpi. // Published by Coeliac Disease Study Group, Tampere. 1997. - P. 125-137.

101. Marsh S, G. E. The HLA Factsbook. / Marsh S. G. E., Parham P., Barber L. D. // Academic Press. 2000. - P. 398.

102. McGowan, K.E. Celiac disease and IgA deficiency: Complications of serological testing approaches encountered in the clinic. / McGowan K.E., Lyon M.E., Butzner J.D. // Clin. Chem. 2008. - Vol. 54(7). - P. 1203-1209.

103. Megiorni, F. A rapid and sensitive method to detect specific human lymphocyte antigen (HLA) class II alleles associated with celiac disease. /

104. Megiorni F., Mora B., Bonamico M., et al. // Clin. Chem. Lab. Med. 2008. - Vol. 46(2).-P. 193-196.

105. Meloni, G.F. The prevalence of coeliac disease in infertility. / Meloni G.F., Dessole S., Vargiu N., Tomasi P.A., Musumeci S. // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14.-P. 2759-2761.

106. Molberg, 0. Gliadin specific, HLA DQ2-restricted T cells are commonly found in small intestinal biopsies from coeliac disease patients, but not from controls. / Molberg 0., et al. // Scand. J. Immunol. 1997. - Vol. 46. - P. 103109.

107. Momburg, F. Generation and TAP-mediated transport of peptides for major histocompatibility complex class I molecules. / Momburg F., Hammerling G.J. // Adv. Immunol. 1998. - Vol. 68. - P. 191-256.

108. Murray, J. Effect of a gluten-free diet on gastrointestinal symptoms in celiac disease. / Murray J., Watson T., Beverlee C., Mitros F. // Am. J. Clin. Nutr. -2004. Vol. 79. - P. 669-673.

109. Murthy, V.L. The class II MHC protein HLA-DR1 in complex with an endogenous peptide: implications for the structural basis of the specificity of peptide binding. / V.L.Murthy, L.J.Stern. // Structure. 1997. - Vol.5/ - P. 13851396.

110. Nakagawa, T.Y. The role of lysosomal proteinases in MHC class II-mediated antigen processing and presentation. / Nakagawa T.Y., Rudensky A.Y. // Immunol. Rev.'-1999: Vol. 172. - P. 121-129.

111. Nelson, C.A. Structural principles of MHC class II antigen presentation. /Nelson C.A., Fremont D.H. // Rev. Immunogenet. 1999. - Vol. 1. - P. 47-59.

112. Nepom, B.S. Transcomplementation of HLA genes in IDDM. HLA-DQ a-and p-chains produce hybrid molecules in DR3/4 heterozygotes. / Nepom B.S., Schwarz D., Palmer J.P., Nepom G.T. // Diabetes. 1987. - Vol. 36. - P. 114— 117.

113. Nepom, G.T. MHC class-II molecules and autoimmunity. / Nepom G.T., Erlich H. // Annu. Rev. Immunol. 1991. - Vol. 9. - P. 493-525.

114. Norris, J.M. Risk of celiac disease autoimmunity and timing of gluten introduction in< the diet of infants at increased risk of celiac disease. / Norris J.M., Barriga K., Hoffenberg E.J., et al. // JAMA. 2005. Vol. 293. - P. 2343-2351.

115. Norris, J.M. Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of islet autoimmunity. / Norris JM, Barriga K, Klingensmith G, et al. // JAMA. 2003/ -Vol. 290.-P. 1713-1720.

116. Olmos, M. Systematic review and meta-analysis of observational studies on the prevalence of fractures in coeliac disease. / Olmos M., Antelo M., Vazquez H., et al. // Dig. Liver Dis. 2008. - Vol. 40(1). - P. 46-53.

117. Otley, C. Dermatitis herpetiformis. / Otley C., Hall R.P. // Dermatol. Clin. 1990. - Vol. 8. - P. 759-769.

118. Ozgenc, F. Association between anti-endomysial antibody and total intestinal villous atrophy in children with coeliac disease. / Ozgenc F., Aksu G., Aydogdu S., et al. // J. Postgrad Med. 2003. - Vol. 49(1). - P. 21-24.

119. Pearce, A.B. Use of the anti-endomysial antibody test to diagnose coeliac disease in clinical practice. / Pearce A.B., Sinclair D., Duncan H.D., et al. // Clin. Lab. 2002. - Vol. 48(5-6). - P. 319-325.

120. Peter H. R. Green. Coeliac disease. / Peter H. R. Green, Bana Jabri. // The lancet. August 2, 2003. - Vol. 362. - P. 383-391.

121. Peters, U. A case-control study of the effect of infant feeding on celiac disease. / Peters U., Schneeweiss S., Trautwein E.A., Erbersdobler H.F. // Ann. Nutr.Metab.-2001.-Vol. 45.-P. 135-142.

122. Rammensee, H.G. Peptides naturally presented by MHC class I molecules. / Rammensee H.G., Falk K., Rotzschke O. // Annu. Rev. Immunol. 1993. - Vol. 11.-P. 231-44.

123. Rashtak S, Murray JA. / Tailored testing for celiac disease. // Ann. Intern. Med. 2007. - Vol. 147(5). - P. 339-341.

124. Reeves, G.E. The measurement of IgA and IgG transglutaminase antibodies in celiac disease: A comparison with current diagnostic methods. / Reeves G.E., Burns C., Hall S.T., et al. // Pathology. 2000. - Vol. 32(3). - P. 181-185.

125. Richard J. Farrell. Celiac Sprue. / Richard J. Farrell, M.D., Ciaran P. Kelly, M.D. // The New England Journal of Medicine. January 17, 2002. -Vol. 346 (3). P. 180-188.

126. Rivett, A.J. Proteasome function in antigen presentation: immunoproteasome complexes, peptide prodaction, and interactions with viral proteins. /Rivett A.J., Hearn A.R. // Curr. Protein Pept. Sci. 2004. - Vol. 5(3). -P. 153-161.

127. Schuppan, D. Current concepts of celiac disease pathogenesis. / Schuppan D. // Gastroenterology. 2000. Vol. 119. - P. 234-242.

128. Sciberras, C. The prevalence of coeliac disease in Down's syndrome in Malta. /Sciberras C., Vella C., Grech V. // Ann. Trop. Paediatr. 2004. - Vol. 24(1).-P. 81-83.

129. Segal, S. Genetic susceptibility to infectious disease. / Segal S., Hill A.V. // Trends Microbiol. 2003. - Vol. 11(9). - P. 445-448.

130. Setty, M. Celiac disease: Risk assessment, diagnosis, and monitoring. / Setty M., Hormaza L., Guandalini S. // Mol. Diagn. Ther. 2008. - Vol. 12(5). -P. 289-298.

131. Shan, L. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. / Shan L., Molberg 0., Parro, I., Hausch F., Filiz F., Gray G. M., Sollid L. M., and Khosla C. // Science. 2002. - Vol. 297. - P. 2275-2279.

132. Sollid, L.M. HLA susceptibility genes in celiac disease: genetic mapping and role in pathogenesis. / Sollid L.M., Thorsby E. // Gastroenterol. — 1994. Vol. 106(4).-P. 1133.

133. Sollid, L.M. Institute of Immunology, Rikshospitalet, University of Oslo, N-0027 Oslo, Norway/ Molecular Basis of Celiac Disease. / Sollid L.M. // Annual Reviev of Immunology. 2000. - Vol. 18. - P.53-81. (Volume publication date April 2000).

134. Sturgess, R. Wheat peptide challenge in coeliac disease. / Sturgess R., Day P., Ellis H. J., Lundin K. E. A., Gjertson H. A., Kontakou M., and Ciclitira P. // Lancet. 1994. - Vol. 343. P. 758-761.

135. Thorsby, E. Invited Anniversary Review: HLA Associated Diseases. / Thorsby E. // Human. Immunol. 1997. Vol. 53. - P. 1-11.

136. Thoson, G. HLA Disease Associations: Models for the Study of Complex Human Genetic Disorders. / Thoson G. // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1995. - Vol. 32(2).-P. 183-219.

137. Vader, W. The HLA-DQ2 gene dose effect in celiac disease is directly related to the magnitude and breadth of gluten-specific T cell responses. / Vader

138. W., Stepniak D., Kooy Y., Mearin L., Thompson A., van Rood J.J., Spaenij L., Koning F.//PNAS. 2003. -Vol. 100.-P. 12390-12395.

139. Vader, W. The gluten response in children with celiac disease is directed toward multiple gliadin and glutenin peptides. / Vader W., et al. // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 1729-1737.

140. Ventura, A. Duration of exposure to gluten and risk for autoimmune disorders in celiac patients. / Ventura A., Magazzu G., Greco L. // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. - P. 303-310.

141. Villadangos, J. A. Proteases involved in MHC class II antigen presentation. / Villadangos J.A., Bryant R.A., Deussing J., Driessen C., Lennon-Dumenil A.M.et al. // Immunol. Rev. 1999. - Vol. 172. - P. 109-20.

142. Walker-Smith, J. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. / Walker-Smith J., Guandalini S., Schmitz J., et al. // Arch. Dis. Child. 1990. -Vol. 65.-P. 909-911.

143. Wieser, H. Coeliac disease. / Wieser H. // Bailliere's Clinical Gastroenterology, 1995. Vol. 9(No. 2). - P. 191-207.

144. Zubillaga, P. HLA-DQA1 and HLA-DQB1 genetic markers and clinical presentation in celiac disease. / Zubillaga P., Vidales M.C., Zubillaga I., Ormaechea V., Garcia-Urkia N., Vitoria J.C. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -2002. Vol. 34. - P. 548-554.