Распределение специфичностей гена DRB1 у больных хронической идиопатической крапивницей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Груздева, Мария Сергеевна

• Груздева, Мария Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Груздева, Мария Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Часть 1. Хроническая крапивница — общие представления.

1.1. Определение, эпидемиология, клиника.

1.2. Прогноз течения ХК.

1.3. Классификации крапивниц.

1.4. Этиология ХК.

1.5. Патогенез крапивницы.

1.6. Обследование больных ХК.

1.7. Аутоиммунная крапивница.

1.8. Диагностика аутоиммунной крапивницы.

1.9. ХК при аутоиммунных заболеваниях и признаки аутоиммунного заболевания.

1.10. Общие принципы лечения больных ХК.

1.11. Лечение аутоиммунной крапивницы.

Часть 2. Строение и функции системы HLA.

2.1. Строение и функции главного комплекса гистосовместимости.

2.2. HLA и болезни.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.1. Критерии включения в исследуемые группы.

1.2. Критерии исключения для исследуемых групп.

1.3. Методы общеклинического и аллергологического обследования.

1.4. HLA-типирование локуса DRB1.

1.5. Дополнительные методы обследования.

1.5.1 Иммунологическое исследование (ревмопробы).

1.5.2 Внутрикожная проба с аутологичной сывороткой.

1.6. Статистические методы обработки полученных данных.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1.1. Общая клиническая характеристика больных ХИК с клинико-лабораторными признаками аутоиммунной патологии.

1.2. Общая клиническая характеристика больных ОК.

1.3. Изучение частотного распределения специфичностей гена DRB1 у больных ХИК с клинико-лабораторными признаками аутоиммунной патологии.

1.4. Изучение частотного распределения специфичностей гена DRB1 у больных ОК.

1.5. Сравнительная характеристика обследованных групп по результатам HLA-типирования гена DRB1.

1.6. Характеристика спектра выявляемых аутоантител

IgG класса у больных ХИК с клиническими признаками аутоиммунной патологии.

1.7. Корреляция результатов HLA-типирования гена DRB1 и ревмопроб у больных ХИК с клинико-лабораторными признаками аутоиммунной патологии.

1.8. Характеристика спектра выявляемых аутоантител

IgG класса у больных ОК.

1.9. Корреляции результатов HLA-типирования гена DRB1 и ревмопроб у больных ОК.

1.10. Сравнительная характеристика обследованных групп по результатам иммунологического обследования ревопробы) между собой и со здоровой популяцией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Распределение специфичностей гена DRB1 у больных хронической идиопатической крапивницей»

На протяжении многих лет хроническая крапивница — актуальная проблема клинической аллергологии. Социальная значимость патологии обусловлена её распространённостью, длительным и упорным течением заболевания, что приводит к снижению качества жизни больных [76, 99].

Большую часть ХК составляют ХИК, этиология и патогенез которых недостаточно изучен. Именно у больных ХИК исследователями был выявлен аутоиммунный генез крапивницы [58, 70], в основе которого лежит активация кожных тучных клеток аутоантителами класса (анти-^Е-аутоантитела и антитела к альфа-цепи высокоаффинного рецептора 1§Е (РсеЮ)) [57]. В настоящее время не имеется абсолютных дифференциальных клинических или гистопатологических признаков, согласно которым можно дифференцировать аутоиммунный тип крапивницы от не аутоиммунного [90].

Подтверждением наличия аутоиммунных механизмов в генезе ХИК может послужить проведение генетического исследования (НЬА-типирова-ния методом ПЦР), так как предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям связана с определенными вариантами генов системы НЬА и почти все изученные аутоиммунные заболевания ассоциированы с тем или иным вариантом генов системы НЬА.

Наиболее очевидные доказательства связи системы НЬА с участием аутоиммунных механизмов в развитии ХИК представлены в работах зарубежных авторов по изучению частотного распределения специфичностей у этой группы пациентов.

Внедрение генетического обследования — НЬА-типирования, как метода дополнительной диагностики у больных ХИК, поможет обосновано и своевременно проводить адекватную патогенетическую терапию.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучение распределения специфичностей гена 1 у больных ХИК с клинико-лабораторными признаками аутоиммунной патологии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Формирование группы больных ХИК с клинико-лабораторными признаками аутоиммунной патологии и проведение НЬА- типиро-вания гена БИВ1.

2. Формирование группы больных острой аллергической крапивницей и проведение НЬА-типирования гена БЫВ 1.

3. Сравнение обследованных групп по результатам НЬА- типирования гена БКВ1 между собой и со здоровой популяцией.

4. Проведение лабораторного (иммунологического и общеклинического) обследования больных ХИК с признаками аутоиммунной патологии и больных острой крапивницей (как группа сравнения).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на молекулярно-генетическом уровне был проведен анализ распределения специфичностей гена БКВ1 у больных хронической идиопа-тической крапивницей с признаками аутоиммунной патологии, смешанной популяции, проживающих в московском регионе (по сравнению со здоровой популяцией и больными острой крапивницей); проанализирована частота встречаемости аутоантител различных классов у больных ХИК с клинико-лабораторными признаками аутоиммунной патологии (по сравнению со здоровой популяцией и группой больных острой крапивницей): было установлено увеличение частоты встречаемости специфичности ОКВ1*04 у больных ХИК с клинико-лабораторными признаками аутоиммунной патологии по сравнению со здоровой популяцией и группой больных острой крапивницей; повышенный относительный риск развития аутоиммунного процесса у больных ХИК, связанный со специфичностью ВЫВ 1*04 при сравнении со здоровой популяцией и больными острой крапивницей; отсутствие различий в распределение частот других специфично-стей гена БИВ 1 у больных ХИК, в здоровой популяции и у больных острой крапивницей (индивидуумы здоровой и экспериментальной групп были представителями смешанной популяции); установлено, что в группе больных ХИК встречаемость аутоантител различных классов (АНФ, р-А>1СА, аДНК) достоверно выше по сравнению с аналогичными показателями в здоровой популяции и у больных ОК; выявлено достоверное повышение встречаемости аутоантител (АНФ, аДНК, р-А1чГСА) у больных ХИК с клинико-лабораторными признаками аутоиммунной патологии, генотип которых состоял из двух специфич-ностей, ассоциированных с развитием аутоиммунного процесса.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Полученные в проведенном исследовании научные результаты показали, что НЬА-типирование гена БКВ1 у больных ХИК с клинико-лабораторными признаками аутоиммунной патологии, является методом дополнительной диагностики для данной категории пациентов. Результаты этого метода могут повлиять на определение дальнейшей тактики ведения и подбор своевременной адекватной терапии. Полученные данные анализа распределения гена ОЯВ1 у больных хронической идиопатической крапивницей могут быть использованы для оценки риска развития аутоиммунного заболевания на ранних этапах, при отсутствии ярко выраженных клинических и лабораторных признаков аутоиммунной патологии. Показано, что комплексное проведение НЬА-типирования гена 011В1 и иммунологического обследования (ревмопробы) у больных хронической идиопатической крапивницей с признаками аутоиммунной патологии необходимо для диагностики данного варианта крапивницы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы в материалах отечественных конгрессов и в центральной научной печати.

Результаты исследований были представлены на VIII конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов, Москва, 2007, на Ассоциации молодых аллергологов и иммунологов России II международного конгресса «Иммунитет и болезни: от теории к практике», Москва, 2007.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 94 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов и обсуждения полученных данных, выводов, списка литературы, включающего 112 источников, в том числе 22 отечественных и 90 зарубежных. Работа содержит 20 таблиц, 8 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Груздева, Мария Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. У больных ХИК с клинико-лабораторными признаками аутоиммунной патологии значительно повышена встречаемость специфичности БИВ 1*04 (25,8%) по сравнению с больными острой аллергической крапивницей (5%) и здоровой популяцией (12,6%). Относительный риск развития аутоиммунного процесса у больных ХИК составил 2,33 (норма < 2). Достоверных различий в распределении других специфичностей не отмечено.

2. У больных ХИК с клиническими признаками аутоиммунной патологии встречаемость аутоантител различных классов (АНФ, р-АЫСА, аДЕЖ) достоверно выше по сравнению с аналогичными показателями в группе больных ОК и здоровой популяции.

3. У больных ХИК, генотип которых включал две специфичности, ассоциированные с развитием аутоиммунного процесса, достоверно чаще выявлялись аутоантитела (АНФ, аДНК, р-АЫСА) по сравнению с больными ХИК, в генотипе которых отсутствовали эти специфичности, и больными ХИК, генотип которых включал одну специфичность, ассоциированную с развитием аутоиммунного процесса. Клинических различий в подгруппах не выявлено.

4. Больные, генотип которых содержит две БКВ1-специфичности (*01, *03, *04, *08, *09, *10), ассоциированные с развитием аутоиммунного процесса, нуждаются в дальнейшем наблюдении как группа риска по данной патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение генетического фактора развития ХИК представляет немаловажный интерес, так как патогенез ХИК в настоящее время оставляет много вопросов.

Именно у среди больных ХИК исследователями был выявлен аутоиммунный генез крапивницы [58, 70], в основе которого лежит активация кожных тучных клеток аутоантителами IgG класса (анти-^Е-аутоантитела и антитела к альфа- цепи высокоаффинного рецептора IgE (FceRl)) [57]. «Золотым стандартом» диагностики аутоиммунного характера хронической крапивницы служит положительная проба с аутологичной сывороткой и тест гистаминолиберации из базофилов здоровых доноров под действием сыворотки больных хронической крапивницей [47]. Однако диагностика хронической аутоиммунной крапивницы затруднена, тест гистаминолиберации из базофилов здоровых доноров под действием сыворотки больных хронической крапивницей не отработан для широкой клинической практики. По данным различных авторов положительный тест с аутологичной сывороткой встречается в среднем у 34-60% больных ХИК [38, 44, 47, 90], но утверждение о его высокой специфичности неоднозначно, так как отрицательный результат теста не исключает участие аутоиммунных механизмов в патогенезе крапивницы.

На наш взгляд, косвенным подтверждением аутоиммунного характера ХИК могло бы послужить проведение генетического исследования (HLA-типирования методом ПЦР), так как предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям связана с определенными вариантами генов системы HLA и почти все изученные аутоиммунные заболевания ассоциированы с тем или иным вариантом генов системы HLA. При обследовании больных ХИК, мы иногда выявляем один или несколько клинико-лабораторных признаков аутоиммунной патологии, но достаточных данных о ревматическом заболевании нет.

Важнейшими функциями системы генов тканевой гистосовместимости являются генетический контроль иммунного ответа и поддержание «нормального» иммунного гомеостаза, нарушение которых лежит в основе целого ряда патологических процессов. Гены НЬА II класса кодируют молекулы, экспрессированные на клетках, участвующих в иммунном ответе, ген Б1Ш1 наиболее полиморфный в классе II и является основным геном иммунного ответа человека.

Проведенные в последние годы исследования, в которых для определения НЬА генотипа использовалось молекулярно-генетическое ДНК-ти-пирование методом полимеразной цепной реакцией, установили, что основная роль в генетической предрасположенности к развитию аутоиммунных заболеваний принадлежит специфичности БЫВ 1*04 и определяется наличием в генотипе не менее двух НЬА БКВ1 «маркеров» (*01, *03, *04, *08, *09, *10) [5].

Наиболее очевидные доказательства связи системы НЬА с участием аутоиммунных механизмов в развитии ХИК представлены в работах зарубежных авторов. Исследование СШоппеИ с соавтор.( 1999г.) по НЬА- типирова-нию в трех группах больных ХИК показали, что у лиц с положительной кожной пробой на аутологичную сыворотку и положительным тестом гистами-нолиберации из базофилов здоровых доноров под действием сыворотки крови больных ХИК имелась наиболее выраженная ассоциация со специфичностью БИВ 1*04, то есть, у больных с доказанным аутоиммунным генезом ХИК [81]. В группе больных ХИК с положительной кожной пробой, на аутологичную сыворотку, но отрицательным тестом гистаминолиберации из базофилов здоровых доноров под действием сыворотки крови больных ХИК -имелась менее выраженная ассоциация со специфичностью БЫВ 1*04. В группе с отрицательной пробой на аутологичную сыворотку и отрицательным тестом гистаминолиберации из базофилов здоровых доноров под действием сыворотки крови больных ХИК выявление специфичности БЫВ 1*04 статистически не отличалась от частоты выявления специфичности БЫВ 1*04 в контрольной группе.

В исследовании ОгйаБ Р., Опёег М. с соавт. (2004 г.) по НЬА-типиро-ванию больных ХИК, так же выявлено практически двукратное увеличение частоты встречаемости специфичности БЫВ 1*04 у больных ХК по сравнению с группой контроля [84].

При проведении генетических исследований, важно, чтобы результаты, получаемые для представителей одной расы, были соотносимы между собой.

Мы сравнили частоту встречаемости специфичностей гена Б11В1 у больных ХИК с группой больных ОК и здоровой популяцией. В исследование были включены больные ХИК, смешанной популяции, проживающие в московском регионе. В группу больных ОК (как группа сравнения по результатам НЬА-типирования), были включены представители смешанной популяции (с подтвержденным диагнозом острой крапивницей, атопического ге-неза), проживающие в московском регионе. В качестве здоровой популяции-были использованы результаты НЬА-типирования здоровых доноров, смешанной популяции, проживающих в московском регионе [7].

В нашем исследовании больные ХИК достоверно (р<0,05) отличались по частоте встречаемости специфичности БИВ 1*04 от больных ОК и здоровой популяции. Частота встречаемости специфичность гена БИВ 1*04 у больных ХИК составила 25,8%, в группе с ОК 5%, в здоровой популяции 12,59%. При сравнении распределения других специфичностей гена Б11В1 у больных ХИК, больных ОК и в здоровой популяции статистически значимых и достоверных отличий установлено не было. Важно отметить, что у больных ХИК, для специфичности БИВ 1*04, которая ассоциирована с развитием аутоиммунной патологии, выявлен высокий относительный риск, который составил 2,33. Известно, что о связи определенных специфичностей с развитием различных заболеваний можно судить, если относительный риск равен или больше 2. То есть, относительный риск определяет, во сколько раз выше вероятность развития заболевания у человека, имеющего конкретную специфичность в генотипе, по сравнению с человеком, у которого нет этой специфичности. Полученные нами данные о высокой встречаемости специфичности БИВ 1*04 у больных ХИК схожи с данными, полученными при генетическом исследовании пациентов с ХИК в Германии и Турции [81, 84].

Всем больным ХИК и ОК проведено иммунологическое исследование (ревмопробы, выявляющие аутоантитела различных классов), как дополнительный метод диагностики, позволяющий предположить наличие аутоиммунных механизмов в генезе ХИК. По результатам ревмопроб нами отмечено, что в группе больных ХИК встречаемость аутоантител различных классов (АНФ, рА>1СА, аДНК) достоверно (р<0,05) выше по сравнению с аналогичными показателями в здоровой популяции и группе больных ОК, а также отмечается тенденция к увеличению выявления РФ.

Анализ корреляции результатов НЬА-типирования гена Б11В1 и иммунологических нарушений показал отличие по частоте выявления аутоантител различных классов в зависимости от генотипа. Так в первой подгруппе больных ХИК, в генотип которых входили две специфичности, ассоциированные с развитием аутоиммунного заболевания, выявлено достоверное (р<0,05) повышение встречаемости АНФ (62,5%), по сравнению со второй (33,3%) и третьей (25%) подгруппами. В первой подгруппе больных ХИК, отмечено достоверное (р<0,05) повышение встречаемости аДНК (75,5%), по сравнению со второй (40%) и третьей (50%) подгруппами. Встречаемость р-АЫСА, так же достоверно (р<0,05) выше в первой подгруппе (62,5%), по сравнению с третьей подгруппой (37,5%) А, так как, именно аутоантитела являются одним из диагностических критериев аутоиммунных заболеваний, их высокое выявление позволяет предположить участие аутоиммунных механизмов в патогенезе ХИК у пациентов преимущественно первой подгруппы.

Больные крапивницей, генотип которых содержит две ОЯВ1-специфичности (*01, *03, *04, *08, *09, * 10), ассоциированные с развитием аутоиммунного процесса, нуждаются в дальнейшем наблюдении как группа риска манифестации данной патологии.

Учитывая достоверно (р<0,05) установленную ассоциацию со специфичностью БИВ 1*04 у выбранной группы больных ХИК, отражающую повышенный риск развития аутоиммунной патологии в данной категории пациентов, повышенную встречаемость аутоантител различных классов, являющихся одним из диагностических критериев аутоиммунных заболеваний и наличие клинических признаков аутоиммунной патологии - нельзя исключить участие аутоиммунных механизмов в патогенезе ХИК.

82

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Груздева, Мария Сергеевна, 2007 год

1. Акопян A.B., Алексеев Л.П., Хаитов P.M. Иммунологические и иммуногенетические аспекты периодической болезни. Иммунология, 1998, №1, с.4-6.

2. Алексеев Л.П., Ундрицов И.М., Болдырева М.Н., Трофимов Д.Ю., Якушева Л.М., Гуськова И.А., Василов Р.Г. Аллельный полиморфизм генов II класса HLA у 4 популяций различной расовой принадлежности. Иммунология, 1994, №5, с. 18-21.

3. Гервазиев В.Б., Сверановская В.В., Сибгатуллина H.A. Патогенетические механизмы хронической крапивницы. Вестник РАМН 2003, №4, с. 49-50.

4. Гуськова И.А. Полиморфизм генов HLA II класса в трех популяциях различной рассовой принадлежности. Авторефератдисс. На соискание ученой степени к.б.н. М., 1999, с. 54-59.

5. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. Москва: «Фармарус Принт». 1998, 252 стр.

6. Гущин И.С. Антигистаминные препараты (Пособие для врачей). Москва. 2000, 55 стр.

7. Ляпин C.B., Тотолян A.A. Антинуклеарные антитела: лабораторные тесты и диагностическое значение. Медицинская иммунология. 2001, т.З, № 1, с. 35-50.

8. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы. Издание 2-е (дополненное и переработанное). Под ред. акад. РАМН P.M. Хаитова. Москва 2001, 120с.

9. Потехин O.E., Малышев B.C. Современное состояние иммунологической диагностики аутоиммунных заболеваний. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000, №1, с. 44-49.

10. Пыцкий В.И., Андрианова Н.В., Артамасова A.B. Аллергические заболевания. М., «Триада-Х», 1999, с. 372.

11. Ревматические болезни. Руководство для врачей. Под редакцией В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. Москва «Медицина», 1997, 520 с.

12. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. М.: Мир, 2000, -592 с.

13. Справочник по иммунотерапии. Санкт-Петербург, «Диалог». 2002, 478 стр.

14. Феденко Е.С. Современные представления о крапивнице. Consilium-Medicum, 2000, 2(5), с. 188-193.

15. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М., ВИНИТИ РАН, 2001, с.57-99.

16. Хаитов P.M., Алексеев JI. П. Система HLA и регуляция иммунного ответа. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000, №8, с. 7-16.

17. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Предназначение иммунной системы: выполнение физиологических функций, обеспечивающих генетическое постоянство внутренней среды организма. Физиология и патология иммунной системы. 2004, №9, с.3-14.

18. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М., Медицина, 2000, с. 352.

19. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999.

20. Alan L. Schocket., M.D., M.S.H.A. Chronic urticaria: pathophysiology and etiology, or the what and why. Allergy and Asthma Proceedings. 2006, v. 27(2), p.90-95.

21. Arshad S.H., Badu K.S., Holgate S.T. Anti-IgE therapy in asthma and allergy.London, Martin Dunitz, 2001, 67 p.

22. Asero R. Chronic idiopatic urticaria: a family study. Ann allergy Astma Immunol. 2002, 89(2), p. 195-196.

23. Barlow R.J., Warburton F., Watson F., Black A.K., Greaves M.W. Diagnosis and incidence of delayed pressure in patients with chronic urticaria. Am. Acad. Dermatol, 1993, v. 29(6), p.954-958.

24. Barlow R.J., Black A.K., Greaves M.W. treatment of severe chronic urticaria with cyclosporin A. Eur J Dermatol. 1993, v.3, p.273-275.

25. Bar-Sela S., Reshef Т., Mekori Y.A. IgE antithyroid microsomal antibodies in a patient with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 1999, v.l03(6), p.1216-1217.

26. Becker H., Meyer M., Paul E. Remission ratio of chronic urticaria — spontaneous healing or result of eradication of Helicobacter pylori infection? Hautarzt 1998, v. 49, p. 907-911.

27. Berard F, Saint-Mezard P, Cousin F, Mecheri S, Nicolas JF. Immunological and non immunological mechanisms in urticaria .Ann Dermatol Venereol. 2003, v. 130(1), p. 10-15.

28. Bindslev-Lenser S., Finzi A., Greaves M.W., Camarasa J., Ortonne J.P., Schopf E., Tennstedt D. Chronic urticaria: diagnostic recommendations. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2000, v. 14(3),

29. HLA Polimorphism: Origin and Maintenace. In: HLA 1997, Terasaki and D.Gjertson. 1998, v.4, p. 1-7.

30. Champion R.H. Urticaria: then and now. Br J Dermatol. 1988, v. 119(4), p.427-436.

31. Champion R.H., Roberts S.O., Carpenter R.G., Roger J.H. Urticaria and angioedema- a review of 554 patients. Br J Dermatol. 1969, v.81, p. 588-597.

32. Dezfoulian B, Khalil Z, de la Brassinne M. Urticaria and systemic diseases. Rev Med Liege. 2003, v.58(12), p. 751-756.

33. Fagiolo U., Cancian M., Bertollo L., et al. Inhibitori effect of heparin on skin reactivity to autologous serum in chronic idiopatic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 1999, v. 103, p. 1143-1147.

34. Grattan C.E., Francis D.M., Slater N.G., Barlow R.J., Greaves M.W. Plasmapheresis for severe, unremitting, chronic urticaria. Lancet. 1992, v. 339(8801), p. 1078-1080.

35. Grattan C.E.H., Odonnel B.F., Francis D.M., Niimi N., Barlow R.J., Seed P.T., Kobza Black A., Greaves M.W. Randomized doubli-blind study of cyclosporin in chronic idiopathic urticaria. Br J Dermatol. 2000, v. 143(2), p.365-372.

36. Grattan C.E.H., Powell S., Humphreys F.; British Association of Dermatologist. Management and diagnostic guidelines for urticaria and angioedema. Br J Dermatol. 2004, v. 144(4), p. 708-714.

37. Grattan C.E.H., Wallington T.B., Warin R.P. et al. A serological mediator in chronic idiopathic urticaria: a clinical, immunological,and histological evaluation. Br J Dermatol. 1986, v.l 14, p.583-590.

38. Grattan C.E.H.,Boon A.P., Eady R.A.J., Winkelmann R.K. The pathology of the autologus serum skin test response in chronic urticaria resembles IgE- mediated late-phase reactions. Int Arct Allergy Appl Immunol. 1990, v.93, p. 198-204.

39. Grattan CE, Sabroe RA, Greaves MW. Chronic urticaria. J Am Acad Dermatol. 2002, v. 46(5), p.645-660.

40. Grattan CE. Basophils in chronic urticaria. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001, v. 6(2), p.139-140.

41. Greaves M.W. Autoimmune urticaria. Clinical Reviews in allergy and Immunology. 2002, v.23, p. 171-184.

42. Greaves M.W. Autoimmune urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2000, v.105, p.664-672.

43. Greaves M.W. CIU and Helicobacter pylori- not directly causative, but cold there be a link? ACI International. 2001, v. 13(1), p. 23-26.

44. Greaves M.W., Kaplan A.P. Urticaria and angioedema. New York: Marcel Dekker, 2004.

45. Greaves M.W., Sabroe R.A. Allergy and the skin. I-Urticaria. BMJ, 1998, v.316, p. 1147-1150.

46. Greaves MW, Kaplan PA Urticaria and Angioedema. New York: Marcel Dekker. 2004, p.362.

47. Greaves MW, O'Donnell BF. Not all chronic urticaria is "idiopathic"! Exp Dermatol. 1998, v. 7(1), p. 11-13.

48. Greaves MW, Sabroe RA. ABC of allergies. Allergy and the skin. I

49. Urticaria. BMJ. 1998, v. 316, p. 1147-1150.

50. Greaves MW. Chronic idiopathic urticaria. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003, v. 3(5), p.363-368.

51. Greaves MW. Pathophysiology of chronic urticaria. Int Arch Allergy Immunol. 2002, v. 127(1), p. 3-9.

52. Gruber B.L., Baeza M., Marchese M., et al. Prevalence and functional role of anti-IgE autoantibodies in urticarial syndromes. J Invest Dermatol. 1988, v. 90, p.213-217.

53. Haas N., Hermes B., Henz B.M. Adhesion molecules and cellular infiltrate: histology of urticaria. Journal of Investigative Dermatology SympProc. 2001, v.6, p. 110-113.

54. He S., Gaca M.D., Walls A.F. A role for tryptase in the activation of human mast cells: modulation of histamine release by tryptaseandinhibitors of tryptase. J Garmacol Exp Ther. 1998, v. 286(1), p.289-297.

55. Hein R. Chronic urticaria: impact of allergic inflammation.Allergy. 2002, v.57, p.19-24.

56. Henderson C.A., Higher A.S. Urticaria associated with thyrotoxicosis. Clin Exp Dermatol. 1995, v. 20(2), p. 173-174.

57. Heus D.U., Zuberbier T., Grabbe J., Monroe E et al. Urticaria. Clinical, diagnostic and therapeutic aspects. Berlin: Springer, 1998, 210 p.

58. Heymann W.R. Chronic urticaria and angioedema associated with thyroid autoimmunity: review and therapeutic implications. J Am Acad Dermatol. 1999, v.40, p.229-232.

59. Hide M., Francis D.M., Grattan C.E., Hakimi J., Kochan J.P., Greaves M.W. Autoantibodies against the high-affiniti IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N Engl J Med. 1993, v. 328(22), p.1599-1604.

60. Jamis J., Warin R.P. An assessment of the roie of Candida albicans and food yeasts in chronic urticaria. Br. J. Dermatol. 1971, v. 84, p. 227232.

61. Kaplan A.P. Chronic urticaria new concepts regarding pathogenesis and treatment. Curr Allergy Asthma Rep. 2002, v. 2(4), p.263-264.

62. Kaplan A.P. Chronic urticaria: pathogenesis and treatment. J Allergy Clin Immunol. 2004, v.l 14, p.465-474.

63. Kikuchi Y, Fann T, Kaplan AP. Antithyroid antibodies in chronic urticaria and angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2003, v. 112(1), p.218.

64. Leznoff A. Cronic urticaria. Can. Fan Phisician. 1998, v. 44, p. 21702176.

65. Liutu M., Kalimo K., Uksila J., Kalimo H. Etiologic aspects of chronic urticaria. Int. J. Dermatol. 1998, v. 37(7), p.551-519.

66. Longley J., Duffy T.P., Kohn S. The mast cell and mast cell disease. J Am Acad Dermatol. 1995, v.32, p. 545-561.

67. Marone G, Spadaro G, Palumbo C, Condorelli G.The anti-IgE/anti-FcepsilonRIalpha autoantibody network in allergic and autoimmune diseases. Clin Exp Allergy. 1999, v. 29(1), p. 17-27.

68. Marsland A.M. Autoimmunity and complement in the pathogenesis of chronic urticaria.Curr Allergy Asthma Rep. 2006, v. 6(4), p.265-269.

69. Michaelsson G., Juhlin L. Urticaria induced by preservatives and dye additives in food and drugs. Br. J. Dermatol. 1973, v. 88(6), p.525-532.

70. Monroe E. Review of HI antihistamines in the treatment of chronic idiopathic urticaria. Cutis. 2005, v. 76(2); p. 118-126.

71. Mullis K.B., Faloona F. Specific synthesis of DNA in vitro via polymerase catalyzed chain reaction. Methods Enzymol, 1987, v. 155, p. 335-350.

72. Nakamuna M.C., Nakamuna R.M. Contemporary concepts of autoimmunity and autoimmune diseases. J Clin Lab Anal, 1992, v.6, p. 275-289.

73. Napoli DC, Freeman TM. Autoimmunity in chronic urticaria and urticarial vasculitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2001, v. 1(4), p.329-336.

74. O'Donnell, O'Neill CM, Francis DM, Niimi N, Barr RM, Barr RM, Barlow RJ, Kobza Black A, Welsh KI, Greaves MW. Human leucocyte antigen class II associations in chronic idiopathic urticaria. Br. J. Dermatol. 1999, v. 140(5), p.853-858.

75. O'Donnel B.F., Barr R.M., Black A.K., Francis D.M., Kermani F., Niimi N., Barlow R.J., Winkelmann R.K., Greaves M.W. Intravenous immunoglobulin in autoimmune cronic urticaria. Br J Dermatol. 1998, v. 138(1), p. 101-106.

76. Olszewska Z, Michalak I. Urticaria vasculitis (urticaria venulitis). Przegl Dermatol. 1982, v.69(3), p. 185-191.

77. Oztas P., Onder M. Et al. Is there any relationship between human leucocyte antigen class II and chronic urticaria? Yonsei Medical Jornal. 2004, v. 45(3), p.392-395.

78. Paul E., Bodeker R.H. Treatment of chronic urticaria with terfenadine and ranitidine: a randomized double-blind study in 45 patients. Eur J Clin Pharmacol. 1986, v.31, p.277-280.

79. Reeves GE, Boyle MJ, Bonfield J, Dobson P, Loewenthal M. Impact of hydroxychloroquine therapy on chronic urticaria: chronic autoimmune urticaria study and evaluation. Intern Med J. 2004, v. 34(4), p. 182-186.

80. Roger W., Fox M.D. Chronic urticaria: mechanism and treatment. Allergy and Asthma Proc. 2001, v. 22(2), p.97-100.

81. Sabroe R.A., Francis D.M., Barr R.M., Black A.K., Greaves M.W. Anti-Fc(epsilon)RI autoantibodies and basophil histamine releasability in chronic idiopathic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 1998, v. 102(4), p. 651-658.

82. Sabroe R.A., Grattan C.E.H., Francis D.M., Barr R.M., Black A.K., Greaves M.W. The autologous serum skin test: a screening test for autoantibodies in chronic urticaria. Br J Dermatol. 1999, v. 140, p. 446452.

83. Sabroe R.A., Greaves M.W. The patogenesis of chronic idiopathic urticaria. Arch Dermatol. 1997, v. 133, p. 1003-1008.

84. Sabroe R.A., Poon E., Orchard G.E et al. Cutaneus inflammatory cell infiltrate in chronic idiopathic urticariacomparison of patients with and without anti-Fcepsilon RI or anti-IgE autoantibodies. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, v. 40, p. 484-493.

85. Samochocki Z. Diagnostic problem of ordinary chronic urticaria. Pol Merkuriusz Lek. 2003, v. 14(84), p.557-558.

86. Schocket AL. Chronic urticaria: pathophysiology and etiology, or the what and why. Allergy Asthma Proc. 2006, v.27(2), p.90-95.

87. Schwartz L.B. Mast cells and their role in urticaria. J. Am. Acad. Dermatol. 1991, v.25, p. 190-204.

88. Sharma J.K., Miller R. Chronic urticaria: review of the literature. J Cutan Med surg. 1999, v. 3(4), p.221-228.

89. Sibbald R. G., Cheema A.S., Losinski A., Tarlo S. Chronic urticaria. Evaluation of the role of physical, immunologic, and other contributoriy factors. Int. J. Dermatol. 1991, v. 30(6), p. 381-386.

90. Stadler B.M., Pachlopnik J., Vogel M., Horn M., Miescher S. Conditional autoantibodies in urticaria patients: a unifying hypothesis. J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2001, v. 6(20), p. 150-152.

91. Stibich AS, Schwartz RA. Papular urticaria. Cutis. 2001, v. 68(2), p.89-91.

92. Tedeschi A, Airaghi L, Lorini M, Asero R.Chronic urticaria: a role for newer immunomodulatory drugs? Am J Clin Dermatol. 2003, v. 4(5), p.297-305.

93. Toubi E., Kessel A., Avshovich N. Clinical and laboratori parameters in predicting chronic urticatria duration: a prospective stady of 139 patients. Allergy. 2004, v.59, p.896-873.

94. Wai Y.C., Sussman G.L. Evaluating chronic urticaria patients for allergies, infections or autoimmune disorders. Clin.Rev. Allergy Immunol. 2002, v. 23(2), p. 185-193.

95. Wedi B., Kapp A. Helicobacter pylori infection in skin diseases: a critical appraisal. Am J Clin Dermatol. 2002, v. 3, p. 273-282.

96. Wedi B., Raar U., Kapp A. Chronic urticaria and infections. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2004, v. 4, p. 387-396.

97. Yell Ja., Mbuagbaw J., Bürge S.M. Cutaneus manifestetion of lupus erythematosus. Br J Dermatol., 1996, v. 135(3), p. 355-362.

98. Zauli D, Deleonardi G, Foderaro S, Grassi A, Bortolotti R, Ballardini G, Bianchi FB. Thyroid autoimmunity in chronic urticaria. Thyroid autoimmunity in chronic urticaria. Allergy Asthma Proc. 2001, v. 22(2), p.93-95.

99. Zuberbier T. et al. EAACI/ GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria. Allergy. 2006, v. 61, p. 321-331.

100. Zuberbier T. et al. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy. 2006, v. 61, p. 316111. ^cft'erbier T., Chantraine-Hess S., Harmann K., Czarnetzki B.M.

101. Psevdoallergen-free diet in the treatment of chronic urticaria. Acta Derm Venereol (Stockh). 1995, v.75, p.484-487.

102. Zweiman B. Chronic urticaria and systemic diseases. Curr Allergy Asthma Rep. 2003, v. 3(6), p. 455-457.