Значение фактора времени в химиолучевом лечении неоперабельного местно-распространённого немелкоклеточного рака лёгкого III стадии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Соловьева Екатерина Петровна

• Соловьева Екатерина Петровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Соловьева Екатерина Петровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Факторы, влияющие на эффективность консервативного 15 лечения неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого III стадии (обзор литературы)

1.1. Стандартные лечебные подходы при неоперабельном 16 немелкоклеточном раке лёгкого III стадии

1.2. Принципы химиотерапии неоперабельного рака лёгкого

1.3. Биологические факторы, определяющие эффективность 22 радио- и химиотерапии

1.4. Ускоренная репопуляция клоногенов, как механизм радио- и 29 химиорезистентности опухоли

1.5. Значение времени до начала специального лечения после 31 установления диагноза

1.6. Оптимальное время начала и продолжительность лучевой 34 терапии

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика больных

2.1.1. Выборка для госпитального анализа выживаемости при 38 неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого

2.1.2. Выборка для популяционного анализа выживаемости

2.2. Характеристика методов лечения

2.2.1. Лучевая терапия

2.2.2. Химиотерапия

2.3. Методы статистического анализа 46 ГЛАВА 3. Фактор времени при последовательной химиолучевой

терапии неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого 3 стадии

3.1. Значение выбора первого метода лечения в 49 последовательной химиолучевой терапии неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого III стадии

3.2. Время до старта любого лечения, как фактор прогноза 54 выживаемости при неоперабельном немелкоклеточном раке

лёгкого III стадии

3.3. Время до окончания лучевой терапии, как фактор прогноза 59 выживаемости при неоперабельном немелкоклеточном раке

лёгкого III стадии

3.4. Время ожидания лучевой терапии после индукционной 63 химиотерапии, как фактор прогноза выживаемости при неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого III стадии

ГЛАВА 4. Динамика частоты применения лучевой и химиолучевой

терапии и выживаемость при немелкоклеточном раке лёгкого III стадии: популяционный анализ по данным канцер-регистра Архангельской области

4.1. Динамика частоты применения лучевой и химиолучевой 65 терапии при раке лёгкого

4.2. Динамика выживаемости и факторы прогноза при 68 немелкоклеточном раке лёгкого III стадии: популяционный

анализ

4.3.Последовательность применения лучевой и химиотерапии 79 при неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого III

стадии: популяционный анализ ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКОД - Архангельский клинический онкологический диспансер АОКР - Архангельский областной канцер-регистр БД - база данных

БДХ - рак, без дополнительных характеристик БПВ - беспрогрессивная выживаемость ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ВСТ - время до старта специального лечения ВУО - время удвоения объёма опухоли

Гр - Грей (единица поглощённой дозы ионизирующего излучения) ГФ - гиперфракционирование ДИ - доверительный интервал

ИНХОЛТ - Интервал между Началом ХТ и Окончанием ЛТ иХТ - индукционная химиотерапия КТ - компьютерная томография

Л-МРЛ - локализованный мелкоклеточный рак лёгкого ЛТ - лучевая терапия Ме - Медиана Мес. - месяцы

МКБ10 - международная классификация болезней ВОЗ 10 пересмотра

НМРЛ - немелкоклеточный рак лёгкого

нНМРЛ - неоперабельный немелкоклеточный рак лёгкого

ОВ - общая выживаемость

ОНВ - общая наблюдаемая выживаемость

ОР - Отношение рисков

ОСВ - опухолеспецифическая выживаемость

О-ХЛТ - одновременная ХЛТ

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография РЛ - рак лёгкого

ТФ - традиционное фракционирование

УГФ - ускоренное гиперфракционирование

УГФЭД - ускоренное гиперфракционирование с эскалацией дозы

УФ - ускоренное гиперфракционирование

ХЛТ - химиолучевая терапия

ХТ - химиотерапия

ЧР - частичная регрессия

AUC - area under curve

CHART - Continuous Hyperfractionated Accelerated Radiation Therapy ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR - Epithelial Growth Factor Receptor, рецептор фактора роста эпителия EP - схема химиотерапии цисплатин и этопозид ESMO - Европейское общество медицинской онкологии

ICDO-3 - гистологический код злокачественной опухоли ВОЗ, классификация 3 пересмотра

IMRT - лучевая терапия, модулированная по интенсивности

SEER - Survival, Epidemiology and End Results - объединение популяционных

регистров в Соединённых Штатах Америки

SER - время от старта любого лечения до дня окончания ЛТ - (Start any treatment before the End of Radiotherapy) X2 - хи-квадрат

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение фактора времени в химиолучевом лечении неоперабельного местно-распространённого немелкоклеточного рака лёгкого III стадии»

Актуальность проблемы.

Рак лёгкого (РЛ) в течение последних десятилетий является самым часто выявляемым онкологическим заболеванием и ведущей причиной смерти. В 2012 году было зарегистрировано 1,8 млн. новых случаев РЛ [112], что составляет около 12% всех злокачественных опухолей, и 1,2 млн погибших от этой опухоли [129]. Большинство больных РЛ погибают от этого заболевания, причём показатель летальности на первом году с момента установления диагноза один из самых высоких среди всех злокачественных опухолей [75], в Российской Федерации 52,4%, в Архангельской области 56,2% [26, 29, 37, 66]. Более 80% случаев РЛ составляют немелкоклеточные морфологические варианты, в числе которых выделяют плоскоклеточный, железистый и крупноклеточный рак [ 187]. Согласно прогнозам ВОЗ, к 2020 от РЛ ежегодно будут умирать около 2 млн человек в мире [112].

Стандартными лечебными подходами в лечении неоперабельного немелкоклеточного РЛ (нНМРЛ) III стадии являются лучевая и химиотерапия [10]. Совместное использование ЛТ и ХТ в настоящее время является общепризнанным подходом [77, 92] с пятилетней выживаемостью 20-30% и медианой выживаемости от 17 до 28 месяцев [4, 88, 100, 101, 160] при этом, по данным метаанализов (Аирепп, О^оигке), только одновременная ХЛТ даёт преимущество в выживаемости перед ЛТ за счёт достоверного возрастания числа тяжёлых лучевых реакций и ассоциированных с лечением смертей. [81, 164]. При этом приверженность к протоколу химиотерапии даже в успешных исследованиях составляет не более 50% [190].

Последовательное применение ХТ и ЛТ не приводит к улучшению результатов, но в рутинной клинической практике является стандартным

подходом [108]. Последовательный подход приводит к увеличению общего времени лечения за счёт ожидания терапии после установления диагноза и промежутков между этапами лечения [188].

В ряде клинических исследований показано, что увеличение времени до старта специальной терапии (ВСТ) неоперабельного НМРЛ оказывает негативное влияние на прогноз [96, 153, 161]. В то же время, в других исследованиях [111, 138, 150] такой взаимосвязи не выявлено. Важно учесть, что большинство исследований по оценке роли ВСТ при ЛТ/ХЛТ являлись одноцентровыми, включали гетерогенные когорты пациентов, как с ранними, так и поздними стадиями РЛ, получавших ЛТ по разным методикам [96, 138, 141, 153, 161].

Перед исследованиями, посвящёнными лечению нНМРЛ III стадии, по нашим сведениям, цель оценки влияния времени начала ЛТ после индукционной ХТ (иХТ) на выживаемость ранее не ставилась. Но, по данным El Sharouni [109], увеличение времени ожидания до старта ЛТ после иХТ приводило к значимому увеличению размеров опухоли. При мелкоклеточном РЛ в метаанализе De Ruysscher D., et al. [104], включавшем 6 рандомизированных исследований, было показано, что при длительности промежутка между началом лечения и окончанием ЛТ менее 30 дней выживаемость была значимо выше, чем при более позднем времени назначения ЛТ (ОР=0,62, ДИ 0,49-0,80, р=0,003). Учитывая то, что время удвоения плоскоклеточного рака лёгкого, оцененное на биологической модели, приводит к снижению локального контроля при ЛТ на 0,31% ежедневно [109, 176], целесообразно её перемещение на более ранние этапы ХЛТ и при НМРЛ.

Применимость результатов клинических исследований в рутинной практике может быть оценена с помощью популяционных исследований на основе данных популяционных раковых регистров. В ряде стран такие исследования были проведены также для оценки частоты применения методов лечения и их влияния на выживаемость больных РЛ (Booth et al., 2010 [86]; Vinod et al., 2012 [186]). В России популяционные регистровые исследования при РЛ редки. В Архангельской области популяционный канцер-регистр (АОКР) действует с 1993

г. Это даёт возможность проводить популяционные анализы выживаемости. Все вышесказанное предопределило необходимость проведения настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования:

Дать клинико-эпидемиологическую оценку значимости фактора времени и последовательности методов консервативного лечения неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого. Задачи исследования:

1. Провести анализ выживаемости больных нНМРЛ III стадии в зависимости от очерёдности применения компонентов последовательной химиолучевой терапии

2. Оценить прогностическую значимость времени задержки начала и длительности промежутков между этапами специального лечения больных нНМРЛ III стадии

3. Оценить влияние числа курсов индукционной ХТ и общей её длительности на выживаемость больных нНМРЛ III стадии при последовательной химиолучевой терапии

4. Провести популяционный анализ частоты использования и соответствия рекомендуемым стандартам методов специального лечения при нНМРЛ III стадии

5. Дать характеристику предикторов общей выживаемости при нНМРЛ III стадии на популяционном уровне

6. Провести популяционный анализ выживаемости больных неоперабельным НМРЛ III стадии в зависимости от метода консервативного лечения

Научная новизна исследования

Проведён углублённый ретроспективный клинический анализ эффективности последовательной химиолучевой терапии при неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого III стадии, установлено преимущество ХЛТ, начинающейся с облучения по критериям общей выживаемости.

Впервые в России оценено влияние времени задержки начала специального консервативного лечения и промежутков между его этапами на его исход при неоперабельном НМРЛ III стадии, показано, что увеличение числа курсов индукционной ХТ ассоциировано с ухудшением прогноза общей выживаемости.

Впервые в России по данным Архангельского областного канцер-регистра проведён популяционный анализ соответствия методов лечения локализованного немелкоклеточного рака лёгкого стандартно рекомендуемым; установлено, что лечение, соответствующее стандартам, получают менее 50% больных.

Впервые в России проведена популяционная оценка значения последовательности методов консервативного лечения при неоперабельном НМРЛ III стадии, в многофакторном анализе установлено независимое преимущество ХЛТ, начинающейся с облучения.

Теоретическое значение

Теоретически обоснована и продемонстрирована на серии ретроспективных клинических анализов концепция общего времени лечения, как фактора прогноза выживаемости при консервативном лечении неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого. Установлено негативное влияние на прогноз позднего начала лучевой терапии при последовательной ХЛТ, что может отражать негативную роль ускоренной репопуляции клоногенов опухоли. Это также свидетельствует о том, что предупреждение ускоренной репопуляции клоногенов рака, с

клинической точки зрения, перевешивает риски, связанные с токсическими эффектами облучения исходно распространённых по объёму опухолей.

На значительном количестве наблюдений из регионального канцер-регистра, охватывающем 15-летний период, обоснована и продемонстрирована возможность популяционного анализа общей (наблюдаемой) и опухолеспецифической выживаемости онкологических больных (на примере локализованного немелкоклеточного рака лёгкого) в зависимости от метода лечения в условиях наличия достоверной информации о времени и причинах смерти больных, а также сведений о видах проведённого лечения из госпитального регистра.

Практическая значимость

В результате ретроспективного клинического анализа, основанного на 139 больных нНМРЛ III стадии, получавших последовательный вариант ХЛТ, установлено, что раннее начало ЛТ приводит к улучшению общей выживаемости. Этот результат, требующий проверки в проспективном анализе, может привести к изменению современной практики назначения исходной химиотерапии.

Популяционная оценка выживаемости при НМРЛ характеризует организацию помощи этим больным и отражает рутинную практику на данной территории. Это позволяет в дальнейшем планировать и перераспределять ресурсы здравоохранения с целью улучшения качества лечения и увеличения продолжительности жизни. Преимущество ХЛТ с первичной ЛТ в популяционном анализе даёт основание рекомендовать эту последовательность в клинической практике.

Внедрение в практику

На основании результатов нашего анализа, в клинической практике ГБУ АО АКОД при лечении пациентов, страдающих неоперабельным местно-распространённым немелкоклеточным раком лёгкого III стадии, индукционная ХТ ограничивается двумя курсами.

Использованные в исследовании методы популяционной оценки выживаемости могут быть применены в территориях, располагающих действующими популяционными раковыми регистрами. Для корректной оценки факторов, влияющих на показатели заболеваемости и выживаемость необходим достаточный по времени (не менее 10 лет) опыт ведения регистра, сведения (кодировки) об использованных методах лечения и корректные, своевременные данные о смерти пациентов. По итогам работы планируется издание методических рекомендаций, монографии. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии и клинической онкологии Северного государственного медицинского университета (г. Архангельск) для преподавания студентам лечебного, педиатрического, стоматологического и медико-профилактического факультетов, а также врачам, обучающимся на факультете повышения квалификации по специальности онкология.

Методология и методы исследования

Основная часть диссертационного исследования посвящена клиническому анализу эффективности радикальной химиолучевой терапии у 149 больных неоперабельным немелкоклеточным раком лёгкого III стадии в рамках ретроспективного исследования. Выбранная когорта разделена на группы сравнения 1) по методу консервативного лечения (ЛТ либо ХТ), применённому первым; 2) по времени задержки старта любого лечения после установления диагноза (до и более 30 дней); по длительности промежутка между этапами

лечения (до и более 21 дня). При ХТ в качестве первого метода также оценено влияние на прогноз времени окончания ЛТ (менее и более 150 дней), а также количества курсов ХТ.

Оценка степени влияния на общую выживаемость указанных временных параметров проведена с помощью актуарного метода, а также метода Каплана Майера с представлением кривых выживаемости и расчётом значимости различий по log-rank. Коррекция на неравномерность распределения по основным исходным критериям (пол, возраст, гистологический вариант, локализация, стадия опухоли) проведена с помощью регрессии Cox.

Регистровая популяционная оценка наблюдаемой (общей) выживаемости больных НМРЛ в АО за 15 лет, в период с 2000 по 2014 г. проводилась актуарным методом путём построения таблиц дожития, а также с использованием метода Kaplan-Meier и расчётом значимости различий по log-rank. Анализ факторов прогноза выживаемости и количественной оценки степени их влияния на риск смерти от НМРЛ проводили с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Cox.

Положения, выносимые на защиту

1. При последовательной ХЛТ по поводу неоперабельного НМРЛ III стадии лечение, начинающееся с ЛТ сопровождается более высокой выживаемостью по сравнению с ХЛТ, начинающейся с ХТ.

2. Задержка старта лечения и увеличение промежутка времени между его этапами не оказывает значимого влияния на прогноз РЛ, что, вероятно, обусловлено большей вероятностью раннего начала лечения более агрессивно текущих опухолей.

3. Увеличение числа курсов индукционной ХТ в химиолучевом лечении НМРЛ III стадии приводит к ухудшению выживаемости больных и неприемлемо клинически и экономически.

4. Согласно данным популяционного анализа, химиолучевое лечение РЛ III стадии, начинающееся с ЛТ, оказывает независимое положительное влияние на прогноз общей выживаемости.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии по онкологии, лучевой диагностике и лучевой терапии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск) Минздрава России» 25.02.2016 г. Основные её положения доложены:

• на XXXIX-XXXXI Ломоносовских чтениях СГМУ (г. Архангельск, 2010-15 гг.);

• на IV-IVX Архангельских международных медицинских конференциях молодых учёных и студентов (г. Архангельск, 2010-2015 гг.);

• на IV Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2012» (Москва, 2012)

• на научно-практической конференции АКОД «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (г. Архангельск, 2012-2015 гг.);

• на Невском радиологическом форуме (г. Санкт-Петербург, 2012-2014 гг.);

• на 18 ECCO - 40 ESMO Европейском раковом конгрессе (г. Вена, Австрия, 2015)

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 21 научная работа, 5 из них являются статьями в научных изданиях из списка ВАК, 11 - в материалах конференций, в том числе 2 - международных конгрессов.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения с выводами, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы. Работа изложена на 131 странице текста компьютерной вёрстки (Times New Roman, кегль 14 pt, интервал 1,5), включает 19 таблиц и 23 рисунка. Библиографический указатель содержит ссылки на работы 75 русскоязычных и 118 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. Факторы, влияющие на эффективность консервативного лечения неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого III стадии (обзор

литературы)

Рак лёгкого в течение последних десятилетий является самым часто выявляемым онкологическим заболеванием и ведущей причиной смерти. В 2012 году было зарегистрировано 1,8 млн. новых случаев РЛ [112], что составляет около 12% всех злокачественных опухолей, и 1,2 млн погибших от этой опухоли [129]. Большинство больных РЛ погибают от этого заболевания, причём показатель летальности на первом году с момента установления диагноза один из самых высоких среди всех злокачественных опухолей, в Российской Федерации 52,4%, в Архангельской области 56,2% [29, 34, 37, 66].

Более 80% случаев РЛ составляют немелкоклеточные морфологические варианты, в числе которых выделяют плоскоклеточный, железистый и крупноклеточный рак [10, 48, 187]. В большинстве стран мира 5-летняя выживаемость при немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) не превышает 20 -30% [69, 130, 171].

Местно-распространённые опухоли (III стадия) представляют собой достаточно разрозненную группу. Согласно рекомендациям панели экспертов ESMO [108], они могут быть разделены на три группы:

1. операбельные больные (оккультная N2 при первичной операции по поводу раннего РЛ, исходно операбельные случаи IIIA стадии);

2. потенциально операбельные больные (больные с выраженной сопутствующей патологией, операбельность которых на основе функциональной оценки должен определять консилиум);

3. исходно неоперабельные больные (IIIB стадия, выраженная инфильтрация средостения).

В конечном итоге, группу неоперабельных больных составляют большинство больных НМРЛ III стадии и более 35% всех впервые выявленных пациентов с РЛ при первичном обращении [49, 73, 76]. Поэтому очевидна актуальность совершенствования стандартно рекомендуемых методов консервативной терапии этой формы рака - лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (ХТ) [12, 25, 35, 48, 50]. В данном обзоре мы постарались провести анализ значения временного фактора и других биологических и физических факторов при использовании этих методик.

1.1. Стандартные лечебные подходы при неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого III стадии

Стандартными лечебными подходами в лечении неоперабельного немелкоклеточного РЛ III стадии являются лучевая и химиотерапия. Совместное использование ЛТ и ХТ в настоящее время является общепризнанным подходом с пятилетней выживаемостью 20-30% и медианой выживаемости от 17 до 28 месяцев [88, 100, 101, 160] при этом, по данным метаанализов (Auperin, O'Rourke), только одновременная ХЛТ (О-ХЛТ) даёт преимущество в выживаемости перед ЛТ [81, 152]. Последовательное применение ХТ и ЛТ в различных последовательностях не приводит к улучшению результатов.

Так, в исследовании Auperin et al., включавшем индивидуальные данные пациентов из 6 рандомизированных исследований (1205 больных), было показано, что О-ХЛТ уменьшает локальное прогрессирование (Отношение рисков (ОР) = 0,77, р = 0,01) и приводит к существенной прибавке в общей выживаемости (ОВ) (ОР 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ), 0,74-0,95, р = 0,004), с абсолютным преимуществом 5,7% на 3 года и 4,5% в 5 лет.

В исследовании Cochrane (O'Rourke), собравшем индивидуальные данные 25 исследований (3752 больных) одновременная ХЛТ сравнена с только ЛТ и последовательной ХЛТ. Одновременная ХЛТ была более эффективна по сравнению с ЛТ (19 исследований) по критериям риска смерти от любой

причины (ОР 0,71, 95% ДИ 0,64 - 0,80; 1607 больных) и беспрогрессивной выживаемости (ОР 0,69, 95% ДИ 0,58 - 0,81; 1145 больных). Было показано преимущество одновременного подхода перед последовательным по ОВ (ОР 0,74, 95% ДИ 0,62 - 0,89; 702 больных), что представляет 10%-ю прибавку в 2-летней выживаемости. Все эти преимущества были достигнуты за счёт достоверного возрастания числа тяжёлых лучевых реакций и ассоциированных с лечением смертей.

Предметом изучения являются также доза ЛТ [ 1, 88, 119], внедрение современных методов облучения (IMRT [95, 117, 140, 142, 170, 185, 192], IGRT [102, 103]), новые химиопрепараты [84, 108, 127] и комбинации [43, 47, 55, 56, 79], таргетные препараты [21, 53, 121, 148, 157, 159, 163, 169], возможность консолидирующей ХТ при положительном исходе ХЛТ [ 83, 97, 118, 135]. Все эти новые подходы дают многообещающие результаты, но пока являются экспериментальными.

Важность этих анализов трудно переоценить, однако необходимо отметить, что они были основаны на данных рандомизированных исследований с достаточно жёсткими критериями включения: ХЛТ получали только больные с благоприятными клиническими характеристиками. При этом приверженность к протоколу химиотерапии даже в успешных исследованиях составляет не более 50% [190]. Экстраполяция результатов этих исследований на всю популяцию больных РЛ III стадии, вероятно, невозможна. Также как трудно определить строгие критерии отбора на одновременную и даже последовательную ХЛТ. В практике значительная часть больных не получает химиотерапию даже в последовательном режиме [11, 24, 70, 173]. При этом очевидно, что сочетание ЛТ и ХТ, и даже просто использование специального лечения при РЛ III стадии возможно только у части больных. Некоторое прояснение в этом вопросе могут дать популяционные исследования.

Так, популяционное исследование, проведённое по данным Архангельского областного канцер-регистра за период с 2000 по 2013 г. (всего 2020 больных), показало, что специальное лечение при III стадии РЛ получают

только 42% пациентов. При этом хирургическое, лучевое, химиолучевое лечение и химиотерапию получили 8%, 11%, 13% и 21% больных, соответственно. Из 177 больных немелкоклеточным РЛ, получивших ХЛТ, только 5 проведено одновременное лечение. Медиана опухолеспецифической выживаемости (ОСВ) при ЛТ и ХЛТ составила 12,5 (95% ДИ 11,1-14,4) и 16,8 (95% ДИ 14,5-18,9) месяцев, р=0,095, ОВ - 12,3 (95% ДИ 10,6-14,1) и 16,7 (95% ДИ 14,5-18,6) месяцев, р=0,036, соответственно. После коррекции на неравномерно распределённые между этими подгруппами исходные факторы, включая возраст и подстадию процесса, различия в показателях ОСВ и ОВ стали значимыми: ОР для ХЛТ составила 0,72 (95% ДИ 0,56-0,92), р=0,008 и 0,69 (95% ДИ 0,55-0,87), р=0,002, соответственно (Вальков с соавт.) [19].

В исследовании по данным SEER [106], при распространенных (III-IV стадия) формах немелкоклеточного РЛ, по сводным данным за 2007-2011 гг., 26% больных в США не получали специального лечения. Важно отметить, что только 2% больных этой категории получали хирургическое лечение и 6% - его сочетание с ЛТ или ХЛТ. В другом анализе SEER было впервые выявлено что конформные методики радиотерапии были связаны с более высокими показателями выживаемости, сравнительно с 2 D радиотерапией [123].

В канадском исследовании из провинции Британская Колумбия (2000 -2007 гг.) из 2365 больных НМРЛ III стадии исходно хирургическое лечение получили 12% больных. Лучевая терапия и ХТ применены у 78 и 31% больных, соответственно. Пропорция леченных с радикальной целью возросла с 21% до 35%. При этом ХЛТ получали 19% больных, большинство из них (18%) - в одновременном варианте. Медиана выживаемости после хирургического, лучевого/химиолучевого, паллиативного и симптоматического лечения составляла 30, 21, 8 и 5 месяцев, соответственно (p<0,001) [186].

Но у популяционных исследований имеется существенный недостаток: в большинстве раковых регистров не учитываются важные клинические факторы, такие как общее состояние больных, тяжесть сопутствующей патологии, детальная характеристика методов диагностики и лечение и пр.

Итак, химиолучевое лечение, предпочтительнее в одновременном варианте, является декларированным стандартным лечебным подходом в лечении неоперабельного НМРЛ, но его охват, и, главное, эффективность в общей популяции остаются пока предметом изучения. Главным в этой связи остаётся вопрос о соотношении эффективности и токсичности в экстраполяции на неотобранных больных.

Важным вопросом является изучение временных параметров лечения в связи с биологическими особенностями эпителиальных злокачественных опухолей лёгкого. Анализу этих параметров посвящены следующие разделы.

1.2. Принципы химиотерапии неоперабельного рака лёгкого

Согласно рекомендациям консенсуса экспертов, принятых на второй конференции ESMO по раку лёгкого [108], оптимальным режимом химиотерапии считается комбинация на основе препаратов платины. В соответствии с первым уровнем доказательности, цисплатин используется в комбинации с этопозидом, винорельбином или другими винкалкалоидами [ 84]. Опубликовано два мета-анализа, адресованных этому вопросу. Нойа К. et а1. [127] проанализировали восемь исследований (2948 больных) и сообщили о высокой частоте ответа на терапию с использованием цисплатина по сравнению с карбоплатином без достоверной разницы в выживаемости (ОР 1,050; 95% ДИ 0,907-1,216; Р=0,515). Анализ в подгруппах показал, что пациенты, получавшие цисплатин в комбинации с паклитакселом, гемцитабином или доцетакселом имели статистически значимое преимущество ОВ в сравнении с группой получивших карбоплатин в тех же комбинациях (ОР 1,106, 95% ДИ 1,005 -1,218; Р=0,039).

В недавнем метаанализе Ardizzoni et а1 [79] (9 рандомизированных исследований, 2968 пациентов) наблюдали значимое повышение частоты ответа в группе пациентов, получавших цисплатин, чем у пациентов, получавших карбоплатин (30% против 24% соответственно, ОР=1,37, 95% ДИ 1,16-1,61,

Р<0,001) без существенной разницы в выживаемости (ОР=1,07, 95% ДИ 0,99 -1,15, P=0,100). Авторы обнаружили взаимодействие между гистологической структурой опухоли и использованием препаратов нового поколения; пациенты с неплоскоклеточным РЛ имели преимущество в выживаемости, когда лечение проведено на основе цисплатина (ОР=1,12; 95% ДИ 1,01-1,23 и ОР=1,11; 95%ДИ 1,01-1,21 соответственно). У пациентов, получавших карбоплатин, более вероятен риск развития тромбоцитопении по сравнению с пациентами, получавшими цисплатин (ОР = 2,27, 95% ДИ 1,71 - 3,01, P <0,001). Химиотерапия на основе цисплатина более часто сопровождалась диспепсией (ОР=0,42, 95% ДИ 0,33-0,53, P<0,001) и нефротоксичностью (ОР=0,37, 95% ДИ 0,15-0,88, P=0,018) в сравнении с карбоплатином.

Эффективность «дуплетной» химиотерапии на основе производных платины в общей группе пациентов достигает плато с частотой ответа около 30%, медианой времени выживаемости 10 месяцев и частотой 1-летней выживаемости около 30% [43]. Недостатки традиционных схем химиотерапии подчёркивают неотложную необходимость в более эффективных и лучше переносимых лекарственных препаратах, и схемах лечениях [45, 71, 72]. Учитывая плато активности, разумно предположить, что с помощью только традиционной химиотерапии дальнейшего прогресса достичь нельзя. Поэтому предпринимается множество попыток улучшить исход стандартной терапии на основе производных платины путём добавления новых биологических препаратов к различным дублетным схемам химиотерапии.

В настоящее время, обсуждая алгоритм терапии первой линии распространённого НМРЛ необходимо учитывать результаты больших рандомизированных исследований III фазы. В этих исследованиях изучали пеметрексед [169] - новый многоцелевой антифолат, бевацизумаб [115] моноклональное антитело, направленное против сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF), цетуксимаб [ 157] -моноклональное антитело против EGFR, и ингибиторы тирозинкиназы EGFR -эрлотиниб [163] и гефитиниб [121]. Наличие мутаций EGFR определяет

пациентов с наибольшей вероятностью эффекта терапии ингибиторами тирозинкиназы [148]. Сравнение результатов двукомпонентной химиотерапии с препаратами платины и таргетной терапии показало б0льшую частоту опухолевых регрессий и увеличение продолжительности жизни без проявлений прогрессирования при целенаправленном воздействии тирозинкиназных ингибиторов и подавлении рецепторов эпидермального фактора роста. В настоящее время роль таргетной терапии в лечении III стадии НМРЛ окончательно не оценена и используется только в рамках клинических исследований. Однако, некоторым пациентам с определёнными сопутствующими заболеваниями могут быть предложены альтернативные схемы лечения: цисплатин в монорежиме, карбоплатин в основе химиолучевого метода, последовательный режим химиотерапии и лучевой терапии или даже одна лучевая терапия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соловьева Екатерина Петровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акимов А.А., Ильин А.В. Роль фракционирования дозы в повышении эффективности лучевой терапии опухолей // Вопросы онкологии. 2005. № 6. С. 647-655.

2. Акимов А.А., Ильин А.В. Ускоренное гиперфракционирование: радиобиологическое обоснование и клинические проблемы // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2004. T. 49 (2). С. 40-50.

3. Акопов А.Л., Левашев Ю.Н. Эксплоративные торакотомии: причины неоперабельности немелкоклеточного рака лёгкого // Вопросы онкологии. T.48. - 2002. - № 1. - С. 78 - 81.

4. Арсеньев А.И., Барчук А.С., Канаев С.В., Шулепов А.В., Морозова Ю.А., Барчук А.А., Тарков С.А., Веденин Я.О. Сравнительный анализ эффективности методов лечения местнораспространенного и метастатического немелкоклеточного рака легкого // Вопросы онкологии. 2008. Т. 54. № 3. С. 281-286.

5. Балмуханов С.Б., Ефимов МЛ. О радиочувствительности злокачественных опухолей // Мед. радиол. 1973. -№ 12. с. 65-67.

6. Бальтер С.А. Основы клинической топометрии в онкологии // М. Медицина. - 1986.- с. 54-66.

7. Барабанова А.В., Гуськова А.К. Значение распределения поглощенных доз в объеме тела и исходов лучевого поражения // Мед. радиология. 1982. -№ 11. с. 53-57.

8. Бардычев М.С., Переслегин И.А. Лучевые реакции и повреждения, их профилактика и лечение // Клиническая рентгенология. Руководство под ред. Г.А. Зедгениздзе. - М. - 1985. - Т.5. - с. 90-113.

9. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения // М., 1985. -239 с.

10.Барчук А.С. Стандарты лечения немелкоклеточного рака легкого // Вестник РОНЦ. 2003. № 1. - С. 3-7.

11.Барчук А.С., Гельфонд М.Л., Арсеньев А.И., Короленко В.О., Васильев Д.В. Современные возможности паллиативного лечения рака легкого. // В сборнике «Курс лекций по паллиативной помощи онкологическим больным» под ред проф. Г.А.Новикова, проф. В.И.Чиссова, 2000г.

12.Барчук А.С., Левченко Е.В., Арсеньев А.И., Вагнер Р.И., Гельфонд М.Л., Барчук А.А., Лемехов В.Г., Канаев С.В., Ергнян С.М., Гагуа К.Э., Тимофеева Е.С., Бейнусов Д.С., Тарков С.А., Мамонтов О.Ю., Левченко Н.Е. Актуальные вопросы комбинированного лечения рака легкого // Вопросы онкологии. 2012. Т. 58. № 2. С. 253-259.

13.Беляев А.М., Барчук А.С., Мерабишвили В.М. Проблемы совершенствования онкологической помощи жителям северо-западного ФО // Поволжский онкологический вестник. 2011. Т. 1. № 1. С. 18-20.

14. Блинов Н.Н., Чулкова В.А. Роль психоонкологии в лечении в лечении онкологических больных // Вопросы онкологии. -1996, Т.42. №5, - С. 8689.

15.Бойко А. В., Черниченко А. В., Мещерякова И. А., Соколов Д. В. Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого // Практическая онкология. 2000. - № 3. - С. 24 - 28.

16. Бычков М.Б. Роль химиотерапии в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. М., 2000. С 10-13.

17.Бычков М.Б. Химиотерапия распространённого немелкоклеточного рака лёгкого// Вестник РОНЦ. -2003.- № 1.-С. 8-12.

18.Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Мардынский Ю.С. Асахин С.М., Кудрявцев Д.В., Акишин В.А. Ускоренные схемы фракционирования в лучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого. // Вопросы онкологии. —2003. —Т.49. №5. —С.647-651.

19.Вальков М.Ю., Скрипчак Ю.В., Соловьева Е.П., Вальков А.Ю., Асахин С.М. Методы лечения и исходы при местно-распространенном раке легкого III стадии: популяционный анализ. // Вестник российского научного центра рентгенорадиологии минздрава России. —2014. —Т.3, № 12. —С.7-14. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: http://vestnik.mcrr. u/vestnik/v14/papers/valkov_v14.htm (дата обращения: 06.12.2015).

20.Гарин А.М, Базин И.С. Справочное руководство по лекарственной терапии солидных опухолей. Москва: «ЧеРо». 2007. 300 с.

21.Гарин А.М. Молекулярные мишени современной лекарственной терапии опухолей // Материалы конгресса. XI Российский онкологический конгресс. - М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2007. С. 10-11.

22.Гладков О.А., Важенин А.В., Лукина Е.Ю. и др. Сравнительная эффективность лучевой терапии и химиолучевого лечения у больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легких // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - Т. 10. - № 1. - С. 8991.

23.Гоголин Д.В., Гулидов И.А., Мардынский Ю.С., Иванова И.Н., Рагулин Ю.А., Курсова Л.В. Ускоренное гиперфракционирование с неравномерным дроблением дневной дозы при лучевом и химиолучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого // Сибирский онкологический журнал. 2014. № 6. С. 5-9.

24. Давыдов М. И., Волков С. М., Полоцкий Б. Е. и др. Результаты лечения больных раком легкого. // В кн. "Выживаемость онкологических больных". -М. -Серия: онкология. -1989. -С. 2-12.

25. Давыдов М., Горбунова В., Локтионов К., Маренич А. Немелкоклеточный рак легкого (современные подходы к лечению). // Врач. —2007. —№1. — С.24-27.

26. Давыдов М.И, Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2007 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2009. 20 ф). С. 52 - 90.

27. Дубинин К.Н., Вальков М.Ю., Асахин С.М., Мардынский Ю.С., Золотков А.Г. Анализ результатов применения методики ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы в лучевом лечении немелкоклеточного рака легкого. // Экология человека. —2008. —№ 1. — С.17-21.

28. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Москва. ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий». 2014. 250 с.

29. Имянитов Е.Н. Фундаментальная онкология в 2014 году: обзор наиболее интересных открытий // Практическая онкология. 2015. - № 1. - С. 1 - 15.

30.Канаев С.В. Принципы и обоснования химиолучевого лечения злокачественных опухолей // Практическая онкология 2008. Т. 9, № 1 - С. 1 - 8.

31.Канаев С.В., Елизарова М.В., Ворогушин М.Ф., Будтов А.А., Шишов В.А. Проблемы перехода к современным технологиям лучевой терапии в отечественных клиниках // Медицинская физика. 2010. № 4. С. 17-28.

32.Канаев С.В., Новиков С.Н., Криворотько П.В., Бейнусов Д.С. Роль радионуклидных методов диагностики в определении тактики лучевого лечения у онкологических больных // Радиационная онкология и ядерная медицина. 2013. № 1. С. 70-74.

33.Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). // под ред. А.Д. Каприна. Москва: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий». 2015. 250 с.

34.Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. // М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. С. 20 - 95.

35.Киселева Е. С., Пицхелаури В. Г., Трахтенберг А. Х. и др. Кооперированные исследования в странах СЭВ по химиолучевому лечению больных раком легкого. // Мед. радиол. -1984. -№ 8. -C. 3-8

36. Консервативное лечение рака легкого. Под ред. В.А. Горбуновой. - М: Литтера. 2005. 128 с.

37.Красильников А.В., Потехина Е.Ф. Состояние онкологической помощи населению Архангельской области в 2012 году // Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях: материалы научно-практической конференции. - Архангельск: АКОД - 2013. - С. 8 -58.

38.Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Медведев В.Н., Матюхина Е.С., Эфендиев В. А. Суперфракционирование в лучевой терапии немелкоклеточного рака лёгкого // Российский онкологический журнал. 2003. - № 2. - С. 10 -14.

39.Лесков В. П., Мардынский Ю. С. Мультифракционирование дозы при лучевой терапии рака легкого различного гистологического строения. // Мед. Радиол. -1987. -№ 7. -С. 30-33.

40.Лесков В.П., Ларин Б.С., Мардынский Ю.С. Эффективность суперфракционированного облучения при лучевой терапии неоперабельного рака легкого. // Мед. Радиол. -1986. -Т.31. -№ 6. -C. 7-11.

41.Лукьянченко А.Б., Полоцкий Б.Е., Гальченко В.А., Алексеева Т.Р. Современные тенденции в лучевой диагностике немелкоклеточного рака лёгкого // Вестник РОНЦ. -2003. № 1. - С. 29 - 32.

42. Лучевая терапия в лечении неоперабельного местно-распространенного рака пищевода. Под общей редакцией Мардынского Ю.С., Валькова М.Ю. // М.: МЕДпресс-информ. 2008. С 160.

43.Манегольд К. Терапия немелкоклеточного рака легкого. Второе издание. —Бремен: UNI-MED, 2013. На русском языке под редакцией профессора Горбуновой В.А.

44.Мардынский Ю.С., Иванов В.Н., Лесков В.П., Ларин Б.С. Ослабление лучевых реакций при суточном дроблении дозы у больных раком легкого и пищевода. // Мед. радиол. -1982. -Т.27. -№ 3. -С.73-77.

45. Маренич А.Ф., Горбунова В.А., Родникова Е.Г., Феденко А.А., Колесник А.А. Разнообразие режимов комбинированной химиотерапии в лечении немелкоклеточного рака легкого // Трудный пациент. 2007. №1. С 31 -34.

46.Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика. Руководство для врачей. Часть II. - СПб. - 2015. - 248с.

47.Моисеенко В.М., Орлова Р.В., Барчук А.С., Лемехов В.Г., Королёва Л.А. и др. Современная химиотерапия распространённого немелкоклеточного рака лёгкого // Пособие для врачей. СПб., 1998. - с.14

48. Онкология. Справочник практического врача. Под ред. чл.-корр. И.В.Поддубной. - Москва: МЕДпресс-информ, 2009. 768с.

49. Орлова Р.В. Современное стандартное лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого с учётом стадии заболевания // Практическая онкология. 2000. - № 3. - С. 17 - 20.

50.Переводчикова Н.И. Химиотерапия немелкоклеточного рака лёгкого состояние проблемы в 2000 г. // Практическая онкология. 2000. - № 3. - С. 29 - 35.

51.Переслегин И. А. Лучевая терапия рака легкого. // В кн.: "Клиническая радиология". -М. "Медицина". -1981. -С. 8-15.

52.Противоопухолевая химиотерапия. Справочник. Под. ред. Н.И. Переводчиковой. - 2-е изд., доп. и переработанное. Москва: Медицина, 1993. 224 с.

53.Проценко С.А., Рудакова В.А. Терапия неоперабельного немелкоклеточного рака легкого гефитинибом у пациентов с мутациями в гене БОБЯ: фармакоэкономические аспекты. // Вопросы онкологии. -2015 (Т. 61). №4. -С. 676-680.

54.Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. // под ред. Н.И. Переводчиковой. Москва: Практическая медицина. 2005. 704 с.

55. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчиковой, Горбуновой В.А - 4-е изд., доп. - Москва: Практическая медицина. 2015. 688 с.

56.Сепиашвили Г.Г., Шаназаров Н.А., Некрасова О.В., Шунько Е.Л. Основные подходы к выбору лечебной тактики при

местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого // Современные проблемы науки и образования. 2011. № 6. С. 65.

57.Скрипчак Ю.В., Кононова Г.В., Асахин С.М., Левит М.Л., Пушкарева И.К., Вальков М.Ю. Лучевая терапия при мелкоклеточном раке легкого: эволюция, современное состояние, перспективы. // Сибирский онкологический журнал. —2011. —№ 6 (48). —С.74-82.

58.Скрипчак Ю.В., Кононова Г.В., Вальков М.Ю. с соавт. Высокая суммарная доза облучения улучшает выживаемость больных локализованной формой мелкоклеточного рака легкого: результаты одноцентрового ретроспективного анализа // Сибирский онкологический журнал 2013, №1 (55). -С. 5-11.

59.Скрипчак Ю.В., Кононова Г.В., Вальков М.Ю. с соавт. Лучевая терапия при мелкоклеточном раке легкого: эволюция, современное состояние, перспективы // Сибирский онкологический журнал. 2011. № 6 (48). С. 7482.

60.Соловьева Е. П. Асахин С.М., Вальков М.Ю. Роль времени задержки лучевой терапии в химиолучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого III стадии. // Сибирский онкологический журнал. —2015. —№4. —С.27-32.

61. Соловьева Е.П., Асахин С.М., Вальков М.Ю. Время до старта терапии, как фактор прогноза выживаемости больных местно-распространенным неоперабельным раком легкого // Вопросы онкологии. -2013 (Т. 59). №3, приложение, Т. 1. -С. 409.

62. Соловьева Е.П., Асахин С.М., Вальков М.Ю. Клиническая значимость задержки старта специального лечения у больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого III стадии: результаты собственного исследования и литературный обзор // Сибирский онкологический журнал. 2014. №3. с. 11-18.

63.Соловьева Е.П., Бурдаева О.Н., Асахин С.М., Вальков М.Ю. Роль времени ожидания лучевой терапии после индукционной химиотерапии на выживаемость при немелкоклеточном раке легкого III стадии. // Невский радиологический форум. Сб. науч. тр. —СПб, 2015. — С. 651-653.

64. Соловьева Е.П., Кононова Г.В., Вальков М.Ю. Выбор очередности метода консервативного лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого III стадии: ретроспективный анализ выживаемости. // Вестник РНЦРР Минздрава России. 2012. Т. 3. №: 12. С. 7. (URL:

http: //vestnik.rncrr.ru/vestnik/v 12/papers/solo_v 12 .htm (дата обращения 18.01.15)

65. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 году. Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. - Москва: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий». 2010. 196 с.

66. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году / Под ред. А.Д. Каприна. — ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. —2013. — С.20-95.

67.TNM Классификация злокачественных опухолей. Перевод и редакция проф. Блинова Н.Н. Шестое издание. С.-Петербург: Эскулап. 2003. 243 с

68.ТММ-классификация злокачественных опухолей. Пер. и ред. Н.Н. Блинова. 5-е издание. С.-Петербург: Эскулап., 1998. - 190 с.

69.Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Колобанов К.И. и др. Комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого III стадии. // Вестник РОНЦ. —2003. —№1. —С.50-54.

70.Тузиков С.А., Миллер С.В., Завьялов А.А. с соавт. Комбинированное лечение больных раком лёгкого // Тезисы в сборнике «Российская научно-практическая конференция по торакальной онкологии». Краснодар, 14-16 мая, 2003. - С. 42 - 43.

71.Тюляндин С.А. Молекулярная патология немелкоклеточного рака лёгкого как основа патогенетической терапии // Вестник РОНЦ. 2003. - № 1. - С. 55 - 60.

72.Тюляндин С.А. Молекулярная патология рака лёгкого: новые терапевтические возможности // Практическая онкология. 2000. - № 3. - С. 43 - 49.

73.Харченко В. П., Кузьмин И. В. Рак легкого. Руководство для врачей. // М. «Медицина». -1994. -480 с.

74.Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей // Л. "Медицина". -1979. -324 с.

75.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 году // под ред. В.И.Чиссова. Москва: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий». 2010. 196 с.

76.Alberg A J., Brock M W., Samet J M. Epidemiology of lung cancer: looking to the future. // J. Clin. Oncol. 2005. V. 23. Р. 3175-3185.

76a Allemani C, Weir H K, Coleman M., et al. incl. Valkov M. Global surveillance of cancer survival 1995-2009: analysis of individual data for 25676887 patients from 279 population-based registries in 67 countries (CONCORD-2) // THE LANCET ONCOLOGY. Published online November 26, 2014 http://dx.doi.org/10.10l6/S0140-6736(14)62038-9.

77.American Society of Clinical Oncology. Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small cell lung cancer. // J. Clin. Oncol. 1997. V. 15. P. 2996-3018.

78.Andre F., Grunenwald D., Pignon J.P., et al. Survival of patients with resected N2 non-small-cell lung cancer: evidence for a subclassification and implications. // Journal of Clinical Oncology, 2000. N. 18. P. 2981-9.

79. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, Fossella FV, Schiller JH, Paesmans M, Radosavljevic D, Paccagnella A, Zatloukal P, Mazzanti P, Bisset D, Rosell R; CISCA (CISplatin versus CArboplatin) Meta-analysis Group. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis // J Natl Cancer Inst. —2007. —Vol.99. — P.847-857.

80. Aupérin A, Le Péchoux C, Pignon JP, Koning C, Jeremic B, Clamon G, Einhorn L, Ball D, Trovo M. G, Groen H.J.M, Bonner J. A, Le Chevalier T, Arriagada R. Concomitant radiochemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients // Ann Oncol. —2006. —Vol.17. —P.473-83.

81. Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E, Curran WJ, Furuse K, Fournel P, Belderbos J, Clamon G, Ulutin HC, Paulus R, Yamanaka T, Bozonnat MC, Uitterhoeve A, Wang X, Stewart L, Arriagada R, Burdett S, Pignon JP. Meta-

analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol. —2010. —Vol.28. — P.2181-90.

82.Baumann M, Herrmann T, Koch R, et al. Final results of the randomized phase III CHARTWEL-trial (ARO 97-1) comparing hyperfractionated-accelerated versus conventionally fractionated radiotherapy in non-small cell lung cancer (NSCLC) // Radiother Oncol. —2011. —V.100. —P.76-85.

83.Bedano P.M, M. Neubauer, R. Ansari, R. Govindan, L. H. Einhorn, D. Bruetman, A. White, T. Breen, B. Juliar and N. HannaPhase III study of cisplatin (P) plus etoposide (E) with concurrent chest radiation (XRT) followed by docetaxel (D) vs. observation in patients (pts) with stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): An interim toxicity analysis of consolidation therapy. // J Clin Oncol (Meeting Abstracts). —2006. —V.24. —no. 18 —suppl 7043. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке:

http: //meeting.ascopubs. org/cgi/content/short/24/18_suppl/7043 (дата обращения 13.12.2015)

84.Besse B, Adjei A, Baas P, Meldgaard P, Nicolson M, Paz-Ares L, Reck M, F. Smit E, Syrigos K, Stahel R, Felip E, Peters S & Panel Members. 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer: non-small-cell lung cancer first-line/second and further lines of treatment in advanced disease // Ann Oncol. — 2014. —Vol.25. —P.1475-1484. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: https: //annonc.oxfordj ournals. org/content/25/8/1475.full .pdf+html (дата обращения 13.12.2015)

85.Bonner JA, McGinnis WL, Stella PJ, Marschke Jr F, Sloan JA, Shaw EG, Mailliard JA, Creagan ET, Ahuja RK, Johnson PA. The possible advantage of hyperfractionated thoracic radiotherapy in the treatment of locally advanced non-small cell lung carcinoma: results of a North Central Cancer Treatment Group Phase III Study. // Cancer. 1998. V. 82. P. 1037- 1048.

86.Booth C.M., Shepherd F.A., Peng Y., et al. Adoption of adjuvant chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a population-based outcomes study. // Journal of Clinical Oncology. 2010. V. 28. P. 3472-8. doi: 10.1200/Jra.2010.28.1709.

87.Bozcuk H., Martin C. Does treatment delay affect survival in non-small cell lung cancer? A retrospective analysis from a single UK centre // Lung Cancer. —2001. —V.34. —P.243-52.

88.Bradley JD, Paulus R, Komaki R, Masters G, Blumenschein G, Schild S, Bogart J, Hu C, Forster K, Magliocco A, Kavadi V, Garces YI, Narayan S, Iyengar P, Robinson C, Wynn RB, Koprowski C, Meng J, Beitler J, Gaur R, Curran W Jr, Choy H. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617) // Lancet Oncol. —2015. —Vol.16. —P.187-199. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке:

http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lancet+Oncol+16%3A187-199%2C+2015 (дата обращения 12.12.2015)

89.Burdett S., Stewart L., Rydzewska L. Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer. // Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006157. DOI: 10.1002/14651858.CD006157.pub2.

90.Butof R., Baumann M. Time in radiation oncology - keep it short! // J.Radiother. Oncol. —2013. —V.106. —P.271-275.

91.Cancer registration principles and methods. IARC Scientific Publications № 95. / Ed. Jensen O.M., Parkin D.M., MacLennan R., Muir C.S. and Skeet R.G. // International Agency for Research on Cancer. Lyon, France, 1991.

92.Cancer Research UK. Интернет-ресурс. -URL: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/world/ (дата обращения 06.08.2014)

93.Chandra V., Allen M.S., Nichols F.C. 3rd, et al. The role of pulmonary resection in small cell lung cancer. // Mayo Clinical Processings 2006. V. 81. N. 5. P. 619-24.

94.Charlson ME., Pompei P., Ales KL. et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis 1987; 40: 373-383.

95.Chen J, Hong J, Zou X, Lv W, Guo F, Hong H, Zhang W. Association between absolute volumes of lung spared from low-dose irradiation and radiation-induced lung injury after intensity-modulated radiotherapy in lung cancer: a retrospective analysis // Journal of Radiation Research. —2015. —Vol.56(6). —P.883-888. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: doi:10.1093/jrr/rrv057. (дата обращения 16.11.2015)

96.Christensen E.D., Harvald T., Jendresen M., Aggestrup S., Petterson G. The impact of delayed diagnosis of lung cancer on the stage at the time of operation // Eur J Cardiothorac Surg. —1997. —V.12. —P.880-4.

97.Colin P, Jovenin N, Ganem G, et al. Effect of paclitaxel-carboplatin (PC) consolidation chemotherapy after weekly PC concurrent chemo-radiotherapy (CCR) for patients with locally advanced non-small cell lung cancer (LA-NSCLC): 3-year definitive results of the B001-phase III GERCOR study. // J Clin Oncol. —2006. —V.24. —P.392.

98.Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 3.0. // U.S. Department of Health and Human Services. National Cancer Institute. 09.08.2006. P. 71.

99.Curran W J., Scott C B., Langer C J. et al. Long-term benefit is observed in a phase III comparaison of sequential vs concurrent chemo-radiation for patients with unresectable stage III NSCLC: RTOG 9410. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. V. 22. P. 621a, (abstr 2499).

100. Curran WJ, Jr, Paulus R, Langer CJ, Komaki R, Lee JS, Hauser S, Movsas B, Wasserman T, Rosenthal SA, Gore E, Machtay M, Sause W, Cox JD. Sequential vs concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung

cancer: randomized phase III trial RTOG 94 // J Natl Cancer Inst. —2011. — Vol.103(19). —R1452-60. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: doi: 10.1093/jnci/djr325. (дата обращения 13.12.2015)

101. De Ruysscher D, Botterweck A, Dirx M, Pijls-Johannesma M, Wanders R, Hochstenbag M, Dingemans A-M.C, Bootsma G, Geraedts W, Simons J, Pitz C, Lambin P. Eligibility for concurrent chemotherapy and radiotherapy of locally advanced lung cancer patients: a prospective, population-based study // Ann Oncol. —2009. —Vol.20. —P.98-102.

102. De Ruysscher D, Faivre-Finn C, Nestle U, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer recommendations for planning and delivery of high-dose, high-precision radiotherapy for lung cancer // J Clin Oncol. — 2010. —Vol.28. —P.5301-10.

103. De Ruysscher D, Vansteenkiste J: Chest radiotherapy in limited-stage small cell lung cancer: Facts, questions, prospects. // Radiother. Oncol. —2000. — Vol.55. —P.1-9.

104. De Ruysscher D., Pijls-Johannesma M., Bentzen S. M., et al. Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. —2006. —Vol.24. —P.1057-1063.

105. Delaney G., Barton M., Jacob S., Jalaludin B. A model for decision making for the use of radiotherapy in lung cancer. // Lancet Oncol. 2003. V.4. P. 120128.

106. DeSantis, C.E. Lin, C.C. Mariotto, A.B. et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2014. // CA: A Cancer Journal for Clinicians. —2014. —V.6. —P.252-71. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: http://dx.doi.org/10.3322/caac.21235 (дата обращения 07.12.2015)

107. Dillman R O., Herndon J., Seagren S .L. et al. Improved Survival in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: Seven-Year Follow-up of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 8433 Trial. // J. Natl. Cancer Inst. 1996. V. 88. N. 17. P. 1210-1215.

108. Eberhardt W. E. E., De Ruysscher D., Weder W., Le Péchoux C., De Leyn P., Hoffmann H., Westeel V., Stahel R., Felip E., Peters S.& Panel Members. 2nd ESMO Consensus Conference in Lung Cancer: locally advanced stage III non-small-cell lung cancer // Ann Oncol. —2015. —V.26. —P.1573-1588. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: doi: 10.1093/annonc/mdv187 (дата обращения: 03.12.15)

109. El Sharouni S Y, Kal H B, Battermann J J. Accelerated Regrowth of Non-Small-Cell Lung Tumours after Induction Chemotherapy // British Journal of Cancer. —2003.—V.89. —P.2184-2189.

110. Etiz D., Marks L.B., Zhou S.M, Bentel G.C., Clough R., Hernando M.L., et al. Influence of tumor volume on survival in patients irradiated for non-small-cell lung cancer. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. —2002. —V.53. —P.835-846.

111. Falk SJ, Girling DJ, White RJ, Hopwood P. Harvey A, Qian W, et al. Immediate versus delayed palliative thoracic radiotherapy in patients with unresectable locally advanced non-small cell lung cancer and minimal thoracic symptoms: randomised controlled trial. // BMJ. —2002. —V.325. —P.465.

112. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al; International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx?cancer=lung (дата обращения 13.12.2015)

113. Filderman A E., Shaw C., Matthay R A. Lung cancer. Part I: etiology, pathology, natural history, manifestations, and diagnostic techniques. // Invest. Radiol. 1986. V. 211. P. 80-90.

114. Fournel P.,Robinet G.,Thomas P. et. al. Randomized Phase III Trial of Sequential Chemoradiotherapy Compared With Concurrent Chemoradiotherapy in Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. // J. Clin. Oncol. 2005. V. 23. N. 25. P. 5910-5917.

115. Fujimura S., Suda S., Yamauchi A. et. al. Tumor doubling time and PPD skin test reactivity in resectable lung cancer. // J. Jpn. Lung Cancer Soc. 1979. V. 19. P. 135-142.

116. Furuse K., Fukuoka M., Masaaki M. et al. Phase III Study of Concurrent Versus Sequential Thoracic Radiotherapy in Combination With Mitomycin, Vindesine, and Cisplatin in Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. // J. Clin. Oncol. 1999. V. 17. N. 9. P. 2692-2699.

117. Galvin JM, Ezzell G, Eisbrauch A, Yu C, Butler B, Xiao Y, et al. Implementing IMRT in clinical practice: a joint document of the American Society for Therapeutic Radiology and Oncology and the American Association of Physicists in Medicine // Int J Radiat Oncol Biol Phys. —2004. —V.58(5) — P.1616-34.

118. Gandara D. R, Chansky K, Albain K. S, et al. Long-Term Survival with Concurrent Chemoradiation Therapy Followed by Consolidation Docetaxel in Stage IIIB Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Southwest Oncology Group Study (S9504) // Clinical Lung Cancer. —2006. —V.8. —P.116-121.

119. Gaspar L. E. Results of RTOG 0617 Reconsidered // The ASCO Post. — 2015. —V.6. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: http://www.ascopost.com/issues/april-10,-2015/results-of-rtog-0617-reconsidered.aspx (дата обращения 06.12.2015)

120. Geddes DM. The natural history of lung cancer: a review based on rates of tumour growth. // Br J Dis Chest. —1979. —V.73. —P.1-17.

121. Han JY, Park K, Kim SW, Lee DH, Kim HY, Kim HT, et al.First-SIGNAL: first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung // J Clin Oncol. —2012. — V.30. —P.1122-8. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22370314 (дата обращения 06.12.2015)

122. Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C, McGarry R, Arseneau J, Ansari R, et al. Phase III trial of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without œnsolidation docetaxel in patients with inoperable stage III non-

small-cell lung cancer: The Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology // J Clin Oncol. —2008. —V.10. —P.82-87.

123. Harris JP, Murphy JD, Hanlon Al, et al. A population based comparative effectiveness study of radiotherapy techniques in stage III non-small cell lung cancer. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. —2014. —V.88. —P.872-884. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: doi: 10.1016/j.ijrobp.2013.12.010. (дата обращения 06.12.2015)

124. Hasegawa M., Sone S., Takashima S., Li F., Yang Z.G., Maruyama Y. et al. Growth rate of small lung cancers detected on mass CT screening. // Br J Radiol. —2000. —V.73. —P.1252-1259.

125. Haslett K, Pottgen C, Stuschke M, Faivre-Finn C. Hyperfractionated and accelerated radiotherapy in non-small cell lung cancer // Journal of Thoracic Disease. —2014. —V.6. —P.328-335. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.11.06. (дата обращения 07.12.2015)

126. Hatton M., Hill R., Morgan S. et al. Continuous Hyperfractionated Accelerated RadioTherapy - Escalated Dose (CHART-ED): A Phase I study. // NCRI Cancer Conference. —2014. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: http://conference.ncri.org.uk/abstracts/2014/abstracts/B274.html (дата обращения - 05.07.2015)

127. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H et al. Meta-analysis of randomized clinical trials comparing Cisplatin to Carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol. —2004. —V.22. —P.3852-3859.

128. Jacob S., Hovey E., Ng W., et al. Estimation of an optimal chemotherapy utilisation rate for lung cancer: an evidence-based benchmark for cancer care. // Lung Cancer. 2010. N. 69. P. 307-314.

129. Jemal A., Bray F., Center M.M. et al. Global cancer statistics. // CA Cancer J. Clin. —2011. —V.61. —P. 69-90.

130. Jemal A., Siegel R., Ward E., et al. Cancer statistics 2007. // A Cancer Journal of Clinicians. 2007. V. 57. P. 43-66.

131. Jensen A.R., Mainz J., Overgaard J. Impact of delay on diagnosis and treatment of primary lung cancer. // Acta Oncol. —2002. —V.41. —P.147-52.

132. Jeremic B., Koning C. Induction Chemotherapy Before Chemoradiation in Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Failure After Failure, Again and Again.// J Clin Oncology. 2008. V.26. P. e1-e2.

133. Jeremic B., Shibamoto Y., Acimovic L. et al. Initial versus delayed accelerated hyperfractionated radiation therapy and concurrent chemotherapy in limited stage small-cell lung cancer: a randomized study. // J. Clin. Oncol. — 1997. —V.15. —P.893-900.

134. Jung, H., Kruger, H. J., Brammer, I., Zywietz, F. & Beck-Bornholdt, H. P. Cell population kinetics of the rhabdomyosarcoma R1H of the rat after single doses of Xrays // Int. J. Radiat. Biol. —1990. —V.57. —P.567-589.

135. Kelly K., Gaspar L E., Chansky K. et al. Low incidence of pneumonitis on SWOG 0023: A preliminary analysis of an ongoing phase III trial of concurrent chemoradiotherapy followed by consolidation docetaxel and Iressa/placebo maintenance in patients with inoperable stage III non-small cell lung cancer. // Journal of Clinical Oncology. 2005. V. 23. N. 16. P. 7058.

136. Kim JJ, Tannock IF. Repopulation of cancer cells during therapy: An important cause of treatment failure // Nat. Rev. Cancer. —2005. —V.5. — P.516-525.

137. Kiura K., Ueoka H., Segawa Y. et al. Phase I/II study of docetaxel and cisplatin with concurrent thoracic radiation therapy for locally advanced non-small-cell lung cancer. // British Journal of Cancer. 2003. V. 89. P. 795-802.

138. Koyi H., Hillerdal G., Branden E. Patient's and doctors' delays in the diagnosis of chest tumors. // Lung Cancer. 2002. V. 35. P. 53-7.

139. Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E, et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in nonresectable non-smallcell lung cancer: first analysis of a randomized trial in 353 patients // J Natl Cancer Inst. —1991. —V.83. —P.417-23.

140. Liao ZX, Komaki RR, Thames Jr HD, Liu HH, Tucker SL, Mohan R, et al. Influence of technologic advances on outcomes in patients with unresectable, locally advanced nonsmall-cell lung cancer receiving concomitant chemoradiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. —2010. —V.76. —P.775-81.

141. Liberman M., Liberman D., Sampalis J.S., Milder D.S. Delays to surgery in non-small-cell lung cancer // Can J Surg. —2006. —V.49. —R31-36.

142. Lievens Y, Nulens A, Gaber MA, et al. Intensity-modulated radiotherapy for locally advanced non-small-cell lung cancer: a dose-escalation planning study // Int J Radiat Oncol Biol Phys. —2011. — V.80.—P.306-13.

143. Lim E, Baldwin D, Beckles M, et al. Guidelines on the radical management of patients with lung cancer // Thorax. —2010. —V.65. —P.1-27.

144. Machtay M, Paulus R, Moughan J, et al. Defining local-regional control and its importance in locally advanced non-small cell lung carcinoma: a Radiation Therapy Oncology Group analysis // J Thorac Oncol. —2012. —V.7. —P.716-22.

145. Mackillop WJ, Bates JH, O'Sullivan B, Withers HR. The effect of delay in treatment on local control by radiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 1996. —V.34. —P.243-250.

146. Malaise, E. & Tubiana, M. Growth of the cells of an experimental irradiated fibrosarcoma in the C3H mouse // Hebd. Seances Acad. Sci., Ser. D, Sci. Nat. —1966. —V.263. —P.292-295.

147. Mauguen A, Le Pechoux C, Saunders MI, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in lung cancer: an individual patient data metaanalysis // J Clin Oncol. —2012. —V.30. —P.2788-97.

148. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma // N Engl J Med. —2009. —V.361 —P.947-957.

149. Movsas B., Moughan J., Komaki R., et al. Radiotherapy patterns of care study in lung carcinoma. // Journal of Clinical Oncology. 2003. V. 21.P. 45534559.

150. Myrdal G., Lambe M., Hillerdal G., Lamberg K., Agustsson Th., Stahle E. Effect of delays on prognosis in patients with non-small cell lung cancer // Thorax. —2004. —V.59. —P.45-49.

151. Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982 (ECOG)

152. O'Rourke N., Roqué i Figuls M., Farré Bernado N. et al. Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. // Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 6. Art. No.: CD002140. DOI: 10.1002/14651858.CD002140.pub3.

153. O'Rourke N, Edwards R. Lung cancer treatment waiting times and tumour growth. // Clin Oncol (R Coll Radiol). —2000. —V.12. —P.141-144. [PubMed: 10942328]

154. Perez CA, Stanley K, Grundy G, et al. Impact of irradiation technique and tumor extent in tumor control and survival of patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung: report by the Radiation Therapy Oncology Group // Cancer. —1982. —V.50. —P.1091-9.

155. Pignon J.P., Arriagada R., Ihde D.C., et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. // New England Journal of Medicine. 1992. V. 327. N. 23. P. 1618-24.

156. Pijls-Johannesma M.C.G., De Ruysscher D., Lambin P., et al. Early versus late chest radiotherapy for limited stage small cell lung cancer. // Cochrane Database Syst. Rev. —2004. —V.4. CD004700.

157. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, von Pawel J, Krzakowski M, Ramlau R, Vynnychenko I, Park K, Yu CT, Ganul V, Roh JK, Bajetta E, O'Byrne K, de Marinis F, Eberhardt W, Goddemeier T, Emig M, Gatzemeier U; FLEX Study Team. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial // Lancet. —2009. —V.373. —P.1525-31. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: doi: 10.1016/S0140-6736(09)60569-9. (дата обращения 10.11.2015)

158. Ramnath N., Dilling T.J., Harris L.J., et al. Treatment of stage III non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. // Chest. 2013. N. 143. P. e314S-40S. doi: 10.1378/chest.12-2360.

159. Reck M, von Pawel J,Zatloukal P, et al. Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: Results from a randomised phase III trial (AVAiL) // Ann Oncol. —2010. —V.21. —P.1804-1809.

160. Rigas JR, Kelly K. Current treatment paradigms for locally advanced nonsmall cell lung cancer // J Thorac Oncol. —2007. —V.2. —R77-85.

161. Robinson E, Mohilever J, Zidan J, Sapir D. Delay in diagnosis of cancer. Possible effects on the stage of disease and survival. // Cancer. —1984. —V.54. —P.1454-1460.

162. Robinson L.A., Ruckdeschel J.C., Wagner H. Jr. et al. Treatment of non-small cell lung cancer-stage IIIA: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). // Chest. 2007. N. 132. P. 243S-265S.

163. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. // Lancet Oncol. —2012. —V.13. — P.239-46.

164. Rowell NP, O'Rourke NP. Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD002140.

165. Saunders M, Dische S, Barrett A, et al. Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: mature data from the randomised multicentre trial. CHART Steering committee // Radiother Oncol. —1999. —V.52. —P. 137-48.

166. Sause W, Kolesar P, Taylor S IV, et al. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non-small cell lung cancer: Radiation

Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group // Chest. —2000. —V.117. —P.358-64.

167. Sause WT, Scott C, Taylor S, et al. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results of a phase III trial in regionally advanced, unresectable non-small-cell lung cancer // J Natl Cancer Inst. —1995. —V.87. —P.198-205.

168. Scagliotti G V., Szczesna A., Ramlau R. et al. Docetaxel-based induction therapy prior to radiotherapy with or without docetaxel for non-small-cell lung cancer. // British Journal of Cancer. 2006. V. 94. P. 1375-1382.

169. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol. —2008. —V.26. —P.3543-3551.

170. Sher, D. J., Koshy, M., Liptay, M. J. and Fidler, M. J. Influence of conformal radiotherapy technique on survival after chemoradiotherapy for patients with stage III non-small cell lung cancer in the National Cancer Data Base // Cancer. —2014. —V.120. —P.2060-2068. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: doi: 10.1002/cncr.28677 (дата обращения 06.12.2015)

171. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. // CA Cancer J Clin. 2012. V. 62. P. 10-29. (URL:

http: //onlinelibrary.wiley. com/doi/10.3322/caac .20138/pdf (дата обращения 10.01.2015)

172. Stewart FA, Dцrr W. Milestones in normal tissue radiation biology over the past 50 years: from clonogenic cell survival to cytokine networks and back to stem cell recovery // Int J Radiat Biol. —2009. —V.85. —P. 574-86.

173. Strom HH, Bremnes RM, Sundstrom SH, Helbekkmo N, Aaseb0 U. How Do Elderly Poor Prognosis Patients Tolerate Palliative Concurrent Chemoradiotherapy for Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Stage III? A Subset Analysis From a Clinical Phase III Trial // Clin Lung Cancer. —

2015. —V.16. —P.183-92. Интернен-ресурс. Доступен по ссылке: doi: 10.1016/j.cUc.2014.08.005. (дата обращения 23.10.2015)

174. Szczepanski L, Trott K. R. Post-irradiation proliferation kinetics of a serially transplanted murine adenocarcinoma // Br. J. Radiol. —1975. —V.48 —P.200-208.

175. Takada M., Fukuoka M., Kawahara M., et al.: Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. // Journal of Clinical Oncology. 2002. V. 20. N. 14. P. 3054-60.

176. Tannock IF. Combined modality treatment with radiotherapy and chemotherapy. Radiother Oncol. 1989. V.16. P. 83 - 101.

177. The diagnosis and treatment of lung cancer (update): full guideline (January 2011) 227 p. Available at:

http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11885/53195/53195.pdf.

178. Turrisi A.T., Kim K., Sause W., et al. Observations after 5 year follow-up of intergroup trial 0096: 4 cycles of cisplatin(p) etoposide (e) and concurrent 45 Gy thoracic radiotherapy (TRT) given in daily (QD) or twice-daily fractions followed by 25 Gy PCI. survival differences and patterns of failure (Meeting abstract). // ASCO Annual Meeting.—1998. —Abstr. # 1757.

179. Tyldesley S., Boyd C., Schulze K., et al. Estimating the need for radiotherapy for lung cancer: an evidence-based, epidemiologic approach. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; V. 49. P. 973-985.

180. Unkelbach J, Craft D, Salari E, et al. The dependence of optimal fractionation schemes on the spatial dose distribution // Phys Med Biol. —2013. —V.58. —P.159-67.

181. Usuda K., Saito Y., Sagawa M., Sato M., Kanma K., Takahashi S., Endo C., Chen Y., Sakurada A., Fijimura S. Tumor doubling time and prognostic assessment of patients with primary lung cancer. // Cancer. 1994. V. 74. P. 2239-2244.

182. van Baardwijk A, Reymen B, Wanders S, et al. Mature results of a phase II trial on individualised accelerated radiotherapy based on normal tissue constraints in concurrent chemo-radiation for stage III non-small cell lung cancer // Eur J Cancer. —2012. —V.48. —P.339-46.

183. van Baardwijk A, Wanders S, Boersma L, et al. Mature results of an individualized radiation dose prescription study based on normal tissue constraints in stages I to III non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol. —2010. —V.28. —P.1380-6.

184. van Meerbeeck J. P., Kramer G. W. P. M., Van Schil P. E. Y., et al. Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lung cancer. // Journal of National Cancer Institute. 2007. V. 99. N. 6. P. 442-450.

doi: 10.1093/jnci/djk093

185. Veldeman L, Madani I, Hulstaert F, De Meerleer G, Mareel M, De Neve W, et al. Evidence behind use of intensity-modulated radiotherapy: a systematic review of comparative clinical studies // Lancet Oncol. —2008. —V.9. — P.367-75.

186. Vinod SK, Wai E, Alexander C, Tyldesley S, Murray N. Stage III non-small-cell lung cancer: population-based patterns of treatment in British Columbia, Canada // J Thorac Oncol. —2012. —V.7. —P.1155-1163. doi: 10.1097/JT0.0b013e31824fea07.

187. Visbal A L., Leighl N B., Feld R. et al. Adjuvant chemotherapy for early stage non-small cell lung cancer // Chest. —2005. —V.128. —P. 2933-2943.

188. Wang Li, Correa C.R, Hayman A.J, Zhao L, Cease K., Brenner D. et al. Time to Treatment in Patients with Stage III Non-Small Cell Lung Cancer. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. —2009. —V.74. —P.790-795.

189. Willner J, Baier K, Caragiani E, Tschammler A, Flentje M. Dose, volume, and tumor control prediction in primary radiotherapy of non-small-cell lung cancer. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. —2002. —V.52. —P.382-389.

190. Winton T, Livingston R, Johnson D, Rigas J, Johnston M, Butts C, Cormier Y, Goss G, Inculet R, Vallieres E, Fry W, Bethune D, Ayoub J, Ding K, Seymour L, Graham B, Tsao MS, Gandara D, Kesler K, Demmy T, Shepherd F. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer // N Engl J Med. —2005. —V.352. —P.2589-97.

191. Withers, H. R., Taylor, J. M. & Maciejewski, B. The hazard of accelerated tumour clonogen repopulation during radiotherapy // Acta Oncol. —1988. — V.27. —P.131-146 .

192. Yom SS, Liao Z, Liu HH, Tucker SL, Hu CS, Wei X, et al. Initial evaluation of treatmentrelated pneumonitis in advanced-stage non-small-cell lung cancer patients treated with concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. —2007. —V.68. — P.94-102.

193. Zatloukal P., Petruzelkab L., Zemanovab M. et al. Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. // Lung Cancer. 2004. V. 46. P. 87—98.