Возможности химиолучевого лечения больных местно-распространенным неоперабельным раком желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Ружникова, Анна Алексеевна

• Ружникова, Анна Алексеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ружникова, Анна Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СТР.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА ЖЕЛУДКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология рака желудка

1.2. Принципы лечения местно-распространенного неоперабельного

рака желудка

1.2.1. Лечение местно-распространенного неоперабельного рака желудка, направленное на продление жизни

1.2.1.1. Химиотерапия или симптоматическая терапия?

1.2.1.2. Монохимиотерапия или полихимиотерапия?

1.2.1.3. Выбор режима полихимиотерапии

1.2.1.4. Новые цитостатики

1.2.1.5. Таргетная терапия

1.2.1.6. Лучевая терапия

1.2.2. Лечение местно-распространенного неоперабельного рака желудка, направленное на снятие симптомов

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ НЕОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

2.1. Клиническая характеристика больных раком желудка

2.1.1. Ретроспективное исследование

2.1.2. Проспективное исследование

2.2. Характеристика использованных методов лечения больных

местно-распространенным неоперабельным раком желудка

2.2.1. Методы лучевого лечения

2.2.2. Паллиативная химиотерапия

2.2.2.1. Ретроспективное исследование

2.2.2.2. Проспективное исследование

2.3. Хирургические методы в диагностике неоперабельности и

лечении симптомов

2.4. Критерии эффективности лечения

2.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ НЕОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА (РЕТРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

3.1. Характеристика выживаемости

3.2. Факторы прогноза выживаемости (регрессия Сох)

3.3. Обсуждение

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ НЕОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА (ПРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

4.1. Выживаемость без прогрессирования

4.2. Вторичные критерии эффективности лечения

4.3. Обсуждение

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ И ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ НЕОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА (ПРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

5.1. Побочные эффекты лучевой терапии

5.2. Побочные эффекты химиотерапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности химиолучевого лечения больных местно-распространенным неоперабельным раком желудка»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Несмотря на мировые тенденции снижения заболеваемости, рак желудка (РЖ) остается одним из самых распространенных заболеваний в мире и представляет собой актуальную проблему современной онкологии. В структуре глобальной онкологической заболеваемости РЖ занимает четвертое место после рака легкого, молочной железы и толстой кишки. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире ежегодно регистрируется около 1 млн новых случаев РЖ [104, 142]. Заболеваемость в Российской Федерации (РФ) в 2011 г. составила 26,8 на 100 тыс. населения [51]. Риск РЖ возрастает пропорционально возрасту, причем в 64% всех случаев заболевания возникают у больных старше 60 лет [72].

В Российской Федерации, и Архангельской области (АО) в частности, РЖ на протяжении многих лет также занимал первое место среди злокачественных заболеваний и лишь в 1990 г. пропустил вперед рак легкого. В последние годы отмечалось значительное снижение показателей заболеваемости РЖ, что отражает общероссийскую тенденцию. Максимальная заболеваемость РЖ в АО установлена в 1970 г. - 58,0 на 100 тыс. населения, после чего этот показатель снизился до 48,5 в 1980 г., а в 2002 г. он достиг минимального значения и составил 33,5 на 100 тыс. населения, что соответствует общероссийским показателям [15, 28, 51]. В то же время для АО характерна сравнительно высокая заболеваемость РЖ как в целом, так и среди женщин - стандартизованный показатель в 2011 г. составил 30,4 на 100 тыс. (в среднем по России - 21,4) населения [28, 51].

Смертность от РЖ в 2011 г. в РФ составила 23,2 на 100 тыс. населения, в АО - 29,6 на 100 тыс. населения, что также выше общероссийских показателей [28, 51]. Таким образом, можно констатировать, что накопления находящихся

под диспансерным наблюдением больных РЖ практически не происходит. В первую очередь это связано с удручающим состоянием ранней диагностики, высоким уровнем первичной запущенности опухоли.

Среди впервые выявленных с данной патологией по данным В.И. Чиссова с соавт., в 2011 г. I - II стадии болезни диагностированы у 27,2% больных, III стадия обнаружена у 26,4% и IV - у 41,4% пациентов [51]. В связи со скрытым течением этой опухоли на ранних, I - II, стадиях она выявляется не более чем у четверти больных [2, 12, 18]. Значительная часть пациентов, по данным разных авторов, имеют неоперабельные местно-распространенные опухоли (МРНРЖ) до 8-30% [7, 8, 9, 26].

До настоящего времени не существует единого стандарта в лечении больных неоперабельным распространенным РЖ, включая МРНРЖ. Согласно рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (ЕЭМО), химиотерапия (ХТ) является единственным подтвержденным данными из рандомизированных исследований и метаанализов методом лечения таких пациентов и носит паллиативный характер [29]. Применяют как монохимиотерапию (моно-ХТ), так и различные схемы полихимиотерапии (ПХТ) [1, 13, 32, 44]. Монохимиотерапия, как правило, не дает значительной прибавки к жизни больных. Полихимиотерапия более эффективна и увеличивает продолжительность жизни до 10-11 мес., однако сопровождается рядом серьезных побочных эффектов и может привести к значительному ухудшению качества жизни больных [13, 45, 170].

Паллиативная лучевая терапия (ЛТ) назначается при прогрессирующей дисфагии [127, 135, 164], причем эта рекомендация исходит из клинической практики, а не из исследований и, таким образом, носит эмпирический характер. Важно отметить, что в настоящее время отсутствует практика разделения МРНРЖ и метастатического РЖ, хотя часть больных МРНРЖ могут длительное время оставаться без отдаленных метастазов и потенциально нуждаться в локальном лечении [167].

Вопрос о лучевом лечении больных распространенным РЖ, как правило, не рассматривается в связи с распространенным мнением о низкой чувствительности железистых опухолей (а ими представлено более 90% случаев РЖ) к ЛТ [96, 136]. Тем не менее в отдельных публикациях сообщается о высокой непосредственной эффективности ЛТ, заключающейся в ослаблении выраженности симптомов, связанных с ростом опухоли, и достигающей 66-85%, стабилизации локального опухолевого процесса, обеспечивая продление жизни больных до 5-15 месяцев и не ухудшая ее качества [37, 68, 131, 137, 153]. В клинике Архангельского клинического онкологического диспансера (АКОД) ЛТ по поводу МРНРЖ входит в рутинную практику в течение последних двух десятилетий [8, 9, 31].

Цель исследования

Улучшить выживаемость больных местно-распространенным неоперабельным раком желудка путем использования химиолучевой терапии.

Из поставленной перед исследованием цели закономерно вытекают следующие задачи:

1. Ретроспективно проанализировать показатели выживаемости больных МРНРЖ при использовании самостоятельного лучевого, химиотерапевтического и комбинированного химиолучевого метода лечения.

2. Провести ретроспективный анализ факторов прогноза выживаемости у больных МРНРЖ при использовании ЛТ, ХЛТ и ХТ.

3. Провести проспективный анализ беспрогрессивной выживаемости (БПВ) больных МРНРЖ при использовании ХТ и ХЛТ в рамках одноцентрового рандомизированного исследования.

4. Провести проспективный анализ вторичных критериев эффективности лечения (общей выживаемости (ОВ), непосредственного эффекта,

выживаемости без локально-регионарного и отдаленного прогрессирования) больных МРНРЖ при использовании ХТ и ХЛТ в рамках одноцентрового рандомизированного исследования. 5. Проанализировать частоту и степень побочных эффектов ЛТ и ХТ в рамках проспективного рандомизированного исследования.

Новизна исследования

Впервые в рамках ретроспективного клинического исследования подвергнуты сравнению результаты лечебной ХТ и ЛТ/ХЛТ больных МРНРЖ с условно радикальной дозой лучевого компонента и доказано преимущество содержащих ЛТ схем лечения.

Впервые запланировано и осуществлено проспективное рандомизированное исследование по сравнению эффективности комбинированной платиносодержащей ХТ (текущего стандарта лечения) и ХЛТ, где доказано преимущество последней по критериям БПВ и выживаемости без локального прогрессирования и отдаленных метастазов.

Впервые проспективно сравнены побочные эффекты ХТ и ХЛТ при МРНРЖ и продемонстрирована изотоксичность этих схем.

Практическая значимость

Разработан экономически малозатратный и клинически эффективный метод лечения МРНРЖ, заключающийся в последовательном облучении в режиме традиционного фракционирования до радикальной (50-68 Гр) дозы с последующим проведением платиносодержащей ХТ. Применение указанного метода позволяет добиться улучшения показателей БПВ и снизить риск локального и отдаленного прогрессирования сравнительно со стандартно применяемой ХТ. Комбинация ЛТ до радикальной дозы с последовательной ХТ безопасно сравнительно с ХТ, как единственным методом лечения.

Внедрение в практику

Использование предлагаемых методик лечения возможно в учреждениях онкологического профиля, располагающих аппаратурой для дистанционной JIT и XT. Эти методики применяются в качестве стандартных в клинике АКОД. По итогам работы планируется издать методические рекомендации, а данные исследования использовать в качестве фрагмента монографии. Материалы исследования применяются в учебном процессе на кафедрах лучевой диагностики, лучевой терапии и клинической онкологии Северного государственного медицинского университета (г. Архангельск) для преподавания студентам лечебного, педиатрического, стоматологического и медико-профилактического факультетов, а также врачам, обучающимся на факультете повышения квалификации по специальностям «онкология» и «радиотерапия».

Методология и методы исследования

Проведены последовательно ретроспективный и проспективный сравнительный анализ выживаемости больных МРНРЖ, получавших XT (современный стандарт) и ЛТ/ХЛТ.

В ретроспективном исследовании сравнение проведено по критериям ОВ и БПВ, рассчитанным, как временной промежуток между датой установления диагноза и смертью/любым прогрессированием с использованием метода Kaplan-Meier и расчетом значимости различий по log-rank. Цензурирование выбывших/живых пациентов осуществляли по дате последнего визита/дате анализа. Анализ факторов прогноза выживаемости в ретроспективе оценивали с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Сох.

На этапе проспективного рандомизированного исследования сравнивали эффективность XT и ХЛТ по критериям БПВ (первичный критерий), а также непосредственного эффекта, ОВ, выживаемости без локально-регионарного прогрессирования и отдаленных метастазов (вторичные критерии). Тяжесть

побочных острых и поздних эффектов JIT оценивали по критериям полуколичественной шкалы радиологической онкологической группы (RTOG), побочных эффектов ХТ - с помощью шкалы критериев стандартной терминологии нежелательных явлений (СТС АЕ) 3.0 версии; сравнения между группами осуществляли методом хи-квадрат (%2) с точным критерием Fisher.

Положения, выносимые на защиту:

1. Лучевая и химиолучевая терапия больных МРНРЖ в ретроспективном сравнительном анализе сопровождается более высокой общей и беспрогрессивной выживаемостью по сравнению с химиотерапией.

2. Беспрогрессивная выживаемость при химиолучевой терапии больных МРНРЖ в проспективном рандомизированном исследовании выше по сравнению с химиотерапией.

3. В проспективном сравнительном анализе лучевая терапия при добавлении к стандартному методу лечения МРНРЖ - химиотерапии -не приводит к клинически значимому увеличению токсичности.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии по клинической радиологии и онкологии при ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения Российской Федерации 6 июня 2013 г. Основные положения диссертации доложены:

• на XXXIX - ХХХХ Ломоносовских чтениях СГМУ (г. Архангельск, 2010 г., 2011 г.);

• на V Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2011» (г. Москва, 2011 г.);

• на IV, V, VI Архангельской международной медицинской конференции молодых ученых и студентов (г. Архангельск, 2011 г., 2012 г., 2013 г.);

• на I Междисциплинарном онкологическом конгрессе ЕССО, ESMO и ESTRO (г. Стокгольм, Швеция, 2011 г.);

• на VI Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология -2012г» (г. Москва, 2012 г.);

• на научно-практической конференции АКОД «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (г. Архангельск, 2012 г., 2013 г.);

• на VII Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология -2013 г» (г. Москва, 2013 г.);

• на Невском радиологическом форуме (г. Санкт-Петербург, 2011, 2013 гг.);

• на II Объединенном форуме ESTRO (г. Женева, Швейцария, 2013 г.).

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, 3 из них являются статьями в научных изданиях из списка ВАК, 8 - в материалах конгрессов онкологов, радиационных онкологов и химиотерапевтов.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения с выводами, практических рекомендаций, списка сокращений, списка использованной литературы. Работа изложена на 153 страницах текста компьютерной верстки (Times New Roman, 14 pt, 1,5), включает 27 таблиц и 17 рисунков. Библиографический указатель содержит ссылки на работы 54 отечественных и 126 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА ЖЕЛУДКА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология рака желудка

Рак желудка остается одним из самых распространенных заболеваний в мире и представляет собой актуальную проблему современной онкологии. В мировой структуре онкологической заболеваемости РЖ составляет 50% всех опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и 12,3% опухолей других локализаций, занимая четвертое место после рака легкого, молочной железы и толстой кишки. По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется около 1 млн новых случаев РЖ [104, 142]. «Странами-лидерами» по заболеваемости являются Япония, Россия, Чили, Корея, Китай (40% всех случаев), Коста-Рика, Филиппины, странами с низкой заболеваемостью - США, Австралия, Новая Зеландия [15, 71, 80].

Заболеваемость РЖ в РФ в 2011 г. составила 26,8 на 100 тыс. населения. У абсолютного большинства заболевших рак выявляют при появлении развернутой клинической симптоматики и, как правило, до 70% больных имеют местно-распространенный и метастатический РЖ. Так, по данным российской статистики за 2011 г., из общего числа пациентов у 27,2% больных диагностированы I - II стадия болезни, III стадия обнаружена у 26,4% и IV - у 41,4% пациентов. У 5% вновь выявленных больных стадия не была установлена [51].

В последние десятилетия отмечены рост заболеваемости раком кардиоэзофагеальной зоны и снижение заболеваемости раком антрального отдела желудка. Эта тенденция наиболее отчетлива в странах Европы, в то время как в Японии доминирующим остается рак антрального отдела желудка

[16, 86]. Предполагается, что РЖ дистальных отделов ассоциирован с инфекцией Helicobacter pylori, а эрадикационные схемы лечения вызывают миграцию Н. pylori в проксимальном направлении, оказывая канцерогенный эффект в кардиоэзофагеальной зоне. Сокращается частота эпидемической, кишечной формы РЖ (по Lauren), и в то же время растет число случаев диффузной, эндемической формы [2, 119, 120]. Риск РЖ возрастает пропорционально возрасту, причем в 64% всех случаев заболевания возникают у больных старше 60 лет [72]. Чаще РЖ заболевают мужчины - примерное соотношение среди полов заболевших 2:1 [110].

В Российской Федерации, и АО в частности, РЖ на протяжении многих лет также занимал первое место среди злокачественных заболеваний и лишь в 1990 г. пропустил вперед рак легкого. В последние годы отмечалось значительное снижение показателей заболеваемости РЖ, что отражает общероссийскую тенденцию. Максимальная заболеваемость РЖ в АО установлена в 1970 г. - 58,0 на 100 тыс. населения, после чего этот показатель снизился до 48,5 в 1980 г., а в 2002 г. он достиг минимального значения и составил 33,5 на 100 тыс. населения, что соответствует общероссийским показателям [15, 28, 43, 51]. В то же время, для АО характерна сравнительно высокая заболеваемость РЖ как в целом, так и среди женщин -стандартизованный показатель в 2011 г. составил 30,4 на 100 тыс. (в среднем по России - 21,4) населения [28, 51].

Самая высокая 5-летняя выживаемость при РЖ по данным популяционных анализов зарегистрирована в Японии - 53%, в других странах она не выше 15-20% [21]. Успехом в улучшении выживаемости Япония обязана массовому скринингу населения и принятым национальным программам по борьбе с раком [93].

Рак желудка, как главная причина онкологической смертности, в конце 1980-х годов уступил свое лидирующее место раку легкого [14, 43, 49, 133]. В Японии, несмотря на явную тенденцию снижения смертности от РЖ, эта форма

рака по-прежнему занимает 1-е место в структуре смертности, в США - 14-е [51, 109]. В России смертность от РЖ также переместилась с 1-го на 2-е место в 1985 г. В 2011 г. смертность в РФ от РЖ составила 23,2 на 100 тыс. населения. В АО этот показатель выше - 29,6 на 100 тыс. населения, что отражает более высокую, чем в РФ в целом, заболеваемость [28, 51].

Несмотря на снижение заболеваемости, за последние 10 лет показатель летальности на 1-м году увеличился, что, вероятно, связано с ростом доли больных с IV стадией и ухудшением онкологической помощи населению России [17, 48, 50]. Летальность на первом году по РФ в 2011 г. составила 51,2%, в АО-55,1% [28,51].

1.2. Принципы лечения местно-распространенного неоперабельного рака желудка

Хирургическое лечение является единственным методом, способным излечить больных РЖ I—II стадии [34, 40], редко - III стадии [20, 40, 53]. Однако резектабельность РЖ в целом составляет 25-50% [175], а частота рецидивов после радикальных операций достигает 60% [95, 123]. Как правило, в первые годы до 40-70% проперированных больных погибают от регионарных метастазов, то есть местного прогрессирования процесса [3, 6, 47, 95], в 20-50% случаев причиной смерти являются локорегионарные рецидивы с отдаленными метастазами [6, 26, 35, 83]. Больные МРНРЖ, метастатическим и рецидивным РЖ имеют плохой прогноз: медиана выживаемости при симптоматической терапии составляет 3-5 месяцев [91]. Согласно рекомендациям ESMO, XT является единственным методом лечения таких пациентов и носит паллиативный характер [29].

В недавнем обзоре Cochrane показано, что XT при МРНРЖ и метастатическом РЖ увеличивает медиану продолжительности жизни до 10-11 месяцев, однако сопровождается увеличением риска серьезных побочных

эффектов [170]. Паллиативная ЛТ назначается при прогрессирующей дисфагии [127, 135], причем эта рекомендация исходит из клинической практики, а не из исследований, и, таким образом, носит эмпирический характер. Большинство больных МРНРЖ сегодня получают симптоматическую терапию [49].

Важно отметить, что в настоящее время отсутствует практика разделения МРНРЖ и метастатического РЖ, хотя часть больных МРНРЖ могут длительное время оставаться без отдаленных метастазов и потенциально нуждаться в локальном лечении [167]. Крупные межцентровые рандомизированные исследования должны дать ответ на вопрос о целесообразности новых стратегий.

Если рассматривать проблему в целом, до настоящего времени не существует единого стандарта в лечении больных МРНРЖ. Все виды лечения можно подразделить на две группы: 1) направленные на продление жизни (ХТ, таргетная терапия (ТТ), ЛТ); 2) направленные на снятие симптомов (ХТ, ЛТ, паллиативные операции, лазерная деструкция, фотодинамическая терапия, аргоноплазменная коагуляция и др.).

Настоящий обзор посвящен характеристике современного состояния лечения при МРНРЖ и перспективам изменения существующей практики в ближайшем будущем на основе опубликованных результатов исследований.

1.2.1. Лечение местно-распространенного неоперабельного рака желудка, направленное на продление жизни

1.2.1.1. Химиотерапия или симптоматическая терапия?

До недавнего времени эффективность ХТ при распространенном РЖ подвергалась сомнениям. Оправданным вариантом лечения считалась лучшая поддерживающая терапия (ЛПТ). По данным официальной статистики, в РФ за 2011 г. из 12 135 больных РЖ, подлежавших радикальному лечению, только

хирургическое лечение получили 70,6%, комбинированное - 29,1%, химиолучевое - 0,2%, только лучевое - 0,1%, XT - 0% [51]. Данные о применении XT при неоперабельном РЖ отсутствуют. Таким образом, при МРНРЖ, который встречается у 8-30% вновь выявленных больных (это от 3 до 7 тыс. человек ежегодно), специальное противоопухолевое лечение получают единицы.

В 2006 г. Wagner et al. опубликовали метаанализ, в котором были обобщены данные трех рандомизированных исследований и показали, что использование XT при распространенном РЖ приводит к сокращению риска смерти по сравнению с ЛПТ (отношение рисков (ОР)=0,39; 95% ДИ 0,28-0,52, 184 пациента), увеличению медианы ОВ с 4,3 до 11 мес. [171]. По данным другого систематического обзора, опубликованного Cochrane в 2010 г., при использовании XT первичный ответ опухоли, представляющий собой сумму полных, частичных регрессий опухолевого роста, составил от 33 [148] до 50% [134] (всего 88 пациентов). Время до прогрессирования составило 6,5-7,8 месяцев при XT по сравнению с 2,0-2,7 мес. при ЛПТ (р<0,0001) [73, 154].

На основании результатов этих исследований сегодня считается неэтичным отказывать больному распространенным (локально и/или системно) неоперабельным РЖ в проведении XT. Но эти положительные по результатам исследования привели к возникновению новых вопросов, на которые необходимо дать ответ.

1.2.1.2. Монохимиотерапия или полихимиотерапия?

Исходя из того, что большинство пациентов на момент постановки диагноза РЖ имеют запущенную стадию болезни и не могут быть радикально прооперированы, XT в данной ситуации может быть направлена на снижение тяжести симптомов и улучшение выживаемости. Часто общее состояние больных МРНРЖ скомпрометировано, в связи с этим труден выбор между

противоопухолевой эффективностью и токсичностью, иными словами, между несколькими химиопрепаратами и одним.

В течение многих лет наиболее широко используемым противоопухолевым препаратом в лечении РЖ являлся 5-фторурацил (5-ФУ), с частотой ответа опухоли 10-20% [14, 32]. Кроме того, такие препараты, как митомицин С (ММС), адриамицин, этопозид и кармустин (ВС1Чи) показали аналогичные результаты в исследованиях [5, 41, 76]. С конца 1970 до начала 1980-х годов стали применять комбинированные схемы лечения, где по-прежнему в качестве одного из компонентов использовался 5-ФУ [44, 66]. Частота ответов составляла 25-30%, медиана общей выживаемости 5-7 месяцев (табл. 1.1).

Таблица 1.1

Комбинации химиопрепаратов при неоперабельном местно-распространенном и

метастатическом РЖ

Режимы ХТ N Объективный ответ, % Медиана общей выживаемости, мес. Автор, год

Схемы I поколения

БАМ (5-ФУ, адриамицин, ММС) 453 33 6,5 ОоЬшапп, 1989 [92]

5-ФУ, кармустин 80 26 5,5 ОоЬтапп, 1989 [92]

БАМе (5-ФУ, адриамицин, ломустин) 76 25 7 СТБа 1984 [165]

Схемы II поколения

БАР (5-ФУ, адриамицин, цисплатин) 26 50 9 МоеПе1, 1986 [130]

БРЕРЖ (5-ФУ, цисплатин, эпирубицин) 22 27 нд КуоШ 1Ш, 1992 [118]

БР (5-ФУ, цисплатин) 21 24 нд КуоЮ 1К5, 1992 [118]

БЬЕР (5-ФУ/лейковорин, эпирубицин, цисплатин) 90 35 8 Сегуа^ев, 1993 [73]

Режимы XT N Объективный ответ, % Медиана общей выживаемости, мес. Автор, год

EAP (этопозид, адриамицин, цисплатин) 67 64 9 Preusser, 1989 [147]

FAMTX (5-ФУ, адриамицин, высокие дозы MTX) 100 59 нд Klein, 1989 [112]

ECF (эпирубицин, продленная инфузия 5-ФУ, цисплатин) 235 61 8,4 Bamias, 1996 [62]

5-ФУ = 5-фторурацил; ММС = митомицин С; MTX = метотрексат; НД = нет данных

Достижения в области фундаментальных исследований привели к более глубокому пониманию механизмов действия многих химиотерапевтических препаратов. В результате в конце 1980-х годов были разработаны схемы второго поколения с использованием препаратов платины и антрациклинов: FAMTX (5-ФУ, адриамицин, высокие дозы метотрексата), PF (5-ФУ, цисплатин), FAP (5-ФУ, адриамицин, цисплатин), ЕАР (этопозид, адриамицин, цисплатин) и другие (др.). Несмотря на сравнительно высокую частоту ответа опухоли (24—61%), медиана выживаемости при комбинированной XT существенно не изменялась по сравнению с таковой при моно-ХТ (5,5-9,0 мес.) (см. табл. 1.1) Многокомпонентные схемы, кроме того, сопровождались высокой частотой токсических эффектов [73, 147].

В недавнем обзоре Cochrane 2010 г. были обобщены результаты 13 проспективных рандомизированных исследований, включавших 1914 больных неоперабельным местно-распространенным, рецидивным и метастатическим РЖ. Сравнивались режимы моно-ХТ 5-ФУ и ПХТ двумя и тремя препаратами с использованием цисплатина, антрациклинов, 5-ФУ. Анализ показал преимущество комбинированной XT по сравнению с моно-ХТ. Время до прогрессирования, медиана ОВ составили 5,6 vs 3,6 мес., ОР=0,67 (95% ДИ 0,49-0,93) и 8,3 vs 6,7 мес., С>Р=0,82 (95% ДИ 0,74-0,92). Токсичность

в целом была выше в группе ПХТ, но разница не была статистически значимой. Токсические смерти были зарегистрированы у 1,5 и 1,1% при ПХТ и моно-ХТ соответственно [170]. Недостатком большинства исследований в этом метаанализе было то, что они включали сочетание 5-ФУ и антрациклинов, без препаратов платины. Поэтому, вероятно, оптимальные результаты не были достигнуты. Таким образом, на сегодняшний день при многообразии схем ХТ в моно- или комбинированном режиме не существует единого стандарта в выборе лечения. В настоящее время большинство онкологов при исходно удовлетворительном состоянии больных склоняются к выбору многокомпонентных схем ХТ, от которых ожидается больший противоопухолевый эффект.

1.2.1.3. Выбор режима полихимиотерапии

В начале 1980-х годов схемой выбора была комбинация FAM (5-ФУ, доксорубицин и ММС), ее первичная эффективность в ранних исследованиях составляла 30% [76]. Однако в проведенных рандомизированных исследованиях продолжительность жизни по сравнению с монотерапией 5-ФУ была одинаковой [81], а в более поздних исследованиях эффективность комбинации FAM уменьшилась до 9-25%. В начале 1990-х годов после проведения рандомизированного исследования, в котором комбинация FAM характеризовалась наименьшей выживаемостью, ей на смену пришла комбинация FAMTX (5-ФУ, доксорубицин, метотрексат) с частотой ответа от 33 до 50%. Выживаемость пациентов, получавших FAMTX, была выше (42 vs 29 недель, р=0,004). Токсичность была одинаковой (IV + степень (ст.), FAMTX, 4%; FAM, 3%) [112, 178, 179]. При сравнении FAMTX с комбинацией БАР (этопозид, доксорубицин, цисплатин) при равной эффективности последняя оказалась менее токсичной [106].

В конце 90-х годов XX века все чаще стали использоваться комбинации с включением препаратов платины (цисплатин). Одним из таких режимов

л

является комбинация PF (цисплатин 100 мг/м внутривенно (в/в) в 1 день, 5-ФУ 1000 мг/м внутривенно с 1-го по 5-й день, интервал - 4 недели). Данная комбинация в настоящее время считается основной для лечения распространенного РЖ, и используется в качестве эталона, с которым сравнивают все другие схемы лечения.

В рандомизированном исследовании EORTC сравнивалась эффективность комбинаций FAMTX, FUP (цисплатин, длительные инфузии 5-ФУ) и ELF (этопозид, лейковорин, 5-фторурацил) [169]. Результаты были разочаровывающими. Первичная эффективность всех трех комбинаций не превышала 20%, а средняя продолжительность жизни была одинаковой и составляла в среднем около 7 месяцев. Схема ELF была предложена для лечения пожилых и ослабленных больных, как обладающая минимальной токсичностью. Она до настоящего времени пользуется популярностью в связи с простотой проведения и возможностью применения амбулаторно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ружникова, Анна Алексеевна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ахапкин Н.В. Реабилитационное и паллиативное лечение больных раком желудка / Н.В. Ахапкин, А.Г. Агамов, C.B. Чепоров // Паллиативная медицина и реабилитация. - 1997. - № 4. - С. 9-10.

2. Базин И.С. Рак желудка: значение проблемы и современные возможности лечения / И.С. Базин, A.M. Гарин // Русский медицинский журнал. - 2002. № 14. - С. 588-593.

3. Баранов А.Ю. 15-летний опыт хирургического лечения больных гастроэзофагеальным раком (ГЭР). / А.Ю. Баранов, В.В. Жарков, В.Т. Малькевич и др. // В сб. Матер. 7 съезда онкол. России, 29-30 октября 2009. - М., 2009. - С. 282-283.

4. Барканов А.И. Результаты лучевой терапии рака дистального отдела желудка / А.И. Барканов // Медицинская радиология. - 1973. - № 3. - С. 37—41.

5. Берзин С.А. Результаты лечения распространенных стадий опухолевых заболеваний комплексом антрациклиновых антибиотиков с нативной ДНК / С.А. Берзин, Д.Ю. Мельников, A.B. Дорофеев, Э.В. Меркулов // Организация паллиативной помощи и методы лечения больных с распространенными формами злокачественных новообразований: тезисы докладов Всероссийской конференции. - М. - 1995. - С. 104-105.

6. Блохина Н.Г. Комбинированное лечение рака желудка / Н.Г. Блохина, В.П. Летягин, В.А. Синицын - М.: Медицина, 1986. - 118 с.

7. Важенин A.B. Лучевая терапия в комбинированном и паллиативном лечении рака желудка: монография / A.B. Важенин. - Челябинск, 2000. -198 с.

8. Вальков М.Ю. Возможности лучевой терапии при неоперабельном раке желудка / М.Ю. Вальков, А.Г. Золотков, С.М. Асахин, А.Р. Калашников // Паллиативная медицина и реабилитация. - 1999. - № 2. - С. 41.

9. Вальков М.Ю. Лучевая терапия до условно радикальной дозы в лечении больных местно-распространенным неоперабельным раком желудка / М.Ю. Вальков, Г.И. Петелин, Ю.С. Мардынский и др. // Российский онкологический журнал. 2008. - № 3. - С. 29-34.

10. Вашакмадзе Л.А. Отдаленные результаты комбинированного лечения рака кардиального отдела желудка / Л.А. Вашакмадзе, Л.А. Бабаян, И.В. Колядюк и др. // Тезисы докладов Ш-го Всероссийского съезда онкологов. - 1986. - С. 423^125.

11. Вашакмадзе Л.А. Рак проксимального отдела желудка (принципы уточняющей диагностики и выбор метода лечения): автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / Л.А. Вашакмадзе. — М., 1991. — 36 с.

12. Власов A.B. Сравнительная оценка ближайших и отдаленных результатов лечения рака дистального отдела желудка / A.B. Власов // Вопросы онкологии. - 1990. - Т. 36. - № 1. - С. 76-80.

13. Волков Н.М. Лекарственная терапия метастатического рака желудка / Н.М. Волков // Практическая онкология. - 2009. - № 10 (1). - С. 41-48.

14. Гарин A.M. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей: монография - 2-е изд.. / A.M. Гарин, И.С. Базин / М. - МАКС Пресс, 2010.— 384 с.

15. Давыдов М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2006 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОЩ им. Н. Н: Блохина РАМН, 2008 - Т. 19, №2 (прил. 1) -С. 52-90.

16. Давыдов М.И. Кардиоэзофагеальный рак: классификация, хирургическая тактика, основные факторы прогноза / М.И. Давыдов, И.Н. Туркин, И.С.

Стилиди и др. // Вестник Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН. - М. - 2003. - № 1,- С. 82-89.

17. Давыдов М.И. Современная стратегия хирургического лечения рака желудка / М.И. Давыдов, М.Д. Тер-Ованесов // Современная онкология. -2000.-Т. 2. - № 1. - С. 4-10.

18. Давыдов М.И. Современные методы диагностики и лечения рака желудка / М.И. Давыдов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -1997. - № 1. - С. 35-38.

19. Дедков И.П. Предоперационная гамматерапия рака кардиального отдела желудка / И.П. Дедков, Т.И. Чеботарева, В.А. Черниченко // Медицинская радиология. - 1969. - Т. 14. - № 7. - С. 8-13.

20. Желдов Г.К. Профилактика некоторых ранних и поздних осложнений после гастрэктомии / Г.К. Желдов, Г.Ц. Дамбаев // Вопросы онкологии. -1988.-№ 12.-С. 1489-1493.

21. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и этиология злокачественных заболеваний / Д.Г. Заридзе // Канцерогенез. - М.: Научный мир, 2000. - С. 26-30, 34-56.

22. Золотков А.Г. Лучевая терапия неоперабельного рака желудка по схеме ускоренного гиперфракционирования / А.Г. Золотков, Ю.С. Мардынский, М.Ю. Вальков и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2011 - № 4 (46).-С. 11-14.

23. Зуй B.C. Комбинированное лечение рака желудка с использованием различных вариантов предоперационной лучевой терапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / B.C. Зуй - М. - 1993. - 24 с.

24. Калашников А.Р. Предоперационная лучевая терапия крупными фракциями в комбинированном лечении больных раком желудка / А.Р. Калашников, Ю.Н. Харитонов, И.К. Пушкарева и др. // Вестник рентгенологии и радиологии. - 1996. - № 4. - С. 153.

25. Киселева Е.С. Современные направления совершенствования лучевой терапии / Е.С. Киселева, C.JI. Дарьялова, В.Н. Квасов и др. // Медицинская радиология. - 1991. - № 6. - С. 4-7.

26. Клименков A.A. Опухоли желудка / A.A. Клименков, Ю.И. Патютко, Г.И. Губина - М.: Медицина. - 1988. - 255 с.

27. Корнев И.И. Комплексное (лучевое и лекарственное) лечение больных запущенным раком верхнего отдела желудка / И.И. Корнев, И.С. Шацкая // Материалы III Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. -Кемерово, 1972. - С. 204-205.

28. Красильников A.B. Состояние онкологической помощи населению Архангельской области в 2011 году / A.B. Красильников, Е.Ф. Потехина // Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях: материалы научно-практической конференции — Архангельск: АКОД - 2012. - С. 7-56.

29. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). Редакторы русского перевода: проф. С.А. Тюляндин, к.м.н. Д.А. Носов, Н.И. Переводчикова, - М.: Издательская группа РОНЦ им. Блохина H.H. РАМН, 2010.-436 с.

30. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / под ред. Н.И. Переводчиковой - 3-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2011. - 511 с.

31. Петелин Г.И. Лучевая терапия в лечении больных местно-распространенным неоперабельным раком желудка : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.19 / Г.И. Петелин; Сев. гос. мед. ун-т. — Обнинск, 2007.-18 с.

32. Поддубная И.В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы) / И.В. Поддубная // Русский медицинский журнал. -1998. - Т. 6. - № 10. - С. 621 - 627.

33. Резник Г.Е. Комплексная терапия при неоперабельных формах рака верхнего отдела желудка / Г.Е. Резник, JI.A. Баран, JI.B. Окулов, Е.Ю. Левковская // Онкология: Межвед. сборник - Киев, 1976. - Вып. 6. -СЛ29-131.

34. Сигал М.З. Гастрэктомия и резекция желудка по поводу рака / М.З. Сигал, Ф.Ш. Ахметзянов. — Казань: Изд-во «Отечество», Изд. 3-е, перераб. И доп.- 2010. — 400 С.

35. Скоропад В.Ю. Интраоперационная лучевая терапия на отечественном ускорительном комплексе "Микротрон" / В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов, Ю.С. Мардынский, Л.Н. Титова // Актуальные вопросы мед. радиологии: материалы межрегиональной конференции. - Челябинск, 1997. - С. 122123.

36. Скоропад В.Ю. Местнораспространенный рак желудка / В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов // В кн. Матер. 12 росс, онкол. Конгресса, Моска, 18-20 ноября 2008 — М. - 2008. - С.94-96.

37. Скоропад В.Ю. Рациональная тактика лечения местно-распространенного рака желудка: место лучевой терапии / В.Ю. Скоропад // Практ. онкология. - 2009. - Т. 10, № 1. - С. 28-35.

38. Скоропад В.Ю. Современные подходы к комбинированному лечению рака желудка: предоперационная лучевая терапия с дневным дроблением дозы + гастрэктомия, лимфодиссекция D2 / В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов, Л.Н. Титова // Онкохирургия. 2008. - №1. - С. 45.

39. Скоропад В.Ю. Хирургическое лечение распространенного рака желудка / В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов // Хиругия, 2004. т. № 11. - С.30-35

40. Стилиди, И.С. Современные представления об основных принципах хирургического лечения местнораспространенного рака желудка /И.С. Стилиди, С.Н. Неред // Практ. онкология. - 2009. - Т. 10, № 1. - С. 20-27.

41. Сыркин A.M. Химиотерапия и комбинированное лечение больных распространенными формами рака желудка / A.M. Сыркин, В.И.

Тихонов, В.П. Корольчук, Ю.В. Мурованная // III Всесоюзный съезд онкологов: тезисы докладов. - Ростов-на-Дону, 1986. - С. 454-455.

42. Талаев М.И. Отдаленные результаты комбинированного лечения рака антрального отдела и тела желудка III стадии / М.И. Талаев, В.В. Старинский, Е.А. Сидорова, A.A. Попова // Проблемы современной онкологии: тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов. -Ростов-на-Дону, 1995. - С. 465.

43. Трапезников H.H. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России в 1996 г. / H.H. Трапезников, Е.М. Аксель, Н.М. Бармина // Русский медицинский журнал. - 1998. - Т. 6. -№6.-С. 616-620.

44. Трякин A.A. Лечение местно-распространенного рака желудка: роль химиотерапии / A.A. Трякин // Практическая, онкология. - 2009. - Т. 10 -№ 1. - С. 36-40.

45. Тюляндин С.А. Химиотерапия рака желудка / С.А. Тюляндин // Практическая онкология. - № 3 (7), сентябрь 2001, - С. 44-51.

46. Хвастунов P.A. Паллиативные резекции желуда и гастрэктомии / P.A. Хвастунов, Т.Ф. Девятченко // Паллиат. медицина и реабилитация. -1999.-№2.-С. 23.

47. Чиссов В.И. Возможности хирургического лечения резектабельного рака желудка IV стадии / В.И. Чиссов, JI.A. Вашакмадзе, A.B. Бутенко и др. // Российский онкологический журнал. — 2003. - № 6. — С. 4 - 7.

48. Чиссов В.И. Ошибки в диагностике и лечении рака желудка / В.И. Чиссов, Ю.Я. Грицман, И.И. Шафир, И.Н. Батинов // Вопросы онкологии. - 1984.-№2.-С. 45-52.

49. Чиссов В.И. Перспективы развития паллиативной помощи онкологическим больным в России / В.И. Чиссов, Г.А. Новиков, Б.М. Прохоров // Паллиативная медицина и реабилитация. - 1999. - № 2. -С. 6.

50. Чиссов В.И. Проблемы организации онкологической помощи на современном этапе / В.И. Чиссов, Ю.С. Сидоренко, В.В. Старинская и др. // Вопросы онкологии. - 1995. - Т. 41. - № 2. - С. 11-18.

51. Чиссов В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова - М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2012 г. - 240 с.

52. Шайн А.А. Рак органов пищеварения. / А.А. Шайн. - Тюмень, 2000. -368 с.

53. Янкин А.В. Современная хирургия рака желудка / А.В. Янкин // Практическая онкология. 2009. - Т. 10, № 1. - С. 12-19.

54. Яшинскас П.К. Результаты лучевого и лекарственного лечения больных неоперабельным раком верхнего отдела желудка / П.К. Яшинскас, И.С. Кайрюкштите, В.Н. Рагайшене // Материалы II Всесоюзного съезда онкологов. - Таллин, 1972. - С. 99-100.

55. Abe М. Intraoperative radiation therapy for gastric cancer / M. Abe, Y. Nishumura, Y. Shibamoto // World J. Surg. - 1995. - Vol.19. - № 4. - P. 544.

56. Ahn H.S. Evaluation of the seventh American Joint Committee on Cancer / International Union Against Cancer Classification of gastric adenocarcinoma in comparison with the sixth classification / H.S. Ahn, H.J. Lee, S. Hahn, et al. //Cancer 2010.-Vol. 116.-P. 5592-5598.

57. Ajani J.A. Gastrointestinal Cancers Symposium. 2009. Multicenter phase III comparison of cisplatin / S-l (CS) with cisplatin / 5-FU (CF) as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer (FLAGS) / J.A. Ajani, G. Rodriguez, G. Bodoky et al. // Gastrointest. Cancer Res. 2009. - Vol. 3 (6). -P. 239-244.

58. Ajani J.A. Multicenter phase II trial of S-l plus cisplatin in patients with untreated advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma / J.A. Ajani, F.C. Lee, D.A. Singh et al. // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 24. -P. 663-667.

59. Ajani J.A. Paclitaxel-based chemoradiotherapy in localized gastric carcinoma: degree of pathologic response and not clinical parameters dictated patient outcome / J.A. Ajani, P.F. Mansfield, C.H. Crane et al. // J. Clin. Oncol. 2005. -Vol. 23 (6). - P. 1237-1244.

60. Ajani J.A. Phase II study of Taxol in patients with advanced gastric carcinomas / J.A. Ajani, J. Fairweather, P. Dumas et al. // Cancer J. Sei. Am. 1998.-Vol. 4.-P. 269-274.

61. Al-Batran S.E. Phase III Trial in Metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: A study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie / S.E. Al-Batran, J.T. Hartmann, S. Probst et al. // J. Clin. Oncol. 2008. - Vol. 26. - P. 1435-1442.

62. Bamias A. Epirubicin, cisplatin and protracted venous infusion of 5-fluorouracil for esophagogastric adenocarcinoma / A. Bamias, M.E. Hill, D. Cunningham et al. // Cancer. - 1996. - Vol. 77. - P. 1978-1985.

63. Bang Y.J. Phase II study of sunitinib as second-line treatment for advanced gastric cancer / Y-J. Bang, Y-K. Kang, W. Kang et al. // Investigational New Drugs.-2010.-P. 1-10.

64. Bang Y-J. Docetaxel 75 mg/m2 is active and well tolerated in patients with metastatic or recurrent gastric cancer: a phase II trial / Y-J. Bang, W.K. Kang, Y-K. Kang et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 32. - P. 248-254.

65. Bang Y-J. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomized controlled trial / Y-J. Bang, E. Van Cutsem, A. Feyereislova et al. // Lancet. - 2010. - Vol. 376 (9742). - P. 687-697.

66. Benetta G. The value of FAM polychemotherapy in advanced gastric cancer / G. Benetta, P. Fraschini, R. Labianca, G. Luporini // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 1982.-№ l.-P. 103.

67. Bleiberg H. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in resectable gastric cancer. A randomized trial of the gastro-intestinal tract cancer cooperative group of the EORTC / H. Bleiberg, J.C. Goffin, O. Dalesio et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 1989. - Vol. 15. - P. 535-543.

68. Bleiberg H. Role of radiotherapy in cancer of the stomach / H. Bleiberg, K. Jeziorsky, A. Hedlisz, B. Gerard // Bull. Cancer. - 1997. - Vol. 84. - № 9. -P. 913-919.

69. Boku N. Randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) alone versus combination of irinotecan and cisplatin (CP) versus S-l alone in advanced gastric cancer (JCOG9912) / N. Boku, S. Yamamoto, K. Shirao et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - 965 p. (Abstract LBA4513a).

70. Bozzetti F. Prognosis of patients after palliative surgical procedures for carcinoma of the stomach / F. Bozzetti, G. Bonfanti, R.A. Audisio et al. // Surg. Gynecol. Obstet. - 1987. - Vol. 164.-P. 151-154.

71. Brenner H. Epidemiology of stomach cancer / H. Brenner, D. Rothenbacher, V. Arndt // Methods Mol. Biol. - 2009. - Vol. 472. - P. 467^177.

72. Bruckner H.W. Combined modality therapy for stage II and stage III gastric carcinoma / H.W. Bruckner, T. Kondo, K. Kondo // In "Cancer Medicine". Eds. Holland J.F., et.al., 1997. - Vol. 2. - P. 1879.

73. Cervantes A. 5-Fluorouracil, folinic acid, epidoxorubicin and cisplatin (FLEP) combination chemotherapy in advanced measurable gastric cancer. A phase II trial of the Spanish Cooperative Group for Gastrointestinal Tumor Therapy (TTD) / A. Cervantes, A. Villar-Grimalt, A. Abad et al. // Ann. Oncol. - 1993.-Vol. 4.-P. 753-757.

74. Charlson M.E. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: Development and validation / M.E. Charlson, P. Pompei, K.L. Ales, C.R. Mackenzie // Journal of chronic diseases. - 1987. - Vol. 40 (5).-P. 373-383.

75. Childs D.S. Treatment of unrezesectable adenocarcinomas of the stomach with a combination of 5-fluorouracil and radiation / D.S. Childs, P. Escarmant, J.P. Maire et al. // Ann. J. Radiat. - 1968. - № 102. - P. 541.

76. Cocconi G. Chemotherapy of advanced gastric cancer: to be completely rewritten? / G. Cocconi // Ann. Oncol. - 1994. - Vol. 5. - P. 8-11.

77. Coia L.R. Late effects of radiation therapy on the gastrointestinal tract / L.R. Coia, R.J. Myerson // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1995. - Vol. 31(5). -P. 1213-1236.

78. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 3.0 // U.S. Department of Health and Human Services. National Cancer Institute. 09.08.2006.-P. 71.

79. Cooperative Group Common Toxicity Criteria. URL: http://www.rtog.org/ResearchAssociates/AdverseEventReporting/Cooperative GroupCommonToxicityCriteria.aspx (дата обращения 02.03.2013).

80. Crew K.D. Epidemiology of gastric cancer / K.D. Crew, A.I. Neugut // World J. Gastroenterol. - 2006, Jan 21. - Vol. 12 (3). - P. 354-362.

81. Cullinan S. A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma: fluorouracil versus fluorouracil and doxorubicin versus fluorouracil, doxorubicin and mitomycin / S. Cullinan, C. Moertel, F. Fleming et al. // JAMA. - 1985. - Vol. 253. - P. 2061-2067.

82. Cunningham D. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer / D. Cunningham, N. Starling, S. Rao et al. // N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol. 358.-P. 36-46.

83. Cunningham D. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer / D. Cunningham, W.H. Allum, S.P. Stenning et al. // N. Engl. J. Med. - 2006a. - Vol. 355. - P. 11-20.

84. Cunningham D. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer / D. Cunningham, W.H. Allum, S.P. Stenning et al. // N. Engl. J. Med. - 2006a. - Vol. 355. - P. 11 - 20.

85. Cusumano A. Push-through intubation: effective palliation in 409 patients with cancer of the esophagus and cardia / A. Cusumano, A. Ruol, A. Segalin et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1992. - Vol. 53. - P. 1010-1014.

86. Dank M. Randomized phase 3 trial of irinotecan (CPT-11) + 5FU/folinic acid (FA) vs CDDP + 5FU in lst-line advanced gastric cancer patients / M. Dank, J. Zaluski, C. Barone et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - ASCO Annual Meeting Proceedings. -Vol. 23. - No. 16p. - Part I of II: 4003.

87. Egashira Y. Mucin histochemical analysis of minute gastric differentiated adenocarcinoma / Y. Egashira, S. Tadakazu, I. Masahiro // Pathology International. - 1999. - Vol. 49. - P. 55-61.

88. Eisenhauer E.A. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) / E.A. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts et al. // European journal of cancer. - 2009. - Vol. 45. - P. 228-247.

89. Ekbom G.A. Gastric malignancy: resection for palliation / G.A. Ekbom, J.J. Gleysteen // Surgery. - 1980. - Vol. 88. - P. 476-481.

90. Enzinger P. CALGB 80403/ECOG 1206: A randomized phase II study of three standard chemotherapy regimens (ECF, IC, FOLFOX) plus cetuximab in metastatic esophageal and GE junction cancer / P. Enzinger, B. Burtness, D. Hollis et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28 (15p). - P. abstr. 4006.

91.Falkson G. A controlled clinical trial of fluorouracil plus imidazole carboxamide dimethyl triazeno plus vincristine plus bis-chloroethyl nitrosourea plus radiotherapy in stomach cancer / G. Falkson, E.B. Van Eden // Med. Pediatr. Oncol. - 1976. - Vol. 2. - P. 111-117.

92. Glimelius B. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer / B.

Glimelius, K. Ekstrim, K. Hoffman // Ann. Oncol. - 1997. - Vol. 8 (2). -P. 163-168.

93. Gohmann J.J. Chemotherapy of gastric cancer / J.J. Gohmann, J.S. Macdonald // Cancer Invest. - 1989. - Vol. 7. - P. 39-52.

94. Gotoda T. Incidence in lymph node metastasis from early gastric cancer: estimation with a large number of cases at two large centers / T. Gotoda, Y. Akio, S. Mitsuru et al.// Gastric Cancer. - 2000. - Vol. 3. - P. 219-225.

95. Gunderson L. Combined modality treatment of gastric cancer / L. Gunderson, B. Hoskins, A.M. Cohen // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1983. - Vol. 9. -P. 965.

96. Gunnlaygsson G.H. Analysis of the records of 1657 patients with carcinoma of the esophagus and cardia of the stomach / G.H. Gunnlaygsson, A.R. Wychulis, Ch. Roland, F.H. Ellis // Surg. Gynec. Obst. - 1970. - Vol. 130. -№6.- P. 997-1005.

97. Han S.W. Phase II study and biomarker analysis of cetuximab combined with modified FOLFOX6 in advanced gastric cancer / S.W. Han, D.Y. Oh, S.A. Im et al. // Br. J. Cancer. - 2009. - Vol. 100 (2). - P. 298-304.

98. Haugstvedt T. The survival benefit of resection in patients with advanced stomach cancer: the Norwegian multicenter experience. Norwegian Stomach Cancer Trial / T. Haugstvedt, A. Viste, G.E. Eide, O. Soreide // World J. Surg. - 1989.-Vol. 13.-P. 617-621.

99.Honecker F. Phase II study of weekly paclitaxel plus 24-h continuous infusion 5-fluorouracil, folinic acid and 3-weekly cisplatin for the treatment of patients with advanced gastric cancer / F. Honecker, C. Kollmannsberger, D. Quietzsch et al. // Anticancer Drugs. - 2002. - Vol. 13. - P. 497-503.

100. Hui-yan Luoa. Phase II Trial of XELOX as First-Line Treatment for Patients with Advanced Gastric Cancer / Luoa Hui-yan, Xua Rui-hua, Wanga Feng et al. // Chemotherapy. - 2010. - Vol. 56. - P. 94-100.

101. Icli F. A randomized phase III trial of etoposide, epirubicin, and cisplatin versus 5-fluorouracil, epirubicin, and cisplatin in the treatment of patients with advanced gastric carcinoma / F. Icli, I. Celik, F. Aykan et al. // Cancer. - 1998. -Vol. 83.-P. 2475-2480.

102. Isozaki H. Relative non-curative resection of gastric cancer: a review of 106 cases / H. Isozaki, K. Okajima, Y. Kawashima et al. // Japn. J. Cancer. Clin. -1993. - Vol. 39. - P. 657-662.

103. Jansen E.P. Prospective study on late renal toxicity following postoperative chemoradiotherapy in gastric cancer / E.P. Jansen, M.P. Saunders, H. Boot et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2007. - Vol. 67 (3). - P. 781-785.

104. Jemal A. Global cancer statistics / A. Jemal, F. Bray, M.M. Center et al. // CA Cancer J. Clin. - 2011. - Vol. 61. - P. 69-90.

105. Kang Y. Randomized phase III trial of capecitabine/ cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as firstline therapy in patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC): Efficacy and safety results / Y. Kang, W.K. Kang, D.B. Shin et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 18S. (Abstract LBA4018).

106. Kelsen D. FAMTX versus etoposide, doxorubicin, and cisplatin: a random assignment trial in gastric cancer / D. Kelsen, O.T. Atiq, L. Saltz et al. // J. Clin. Oncol. - 1992. - Vol. 10. - P. 541-548.

107. Kim C. A prospective phase II study of cetuximab in combination with XELOX (capecitabine and oxaliplatin) in patients with metastatic and/or recurrent advanced gastric cancer / C. Kim, J-L. Lee, M-H. Ryu et al. // Invest. New Drugs. - 2011. - Vol. 29 (2). - P. 366-373.

108. Kim C. Phase I dose-finding study of sorafenib in combination with capecitabine and cisplatin as a first-line treatment in patients with advanced gastric cancer / C. Kim, J-L. Lee, Y. Choi et al // Invest. New Drugs. - 2012. -Vol. 30(1).-P. 306-315.

109. Kim J.P. Basic pharmacokinetics and pharmacodynamic principles. / J.P. Kim, C.H. Takimoto // In «Bethesda Handbook of Clinical Oncology». - 2001. -P. 71-80.

110. Kim J.P. Result of 11,946 gastric cancer treatment with immunochemosurgery / J.P. Kim // Eds. Pollock R.E., et. al. - 1999. - P. 439452.

111. Klaassen D.J. Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas: a randomized comparison of 5-fluorouracil alone with radiation plus concurrent and maintenance 5-fluorouracil~an Eastern Cooperative Oncology Group study / D.J. Klaassen, J.M. Maclntyre, G.E. Catton et al. // J. Clin. Oncol. - 1985. - Vol. 3. - P. 373-378.

112. Klein H.O. Long-term results with FAMTX (5-fluorouracil, adriamycin, methotrexate) in advanced gastric cancer / H.O. Klein // Cancer Res. - 1989. -Vol. 9.-P. 1025-1026.

113. Knyrim K. A controlled trial of an expansile metal stent for palliation of esophageal obstruction due to inoperable cancer / K. Knyrim, H.J. Wagner, N. Bethge et al. //N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 1302-1307.

114. Koizumi W. A pilot phase II study of capecitabine in advanced or recurrent gastric cancer / W. Koizumi, K. Saigenji, S. Ujiie et al. // Oncology. - 2003. -Vol. 64.-P. 232-236.

115. Koizumi W. Phase II study of S-l, a novel oral derivative of 5-fluorouracil, in advanced gastric cancer. For the S-l Cooperative Gastric Cancer Study Group / W. Koizumi, M. Kurihara, S. Nakano et al. // Oncology. - 2000. -Vol. 58.- P. 191-197.

116. Koizumi W. S-l plus cisplatin versus S-l alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): A phase III trial / W. Koizumi, H. Narahara, T. Hara et al. // Lancet Oncol. - 2008. - Vol. 9. - P. 215-221.

117. Kollmannsberger C. A phase II study of paclitaxel, weekly, 24-hour continuous infusion 5-fluorouracil, folinic acid and cisplatin in patients with

advanced gastric cancer / C. Kollmannsberger, D. Quietzsch, C. Haag et al. // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol. 83. - P. 458-462.

118. Kyoto Research Group for chemotherapy of Gastric Cancer. Randomised, comparative study of combination chemotherapies in advanced gastric cancer: 5-fluorouracil and cisplatin (FP) versus 5-fluorouracil, cisplatin, and 4'-epirubicin (FPEPIR) // Anticancer Res. - 1992. - Vol. 12. - P. 1983-1988.

119. Lauren P.A. Epidemiology of intestinal and diffuse types of gastric carcinoma. A time-trend study in Finland with comparison between studies from high- and low-risk areas / P.A. Lauren, T.J. Nevalainen // Cancer. -1993.-Vol. 71.-P. 2926.

120. Lochhead P. Gastric cancer / P. Lochhead, E.M. El-Omar // Brit. Med. Bull. -2008.-Vol. 85.-P. 87-100.

121. Loizou L.A. A prospective assessment of quality of life after endoscopic intubation and laser therapy for malignant dysphagia / L.A. Loizou, D. Rampton, M. Atkinson et al. // Cancer. - 1992. - Vol. 70. - P. 386-391.

122. Lowy A.M. A pilot study of preoperative chemoradiotherapy for resectable gastric cancer / A.M. Lowy, B.W. Feig, N. Janjan et al. // Ann. Surg. Oncol. -2001.-Vol. 8 (6).-P. 519-524.

123. Macdonald J.S. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction / J.S. Macdonald, S.R. Smalley, J. Benedetti et al. // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345.-P. 725-730.

124. Macdonald J.S. Gastric cancer: chemotherapy of advanced disease / J.S. Macdonald // Hematol. Oncol. - 1992. - Vol. 10. - P. 37-42.

125. MacKenzie K. Systemic therapy for advanced gastric cancer: a clinical practice guideline / K. MacKenzie, K. Spithoff, D. Jonker et al. // Current Oncology. - 2011. - Vol. 18 (4). - P. 202-209.

126. Maekawa S. Surgical treatment for advanced gastric cancer / S. Maekawa, M. Saku, Y. Maehara et al. // Hepatogastroenterology. - 1996. - Vol. 43. -P. 178-186.

127. Mantell B.S. Radiotherapy for dysphagia due to gastric carcinoma / B.S. Mantell // British Journal of Surgery. - February 1982. - P. 69-70.

128. Meijer S. Palliative resection in gastric cancer / S. Meijer, O.J. De Bakker, H.F. Hoitsma // J. Surg. Oncol. - 1983. - Vol. 23. - P. 77-78.

129. Moehler M. An openlabel, multicentre biomarker-oriented AIO phase II trial of sunitinib for patients with chemo-refractory advanced gastric cancer / M. Moehler, A. Mueller, J.T. Hartmann et al. // Eur. J. Cancer. - 2011. - Vol. 47 (10).-P. 1511-1520.

130. Moertel C.G. A phase II study of combined 5-fluorouracil, doxorubicin and cisplatin in the treatment of advanced upper gastrointestinal adenocarcinoma / C.G. Moertel, J. Rubin, M.J. O'Connell et al. // J. Clin. Oncol. - 1986. - Vol. 4.-P. 1053-1057.

131. Moertel C.G. Combined 5-fluorouracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable gastrointestinal cancer / C.G. Moertel, D.S. Childs, R.J. Reitemeier et al. // Lancet. - 1969. - Vol. 2. - P. 865-867.

132. Monson J.R. Total gastrectomy for advanced cancer. A worthwhile palliative procedure / J.R. Monson, J.H. Donohue, D.C. Mcllrath et al. // Cancer. - 1991.-Vol. 68.-P. 1863-1868.

133. Moore J.R. Gastric carcinoma: 30-year reviw / J.R. Moore // Can. J. Surg. -1986.-Vol. 29.-№ 1.-P. 25-28.

134. Murad A.M. Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer / A.M. Murad, F.F. Santiago, A. Petroianu et al. // Cancer. - 1993. - Vol. 72. - P. 37-41.

135. Myint A.S. The role of radiotherapy in the palliative treatment of gastrointestinal cancer /A.S. Myint // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2000. - Vol. 12. - P. 381-390.

136. Nordman E. Value of megavolt therapy in gastric carcinoma / E. Nordman // Bull. Cancer. - 1976. - Vol. 63. - № 2. - P. 217-222.

137. O'Connell M.J. A pilot study to determine clinical tolerability of intensive combined modality therapy for locally unresectable gastric cancer / M.J. O'Connell, L.L. Gunderson, C.G. Moertel, L.K. Kvols // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1985.-Vol. 11.-P. 1827.

138. Ohtsu A. An early phase II study of a 3-hour infusion of paclitaxel for advanced gastric cancer / A. Ohtsu, N. Boku, F. Tamura et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 1998.-Vol. 21.-P. 416-419.

139. Ohtsu A. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study / A. Ohtsu, M.A. Shah, E. Van Cutsem et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29 (30). - P. 3968-3976.

140. Ohtsu A. Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable, advanced gastric cancer: the Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205) / A. Ohtsu, Y. Shimada, K. Shirao et al. // J. Clin. Oncol.-2003.-Vol. 21.-P. 54-59.

141. Ouchi K. Therapeutic significance of palliative operations for gastric cancer for survival and quality of life / K. Ouchi, T. Sugawara, H. Ono et al. // J. Surg. Oncol. - 1998. - Vol. 69. - P. 41-44.

142. Parkin D.M. Global cancer statistics in the year 2000 / D.M. Parkin // Lancet Oncol. - 2001. - Vol. 2. - P. 533 - 543.

143. Perez C, Principles and Practice of Radiation Oncology / C. Perez, L.W. Brady, E.C. Halperin // 4th ed: Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. -2004.

144. Pinto C. Phase II study of cetuximab in combination with cisplatin and docetaxel in patients with untreated advanced gastric or gastro-oesophageal

junction adenocarcinoma (DOCETUX study) / C. Pinto, F. Di Fabio, C. Barone et al. // Br. J. Cancer. - 2009. - Vol. 101 (8). - P. 1261-1268.

145. Pinto C. Phase II study of cetuximab in combination with FOLFIRI in patients with untreated advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (FOLCETUX study) / C. Pinto, F. Di Fabio, S. Siena et al. // Ann. Oncol. - 2007. - Vol. 18 (3). - P. 510-517.

146. Pishvaian M. A global, multicenter phase II trial of lapatinib plus capecitabine in gastric cancer / M. Pishvaian, D. Sakaeva, R.K. Hsieh // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. (suppl 4; abstr 88).

147. Preusser P. Phase II study with the combination of etoposide, doxorubicin and cisplatin in advanced measurable gastric cancer / P. Preusser, H. Wilke, W. Achterrath et al. // J. Clin. Oncol. - 1989. - Vol. 7. - P. 1407-1417.

148. Pyrhonen S. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer / S. Pyrhonen, T. Kuitunen, P. Nyandoto et al. // Br. J. Cancer - 1995. - Vol. 71. - P. 587-591.

149. Ross P. Prospective randomized trial of comparing mitomycin, cisplatin, and protracted venous-infusion fluorouracil (PVI 5-FU) with epirubicin, cisplatin, and PVI 5-FU in advanced esophagogastric cancer / P. Ross, M. Nicolson, D. Cunningham et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 1996-2004.

150. Roth A.D. Docetaxel, cisplatin, and fluorouracil; docetaxel and cisplatin; and epirubicin, cisplatin, and fluorouracil as systemic treatment for advanced gastric carcinoma: A randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research / A.D. Roth, N. Fazio, R. Stupp et al. // J. Clin. Oncol. -2007. - Vol. 25. - P. 3217-3223.

151. Ryoo B.Y. A phase II trial of paclitaxel (T) and carboplatin (C) for advanced gastric cancer refractory to 5-fluorouracil (F) and cisplatin/heptaplatin (P) / B.Y. Ryoo, T.W. Kim, S.J. Choi et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2001. -Vol. 20.-P. 128b.

152. Sakata Y. Late phase II study of novel oral fluoropyrimidine anticancer drug S-l (lMtegafur-0.4Mgimestat-lMotastat potassium) in advanced gastric cancer patients / Y. Sakata, A. Ohtsu, N. Horikoshi et al. // Eur. J. Cancer. -1998.-Vol. 34.-P. 1715-1720.

153. Schein P. (for GITSG). Combined modality therapy (XRT-chemo) versus chemotherapy alone for locally unresectable gastric cancer / P. Schein, J. Novak // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1982. - Vol. 49. - P. 1771.

154. Scheithauer W. Palliative chemotherapy versus best supportive care in patients with metastatic gastric cancer: a randomized trial / W. Scheithauer, G. Kornek, M. Hejna et al. // Annals of Hematology. - 1996. - Vol. 73. (Suppl 2): A181.

155. Schipper D.L. Chemotherapy of gastric cancer / D.L. Schipper, D.J. Wagener // Anticancer Drugs. - 1996. - Vol. 7 (2). - P. 137-149.

156. Shah M.A. Multicenter phase II study of irinotecan, cisplatin, and bevacizumab in patients with metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma / M.A. Shah, R.K. Ramanathan, D.H. Ilson et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24 (33). - P. 5201-5206.

157. Shah M.A. Phase II study of modified docetaxel, cisplatin, and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma / M.A. Shah, M. Jhawer, D.H. Ilson et al. // J. Clin. Oncol. -2011. - Vol. 29 (7). - P. 868-874.

158. Shitara K. A retrospective comparison of S-l plus cisplatin and capecitabine plus cisplatin for patients with advanced or recurrent gastric cancer / K. Shitara, A. Sawaki, K. Matsuo et al. // Int. J. Clin. Oncol. - 2012 (22552360).

159. Sobin L.H. TNM classification of malignant tumors / L.H. Sobin, M. Gospodariwicz, C. Wittekind // UICC International Union Against Cancer. 7th edn. Wiley-Blackwell. - 2009.

160. Sobin L.H. TNM classification of malignant tumors / L.H. Sobin, M. Gospodariwicz, C. Wittekind // UICC International Union Against Cancer. 6th edn. Wiley-BIackwell. - 2002.

161. Sulkes A. Docetaxel (Taxotere) in advanced gastric cancer: results of a phase II clinical trial. EORTC Early Clinical Trials Group / A. Sulkes, J. Smyth, C. Sessa et al. // Br. J. Cancer. - 1994. - Vol. 70. - P. 380-383.

162. Sun W. Phase II study of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of metastatic or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: ECOG 5203 / W. Sun, M. Powell, P.J. O'Dwyer, et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28 (18). - P. 2947-2951.

163. Tebbutt N. ATT AX: Randomised phase II study evaluating weekly docetaxel-based chemotherapy combinations in advanced esophago-gastric cancer, final results of an AGITG trial / N. Tebbutt, T. Sourjina, A. Strickland et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 4528a.

164. Tey J. The role of palliative radiation therapy in symptomatic locally advanced gastric cancer / J. Tey, M.F. Back, T.P. Shakespeare et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2007. - Vol. 67. - P. 385-388.

165. The Gastrointestinal Tumor Study Group: randomised study of combination chemotherapy in unresectable gastric cancer // Cancer. - 1984. - Vol. 5. -P. 13-17.

166. The-Gastrointestinal-Tumor-Study-Group. The concept of locally advanced gastric cancer // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1990. - Vol. 66. - P. 2324.

167. Tsukiyama I. Radiation therapy for advanced gastric cancer / I. Tsukiyama, Y. Akine, Y. Kajiura // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1988, Jul. - Vol. 15 (l).-P. 123-127.

168. Van Cutsem E. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: A report of the V325 Study Group / E. Van Cutsem, V.M.

Moiseyenko, S. Tjulandin et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 49914997.

169. Vanhoefer U. Final results of a randomized phase III trial of sequential highdose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group / U. Vanhoefer, P. Rougier, H. Wilke et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18. - P. 2648-2657.

170. Wagner A.D. Chemotherapy for advanced gastric cancer (Review) / A.D. Wagner, S. Unverzagt // The Cochrane Collaboration. - 2010.

171. Wagner A.D. Chemotherapy in advanced gastric cancer: A systematic review and meta-analysis based on aggregate data / A.D. Wagner, W. Grothe, J. Haerting et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 2903-2909.

172. Wang W. Comparison of the 6th and 7th editions of the UICC TNM staging system for gastric cancer: Results of a Chinese single-institution study of 1,503 patients / W. Wang, X.W. Sun, C.F. Li et al. // Ann. Surg. Oncol. -2011.-Vol. 18.-P. 1060-1067.

173. Waters J.S. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: Results of a randomized trial /J.S. Waters, A. Norman, D. Cunningham et al. // Br. J. Cancer. - 1999. - Vol. 80. - P. 269-272.

174. Webb A. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer / A. Webb, D. Cunningham, J.H. Scarffe et al. // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P. 261-267.

175. Weese J.L. Gastric cancer - surgical approach / J.L. Weese, M.L. Nussbaum // Hematol. Oncol. - 1992. - Vol. 10. - P. 31-35.

176. Whittington R. Adenocarcinoma of the esophagus and esophago-gastric junction: the effects of single and combined modalities on the survival and

patterns of failure following treatment / R. Whittington, L.R. Coia, D.G. Haller et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1990. - Vol. 19. - P. 593.

177. Wieland C. Mega-volt therapy of malignant stomach neoplasms / C. Wieland, U. Hymmen // Strahlentherapie. - 1970. - Vol. 140. - P. 20.

178. Wils J. An EORTC gastrointestinal group evaluation of the combination of sequential methotrexate and 5-fluorouracil combined with adriamycin (FAMTX) in advanced gastric cancer / J. Wils, H. Bleiberg, O. Dalesio et al. // J. Clin. Oncol. - 1986. - Vol. 4. - P. 1799-1803.

179. Wils J. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin—A step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group / J. Wils, H. Klein, D. Wagener et al. // J. Clin. Oncol. - 1991. - Vol. 9. - P. 827-831.

180. Zhang Z.X. Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of gastric cardia (AGC) report on 370 patients / Z.X. Zhang, X.Z. Gu, W.B. Yin et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1998. -Vol.42. - P. 929-934.