Ускоренное гиперфракционирование с неравномерным дроблением дневной дозы при лучевом и химиолучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Гоголин Данил Вячеславович

• Гоголин Данил Вячеславович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Гоголин Данил Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ КОНСЕРВАТИВНЫХ МЕТОДОВ В ЛЕЧЕНИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Введение

1.2 Лучевая терапия в лечении НМРЛ

1.3 Роль химиопрепаратов и их сочетания с ЛТ в лечении НМРЛ

1.4 Заключение

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общие данные

2.2 Характеристика пациентов

2.3 Сравнение основных характеристик пациентов по группам

2.4 Оценка эффективности и переносимости лечения. Статистическая

обработка данных

2.5 Топометрическая подготовка, дозиметрическое планирование

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Непосредственные результаты лечения

3.1.1 Степень регрессии опухоли и пораженных лимфатических узлов у

больных контрольной, промежуточной и основной групп

3.2 Отдаленные результаты лечения

3.2.1 Сравнительная оценка показателей общей выживаемости во всех

группах

3.2.2. Сравнительная оценка показателей локо-регионального контроля во

всех группах

3.2.3 Анализ выживаемости без прогрессирования

3.3 Осложнения проводимого лечения

3.3.1 Ранние и поздние лучевые осложнения в первой (контрольной) группе

3.3.2. Ранние и поздние лучевые осложнения во второй (промежуточной)

группе

3.3.3 Ранние и поздние лучевые осложнения в третьей (основной) группе

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Одной из актуальных проблем в онкологии на сегодняшний день является лечение злокачественных опухолей бронхов и легкого. Об этом свидетельствуют мировые данные эпидемиологии данного заболевания. Известно, что злокачественные опухоли легких занимают устойчивое первое место в структуре смертности от онкологических заболеваний в мире. По данным GLOBOCAN (2012 г.) в мире ежегодно регистрируется около 1,8 млн новых случаев и при этом смертность составляет более 1 млн человек.

Рак легкого занимает третье место (10,7%) среди злокачественных опухолей населения России (оба пола). В течение последних лет ежегодно диагностируют более 56 тыс. случаев рака легкого. В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований наибольший удельный вес составляют опухоли трахеи, бронхов, легкого (17,4%).

Единственным радикальным методом лечения рака легкого до настоящего времени признается хирургический, но в связи с тем, что на момент постановки диагноза около 71% больных имеют Ш-^ стадии заболевания, лечение данной группы пациентов вынужденно носит консервативный характер [12, 15].

В настоящее время в России удельный вес лучевой и химиолучевой терапии составляет 18,2%, хирургического лечения 20%, химиотерапии (ХТ) 5%. Это свидетельствует о том, что большинство больных раком легкого в России не получают адекватного стадии радикального или паллиативного консервативного (лучевого, химиотерапевтического, химиолучевого) лечения [7].

В последние годы установлено, что проведение длительных традиционных курсов лучевой терапии (ежедневное облучение, пять дней в неделю, в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр на протяжении 6 недель до суммарной очаговой дозы

(СОД) 60 Гр) больным неоперабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) отрицательно сказывается на эффективности лечения.

Причиной неудач при традиционной методике облучения больных НМРЛ служит ускоренная репопуляция клонов опухоли, которая берет начало на 3-4 неделе лучевой терапии. Скорость репопуляции этих клеток, ответственных за прирост массы опухоли в этот период возрастает в среднем в 10 раз по сравнению с исходным уровнем и требует ежедневной дополнительной дозы 0,4-0,6 Гр для ее предотвращения [1, 25, 30].

Для исключения данного фактора становится оправданной разработка альтернативных схем фракционирования, в частности ускоренного гиперфракционирования (УГФ). Использование режима УГФ предполагает увеличение терапевтического интервала между быстро растущими опухолями и более медленно обновляющимися нормальными тканями. Отмечается, что ускоренная репопуляция опухолевых клеток как причина неудач лучевой терапии (ЛТ) доказана только в отношении быстро растущих плоскоклеточных опухолей [144]. Мало фактов о зависимости скорости пострадиационной репопуляции от типа и размера опухоли человека, уровня депопуляции клоногенных клеток в результате лучевого воздействия, недостаточно ясен вклад в этот процесс дифференцировки и кислородного статуса опухолевых клеток. Терапевтический выигрыш от УГФ получен только для некоторых групп пациентов [18, 148].

Еще одним важным компонентом лечения неоперабельного местно-распространенного НМРЛ является химиотерапия. Проведено значительное количество рандомизированных исследований, которые определили наиболее эффективные схемы применения препаратов.

На первом месте по эффективности и частоте использования стоят препараты платины (цисплатин, карбоплатин). Механизм действия этой группы препаратов заключается в нарушении функций ДНК, вызванном химическим повреждением оснований ДНК. Химическое повреждение ДНК («платиновый аддукт») образуется путем возникновения координационных связей между атомом

платины и двумя основаниями ДНК (преимущественно гуаниновыми), в результате чего в ДНК образуются внутри- и межнитевые сшивки. На клеточном уровне цисплатин/карбоплатин вызывает нарушение репликации и транскрипции, что ведёт к задержке клеточного цикла и апоптозу.

К хорошо изученным препаратам для лечения НМРЛ относится этопозид. Механизм действия этопозида связан с ингибированием топоизомеразы II, что угнетает митоз, блокирует клетки в S-G2-интерфазе клеточного цикла, в более высоких дозах действует в фазе G2. Цитотоксическое действие в отношении нормальных здоровых клеток наблюдается только при использовании в высоких дозах.

Было установлено, что комбинация цисплатина и этопозида в стандартных дозировках (80-120 мг/м2) удовлетворительно переносится пациентами и позволяет улучшить как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения больных НМРЛ [56, 75, 111].

Накоплен опыт по использованию других групп препаратов для лечения рака легкого. Хорошие результаты показали такие препараты как винорельбин, паклитаксел, гемзар, доцетаксел, таргетный препарат гефитиниб, что позволяет дальше изучать их различные комбинации, как в предоперационном, так и в послеоперационном периодах лечения.

На сегодняшний день одновременная химиолучевая терапия (ХЛТ) с платинсодержащими препаратами является стандартом лечения больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого. Пациентам с низким индексом по шкале Карновского (менее 60%), с выраженными сопутствующими заболеваниями возможно проведение последовательной ХЛТ [34, 38, 55]. Несмотря на то, что исследователям удалось несколько улучшить результаты лечения рака легкого, путем разработки более эффективных и безопасных схем комбинированного лечения, проблема терапии этого заболевания все еще не решена.

Таким образом, актуальной задачей является разработка оптимальных режимов фракционирования дозы для проведения ЛТ больным НМРЛ, а также создание наиболее эффективных схем комбинированного химиолучевого лечения

[17].

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования является повышение эффективности ЛТ больных неоперабельным НМРЛ путем применения режима УГФ с неравномерным дроблением дозы и одновременного проведения двух циклов ХТ.

Для достижения данной цели решены следующие задачи:

1. Обоснована и клинически апробирована методика УГФ с неравномерным дроблением дозы на две фракции 1 Гр и 1,5 Гр с интервалом между ними 5-6 часов, пять дней в неделю, до СОД 60-70 Гр.

2. Разработана и клинически апробирована методика одновременной ХЛТ, включающая радикальный курс ЛТ, проводимый в режиме УГФ с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции 1 Гр и 1,5 Гр с перерывом между ними 5-6 часов до СОД 60-70 Гр и два цикла ХТ, проводимых по схеме цисплатин (80 мг/м2 в 1 и 29 дни) совместно с этопозидом (100 мг/м2 в 13, 29-31 дни).

3. Проведен сравнительный анализ непосредственных результатов лечения неоперабельных больных НМРЛ, которые получили радикальный курс ЛТ по различным методикам:

• в режиме традиционного фракционирования с последовательными циклами ХТ;

• в режиме ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дозы на две фракции 1 Гр и 1,5 Гр с последовательными циклами ХТ;

• в режиме УГФ с неравномерным дроблением дозы на две фракции 1 Гр и 1,5 Гр на фоне одновременной ХТ по схеме цисплатин (80 мг/м2 в 1 и 29 дни) совместно с этопозидом (100 мг/м2 в 1-3 и 29-31 дни).

4. Изучена переносимость лечения по вышеуказанным методикам, выраженность общих и местных лучевых реакций, проведено сравнение полученных результатов по всем группам.

5. Проведена сравнительная оценка отдаленных результатов лечения при использовании данных методик.

Научная новизна

1. Впервые в России обоснована и применена методика УГФ с неравномерным дроблением дозы на две фракции 1 Гр и 1 ,5 Гр с перерывом между ними 5-6 часов, пять дней в неделю, до СОД 60-70 Гр для лечения больных НМРЛ.

2. Впервые в России разработана и применена методика одновременной ЛТ в режиме УГФ с неравномерным дроблением дозы на две фракции 1 Гр и 1,5 Гр и ХТ с использованием схемы цисплатин (80 мг/м2 в 1 и 29 дни) совместно с этопозидом (100 мг/м2 в 1-3 и 29-31 дни).

3. Выполнен сравнительный анализ частоты развития и степени выраженности ранних и поздних лучевых осложнений у пациентов, пролеченных по трем исследуемым методикам.

4. Проведена сравнительная оценка эффективности химиолучевого лечения пациентов из исследуемых групп по показателям общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования, локо-регионального контроля.

Практическая значимость

Методика УГФ с неравномерным дроблением дозы легко воспроизводима и позволяет применять ее в работе различных онкологических учреждений, отделениях радиологии. Одновременное использование лучевой терапии (в режиме УГФ) с химиотерапевтическим воздействием позволяет улучшить результаты лечения и сократить сроки пребывания пациента в стационаре.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Радикальный курс ЛТ в режиме УГФ с неравномерным дроблением дозы на две фракции 1 Гр и 1,5 Гр с перерывом 5-6 часов между ними, пять дней в неделю, до СОД 60-70 Гр не приводит к увеличению частоты развития и степени тяжести ранних и поздних лучевых осложнений по сравнению с традиционным режимом облучения.

2. Одновременная ХЛТ в режиме УГФ с неравномерным дроблением дозы 1 Гр и 1,5 Гр с перерывом 5-6 часов до СОД 60-70 Гр и химиотерапии по схеме цисплатин (80 мг/м2 в 1 и 29 дни) совместно с этопозидом (100 мг/м2 в 1-3 и 29-31 дни) улучшает показатели общей выживаемости и локо-регионального контроля по сравнению с традиционным режимом фракционирования и последовательными циклами ХТ по аналогичной схеме.

3. Одновременное проведение ЛТ в режиме УГФ с неравномерным дроблением дозы и ХТ по схеме цисплатин (80 мг/м2 в 1 и 29 дни) совместно с этопозидом (100 мг/м2 в 1-3 и 29-31 дни) приводит к увеличению частоты развития острого лучевого эзофагита 1 степени и острого лучевого пульмонита 1 степени по сравнению с традиционным режимом фракционирования и последовательными циклами ХТ по аналогичной схеме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ускоренное гиперфракционирование с неравномерным дроблением дневной дозы при лучевом и химиолучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого»

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции клинического радиологического сектора МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России 27 апреля 2015 г. (протокол №16).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав: 1) обзора литературы; 2) характеристики клинических наблюдений и методов исследования; 3) результатов исследования; 4) обсуждения; заключения; выводов; практических рекомендаций; списка литературы и приложения. Иллюстрационный материал включает 24 таблицы и 13 рисунков. Список использованной литературы включает 162 источника, из них 30 отечественных, 132 зарубежных.

ГЛАВА 1. РОЛЬ КОНСЕРВАТИВНЫХ МЕТОДОВ В ЛЕЧЕНИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Введение

Единственным радикальным методом лечения рака легкого до настоящего времени признается хирургический [29]. Лобэктомия с медиастинальной лимфодиссекцией является стандартом лечения больных I и II стадий НМРЛ, позволяя добиться 70-90% пятилетней общей выживаемости. Пневмонэктомия при этих стадиях выполняется крайне редко. Послеоперационная летальность при таких операциях в среднем составляет 3,7% (1-7,6%). В специализированных центрах этот показатель не превышает 2%. Сублобарная резекция при небольших периферических опухолях включает анатомическую сегментэктомию и обширную клиновидную резекцию [115]. По результатам единственного рандомизированного контролируемого исследования при опухолях I стадии в группе пациентов, которым проводилась сегментэктомия, было зафиксировано большее количество местных рецидивов в сравнении с группой пациентов, подвергшихся лобэктомии. При этом выживаемость в группе лобэктомии оказалась выше, но статистически значимых различий получено не было [119]. Дальнейшие исследования, в том числе мета-анализ, подтвердили, что 5-летняя выживаемость пациентов I стадии при разных объемах операций схожа. Поэтому выполнение сегментэктомии возможно у тех пациентов, которым не подходит лобэктомия. При размерах опухолей 5 см в последнее время все чаще стали применять минимально инвазивную лобэктомию с видеоассистенцией. В недавно проведенном мета-анализе сообщалось о схожих показателях развития местных рецидивов у пациентов, подвергшихся лобэктомии с видеоассистенцией в сравнении с открытой лобэктомией. Однако в первой группе было замечено

снижение системных рецидивов (р=0,03) и увеличение 5-летней выживаемости (р=0,04) [60]. Такие результаты могут отчасти быть связаны с тщательным отбором пациентов в группу лобэктомии с видеоассистенцией.

Больные с клинической III стадией считаются условно операбельными, их лечение должно быть комбинированным с применением ХТ или ЛТ, возможно комплексным [21]. В спектр рекомендованных операций при ШA стадии НМРЛ входят лобэктомия, билобэктомия, пневмонэктомия. При врастании опухоли в соседние структуры и органы (Г4), операции носят комбинированный характер -производят резекцию пораженных органов и структур, по показаниям выполняют трахео-бронхопластические операции [4, 13].

Больным с ИГО стадией НМРЛ в качестве радикальной операции показана комбинированная пневмонэктомия, в объем которой может входить резекция грудной стенки, позвонков, магистральных сосудов, предсердия, бифуркации трахеи. Также этим больным возможно выполнение эндоскопического лечения с паллиативной или гемостатической целью (эндоскопическая электрокоагуляция, лазерная термоабляция, аргоноплазменная коагуляция опухоли, фотодинамическая терапия, эндоскопическое стентирование трахеи, главных бронхов, бифуркации).

Важным прогностическим фактором является уровень поражения региональных лимфатических узлов. Так, французскими авторами было предложено выделять подгруппы пациентов по количеству уровней лимфатических узлов категории N2: поражение одного уровня и множественное поражение. Результаты лечения достоверно были лучше в группе пациентов с поражением одного уровня лимфатических узлов [32].

1.2 Лучевая терапия в лечении НМРЛ

В связи с тем, что большая часть пациентов имеет либо уже распространенный процесс (Ш-^ стадии НМРЛ), либо хронические

сопутствующие заболевания в декомпенсированной форме, которые препятствуют выполнению оперативного вмешательства, лечение таких больных невозможно без применения ЛТ [20, 85].

Эффективность ЛТ в лечении больных неоперабельным раком легкого была подтверждена в рандомизированном исследовании, сравнивающем ЛТ и плацебо. Показатели однолетней общей выживаемости составили в группе ЛТ 22,2% и в группе плацебо 16,0% ф<0,05), что позволило авторам сделать вывод о целесообразности проведения ЛТ у данной группы пациентов [125].

За последние десятилетия подходы к ЛТ рака легкого постепенно менялись. Этому способствовали, прежде всего, высокие темпы развития технического оснащения, а также изучение механизмов роста, метастазирования и влияния ионизирующего излучения на опухоли легких. Основной проблемой в лучевом лечении злокачественных новообразований бронхов и легкого является близкое расположение жизненно важных органов (легкие, сердце, спинной мозг, пищевод) друг к другу и вследствие этого ограниченная возможность подведения высоких доз к опухоли.

Для успешного лучевого лечения при злокачественных новообразованиях бронхов и легкого необходимо решить несколько задач:

1. Четко определить объем облучения.

2. Выбрать режим фракционирования.

3. Определить компоненты комбинированного лечения.

4. Своевременно осуществлять профилактику и лечение ранних и поздних лучевых осложнений.

Развитие методов визуализации (спиральной компьютерной томографии (СКТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)) и внедрение их в повседневную практику, а также углубленное изучение лимфогенного метастазирования опухолей легких привело к пересмотру требований к облучаемому объему. Диагностическими критериями поражения лимфатических узлов при раке легкого являются величина лимфатического узла более 1 см (по

данным СКТ) и/или диагностически значимое накопление 18-фтордезоксиглюкозы (по данным ПЭТ) [56].

Minet P. с коллегами [69] исследовали вероятность поражения регионарных лимфатических узлов в зависимости от расположения опухоли. Данные представлены в таблице 1.1.

Таблица 1.1. Вероятность поражения лимфатических узлов в зависимости от расположения опухоли.

Локализация опухоли/уровень л/узлов* 1 2 4 7 10 11 5

Правое легкое верхняя доля 0,26 0,31 0,26 0,15 0,14 0,42

Правое легкое средняя доля 0,10 0,20 0,15 0,16 0,12 0,47

Правое легкое нижняя доля 0,19 0,18 0,34 0,10 0,56

Левое легкое верхняя доля 0,22 0,18 0,20 0,20 0,13 0,11

Левое легкое нижняя доля 0,12 0,13 0,42 0,51 0,61

*Примечание: 1 - верхние медиастинальные л/узлы; 2 - верхние паратрахеальные л/узы; 4 - нижние паратрахеальные л/узлы; 5 - субаортальные л/узлы; 7 - субкаринальные л/узлы; 10 - л/узлы корня легкого; 11 -интерлобарные л/узлы.

Из представленных данных видно, что наиболее часто метастазы обнаруживаются в интерлобарных, верхних паратрахеальных, субкаринальных и лимфатических узлах корня легкого. С учетом вероятности поражения регионального лимфатического коллектора и наличием диагностических данных (СКТ, ПЭТ), в которых не были зафиксированы метастазы в лимфоузлы, были

предприняты попытки сократить объем облучения, исключив из него непораженную область регионарных лимфоузлов.

В результате было доказано, что исключение из облучаемого объема непораженных регионарных лимфатических узлов приводит к возможности увеличения дозы в мишени (опухоль с метастатически пораженными лимфоузлами) и снижению дозы в органах риска. Такой подход позволил несколько улучшить результаты лечения [47, 63].

На сегодняшний день объемы облучения при лечении рака легкого включают в себя:

• GTV (Gross Tumor Volume) - опухоль с пораженными лимфатическими узлами.

• CTV (Clinical Tumor Volume) - GTV + отступ 5-10 мм с учетом микроскопической инвазии. Для послеоперационной лучевой терапии CTV определяется с учетом патогистологического заключения об уровнях поражения лимфатических узлов, данных протокола операции и рентгенологических результатов исследования.

• ITV (Internal Tumor Volume) - CTV + индивидуальный отступ на движение мишени.

• PTV (Planning Tumor Volume) - ITV + 5-10 мм с учетом погрешности укладки пациента [83, 108, 127].

Для установления величины радиационной нагрузки, которую можно было бы считать лечебной для НМРЛ, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) выполнено специальное рандомизированное исследование. В исследовании RTOG 7301 (n = 551 больной) одна группа пациентов получила СОД на опухолевый очаг 40 Гр в режиме конвенциального (стандартного) фракционирования - РОД 2 Гр пять раз в неделю; другая группа - такую же СОД, но с так называемым расщеплением, т. е. с перерывом в курсе облучения (сплит курс); третья - СОД 50 Гр; четвертая - СОД 60 Гр. Во всех четырех вариантах режим фракционирования оставался конвенциальным. Стандартной (лечебной) признана СОД 60 Гр, так как

частота локо-региональных рецидивов при ней составила 33%, при СОД 40 Гр -49%. Лучшие показатели выживаемости наблюдались при более высоких дозах. Например, средняя продолжительность жизни составила 47,2 мес. в группе 60 Гр, 41,0 мес. в группе 50 Гр, 45,5 мес. в группе 40 Гр и 36,8 мес. в группе 40 Гр сплит-курса [118]. Однако СОД 60 Гр не способна обеспечить приемлемых результатов, ибо общая 5-летняя выживаемость не превышает 10% у пациентов с местно-распространенными формами рака легкого.

Таким образом, было установлено, что применение традиционного фракционирования (РОД 2 Гр ежедневно до СОД 60 Гр) не позволяет добиться удовлетворительных результатов в лечении НМРЛ. В связи с этим активно изучаются альтернативные режимы фракционирования дозы:

1. гиперфракционирование;

2. ускоренное гиперфракционирование;

3. гипофракционирование;

4. динамическое фракционирование.

Гиперфракционирование - это подведение за один лечебный день более

одной фракции. С одной стороны, такая методика позволяет снизить дозу за фракцию (и таким образом сократить количество поздних лучевых осложнений), а с другой стороны - увеличить общую дневную и суммарную очаговые дозы [24].

Кудрявцевым Д.В. с соавторами было проведено исследование эффективности и переносимости ЛТ у больных НМРЛ, проведенной в различных режимах фракционирования. При использовании режима равномерного гиперфракционирования (1 Гр дважды в день с интервалом между фракциями 4-5 часов до СОД 70 Гр) общая трех- и пятилетняя выживаемость составила 24,1% и 17,2% соответственно. Также было отмечено, что лучевые реакции со стороны пищевода не превышали 2 степени токсичности, а поздние постлучевые изменения в легких соответствовали 1 -2 степени (по шкале оценки токсичности LENT SOMA) [19, 23].

Целью режимов УГФ является подведение нескольких дневных фракций, при которых дневная доза превышает 2,2 Гр, сокращая тем самым общее время лечения.

Самым известным примером использования режима УГФ для лечения больных раком легкого является исследование CHART. При местно-распространенном НМРЛ режим непрерывного УГФ (continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART)), с подведением трех дневных фракций по 1,5 Гр в течение 12 последовательных дней, показал преимущество в выживаемости по сравнению с традиционной ЛТ, в большей степени за счет лучшего локального контроля. Увеличение двухлетней выживаемости с 20% до 29% достигнуто ценой увеличения числа эзофагитов с 19% до 49% и стриктур пищевода с 4% до 7% [131, 132].

Большой вклад в изучение режимов гиперфракционирования для лечения пациентов с различными морфологическими вариантами рака легкого внес современный ученый Branislav Jeremic [86, 88, 90, 91] .

Jeremic B. с соавторами в 2011 году опубликовали данные собственных исследований, в которых оценивали клинические прогностические факторы у пациентов с местно-распространенным НМРЛ (III стадия), пролеченных с помощью метода УГФ в сочетании или без одновременной ХТ.

В исследование вошли 600 пациентов. Только ЛТ методом УГФ была проведена 127 пациентам, ЛТ в сочетании с ХТ была проведена 473 пациентам. СОД составляла 64,8 Гр - 69,6 Гр подводимых по 1,2 Гр дважды в день, либо 67,6 Гр, подводимых по 1,3 Гр дважды в день. ХТ проводилась одновременно с ЛТ по схеме карбоплатин совместно с этопозидом у 409 пациентов, по схеме карбоплатин совместно с паклитакселем у 64 пациентов. Пол, возраст, статус Карновского, потеря массы тела (>5%), стадия, гистология, интервал между фракциями, метод лечения (добавление одновременной ХТ) были представлены как прогностические факторы.

Медианы общей выживаемости, выживаемости без локального и отдаленного прогрессирования составили 19, 21 и 23 месяца соответственно. Показатели пятилетней общей выживаемости составили 19%, выживаемости без локального прогрессирования 29% и выживаемости без отдаленных метастазов 35%. Лучевые реакции наблюдались чаще в группе одновременной химиолучевой терапии. Лучевой эзофагит был диагностирован у 11% больных, лучевой пульмонит у 9% и гематологические осложнения П-Ш степени были выявлены у 12% пациентов [92, 93].

Jeremic B. с соавторами также оценили эффективность режима гиперфракционирования (РОД 1,2 Гр дважды в день, СОД 69,6 Гр) для лечения больных раком легкого I стадией. Средняя продолжительность жизни - 33 месяца. Показатели пятилетней общей и пятилетней безрецидивной выживаемости составили 30% и 55% соответственно [86].

Дубинин К. Н., Вальков М. Ю. и др. [14] провели анализ результатов применения методики ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы (УГФЭД) в лучевом лечении НМРЛ. Суть методики заключалась в облучении опухоли 2 раза в день разовой дозой 1,3 Гр с интервалом между фракциями 5 часов до СОД 39 Гр с последующей эскалацией разовой дозы до 1,6 Гр и облучением 2 раза в день с интервалом 5 часов до СОД 58,2-64,6 Гр. Результаты по сравнению с методикой традиционного фракционирования составили: объективный ответ 10,3% против 5,7%, средняя продолжительность жизни 22,6 мес. против 17,3 мес., 5-летняя общая выживаемость 18,5% против 8,1%.

Под гипофракционированием подразумевается подведение более крупной разовой очаговой дозы по сравнению с традиционным фракционированием. Для увеличения разовой очаговой дозы в настоящее время активно используется стереотаксический метод ЛТ.

Данная методика ЛТ представляет подведение более высоких доз (теоретически более 3 Гр, но обычно в пределах от 10 Гр до 20 Гр) и

существенного снижения количества фракций. Её применение оправдано для небольших опухолей, как правило, это Т1-Т2 стадии.

Изначально разработанная для лечения опухолей головного мозга, стереотаксическая ЛТ опухолей легких должна быть обеспечена иммобилизацией всего тела с использованием вакуумных матрасов, контролем дыхания, соблюдением строгого контроля качества лечения с использованием портальных изображений во время каждой процедуры.

Стереотаксическая ЛТ используется для лечения 1-11 стадий рака легких [48, 49, 77, 145], однако может служить альтернативой традиционным лучевым методам при неоперабельном процессе у пациентов с НМРЛ [3, 52, 128, 145]. При местно-распространенном НМРЛ эта техника позволяет проводить лечение с эскалацией дозы [130].

Разработаны и используются различные режимы фракционирования с применением стереотаксической ЛТ, которые обеспечивают хороший локальный контроль и удовлетворительную переносимость [35, 74, 114, 141]

В таблице 1.2. приведены данные различных исследователей, которые использовали стереотаксическую ЛТ для лечения ранних стадий (1-11) рака легкого.

Таблица 1.2. Результаты применения стереотаксической ЛТ у больных центральным раком легкого !-П стадии [130].

Автор СОД/РОД, Гр Общая выживаемость Локальный контроль

Song, 2009 [140] 48/12 2-летняя 50% 89% 2 года

Milano, 2009 [109] 50/10 2-летняя 72% 73% 2 года

Fakiris, 2009 [59] 60/20 Средняя 24 мес. -

Unger, 2010 [151] 40/8 - 63% 1 год

Oshiro, 2010 [116] 50/10 - 60% 2 года

Baba, 2011 [35] 50/12,5 3-летняя 72% 66% 3 года

Bradley, 2010 [44] 45/9 2-летняя 75% 86% 2года

Andratschke, 2011 [31] 35/6 3-летняя 29% 64% 3года

Haasbeek, 2011 [74] 60/7,5 3-летняя 64% 93% 3 года

Olsen, 2011 [114] 50/10 - 100% 2 года

Rowe, 2012 [126] 50/12,5 - 94% 2 года

Nuyttens, 2012 [112] 60/12 3-летняя 53% 76% 2 года

Janssen, 2012 [84] 48/6 - 87% 1год

Из представленных данных видно, что при использовании стереотаксической ЛТ для лечения ранних стадий рака легкого, показатели общей выживаемости, болезнь-специфичной выживаемости и локального контроля значительно превышают эти же показатели при использовании традиционных методов ЛТ.

Результаты применения режима гипофракционирования у больных с периферическим НМРЛ стадией представлены Ильиным М. А. РОД 3 Гр подводилась ежедневно до СОД 60 Гр. Общая пятилетняя выживаемость, болезнь-специфичная выживаемость, безрецидивная выживаемость составили 20,5%, 31,6%, 28% соответственно [16].

Динамическое фракционирование - облучение с планируемым изменением схемы фракционирования и/или плана облучения больного, при этом подведение крупных фракций с гиперфракционированием суточной дозы может сочетаться с классическим фракционированием.

Немкова Е.В., Мусс В.Ф. [26] в 2008 г. опубликовали результаты собственных исследований, в которых изучали эффективность и переносимость нетрадиционных режимов фракционирования и радиомодификации при неоперабельном НМРЛ. Разработанный режим динамического фракционирования (ё=4 Гр, п- 2; ё=3 Гр, п- 4; ё=2 Гр, п-15) сочетался с химиопрепаратом навельбином. Результаты лечения по сравнению с традиционным режимом ЛТ составили: объективный ответ 61,1% против 18,6%, средняя продолжительность жизни 16,5±2,5 мес. против 10,4±1,1 мес.

Результаты исследований различных режимов фракционирования дозы и комбинаций с некоторыми схемами ХТ в лечении НМРЛ обобщены в таблице 1.3.

Таблица 1.3. Результаты исследований с применением различных режимов фракционирования в лечении пациентов неоперабельным НМРЛ.

Автор, год РОД (Гр)/ число фракций СОД (Гр) ХТ 5-летний локальный контроль, % СПЖ, мес.

Аш1ш А., 2009 [33] 3/15 45 22

Бе1аш С., 2005 [37] 1,5+1,5/38 57 И* 8,2 20,3

1егешю. Б., 2011 [92] 1,2+1,2/54 1,3+1,3/ 64,8 -69,6 О* 21 19

Немкова Е.В., 2008 [26] 4/2, 3/4, 2/15 60-70 О. 16,5

Ильин М.А., 2013 [16] 3/20 60 И. 28

Дубинин К. Н., 2008 [14] 1,3+1,3/30 1,6+1,6/18-20 58,8-62 22,6

"Примечание: СПЖ - средняя продолжительность жизни, И. - индукционная, О.- одновременная.

При обобщении представленных данных, можно сделать вывод, что на данный момент нет единой схемы консервативного (лучевого и химиотерапевтического) лечения неоперабельного НМРЛ. В мировой практике идет активный поиск оптимального сочетания ЛТ, являющейся локальным методом воздействия на опухоль, с ХТ, которая проявляет системные и радиосенсибилизирующие свойства.

Важным условием успешного лечения НМРЛ является величина СОД. Понятно, что СОД 60 Гр, подведенная в режиме традиционного фракционирования, недостаточна для удовлетворительного контроля над

опухолью. В связи с этим, различными исследователями предпринимались попытки увеличить СОД при лечении НМРЛ.

Важными предпосылками для возможности увеличения СОД при лечении НМРЛ явились развитие технического оснащения и радиобиологические исследования, в которых изучалось влияние дозы ионизирующего излучения, вызывающее те или иные лучевые реакции и осложнения.

Таким образом, было установлено, что острая токсичность со стороны здоровых тканей легкого (лучевой пульмонит) зависит от величины дозы, которая приходится на определенный объем органа. Группой QUANTEC рекомендованы допустимые значения при планировании ЛТ подобных больных: объем легкого, облученного дозой 20 Гр, не должен превышать 30% ^20Гр<30%). Не рекомендуется также, чтобы средняя доза, которая может быть подведена к перикарду, превышала 26 Гр ф mean<26Гр), а объем миокарда, на который возможно подведение дозы 25 Гр, должен быть менее 10%. Максимальная доза на сегмент спинного мозга не должна превышать 50 Гр. Средняя доза на пищевод -

34 Гр [58, 71, 72].

В последние годы были проведены исследования, в которых показана возможность эскалации дозы в лечении НМРЛ с использованием техники 3D конформной ЛТ с последовательными или одновременными циклами ХТ [39, 103, 137]. Обобщенные результаты представлены в таблице 1.4.

Таблица 1.4. Максимальные дозы дистанционной ЛТ в лечении местно-

распространенного НМРЛ.

Автор, год Химиотерапия,% Лучевая Токсичность

терапия, 3-4 степени, %

Индукц. Одновр. Гр Легкое Пищевод Сердце

Hayman, 2001 25 0 65-103 Т* 1 7 -

[76]

Rosenman, 2002 100 0 60-74 Т 0 8 -

[123]

Wu, 2003 100 0 75-78 Т 2 4 0

[160]

Socinski, 2008 100 100 78-90 Т 0 16 -

[138]

Marks, 2004 89 0 74-86 5 0 -

[104] ГФ*

Bradley, 2005 14 0 71-90 Т 17 0 -

[45]

Kong, 2006 19 0 63-103 Т 15 0 -

[99]

Sura, 2007 27 0 80 Т 4 0 0

[143]

Socinski, 2008 95 93 74 Т 16 16 0

[137]

Belliere, 2009 80 28 68-74 Т 16 4 6

[40]

Stinchcombe, 100 100 74 Т - 20 10

2008 [142]

*Примечание: Т - традиционное фракционирование, ГФ

гиперфракционирование.

В этих исследованиях общие дозы были увеличены с 60 до 103 Гр. Острые лучевые реакции 3-4 степени наблюдались значительно чаще в группе одновременной ХЛТ [76, 138]. Однако удалось установить, что по сравнению с историческими результатами, 3D конформная ЛТ с эскалацией дозы показывает более высокий локальный контроль опухоли (50-60%), чем традиционная ЛТ, с увеличением средней и 2-летней общей выживаемости до 17-25 месяцев и 35-50% соответственно [40, 137, 152].

В результате было установлено, что использование 3Э конформной ЛТ с СОД 60-70 Гр является более эффективным методом ЛТ НМРЛ по сравнению с 2Э ЛТ, проводимой в режиме традиционного фракционирования и возможного сочетания с ХТ при допустимой частоте развития острых лучевых реакций.

Еще одним методом лечения больных с неоперабельным раком легкого является сочетанная ЛТ, которая проводится последовательно с применением эндобронхиальной и дистанционной ЛТ. Режимы эндобронхиального облучения: по 5 Гр через день, 3 раза в неделю, до СОД 25-30 Гр; по 7-10 Гр 1 раз в неделю до СОД 28-40 Гр. В зависимости от клинической ситуации дистанционное облучение проводят в различных режимах фракционирования до СОД 40-60 Гр. Интервал между компонентами сочетанного лучевого лечения составляет в среднем 10-20 дней. Данный вид лечения удовлетворительно переносится пациентами и улучшает как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения [6].

1.3 Роль химиопрепаратов и их сочетания с ЛТ в лечении НМРЛ

Около тридцати лет назад проведение только ЛТ расценивалось как стандартный метод лечения местно-распространенного НМРЛ. Предпосылками для этого послужили данные исследований, в которых было показано преимущество лучевого метода по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией и исключительно с ХТ [118]. Как только у большинства пациентов начали выявлять ранние рецидивы, лучевые методы лечения стали сочетать с ХТ, параллельно усовершенствуя платинсодержащие схемы для лечения метастатического НМРЛ [8, 10].

Имеются многочисленные рандомизированные исследования, сравнивающие химиолучевые методы лечения с только ЛТ [61, 64, 67, 122, 133]. В этих исследованиях ХТ проводилось либо до (последовательная ХЛТ), либо в течение ЛТ (одновременная ХЛТ).

Часть исследований (22 рандомизированных исследования) были объединены в мета-анализ. Для сравнения последовательной ХЛТ с только ХТ были проанализированы результаты лечения 3839 пациентов. Достоверное улучшение трехлетней общей выживаемости наблюдалось при последовательной ХЛТ и составило 2,6%. 16 рандомизированных исследований (2910 пациентов), которые включали сравнение последовательной ХЛТ и проведение только ЛТ, показали достоверное улучшение трехлетней общей выживаемости на 3,2% в группе с ХЛТ [111]. Эти обновленные данные свидетельствуют, что химиолучевой метод является наиболее эффективным в консервативном лечении местно-распространенного НМРЛ, но все же необходимо признать, что лечение рака легкого будет оставаться нерешенной клинической задачей, пока не будут достигнуты высокие показатели локального контроля и общей выживаемости.

Одновременная ХЛТ имеет ряд теоретических преимуществ по сравнению с последовательной. При одновременном проведении химиолучевого лечения происходит радиосенсибилизация опухолевых клеток и вследствие этого радиационно-индуцированный апоптоз, а также синхронизация клеточного цикла и снижение репарации резистентных опухолевых клеток.

С клинической точки зрения, проведение одновременной химиолучевой терапии возможно значительному числу пациентов, при этом увеличивается интенсивность лучевой терапии и снижается общая продолжительность лечения. В девяти рандомизированных исследованиях сравнили последовательную и одновременную химиолучевую терапию (таблица 1.5.).

Таблица 1.5. Результаты рандомизированных исследований, сравнивающих последовательную и одновременную ХЛТ местно-распространенного НМРЛ.

Автор Химиотерапия Лучевая терапия, Гр Общая выживаемость, %

П.* О.* П. О. П. О.

С1ашоп О., 1994 [53] Винбластин Цисплатин Карбоплатин 40 С* 40 С 26 33

Ригше К., 1999 [64] Митомицин Виндезин Цисплатин Митомицин Виндезин Цисплатин 56 С 56 СП* 9 16

7аИоика1 Р., 2000 [162] Цисплатин Винорельбин Цисплатин Винорельбин 60 С 60 С 9 19

Еоигпе1 Р., 2001-2005 [62] Цисплатин Винорельбин Этопозид Цисплатин 66 С 66 С 14 21

Кошак К, 2002 [98] Карбоплатин Паклитаксел Карбоплатин Паклитаксел 63 С 63 С 31 33

Сиггап W., 2003 [55] Винбластин Цисплатин Винбластин Цисплатин 6 0 С 60 С 12 21

ВеШегЬоБ I, 2007 [38] Цисплатин Гемцитабин Цисплатин 66 Г* 66 Г 22 29

*Примечание: С - стандартное фракционирование, СП - сплит-курс, Г -

гиперфракционирование, П - последовательная ХЛТ, О - одновременная ХЛТ.

Часть рандомизированных исследований (1114 пациентов) были объединены в мета-анализ [34]. Результаты трехлетней общей выживаемости после проведения одновременной ХЛТ были достоверно выше на 6,6% (24,8% против 18,2% при последовательной ХЛТ), также было отмечено увеличение частоты развития острых эзофагитов (18% в группе одновременной ХЛТ против 3% в группе последовательной ХЛТ). Преимущества в общей выживаемости в группе одновременной ХЛТ были главным образом основаны на лучшем локальном

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гоголин Данил Вячеславович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акимов, А.А. Роль фракционирования дозы в повышении эффективности лучевой терапии опухолей / А.А. Акимов, А.В. Ильин. СПб.: Берсерк, 2005. 29 с.

2. Акимов, А.А. Ускоренное гиперфракционирование: радиобиологическое обоснование и клинические проблемы / А.А. Акимов, А.В. Ильин // Медицинская радиология и радиационная безопасность . - 2004. - Т. 49, №2 . - С. 40-50.

3. Аникеева, О. Ю. Стереотаксическая конформная лучевая терапия с использованием активного контроля дыхания при лечении немелкоклеточного рака легкого / О.Ю. Аникеева // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - № 5. - С. 48-51.

4. Барчук, А.С. Стандарты лечения немелкоклеточного рака лёгкого / А.С. Барчук // Вестн. РОНЦ. - 2003. - №1. - С. 3-7.

5. Барышев, В.В. Статистическая оценка событий клинических наблюдений / В.В. Барышев, В.В. Попучиев. - Обнинск, 2009. - 48 с.

6. Бойко, А.В. Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого / А.В. Бойко, А.В. Черниченко, И.А. Мещерякова, Д.В. Соколов // Практическая онкология. -2000. - №3. - С. 24-28.

7. Брюсов, П.Г. Химиолучевое лечение местно-распространённого неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого / П.Г. Брюсов, В.И. Бабский, А.В. Конев, А.В. Смолин // VII Рос. онкол. конгресс: Материалы. М., 2003. - С. 257.

8. Бычков, М. Б. Роль химиотерапии в лечении немелкоклеточного рака легкого / М.Б. Бычков // IV ежегодная Российская онкологическая конференция: Материалы. М. 2000. - С. 10-13.

9. Вальков, М. Ю. Выбор режима фракционирования облучения при местно-распространенном неоперабельном немелкоклеточном раке легкого / М.Ю. Вальков, С.М. Асахин, К.Н. Дубинин // Российско-норвежская конференция

«Пульмонология на Севере: реалии и перспективы». Архангельск, 2006: Материалы. - С. 23-25.

10. Виноградов, В.М. Основные принципы и реализация интенсивной лучевой и фармаколучевой терапии онкологических больных / В.М. Виноградов, И.В. Василевская, И.Е. Исаева, А.Н. Ялыныч // Вопр. онкол. -2003. - № 5. - С. 664667.

11. Гуменецкая, Ю.В. Дистанционная лучевая терапия в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.13 / Гуменецкая Юлия Васильевна. - Обнинск, 2014. - 288 с.

12. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // М.: РОНЦ, 2012.

13. Давыдов, М.И. Расширенные и комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого / М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий, А.К. Аллахвердиев // IV ежегодная Российская онкологическая конференция: Материалы. М., 2000. - С. 5-9.

14. Дубинин, К.Н. Анализ результатов применения методики ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы в лучевом лечении немелкоклеточного рака легкого / К.Н. Дубинин, М.Ю. Вальков, С.М. Асахин, Ю.С. Мардынский, А.Г. Золотков // Экология человека. - 2008. - №1. - С. 17-21.

15. Злокачественные новообразования в России в 2013 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой.- М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2015. - 250 с.

16. Ильин, М.А. Результаты лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого средними фракциями / М.А. Ильин, В.М. Сотников, Г.А. Паньшин, П.М. Котляров, А.В. Ивашин // IV всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов "Радиология -2010": Материалы. - 2010. - С. 176.

17. Канаев, С.В. Принципы и обоснования химиолучевого лечения злокачественных опухолей / С.В. Канаев // Практическая онкология. - 2008. - № 1. - С. 1-8.

18. Киселева, Е. С. Лучевая терапия злокачественных опухолей / Е.С. Киселева. - М.: Медицина, 1996. С. 165-192.

19. Кудрявцев, Д.В. Пространственно-временная оптимизация дистанционной лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого: дис. ... кан. мед. наук: 14.00.19 / Кудрявцев Дмитрий Владимирович. - Обнинск, 2000.- 101 с.

20. Лактионов, К.К. Прогностические и предсказывающие факторы у больных немелкоклеточным раком лёгкого / К.К. Лактионов, М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий // Практич. онкол. - 2006. - № 3. - С. 145-153.

21. Манцырев, Е.О. Влияние объема медиастинальной лимфодиссекции на результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рак легкого III A (N2) стадии / Е.О. Манцырев, А.В. Важенин, О.А. Гладков, А.А. Лукин, М.Н. Миронченко, Я.А. Гнатюк, С.Н. Тимофеев // Сибирский онкологический журнал.

- 2013. - № 5. - С. 12-16.

22. Мардынский, Ю. С. Расщепление суточной дозы при лучевой терапии злокачественных новообразований / Ю.С. Мардынский, В.П. Лесков // Мед. радиология. - 1980. - №2. - С. 79-83.

23. Мардынский, Ю. С. Значение лучевой терапии в лечении рака легкого / Ю.С. Мардынский, А.Г. Золотков, Д.В. Кудрявцев // Вопросы онкологии. - 2006.

- №5. - С.499-504.

24. Мардынский, Ю.С. Ускоренные схемы фракционирования в лучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого / Ю.С. Мардынский, А.Г. Золотков, М.Ю. Вальков, С.М. Асахин, Д.В. Кудрявцев, В.А. Акишин // Вопросы онкологии. - 2003. - №5. - С. 647-651.

25. Михина, З. П. Лучевая терапия при раке легкого / З.П. Михина // Новое в терапии рака легкого: Сборник. М. - 2003.

26. Немкова, Е.В. Лучевая терапия рака легкого с использованием методики нетрадиционного фракционирования и радиомодификации / Е.В. Немкова, В.Ф. Мусс // Невский радиологический форум «Невские горизонты»: Материалы. -СПб. - 2007. - С. 680.

27. Поляков, И. С. Молекулярная патология рака легкого: клинические аспекты / И.С. Поляков, Е.Н. Имянитов // Сибирский онкологический журнал. -2013. - № 6. - С. 48-55.

28. Семин, Д. Ю. Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака орофарингеальной области: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.13. / Семин Дмитрий Юрьевич. - Обнинск, 2013. - 217 с.

29. Энциклопедия клинической онкологии. Основные средства и методы диагностики и лечения злокачественных новообразований / под ред. М.Г. Давыдова. - М.: ООО «РЛС-2004», 2004. - 1456 с.

30. Ярмоненко, С. П. Биологические основы лучевой терапии опухолей / С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон, Г.С. Календо, Ю.И. Рампан // М.: Медицина, 1976. -272 с.

31. Andratschke, N. Stereotactic radiotherapy of histologically proven inoperable stage I non-small-cell lung cancer: patterns of failure / N. Andratschke, F. Zimmermann, E. Boehm // Radoither. Oncol. - 2011. - V. 101. - P. 245-249.

32. Andre, F. Survival of patients with resected N2 non-small-cell lung cancer: evidence for a subclassification and implications / F. Andre, D. Grunenwald, J.P. Pignon // J. Clin. Oncol. - 2000. - V. 18. - P. 2981-2989.

33. Amini, A. Accelerated hypofractionated radiation therapy compared to conventionally fractionated radiation therapy for the treatment of inoperable non-small cell lung cancer / A. Amini, S. Lin, C. Wei, P. Allen, D. Cox, R. Komaki // Radiation Oncology. - 2012. - V. 15. - P. 7-33.

34. Auperin, A. Concomitant radiochemotherapy (RT-CT) versus sequential RT-CT in locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A meta-analysis using individual patient data (IPD) from randomized clinical trials (RCTs) / A. Auperin, E. Rolland, W.J. Curran // J. Thorac. Oncol. - 2007. - V. 2. - P. 310.

35. Baba, F. Clinical outcomes of stereotactic body radiotherapy for stage I non-small-cell lung cancer using different doses depending on tumor size / F. Baba, Y. Shibamoto, H. Ogino // Radiother. Oncol. - 2011. - V. 101. - P. 254-249.

36. Belani, C.P. Clinical outcomes of stereotactic body radiotherapy for stage I non-small-cell lung cancer using different doses depending on tumor size. / C.P. Belani, H. Choy, P. Bonomi // J. Clin. Oncol. - 2005. - V. 23. - P. 5883-5891.

37. Belani, C. P. Phase III study of the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG 2597): induction chemotherapy followed by either standard thoracic radiotherapy or hyperfractionated accelerated radiotherapy for patients with unresectable stage IIIA and B non-small-cell lung cancer / C.P. Belani, W. Wang, D. Johnson, H. Wagner, J. Schiller, M. Veeder, M. Mehta // J. Clinic. Oncol. -2005. - V. 23, № 16. - P. 3760-3767.

38. Belderbos, J.S. Randomised trial of sequential versus concurrent chemo-radiotherapy in patients with inoperable non-small cell lung cancer (EORTC 0897222973) / J.S. Belderbos, L. Uitterhoeve, H. Belderbos // Eur. J. Cancer. -2007. - V. 43.

- P. 114-121.

39. Belderos, J.S. Final results of a Phase I/II dose escalation trial in non-small cell lung cancer using three-dimensional conformal radiotherapy / J.S. Belderbos, W.D. Heemsbergen, K. De Jaeger, P. Baas, J.V. Lebesque // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.

- 2006. - V. 66. - P. 126-134.

40. Belliere, A. Feasibility of high-dose three-dimensional radiation therapy in the treatment of localized non-small cell lung cancer / A. Belliere, N. Girard, O. Chapet, M. Khodri, A. Kybas, P.J. Souquet, F. Mornex // Cancer Radiother. - 2009. - V. 13, № 9. -P. 298-304.

41. Bissonnette, J.P. Cone-beam computed tomographic image guidance for lung cancer radiation therapy / J.P. Bissonnette, T.G. Purdie, J.A. Higgins, W. Li, A. Bezjak // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2009. - V. 73. - P. 927-934.

42. Blumenschein, G.R. A phase II study of cetuximab (C225) in combination with chemoradiation (CRT) in patients (PTS) with stage IIIA/B non-small cell lung cancer (NSCLC): A report of the 2 year and median survival (MS) for the RTOG 0324 trial / G.R. Blumenschein, R. Paulus, W.J. Curran // J. Clin. Oncol. - 2008. -V. 26. Abstract 7516.

43. Bonner, J.A. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck / J.A. Bonner, P.M. Harari, J. Giralt // N. Engl. J. Med. - 2006. -V. 354. - P. 567-578.

44. Bradley, J.D. Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung cancer: the pattern of failure is distant / J.D. Bradley, I. El Naqa, R. E. Drzymala, M. Trovo, J. Jones, M.D. Denning // J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2010. - V. 77. - P. 1146-1150.

45. Bradley, J.D. Toxicity and outcome results of RTOG 9311: a phase I-II dose-escalation study using three-dimensional conformal radiotherapy in patients with inoperable non-small-cell lung carcinoma / J.D. Bradley, M.V. Graham, K. Winter // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2005. - V. 61. - P. 318-328.

46. Bradley, J.D. A randomized phase III comparison of standard dose (60 Gy) versus high dose (74 Gy) conformal chemoradiotherapy +/- cetuximab for stage III non-small cell lung cancer: results on radiation dose in RTOG 0617 / J.D. Bradley, R. Paulus, R. Komaki // J. Clin. Oncol. - 2013. - V. 13. (suppl., abstr. 7501).

47. Bradley, J.D. Elective nodal failures are uncommon in medically inoperable patients with Stage I non-small-cell lung carcinoma treated with limited radiotherapy fields / J.D. Bradley, S. Wahab, M.A. Locett // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. -2003. -V. 56. -N. 2. -P. 342-347.

48. Bral, S. Prospective, risk-adapted strategy of stereotactic body radiotherapy for early-stage non-small-cell lung cancer: results of Phase II trial / S. Bral, T. Gevaert, N. Linthout // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. - 2011. - V.80. - P. 1314-1349.

49. Cesaretti, J.A. Stereotactic radiosurgery for thoracic malignancies / J.A. Cesaretti, A. Pennathur, B.S. Rosenstein, S.J. Swanson, H.C. Fernando // Ann. Thorac. Surg. -2008. -V. 85. -P. 785-791.

50. Chapet, O. Potential benefits of using non coplanar field and intensity modulated radiation therapy to preserve the heart in irradiation of lung tumors in the middle and lower lobes / O. Chapet, M. Khodri, P. Jalade // Radiother. Oncol. -2006. -V. 80. -P. 333-340.

51. Chapet, O. Normal tissue complication probability modeling for acute esophagitis in patients treated with conformal radiation therapy for non-small cell lung cancer / O. Chapet, F.M. Kong, J.S. Lee, J.A. Hayman, R.K. Ten Haken // Radiother. Oncol. -2005. -V. 77. -P. 176-181.

52. Chang, J. Y. Stereotactic body radiotherapy in centrally and superiorly located stage I or isolated recurrent non-small-cell lung cancer / J.K. Chang, P. A. Balter, L. Dong // J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - V. 72. - P. 967-971.

53. Clamon, G. A feasibility study of extended chemotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer: a phase II trial of cancer and leukemia group B / G. A. Clamon, J. Herndon, W. Eaton // Cancer Invest. - 1994. - V. 12. - P. 273-282.

54. Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.03. Published 14 June, 2010. U. S. Department of Health and Human Services, Nation Institute of Health, Nation Cancer Institute. - 2010. - P. 196.

55. Curran, W.J. Phase III comparison of sequential vs. concurrent chemoradiation for patients with unresected stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC): Initial report of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9410 / W.J. Curran, C. Scott, R. Langer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2000. Abstract. -P. 1891.

56. D'Addario, G. ESMO Guidelines Working Group. Non-small-cell lung cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up / G. D'Addario, E. Felip // Ann. Oncol. - 2008. - V.19. - N.2. - P. 39-40.

57. Dillman, R.O. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial / R.O. Dillman, J. Herndon, S.L. Seagren, W.L. Eaton, M.R. Green // J. Natl. Cancer Inst. -1996. -V. 88. -P. 1210-1215.

58. Emami, B. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation / B. Emami, J. Lyman, A. Brown // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1991. - V. 21. -P. 109-122.

59. Fakiris, A. J. Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung carcinoma: four-year results of a prospective phase II study / A.J. Fakiris, R.C.

McGarry, C.T. Yiannoutsos // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2009. -V.75. -P. 677682.

60. Flores, R. M. Lobectomy by video-assisted thoracic surgery (VATS) versus thoracotomy for lung cancer / R.M. Flores, B.J. Park, J. Dycoco // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -2009. -V.138. -P. 11-18.

61. Fournel, P. Randomized phase III trial of sequential chemo radiotherapy compared with concurrent chemo radiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Group Lyon-Saint-Etienne Oncology Thoracic - Group Francis Pneumo-Cancerology NPC 95-01 study / P. Fournel, G. Robinet, P. Thomas // J. Clin. Oncol. -2005. -V. 23. -P 5910-5917.

62. Fournel, P. Induction (ICT) or consolidation chemotherapy (CT) with cisplatin (C) and paclitaxel (P) plus concurrent chemo-radiation (CT/TRT) with cisplatin and vinorelbine (V) for unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts): Randomized phase II trial GFPCGLOT- IFCT 02-01 / P. Fournel, A. Vergnenegre, G. Robinet // J. Clin. Oncol. -2006. -V. 24. -Abstract 7048.

63. Fujimoto, N. Radiotherapy for non-small-cell lung cancer: Relationship between loco-regional failure and irradiated volume / N. Fujimoto, M. Sumi, Y. Ito // ASCO. -2005. -Abstract 7263.

64. Furuse, K. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer / K. Furuse, M. Fukuoka, M. Kawahara // J. Clin. Oncol. -1999. -V. 17. -P. 2692-2699.

65. Gandara, D.R. Consolidation docetaxel after concurrent chemoradiotherapy in stage IIIB non-small-cell lung cancer: phase II Southwest Oncology Group Study S9504 / D.R. Gandara, K. Chansky, K.S. Albain // J. Clin. Oncol. -2003. -V.21. -P. 2004-2010.

66. Garrido, P. Randomized phase II trial using concomitant chemoradiation plus induction (I) or consolidation (C) chemotherapy (CT) for unresectable stage III non-

small cell lung cancer (NSCLC) patients (p). Mature results of the SLCG 0008 study / P. Garrido, A. Arellano, B. Massuti // J. Thorac. Oncol. -2007. -V. 2. -P. 365.

67. Gervais, R. Conventional radiation (RT) with daily carboplatin (Cb) compared to RT alone after induction chemotherapy (ICT) [vinorelbine (Vr)- cisplatin (P)]: Final results of a randomized phase III trial in stage III unresectable non-small cell lung (NSCLC) cancer. Study CRG/BMS/NPC/96 of the French Lung Cancer Study Group FNCLCC and IFCT / R. Gervais, A. Ducolone, T. Le chevalier // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2005. Abstract 7016.

68. Giraud, P. Conformal radiotherapy (CRT) planning for lung cancer: analysis of intrathoracic organ motion during extreme phases of breathing / P. Giraud, Y. De Rycke, B. Dubray // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2001. -V. 51. -P. 1081-1092.

69. Giraud, P. Estimation of the probability of mediastinal involvement: a statistical definition of the clinical target volume for 3-dimentional conformal radiation therapy of non-small cell lung cancer / P. Giraud, Y. De Rycke, P. Minet, B. Dubray // Cancer radiother. -2001. -V. 5. -P. 725-736.

70. Goldstraw, P. International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumors / P. Goldstraw, J. Crowley, K. Chansky // J. Thorac. Oncol. -2007. -V. 2. -P. 706-714.

71. Gopal, R. Effects of radiotherapy and chemotherapy on lung function in patients with non-small cell lung cancer / R. Gopal, G. Starkschall, S.L. Tucker // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2003. -V. 56. -P. 114-120.

72. Graham, M.V. Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC) / M.V. Graham, J.A. Purdy, B. Emami // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1999. -V. 45. -P. 323-329.

73. Groome, P.A. IASLC International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: validation of the proposals for revision of the T, N, and M

descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumors / P.A. Groome, V. Bolejack, J.J. Crowley // J. Thorac. Oncol. -2007. -V. 2. -P. 694-705.

74. Haasbeek, C. J. Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy for centrally located early-stage lung cancer / C.J. Haasbeek, F.J. Lagerwaard, B.J. Slotman, S. Senan // J. Thorac. Oncol. -2011. -V. 6. -P. 2036-2043.

75. Hanna, N.H. Phase III trial of cisplatin (P) plus etoposide (E) plus concurrent chest radiation (XRT) with or without consolidation docetaxel (D) in patients (pts) with inoperable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): HOG LUN 01-24/USO-023 / N.H. Hanna, M. Neubauer, R. Nasari // J. Clin. Oncol. -2007. -V. 25. Abstract 7512.

76. Hayman, J.A. Dose escalation in non-small-cell lung cancer using three-dimensional conformal radiation therapy: update of a phase I trial / J.A. Hayman, M.K. Martel, R.K. Ten Haken // J. Clin. Oncol. -2001. -V. 19. -P. 127-136.

77. Hiraoka, M. Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small cell lung cancer: the Japanese experience / M. Hiraoka, Y. Nagata // Int. J. Clin. Oncol. -2004. -V. 9. -P. 352-355.

78. Holloway, C.L. Results of a phase I study to dose escalate using intensity modulated radiotherapy guided by PET\CT imaging with induction chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer / C.L. Holloway, D. Robinson, B. Murray // Radiation Oncol. -2004. -V. 73. -N. 3. -P. 285-287.

79. http://www.acr.org/About-Us/Media-Center/Press-Releases/2015-Press-Releases/20150205-Medicare-CT-Lung-Cancer-Screening-Coverage-A-Victory-for-Patients

80. Huber, R.M. Induction chemotherapy and following simultaneous radiochemotherapy versus induction chemotherapy and radiotherapy alone in inoperable NSCLC (Stage IIIA/IIIB): Update of CT/RT 99/97 / R.M. Huber, M. Flentje, H. Gosse // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2004. Abstract 7075.

81. Hughes, S. A brief report on the safety study of induction chemotherapy followed by synchronous radiotherapy and cetuximab in stage III non-small cell lung

cancer (NSCLC): SCRATCH study / S.A. Hughes, J. Liong, A. Miah // J. Thorac. Oncol. -2008. -V. 3. -P. 648-651.

82. Hurkmans, C.W. Setup verification using portal imaging; review of current clinical practice / C.W. Hurkmans, P. Remeijer, J.V. Lebesque, B.J. Mijnheer // Radiother. Oncol. -2001. -V. 58. -P. 105-120.

83. International Commission on Radiation Units and Measurements. ICRU Report 62: Prescribing, Recording, and Reporting Photon Beam Therapy (Supplement to ICRU Report 50). // International Commission on Radiation Units and Measurements, Bethesda, USA. -1999.

84. Janssen, S. Image-guided hypofractionated small volume radiotherapy of non-small cell lung cancer - feasibility and clinical outcome / S. Janssen, N.J. Dickgreber, C. Koenig // Oncology. -2012. -V. 35. -P. 408-412.

85. Jeremic, B. Advances in radiation oncology in lung cancer / B. Jeremic // Springer. - 2011.

86. Jeremic, B. Hyperfractionated radiotherapy alone for clinical stage I non-small cell lung cancer / B. Jeremic, Y. Shibamoto, L. Acimovic // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1997. -V. 38. -P. 521-525.

87. Jeremic, B. Concurrent radiochemotherapy for patients with stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): long-term results of a phase II study / B. Jeremic, Y. Shibamoto, B. Milicic, N. Nikolic // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1998. -V. 42. -P. 1091-1096.

88. Jeremic, B. Carboplatin, etoposide, and accelerated hyperfractionated radiotherapy for elderly patients with limited small-cell lung carcinoma: a phase II study / B. Jeremic, Y. Shibamoto, L. Acimovic, S. Milisavljevic // Cancer. -1998. -V. 82. -P. 836-841.

89. Jeremic, B. Hyperfractionated radiotherapy for clinical stage II non-small cell lung cancer / / B. Jeremic, Y. Shibamoto, L. Acimovic, S. Milisavljevic // Radiother. Oncol. -1999. -V. 51. -P. 141-145.

90. Jeremic, B. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily carboplatin/etoposide for stage III non-small cell lung cancer: a randomized study / B. Jeremic, Y. Shibamoto, L. Acimovic, S. Milisavljevic // J Clin. Oncol. -1996. -V. 14. -P. 1065-1070.

91. Jeremic, B. A phase II study of concurrent accelerated hyperfractionated radiotherapy and carboplatin/oral etoposide for elderly patients with stage III non-small cell lung cancer / B. Jeremic, Y. Shibamoto, B. Milicic, S. Milisavljevic, N. Nicolic // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1999. -V. 44. -P. 343-348.

92. Jeremic, B. Clinical prognostic factors in patients with locally advanced (stage III) non-small cell lung cancer treated with hyperfractionated radiation therapy with and without concurrent chemotherapy: single-Institution Experience in 600 patients / B. Jeremic, B. Milicic, S. Milisavljevic // Cancer. -2011. -V. 117. -P. 2995-3003.

93. Jeremic, B. Concurrent hyperfractionated radiation therapy and chemotherapy in locally advanced (Stage III) non-small-cell lung cancer: single institution experience with 600 patients / B. Jeremic, B. Milicic, S. Milisavljevic // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2012. -V. 82. -P. 1157-1163.

94. Jensen, A.D. Treatment of non-small cell lung cancer with intensity-modulated radiation therapy in combination with cetuximab: the NEAR protocol (NCT00115518) / A.D. Jensen, M.W. Munter, H. Bischoff // BMC Cancer. -2006. -V. 6. -P. 122.

95. Johnson, D.H. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer / D.H. Johnson, L. Fehrenbacher, W.F. Novotny // J. Clin. Oncol. -2004. -V. 22. -P. 2184-2191.

96. Kim, M.K. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (CCRT) versus CCRT alone for unresectable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): randomized phase III trial / M.K. Kim, S.W.Kim, E.K. Choi // J. Thorac. Oncol. -2007. -V. 2. -P. 308.

97. Kolitsi, Z. Quality assurance in conformal radiotherapy: DYNARAD consensus report on practice guidelines / Z. Kolitsi, O. Dahl, R. Van Loon // Radiother. Oncol. -1997. -V. 45. -P. 217-223.

98. Komaki, R. Randomized phase II chemotherapy and radiotherapy trial for patients with locally advanced inoperable non-small-cell lung cancer: long-term follow-up of RTOG 92-04 / R. Komaki, W. Seiferheld, D. Ettinger, J.S. Lee, B. Movsas, W. Sause // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2002. -V. 53. -P. 548-557.

99. Kong, F.M. Final toxicity results of a radiation-dose escalation study in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC): predictors for radiation pneumonitis and fibrosis / F.M. Kong, J.A. Hayman, K.A. Griffith // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2006. -V.65. -P. 1075-1086.

100. Kubota, K. Role of radiotherapy in combined modality treatment of locally advanced non-small-cell lung cancer / K. Kubota, K. Furuse, M. Kawahara // J. Clin. Oncol. -1994. -V. 12. -P. 1547-1552.

101. Le Chevalier, T. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in non resectable non-small-cell lung cancer: first analysis of a randomized trial in 353 patients / T. Le Chevalier, R. Arriagada, E. Quoix // J. Natl. Cancer. Inst. -1991. -V. 83. -P. 417-423.

102. LENT SOMA scales for all anatomic sites. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1995. 31 (1049). -P. 1091.

103. Li W. The effect of radiation dose and chemotherapy on overall survival in 237 patients with stage III non-small cell lung cancer / W. Li, K. Candace Correa, Lujun Zhao, J. Hayman, G.P. Kalemkerian, S. Lyons // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2009. -V. 73.-I. 5. -P. 1383-1390.

104. Marks, L.B. Carboplatin/Paclitaxel or carboplatin/vinorelbine followed by accelerated hyperfractionated conformal radiation therapy: report of a prospective phase I dose escalation trial from the Carolina conformal therapy consortium / L.B. Marks, J. Garst, M.A. Socinski // J. Clin. Oncol. -2004. -V. 22. -P. 4329-4340.

105. Martel-Lafay, I. Radiation Therapy (RT) Quality Control (QC) in a French multicentric randomized phase II trial - GLOT GFPC IFCT 02.01 - including Concurrent Chemoradiation (CCRT) for unresectable stage III Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) / I. Martel-Lafay, P. Clavere, J. Labat // Int. J. Radiat. Biol. Phys. -2006. -V.149. Abstract 1034.

106. Martinez, E. Feasibility and tolerability of the addition of erlotinib to 3D thoracic radiotherapy (RT) in patients (p) with unresectable NSCLC: A prospective randomized phase II study / E. Martinez, M. Martinez, N. Vinolas // J. Clin. Oncol. -2008. -V26. Abstract 7563.

107. Maugen, A. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in lung cancer: an individual patient data mete-analysis / A. Maugen, C. Le Pechoux, M. Saunders // J. Clin. Oncol. -2012. -V. 30. -P. 2788-2797.

108. Measurement Quality Assurance for Ionizing Radiation Dosimetry (ICRU Report 76). // J. ICRU. -2006. -V.6.

109. Milano, M. T. Central thoracic lesions with hypofractionated stereotactic body radiotherapy / M.T. Milano, Y. Chen, A.W. Katz, A. Philip, M.C. Schell, P. Okunieff // Radiother. Oncol. -2009. -V. 91. -P. 301-306.

110. Mornex, F. Gemcitabine and radiation therapy in non-small cell lung cancer: state of the art / F. Mornex, N. Girard // Ann. Oncol. -2006 -V. 17. -P. 1743-1747.

111. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. // BMJ. -1995. -V. 311. -P. 899-909.

112. Nuyttens, J. J. Outcome of four-dimensional stereotactic radiotherapy for centrally located lung tumors / J.J. Nuyttens, N.C. Van der Voort van Zyp, J. Praag // Radiother. Oncol. -2012. -V. 102. -P. 383-387.

113. Olsen, C.C. RTOG 0324: A phase II study of cetuximab (C225) in combination with chemoradiation (CRT) in patients with stage IIIA/B non-small cell lung cancer (NSCLC) - Association between EGFR gene copy number and patients' outcome / C.C. Olsen, R. Paulus, R. Komaki // J. Clin. Oncol. -2008. -V.26. Abstract 7607.

114. Olsen, J. R. Dose-response for stereotactic body radiotherapy in early-stage non-small-cell lung cancer / J.R. Olsen, C.G. Robinson, I. El Naqa // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2011. -V. 81. -P. 299-303.

115. Okada, M. Evolution of surgical outcomes for non-small cell lung cancer: time trends in 1.465 consecutive patients undergoing complete resection / M. Okada, W. Nishio, T. Sakamoto // Ann. Thorac. Surg. -2004. -V. 77. -P. 1926-1930.

116. Oshiro, Y. Stereotactic body radiotherapy for lung tumors at the pulmonary hilum / Y. Oshiro, T. Aruga, K. Tsuboi // Strachlenther. Oncol. -2010. -V. 186. -P. 274-279.

117. Pao, W. New driver mutations in non-small cell lung cancer / W. Pao, N. Girard // The Lancet Oncology. -2011. -V. 12. -P. 175-180.

118. Perez, C. A. A prospective randomized study of various irradiation doses and fractionation schedules in the treatment of inoperable non-small cell lung carcinoma. Preliminary report of the Radiation Therapy Oncology Group / C.A. Perez, K. Stanley, P. Rubin // Cancer. -1980. -V. 45(11). -P. 2744-2753.

119. Rubinstein, L.V. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group / L.V. Rubinstein, R. J. Ginsberg // Ann. Thorac. Surg. -1995. -V. 60. -P. 615-622.

120. Ready, N. Chemoradiotherapy (CRT) and gefitinib (G) in stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): A CALGB stratified phase II trial / N. Ready, P. Janne, J. Herndon // J. Clin. Oncol. -2006. -V.24. Abstract 7046.

121. Robertson, J. M. Dose escalation for non-small cell lung cancer using conformal radiation therapy / J.M. Robertson, R.K. Ten Haken, M.B. Hazuka // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1997. -V.37. -N.5. -P. 1079-1085.

122. Rolland, E. Sequential radiochemotherapy versus radiotherapy alone and concomitant RTCT versus RT alone in locally advanced non-small-cell lung cancer: Two meta-analyses using individual patient data from randomized clinical trials / E. Rolland, T. Le Chevalier, A. Auperin // J. Thorac. Oncol. -2007. -V.2. -P. 309.

123. Rosenman, J.G. High-dose conformal radiotherapy for treatment of stage IIIA/IIIB non-small-cell lung cancer: technical issues and results of a phase I/II trial / J.G. Rosenman, J.S. Halle, M.A. Socinski // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2002. -V.54. -P. 348-356.

124. Rosenzweig, K.E. The deep inspiration breath-hold technique in the treatment of inoperable non-small cell lung cancer / K.E. Rosenzweig, J. Hanley, D. Mah // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2000. -V. 48. -P. 81-87.

125. Roswit, B. The survival of patients with inoperable lung cancer: a large-scale randomized study of radiation therapy versus placebo / B. Roswit, M.E. Patno, R. Rapp R. // Radiology. -1968. -V.90. -P. 688-697.

126. Rowe, B. P. Stereotactic body radiotherapy for central lung tumors / B.P. Rowe, D.J. Boffa, L.D. Wilson, A.W. Kim, F.C. Detterbek, R.H. Decker // J. Thorac. Oncol. -2012. -V. 7. -P. 1394-1399.

127. Rudat, V. Influence of the positioning error on 3D conformal dose distributions during fractionated radiotherapy / V. Rudat, M. Flentje, D. Oetzel, M. Menke, W. Schlegel, M. Wannenmacher // Radiother. Oncol. -1994. -V. 33. -P. 56-63.

128. Salazar, O.M. Once-weekly, highdose stereotactic body radiotherapy for lung cancer: 6-year analysis of 60 early-stage, 42 locally advanced, and 7 metastatic lung cancers / O.M. Salazar, T.S. Sandhu, P.B. Lattin // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2008. -V. 72. -P. 707-715.

129. Sandler, A. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer / A. Sandler, R. Gray, M.C. Perry // N. Engl. J. Med. -2006. -V. 355. -P. 2542-2550.

130. Sashendra, S. Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy for central lung tumors: A systematic review / S. Sashendra, J.A. Cornelis, B.J. Slotman, S. Suresh // Radioth. Oncol. -2013. -V. 106. -P. 276-282.

131. Saunders, M. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: mature data from the

randomised multicentre trial / M. Saunders, S. Dische, A. Barrett, A. Harvey, G. Griffiths, M. Parmar // Radioth. Oncol. -1999. -V. 52. -P. 137-148.

132. Saunders, M. I. Experience of a dose escalation study using CHARTWEL (continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy weekendless) in non-small cell lung cancer / M.I. Saunders, E. Lyn, K. Pigott // Lung Cancer. -1997. -V. 18. -P. 123124.

133. Sause, W.T. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results of a phase III trial in regionally advanced, unresectable non-small-cell lung cancer / W.T. Sause, C. Scott, S. Taylor // J. Natl. Cancer. Inst. -1995. -V. 87. -P. 198-205.

134. Scalliet, P. Gemzar (gemcitabine) with thoracic radiotherapy - a phase II pilot study in chemonaive patients with advanced non-small cell lung cancer / P. Scalliet, C. Goor, D. Galdermans // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1998. -V. 17. Abstract 1923.

135. Schaake-Koning, C. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer / C. Schaake-Koning, W. Van den Bogaert, O. Dalesio // N. Engl. J. Med. -1992. -V. 326. -P. 524-530.

136. Schild, S.E. Phase III trial comparing chemotherapy plus once-daily or twice-daily radiotherapy in Stage III non-small-cell lung cancer / S.E. Schild, P.J. Stella, S.M. Geyer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2002. -V. 54. -P. 370-378.

137. Socinski, M.A. Randomized phase II trial of induction chemotherapy followed by concurrent chemotherapy and dose-escalated thoracic conformal radiotherapy (74 Gy) in stage III non-small-cell lung cancer: CALGB 30105 / M.A. Socinski, A.W. Blackstock, J.A. Bogart // J. Clin. Oncol. -2008. -V. 26. -P. 2457-2463.

138. Socinski, M.A. Incorporation of bevacizumab (B) and erlotinib (Er) with induction (I) and concurrent (C) carboplatin (Cb)/paclitaxel (P) and 74 Gy of thoracic radiotherapy in stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) / M.A. Socinski, D.E. Morris, T.E. Stinchcombe // J. Clin. Oncol. -2008. -V.26. Abstract 7517.

139. Socinski, M.A. Induction and concurrent chemotherapy with high-dose thoracic conformal radiation therapy in unresectable stage IIIA and IIIB non-small cell lung

cancer: a dose-escalation phase I trial / M.A. Socinski, D.E. Morris, J.S. Halle // J. Clin. Oncol. -2004. -V.22. -P.4341-4350.

140. Song, S.Y. Fractionated stereotactic body radiation therapy for medically inoperable stage I lung cancer adjacent to central large bronchus / S.Y. Song, W. Choi, S.S. Shin // Lung Cancer. -2009. -V. 66. -P. 89-93.

141. Stauder, M. C. Early pulmonary toxicity following lung stereotactic body radiation therapy delivered in consecutive daily fractions / M.C. Stauder, Macdonald O.K., K.R. Olivier // Radiother. Oncol. -2011. -V. 99. -P. 166-171.

142. Stinchcombe, T.E. Induction chemotherapy with carboplatin, irinotecan, and paclitaxel followed by high dose three-dimension conformal thoracic radiotherapy (74 Gy) with concurrent carboplatin, paclitaxel, and gefitinib in unresectable stage IIIA and stage IIIB non-small cell lung cancer / T.E. Stinchcombe, D.E. Morris, C.B. Lee // J. Thorac. Oncol. -2008. -V.3. -P.250-257.

143. Sura, S. High-dose radiotherapy for the treatment of inoperable non-small cell lung cancer / S. Sura, E. Yorke, A. Jackson, K.E. Rosenzweig // Cancer J. -2007. -V.13. -P. 238-242.

144. Thames, H.D.Jr. Accelerated fractionation vs hyperfractionation: rationales for several treatment per day / H.D.Jr. Thames, L. J. Peters, H.R. Withers // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. -1983. -V. 9. -P. 127-138.

145. Timmerman, R. D. Excessive Toxicity When Treating Central Tumors in a Phase II Study of Stereotactic Body Radiation Therapy for Medically inoperable Early-Stage Lung Cancer / R.D. Timmerman, R. McGarry, C. Yiannoutsos // J. Clin.Oncol. -2006. -V.24. -P. 4833-4839.

146. Timmerman, R.D. Extracranial Stereotactic Radioablation: Results of a Phase I Study in Stage I Non-Small Cell Lung Cancer / R.D. Timmerman, L. Papiez, R. McGarry // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. -2003. -V. 57, -N. 2. -P 1033.

147. Trovo, M.G. Radiotherapy versus radiotherapy enhanced by cisplatin in stage III non-small cell lung cancer / M.G. Trovo, E. Minatel, G. Franchin // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1992. -V.24. -P. 11-15.

148. Trott, K. R. Cell repopulation and overall treatment time / K.R. Trott // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1990. -V. 19. -P. 1071-1075.

149. Tsujino, K. Predictive value of dose-volume histogram parameters for predicting radiation pneumonitis after concurrent chemoradiation for lung cancer / K. Tsujino, S. Hirota, M. Endo // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2003. -V.55. -P. 110-115.

150. Ulutin, H.C. Split course radiotherapy with or without concurrent or sequential chemotherapy in non-small cell lung cancer / H.C. Ulutin, M. G'uden, K. Oysul, S. Surenkok, Y. Pak // Radiat. Med. -2000. -V.18. -P. 93-96.

151. Unger, K. CyberKnife for hilar lung tumors: report of clinical response and toxicity / K. Unger, A. Ju, E. Oermann // J. Hematol. Oncol. -2010. -V. 3. -P. 39.

152. Urbanic, J.J. Conformal high dose external radiation therapy, 80.5 Gy, alone for medically inoperable non-small cell lung cancer: a retrospective analysis / J.J. Urbanic, A.T. Turrisi, A.K. Sharma // J. Thorac. Oncol. -2006. -V. 1. -P. 112-119.

153. Van Meerbeeck, J.P. Mature results of PulmonArt: Involved-field 3D radiotherapy (RT) and docetaxel/cisplatin chemotherapy (CT) in a randomized phase 2 study comparing concurrent CT-RT followed by consolidation CT, with induction CT followed by concurrent CT-RT in patients (pts) with stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) / J.P. Van Meerbeeck, F. Cardenal, J. Vansteenkiste // J. Thorac. Oncol. -2007. -V. 2. -P. 349.

154. Van Meerbeeck, J.P. A randomized trial of radical surgery (S) versus thoracic radiotherapy (TRT) in patients (pts) with stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer (NSCLC) after response to induction chemotherapy (ICT) (EORTC 08941) / J.P. Van Meerbeeck, G. Kramer, P.E.Van Schil // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2005. -V.23. Abstract 7015.

155. Vokes, E.E. Randomized phase II study of cisplatin with gemcitabine or paclitaxel or vinorelbine as induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy for stage IIIB non-small-cell lung cancer: cancer and leukemia group B study 9431 / E.E. Vokes, J.E. Herndon, J. Crawford // J. Clin. Oncol. -2002. -V.20. -P. 4191-4198.

156. Vokes, E.E. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B / E.E. Vokes, J.E. Herndon 2nd, M.J. Kelley // J. Clin. Oncol. -2007. -V.25. -P. 1698-1704.

157. Wang, L. Randomized phase II study of concurrent cisplatin/etoposide or paclitaxel/carboplatin and thoracic radiotherapy in patients with stage III non-small cell lung cancer / L. Wang, S. Wu, G. Ou // Lung cancer. -2012. -V. 77. -P. 89-96.

158. Widesott, L. Proton therapy in lung cancer: clinical outcomes and technical issues. A systematic review / L. Widesott, M. Amichetti, M. Schwarz // Radiother Oncol. -2008. -V. 86. -P. 154-164.

159. Wong, J.W. The use of active breathing control (ABC) to reduce margin for breathing motion / J. W. Wong, M.B. Sharpe, D.A. Jaffray // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1999. -V.44. -P. 911-919.

160. Wu, K.L. Three-dimensional conformal radiation therapy for non-small-cell lung cancer: a phase I/II dose escalation clinical trial / K.L. Wu, G. L. Jiang, Y. Liao // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2003. -V.57. -P. 1336-1344.

161. Yom, S.S. Initial evaluation of treatment-related pneumonitis in advanced-stage non-small-cell lung cancer patients treated with concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy / S.S. Yom, Z. Liao, H.H. Liu // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2007. -V.68. -P. 94-102.

162. Zatloukal, P. Concurrent versus sequential radiochemotherapy with vinorelbine plus cisplatin (VP) in locally advanced non-small cell lung cancer. A randomized study / P. Zatloukal, L. Petruzelka, M. Zemanova // Lung Cancer. -2004. -V. 46. -P. 87-98.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1. Оценка общего состояния больного по шкале Карновского.

Нормальная физическая активность, больной не нуждается в специальном уходе 100% Состояние нормальное, нет жалоб и симптомов заболевания

90% Нормальная активность сохранена, но имеются незначительные симптомы заболевания

80% Нормальная активность возможна при дополнительных усилиях, при умеренно выраженных симптомах заболевания

Ограничение нормальной активности при сохранении полной независимости больного 70% Больной обслуживает себя самостоятельно, но не способен к нормальной деятельности или работе

60% Больной иногда нуждается в помощи, но в основном обслуживает себя сам

50% Больному часто требуется помощь и медицинское обслуживание

Больной не может обслуживать себя самостоятельно, необходим уход или госпитализация 40% Большую часть времени больной проводит в постели, необходим специальный уход и посторонняя помощь

30% Больной прикован к постели, показана госпитализация, хотя терминальное состояние не обязательно

20% Сильные проявления болезни, необходима госпитализация и поддерживающая терапия

10% Умирающий больной, быстрое прогрессирование заболевания

0% Смерть

Таблица 2. Оценка лучевой токсичности со стороны органов риска при

облучении опухолей органов грудной клетки.

Шкала оценки тяжести лучевого пульмонита, LENT SOMA

Выраженность симптомов 1 2 3 4

Кашель Редкий Интермиттиру-ющий Постоянный Стойкий

Одышка При умеренной нагрузке При интенсивной нагрузке При любой физ. нагрузке В покое

Боль Минимальная Интермитти-рующая и переносимая Постоянная и интенсивная Стойкие сильные боли

Пневмофиброз Начальные проявления Очаговый фиброз Ограниченные полем облучения Выраженный фиброз

ЖЕЛ <10-25% <25-50% <50-75% <75%

Критерии острых лучевых повреждений глотки и пищевода, ЯТОО

0 1 2 3 4

нет изменений легкая дисфагия, может потребоваться назначение ненаркотических анальгетиков или мягкой диеты умеренная дисфагия, наркотические анальгетики, диета жидкой пищей тяжелая дисфагия с обезвоживанием или потеря массы тела >15%, питание через назо-гастральную трубку полая непроходимость, изъязвления, перфорации, свищи

Таблица 3. Профилактика и лечение лучевого эзофагита.

Степень развития Симптомы Лечение

Эзофагит 1 Легкая дисфагия Диета; Антациды; Масла растительного происхождения; Ненаркотические анальгетики.

Эзофагит 2 Умеренная дисфагия Диета с жидкой пищей; Антациды; Глюкокортикостероиды; Антибактериальные средства; Наркотические анальгетики; Спазмолитики;

Эзофагит 3 Тяжелая дисфагия с обезвоживанием или потеря массы тела >15% Питание через зонд, парентеральное питание; Глюкокортикостероиды; Антибактериальные средства; Наркотические анальгетики; Спазмолитики;

Таблица 4. Профилактика и лечение лучевых осложнений со стороны легочной ткани.

Лучевой пневмонит Пневмофиброз Лечение

Пневмонит 1 степени Начальные проявления Нестероидные противовоспалительные средства; Бронхо-муколитические средства

Пневмонит 2 степени Очаговый фиброз Глюкокортикостероиды; Антибактериальные средства; Антикоагулянты; Противогрибковые средства

Пневмонит 3 степени Фиброз, ограниченный полем облучения Глюкокортикостероиды; Антибактериальные средства; Антикоагулянты; Противогрибковые средства