Взаимосвязь фармакокинетики лоратадина и гликлазида с состоянием системы энергопродукции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Гурто, Роман Владимирович

• Гурто, Роман Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гурто, Роман Владимирович

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ФАРМАКОКИНЕТИКА. ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН обзор литературы)

2.1. Основные положения фармакокинетики

2.1.1. Фармакокинетические свойства лоратадина

2.1.2. Фармакокинетические свойства гликлазида

2.2. Система энергопродукции

2.2.1. Фазы ответной реакции системы энергопродукции на нагрузку

2.2.2. Гуморальная регуляция системы энергопродукции

2.2.3. Влияние гипоксии на систему энергопродукции

2.3. Энергетика фармакокинетических процессов

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Экспериментальные животные

3.2. Препараты. Фармакологическая и физико-химическая характеристика лоратадина и гликлазида

3.3. Модели нагрузки на систему энергопродукции

3.3.1. Нормобарическая гиперкапническая гипоксия

3.3.2. Введение серотонина

3.4. Определение концентрации лоратадина в плазме крови

3.5. Определение концентрации гликлазида в плазме крови мышей

3.6. Расчет фармакокинетических показателей

3.7. Методика выделения и инкубации митохондрий печени

3.8. Оценка функционального состояния митохондрий

3.9. Обработка полученных результатов

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Анализ функционального состояния МХ печени животных после нормобарической гиперкапнической гипоксии

4.1.1. Анализ функционального состояния МХ печени животных после однократного сеанса нормобарической гиперкапнической гипоксии продолжительностью 10 мин.

4.1.2. Анализ функционального состояния МХ печени животных после однократного сеанса нормобарической гиперкапнической гипоксии до наступления атональных явлений

4.1.3. Анализ функционального состояния МХ печени мышей через

1-21 сутки после гипоксической травмы

4.2. Анализ фармакокинетики гликлазида после гипоксического воздействия

4.3. Анализ фармакокинетики лоратадина после гипоксического воздействия

4.3.1. Анализ фармакокинетики лоратадина у животных перенесших нормобарическую гиперкапнической гипоксию до наступления атональных явлений

4.3.2. Анализ фармакокинетики лоратадина у мышей на 4 сутки после воздействия нормобарической гиперкапнической гипоксии

4.3.3. Анализ фармакокинетики лоратадина у мышей на 8 сутки после после воздействия нормобарической гиперкапнической

4.4. Анализ фармакокинетики лоратадина при введении серотонина

4.5. Влияние интермедиатов ЦТК на систему энергопродукции и фармакокинетику лоратадина при воздействии нормобарической гиперкапнической гипоксии

5. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь фармакокинетики лоратадина и гликлазида с состоянием системы энергопродукции»

Актуальность проблемы. Полученные в последние годы данные свидетельствуют о зависимости метаболизма лекарственных веществ в организме от воздействий различных факторов как внешней, так и внутренней среды [66, 68, 110, 160]. В настоящее время широко обсуждается вариабельность фармакокинетики в зависимости от возраста, пола, принимаемой пищи, генетического полиморфизма ферментов метаболизма, от состояния печени, почек, значения суточных ритмов [29, 48, 49, 59]. Однако до сих пор практически не изученным остается вопрос о влиянии состояния системы энергопродукции на фармакокинетику лекарственных средств. Вместе с тем энергетический обмен является основой обеспечения оптимальной деятельности органов и систем организма, а его нарушение - пусковым механизмом развития патологических процессов и старения [33, 40, 44, 45, 83, 103]. В настоящее время установлена фазность формирования адаптивной реакции системы энергопродукции на нагрузку, которая предполагает смещение доминирующих потоков восстановительных эквивалентов в дыхательной цепи на разных стадиях адаптации [80, 81]. Каждая стадия характеризуется определенным уровнем энергизации и функционального состояния МХ, что, предположительно, влияет на процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств, многие из которых энергозависимы. С этих позиций, оценка фармакокинетики лекарственного препарата при формировании ответной реакции системы энергопродукции на нагрузку является новой.

Несомненный интерес также представляет изучение возможности фармакологической коррекции фармакокинетической вариабельности, путем воздействия на систему энергопродукции интермедиатами цикла трикарбо-новых кислот [94, 97, 106]. Выяснение данного вопроса создаст предпосылки для рационального использования лекарственных средств и индивидуализации фармакотерапии.

Известно, что фармакокинетика ряда лекарственных средств является энергозависимым процессом [48, 62, 153]. С этой точки зрения для исследования вариабельности фармакокинетики является обоснованным использовать активно метаболизирующиеся в организме вещества. Препараты с коротким временем достижения максимальной концентрации в плазме и быстрым метаболизмом позволяют изучать взаимосвязь фармакокинетики с состоянием системы энергопродукции в точно обозначенные моменты времени, в то время, как средства с длительной фармакокинетикой позволяют оценить влияние продолжительных по действию факторов и оценить суммарное воздействие на систему. В связи с этим, в качестве тестовых препаратов нами выбраны: распространенный препарат из класса Нгантинистаминных средств II поколения - лоратадин (короткая фармакокинетика) и препарат, относящийся к классу гипогликемических средств II поколения, - гликлазид (длительная фармакокинетика). Оба препарата активно метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов [81].

Одной из наиболее изученных моделей, позволяющей изменять функциональное состояние системы энергопродукции, является модель нормоба-рической гиперкапнической гипоксии. Известно, что значительное влияние на функциональное состояние системы энергопродукции способны оказывать метаболиты серотонина в результате их ингибирующего действия на сукцинатдегидрогеназу [40,44].

В связи с вышеизложенным представляется весьма актуальным исследование фармакокинетики лоратадина и гликлазида в постгипоксическом периоде и при действии серотонина, а также изучить возможность влияния ин-термедиатов цикла трикарбоновых кислот на фармакокинетику лоратадина в постгипоксический период.

Цель работы. Изучить зависимость фармакокинетики лоратадина и гликлазида от функционального состояния системы энергопродукции печени в разные периоды после гипоксического воздействия, действия серотонина, и терапевтического действия янтарной и глутаминовой кислот в постгипокси-ческом периоде.

Задачи исследования.

1. Разработать методику хроматографического определения лоратдина и гликлазида в плазме крови.

2. Оценить функциональное состояние митохондрий печени мышей после нормобарической гиперкапнической гипоксии различной степени тяжести и в период восстановления после гипоксического повреждения.

3. Оценить фармакокинетику лоратадина и гликлазида у мышей в норме и после гипоксического воздействия

4. Оценить фармакокинетику лоратадина у мышей на фоне действия серотонина.

5. Оценить влияние янтарной и глутаминовой кислот на фармакокинетику лоратадина у мышей после гипоксического воздействия.

Научная новизна.

Впервые изучена фармакокинетика лоратадина и гликлазида у мышей при различном функциональном состоянии системы энергопродукции, вызванном нормобарической гиперкапнической гипоксией и действием серотонина.

Впервые выявлена взаимосвязь фармакокинетики лоратадина и гликлазида у мышей и функционального состояния митохондрий печени.

Показана возможность нормализации фармакокинетики лоратадина в постгипоксическом периоде с помощью метаболитов цикла трикарбоновых кислот - янтарной и глутаминовой кислот.

Практическая значимость.

1. Разработан хроматографический метод определения лоратадина и гликлазида в плазме крови, приемлемый для изучения биоэквивалентности препаратов.

2. Показана целесообразность оценки энергетического статуса пациентов для подбора адекватной дозы лекарственного препарата.

3. Показана возможность коррекции фармакокинетического профиля лоратадина в постгипоксическом периоде с помощью метаболитов цикла трикарбоновых кислот - янтарной и глутаминовой кислот.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на итоговых научных конференциях НИИ Фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Томск, 2001, 2002), на Всероссийской научно-практической конференции «Настоящее и будущее технологичной медицины» (Ленинск-Кузнецкий, 2002), на Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные экологические и клинические аспекты» (Новосибирск 2004), на Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии» (Самара, 2005)

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 10 научных статьях и материалах конференций.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Гурто, Роман Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Разработанная высокочувствительная хроматографическая методика позволяет уверенно определять концентрацию лоратадина и гликлазида в плазме крови при введении препаратов в терапевтических дозах.

2. Реакция системы энергопродукции печени мышей на нормобарическую гиперкапническую гипоксию в термокамере 0,2 л продолжительностью 10 мин характеризуется активацией сукцинат- и НАД-зависимого звеньев окисления субстратов; гипоксическое воздействие до атональных явлений приводит к угнетению сукцинат- и НАД-зависимых путей окисления и снижению сопряженности окислительного фосфорилирования.

3. Функциональное состояние системы энергопродукции печени мышей на 1 — 4-е сут после гипоксической травмы характеризуется ингибированием сукцинат- и НАД-зависимых путей окисления с увеличением сопряженности окислительного фосфорилирования, на 7 — 11-е сут наблюдается активация сукцинат- и НАД-зависимых путей окисления с признаками разобщения окислительного фосфорилирования, на 14 - 21-е сут после гипоксической травмы отмечается гиперактивация сукцинат- и НАД-зависимого окисления с прогрессирующим разобщением окислительного фосфорилирования.

4. Изменение состояния системы энергопродукции сопровождается изменением фармакокинетики лоратадина и гликлазида. Так, ингибирование системы энергопродукции гипоксическим воздействием или введением серотонина в дозе 5 мг/кг сопровождается угнетением процессов биотрансформации и элиминации лоратадина и гликлазида, а активация системы энергопродукции гипоксическим воздействием приводит к повышению максимальной концентрации лоратадина в крови.

5. Терапевтическое введение янтарной кислоты и ее композиции с глута-миновой существенно влияет на концентрацию лоратадина в крови мышей, перенесших гипоксическое воздействие. В начальный и отдаленные сроки после гипоксического воздействия янтарная кислота повышает концентрацию лоратадина в крови, ее смесь с глутаминовой кислотой в начальный период после гипоксии снижает повышенную концентрацию препарата до нормы, а в отдаленные периоды (7 - 11 и 14-21 дней) повышает.

6. Фармакологическое воздействие на митохондриальные процессы интер-медиатами цикла Кребса позволяет управлять процессами биотрансформации и фармакокинетики, что особенно важно при фармакотерапии препаратами с узким диапазоном терапевтического действия и влияющими на состояние жизненно важных органов и систем.

119

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гурто, Роман Владимирович, 2005 год

1. Агафонов A.A., Пиотровский В.К. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Хим-фарм. журнал -1991.-№10. С. 16-19.

2. Араратян З.А. Перекисное окисление липидов при иммобилизационном стрессе и влияние некоторых гормонов на этот процесс: Автореф. дис. канд. биол. наук. Ереван, 1984. - 22 с.

3. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. -М.: Наука, 1975. 230 с.

4. Ахмеджанова С.Б., Балаболки И.И., Васильева Е.М., Эллер К.И. Определение гистамина и серотонина в цельной крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Лабораторное дело. -1991.-№5.-С. 10-13.

5. Беркович Е.М. Энергетический обмен в норме и патологии. М.: Медицина, 1964. - 254 с.

6. Быстряков В.П., Арзамасцев A.B. Применение ВЭЖХ для определения лекарственных веществ, содержащих меркаптогруппу // Хим фарм. журнал - 1991.-№3,-С. 71-77.

7. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. Биокинетика: Практический курс. М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999. - 720 с.

8. Васильев В.Н. Здоровье и стресс. -М.: Знание, 1991. 159 с.

9. Виноградов А.Д. Измерение активности сукцинатдегидрогеназы // Реакции живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино: изд. ОНТИНЦБИ АН СССР, 1979. - С. 98 - 125.

10. Виноградов В.М., Пастушенков Л.В., Пастушенков A.B. Физиологические проблемы развития тренированности. -М., 1970. 231с.

11. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии: Пер. с англ. / Под ред. А. Хеншен и др.-М.: Мир, 1988. С. 645 - 650.

12. Гаевская М.С., Вересотская Н.А. Изменение активности некоторых ферментов азотистого обмена в ткани мозга крыс при продлении состояния искусственного гипобиоза // Укр. Биохим. Журнал. 1974. -Т. 46,№5.-с. 568-572.

13. Гайнутдинов М.Х., Абибова Э.Б., Туракулов Я.Х. Об участии инсулинзависимого цитоплазматического регулятора в углеводном обмене при иммобилизации // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1983. -№5. с. 689-694.

14. Гаркави Л. X. Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации. -М.: Имедис, 1998. 656 с.

15. Горошинская И.А., Нескубина И.В. Содержание моноаминов при гипобарической гипоксии и защитном эффекте пиразидола // Вопр. мед. химии. 1999. - №5. - С. 28 - 32.

16. ГОСТ 7.1.-84. Библиографическое описание документа. Общие требования и правила составления. Взамен ГОСТ 7.1.-76; Введ. 01.01.86.-М.: Изд-во стандартов, 1984.-78 с.

17. Григоренко Е.В., Кондрашова М.Н. Ступенчатое торможение сукцинатдегидрогеназы при патологических состояниях организма // Тез. докл. IV Всесоюз. симп. по мед. энзимологии. Алма-Ата, 1983. -С. 78-79.

18. Гуревич А.М., Алексеева Г.В., Семченко В.В. Постреанимационная энцефалопатия (патогенез, клиника, профилактика и лечение). Омск: ИПК «Омич», 1996. - 76 с.

19. Гурто Р.В., Диш А.Ю. и др. Фармакокинетическое исследование каптоприла // Бюл. эксперим. биол. и мед: Приложение 1. 2002. - С. 117-119.

20. Деркачев Э.Ф. Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма / Биоэнергетика и метаболизм митохондрий // Биоэнергетика и стресс. М.: Пущино, 1975. - С. 85 - 90.

21. Диагностика и лечение митохондриальной дисфункции при кардиомиопатиях у детей: Пособие для врачей. М.: Медицина, 2002. -35 с.

22. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л.: Медицина, 1987. - 288 с.

23. Диш А.Ю. Взаимосвязь фармакокинетики каптоприла и состояния системы энергопродукции: автореф. . дисс. канд. мед. наук Томск, 26 с.

24. Добряков Ю.И. Скрининговый метод оценки антистрессорного действия препаратов // Стресс и адаптация: Тез. Всесоюз. симп. Кишинев, 1978. -С. 172- 173.

25. Зимина Т.А. Влияние п-тирозола на окислительный метаболизм сукцината и процессы перекисного окисления липидов в митохондриях мозга крыс при стрессе: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 1989. - 121 с.

26. Ильюшенко C.B. Влияние экстракта водяники черной на энергетический обмен головного мозга крыс при гипоксии: Дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / НИИ Фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 2003. - 126 с.

27. Иордан А.Н. Влияние серотонинэргической системы на показатели желудочной секреции у крыс при иммобилизационном стрессе: Автореф. дис. канд. биол. наук / Томский гос. ун-т. Томск, 1998. - 25 с.

28. Какалия Э., Белоусов Ю.Б. и др. Эффективность каптоприла (тензиомина) при длительном лечении артериальной гипертонии // Сов. мед. 1991.-№10.-С. 45-48.

29. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов на Дону: Феникс, 2001. - 384 с.

30. Кольман Я., Рем К.-Г. Наглядная биохимия: Пер. с нем. М.: Мир, 2000. -469 е., ил.

31. Кометиани П.А. Биохимические аспекты ишемии головного мозга // Пат. физиол. 1980. - №5. - С. 75 - 84.

32. Кондрашова М. Н., Григоренко Е. В. Проявление стресса на уровне митохондрий, их стимуляция гормонами и регуляция гидроаэроионами // Журнал общей биологии. 1985.-Т. 46, №4.-С. 516-527.

33. Кондрашова М.Н. Взаимодействие процессов переаминирования и окисления карбоновых кислот при разных функциональных состояниях ткани//Биохимия, 1991.-Т. 56.-№3.-С. 388-405.

34. Кондрашова М.Н. Возможное биологическое значение ограничение окисления сукцината ЩУК // Биологические функции в системе клеточных органелл. М.: Наука, 1979. - 22 с.

35. Кондрашова М.Н. Защита от стресса на уровне митохондрий. Развитие щавелевоуксусного ограничения дыхания митохондрий при продолжительном стрессе и введении серотонина. Пущино: изд. ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1981.-15 с.

36. Кондрашова М.Н. Метаболические состояния митохондрий при различных физиологических состояниях организма // Мат. Всесоюз. симп. «молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена». Пущино, 1987. - С. 140 - 153.

37. Кондрашова М.Н. Модуляция биогенными аминами окисления субстратов в митохондриях // Тез. докл. Всессоюзн. Симп. Москва, 1984.-С. 3-8.

38. Кондрашова М.Н. Основные понятия биоэнергетики, используемые в функциональных исследованиях. Подвижность метаболических реакций митохондрий // Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма. Пущино, 1975. - С. 67 - 83.

39. Кондрашова М.Н. Структурно кинетическая организация ЦТК при активном функционировании митохондрий // Биофизика. — 1989. - №3. -С. 450-457.

40. Кондрашова М.Н. Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетке как механизм адаптации к гипоксии // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М.: Наука, 1989. - С. 51 - 66.

41. Кондрашова М.Н., Ананенко A.A. Руководство по изучению биологического окисления полярографическим методом. Москва, 1973. -С. 106-129.

42. Кондрашова М.Н., Андреев A.A., Бабский A.M. Реципрокные саморегулирующиеся гормонально-субстратные системы: катехоламин-сукцинат // Тез. докл. V Всесоюзн. конф. Т. 2 - Москва, 1986. - С. 201 -202.

43. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В., Бабский A.M., Хазанов В.А. Гомеостазирование физиологических функций на уровне митохондрий // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. Новосибирск: Наука, 1987.-С. 40-66.

44. Кондрашова М.Н. и др. Норма и патология с позиций энергетики митохондрий / Биофизика сложных систем и радиационных нарушений. М.: Наука, 1977. - С. 250 - 268.

45. Кондрашова М.Н., Маевский Е.А. Активация сукцинатдегидрогеназы как основа «анаэробной» работы и устойчивости к гипоксии / Митохондриальные процессы во временной организации жизнедеятельности. Пущино, 1978. - С. 6 - 12.

46. Кондрашова М.Н., Сирота Т.В., Темнов A.B. Обратимость организации митохондрий при стрессе // Биохимия. 1997. - Т. 2, вып. 2. - С. 184.

47. Кривченкова P.C. Регуляция активности некоторых митохондриальных ферментов биогенными аминами и продуктами их ферментативного превращения. В кн.: Митохондрии. - М.: Наука, 1969. - С. 174 - 178.

48. Кукес В.Г. Клиническая фармакокинетика основа лабораторного мониторинга лекарственных средств // Клиническая лабораторная диагностика, - 1998,-№3,-С. 25-34.

49. Кукес В.Г., Насыров Ш.Н., Волченок В.И., Топорова Е.А., Абдуназаров Т.А. Фармакодинамика, фармакокинетика и клиническая эффективность каптоприла у больных гипертонической болезнью // Кардиология. -1990. -№3.~ С. 28 -32.

50. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соровский обозревательный журнал. 1999. -№1. - С. 74 - 80.

51. Ладанов И.Д. Управление стрессом. М.: Профиздат, 1989. - 144 с.

52. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учебное пособие для университетов и педагогических институтов. М., Высшая школа. - 1973. - 343 с.

53. Ленинджер А., Биохимия: Пер. с англ. / Под ред. A.A. Бабаева. М.: Мир, 1976.-915 с.

54. Леонтьев Д.С., Лямзаев К.Г., Федотчева Н.И., Кондрашова М.Н. Влияние адреналина и серотонина in vivo на окисление сукцината и а-кетоглутарата в гомогенатах печени и мозга // Совет молодых ученых ПНЦ РАН, 2002 7-я Пущинская конф. - С. 149 - 153.

55. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюлл. эксперим. биол. и медицины 1997. - №7. -С. 244-255.

56. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетические модели и принципы отбора антигипоксантов / Всесоюзная научная конференция «Оценкафармакологической активности химических соединений: принципы и подходы».-Москва, 1989. 193 с.

57. Лукьянова Л.Д. Современные представления о механизмах энергетической регуляции клеточного дыхания // Метаболическая регуляция физиологического состояния: Тез. докл. Всевоюз. симп. -Пущино, 1984.-С. 26-27.

58. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M. Система биотрансформации в печени лекарств и ее энергозависимость. М., 1982.

59. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. Новосибирск: Наука, 1981. - 240 с.

60. Маликова Л.А. Участие адренергического компонента в механизме фармакологической коррекции стрессовой реакции: Автореф. дис. канд. биол. наук. -М., 1984. 24 С.

61. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 13-е изд., новое. -Харьков: Торсинг, 1998. - Т. 1. - С. 425 - 426.

62. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресс-лимитирующие системы организма // Физиология адаптационных процессов. -М.: Наука, 1986. С. 521 - 622.

63. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981,- 280 с.

64. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984. - 269 с.

65. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

66. Метаболизм лекарственных препаратов / Под ред. В.Г. Кукеса, В.П. Фисенко. М.: Палея-М, 2002. - 114 с.

67. Миронова Г.Д. Отношение пероксидазных систем к фосфорилирующему окислению. В кн.: Митохондрии. - М.: Наука, 1972. - С. 81 - 85.

68. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-192 с.

69. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов. М.: Медицина, 1985.-С. 42-52.

70. Окон Е.Б. Связь метаболической регуляции активности сукцинатдегидрогеназы с физиологическим состоянием организма // Реакция живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино: изд. ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1979. - С. 126 - 139.

71. Остерман J1.A. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М.: Наука, 1985.-536 с.

72. Павлова В.И. Стрессорное повреждение организма и его предупреждение метаболитами стресс-лимитирующих систем: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 1990. - 34 с.

73. Панин JI.E. Биохимические механизмы стресса. — Новосибирск: Наука, 1983.-216 с.

74. Панин JI.E. Энергетические аспекты адаптации. JL: Медицина, 1978. -192 с.

75. Патологическая физиология / Под ред. А.Д. Адо, В.В. Новицкого. -Томск: Изд-во Томского ун-та, 1994 468 с.

76. Поборский А.Н. Влияние эмоксипина и натрия оксибутирата на митохондриальные процессы в головном мозге крыс при острой циркуляторной гипоксии: Автореф. дисс. . канд. мед. наук: 14.00.25 / НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 1991. - 22 с.

77. Поборский А.Н., Хазанов В.А. Влияние регулятора энергетического обмена «Янтарь-бэби» на адаптивные реакции у школьников // Бюл. эксперим. биол. мед.: Приложение 1. 2002. - С. 99 - 103.

78. Приказ о разрешении медицинского применения лекарственных средств: №335 / М-во здравоохранения РФ от 14.11.97

79. Прилипко JI.JI., Орлов О.Н. Активация перикисного окисления липидов при стрессе у человека: Доклад АН СССР. 1982. - Т. 265, №4. - С. 1010 -1013.

80. Регистр лекарственных средств России / Под ред. Г.Л. Вышковского. М.: Изд-во ООО «РЛС-2004», 2004. 1054 с.

81. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / Под ред. В.А. Хазанова Томск: Изд-во Томского ун-та, 2003. - 110с.

82. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / Под ред. В.А. Хазанова. Томск: Изд-во Томского ун-та, 2004. -136 с.

83. Романовский Ю.М. Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике. -М.: Наука, 1975 112 с.

84. Румянцева С.А. Комплексная антиоксидантная терапия реамберином у больных с критическими состояниями неврологического генеза. // Русский медицинский журнал. 1999. - Т. 7. - №3.

85. Саакян И.Р., Карапетян Т.Д., Саакян Г.Г. Митохондрии печени в реализации антигенного напряжения организма у крыс // Вопр. мед. хим. -2001.-№2.-С. 11-17.

86. Сайфутдинов P.P., Хазанов В.А. Влияние экстракта шлемника байкальского на окисление янтарной кислоты митохондриями головного мозга крыс при гипоксии // Эксперим. и-клиническая фармакология. — 1998.-Т. 61, №1.-С. 27-29.

87. Селье Г. На уровне целого организма. М.: Наука, 1972. - 122 с.

88. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медицина, 1960. -254 С.

89. Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Наука, 1982. - 96 с.

90. Сергеев П.В. Очерки биохимической фармакологии. М.: РЦ Фармединфо, 1996. - 384 с.

91. Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. -М.: Изд-во РАМН, 2003. 208 с.

92. Скулачев В.П. Законы биоэнергетики // Соровский обозревательный журнал. 1997. -№1 - С. 24 - 30.

93. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. М.: Наука, 1989.

94. Смирнова Н.Б. Церебропротективное действие экстракта листа бадана толстолистного при гипоксии головного мозга крыс: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 1999.-21 с.

95. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика: руководство. М.: Медицина, 1980. - 424 с.

96. Схунмакерс П. Оптимизация селективности в хроматографии: Пер. с англ. М.: Мир, 1989. - 399 с.

97. Таракулов Я.Х. Гайнутдинов М.Х. Физиологическая регуляция энергетических реакций митохондрий. Ташкент, 1980. - 188 с.

98. Фармакология и фармакоэкономика нового класса препаратов -регуляторов энергетического обмена / Под ред. В.А. Хазанова. — Томск: Изд-во Томского ун-та, 2003. 47 с.

99. Физиология человека: В 3 т.: Пер. с англ. / Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. - Т. 2. - 313 е., ил.

100. Фирсов A.A., Пиотровский В.К. Фармакокинетические методы в биофармации: оценка биодоступности и пресистемная элиминация лекарственных средств. М., 1984. - С. 114 - 224.

101. Хазанов В.А. Влияние фенобарбитала, бензонала и галодифа на митохондрии мозга крыс "ин витро". / Вопросы теоретической и клинической медицины. Томск, 1984. -вып.10. - С.138 - 141.

102. ЮЗ.Хазанов В.А. Окисление янтарной кислоты в митохондриях мозга / Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино, 1996. - С. 74 - 79.

103. Хазанов В.А. Роль быстрого кластера цикла трикарбоновых кислот в поддержании энергетического гомеостаза головного мозга // Бюл. Томского науч. центра АМН СССР. 1992. - вып. 4. - С. 75 - 82.

104. Хазанов В. А. Роль системы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга: Афтореф. дис.д-ра мед. наук. -Томск, 1993.-35 с.

105. Хазанов В.А., Зимина Т.А., Саратиков A.C. Окисление сукцината митохондриями мозга крыс при экспериментальном судорожномприпадке // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1986. - №1. - С. 35 - 38.

106. Хазанов В.А., Смирнова Н.Б. Кинетические характеристики системы энергопродукции головного мозга крыс при постгипоксической энцефалопатии и ее коррекции экстрактом бадана толстолистного // Бюл. эксперим. биол. мед. -2000. Т. 129, №1. - С. 73 - 75.

107. Хазанов В.А., Трифонова О.Ю., Смирнова Н.Б. Препараты регуляторы энергетического обмена. Теоретическое обоснование и опыт клинического применения в кардиологии. - Томск: Изд-во Томского унта, 2002. - 32 с.

108. Хазанов В.А., Панина О.П., Кобзева Е.А., Чернышова Г.А. Ишемический каскад повреждения мозга и система окисления янтарной кислоты // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989. С. 71-79.

109. ПО.Харкевич Д.А. Фармакология: учебник. 6-е изд., перераб. и доп. М.:, ГОЭТАР МЕДИЦИНА, 1999. 664 с

110. Ш.Хватова Е.М., Сидоркина А.Н., Миронова Г.В. Нуклеотиды мозга. М.: Медицина, 1987. - 206 с.

111. Хватова Е.М., Шуматова E.H., Варыпаева И.С. Дефицит 02 как фактор регуляции функционального состояния митохондрий / Митохондрий. Аккумуляция энергии и регуляция ферментативная процессов. М., 1977.-С. 32-37.

112. Холодов J1.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985.-464 е., ил.

113. Чекман И.С. Псохова Е.А., Береговая Е.Г. Микросомальная ферментативная система организма. Киев, 1996. — 80 с.

114. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Нечай Р.Е. Фармакокинетика гипотензивных средств // Хим фарм. журн. - 1992. - №2. - С.71 - 77.

115. Amini Н., Ahmadiani A. Rapid determination of loratadine in small volume plasma samples by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. // J. Chromatogr В Analyt Technol Biomed Life Sci. 2004 Oct 5; 809(2):227-30

116. Benet L.Z., Kroetz D.L., Sheiner L.B. Pharmacokinetics: the dynamics of drug absorption, distribution, and elimination. In Goodman and Gilman's the pharmacological basis of theraputics // McGraw-Hill. 1996. - New York. -P. 867.

117. Bryan Jr R.M. Cerebral blood flow and energy metabolism during stress // Am. J. Physiol. Heart Circ. Phisiol. 1990. - Vol. 259. - Pp. 269-280.

118. Chance В., Hagihara G. The interaction of energhy transfer in mitochondria. I. Effects of "Amital", thiopental, rotenone, progesterone and methylene glycol // J. Biol. Chem. № 238. - Pp. 418 - 431.

119. Chance В., Hollinger G. The interaction of energy and elektron tranfer reactions in mitochndria // J. Biol. Chem. 1961. - Vol. 236, № 5. - Pp. 1534 - 1584.

120. Chance B., Scholz R., Thurman G.R., Williamson R.J., Bûcher T. Flavin and Pyridine nucleotide oxidation-reduction changes in perfused rat liver // J. Biol. Chem. 1969. - Vol. 244, №9. - Pp. 2317 - 2324.

121. Chance B., Williams G.R. The respiratory chain and oxidative phosphorylation // Adv. Enzymol. 1956. - Vol. 17. - Pp. 65 - 134.

122. Chaouloff F. Serotonin, stress and corticoids// Journal of psychopharmacology. 2000. - Vol.14, №2. - Pp. 139-151.

123. Chappell J.B. System for the transport of substances into mitochondria // Brit. Med. Bull. 1966.-P. 150.

124. Cinti D.L., et all. Hepatic organelle interaction III. Mitochondrial modification of microsomal drug metabolism // J. Biol. Chem. 1973. - Vol. 248, №24. - Pp. 8574 - 8584.

125. Cinti D.L., Ritchie A., Schenkman J.B. Hepatic organelle interaction II. Effect of tricarboxylic acid cycle intermediates on N-Demethylation and Hydroxylation reactions in rat liver // Molecular pharmacology. 1971. - №8. -Pp. 330-344.

126. Cinti D.L., Schenkman J.B. Hepatic organelle interaction I. Spectral investigation during drug biotransformation // Molecular pharmacology. -1971.-№8.-Pp. 327-338.

127. Collins J.M. Metabolism in vitro and in vivo // Conf. Retroviruses Opportunistic Infect. 1997, 4th. - Pp. 221.

128. Dimova S., Hoet P., Nemery B. Xenobiotic-metabolizing enzymes activités in primary cultures of rat type II pneumocytes and alveolar macrophages // Drug metabolism and disposition.-2001.-Vol. 29.-Pp. 1354- 1649.

129. Hans-Georg Eichler, M. Muller. Drug distribution, the forgotten relative in clinical pharmacokinetics // Clin. Pharmacokinet. 1998. - Vol. 34. - P. 95 -99.

130. Hashimoto S., Inoue T., Koyama T. Effects of conditioned fear stress on serotonin neurotransmission and freezing behavior in rats // Eur. J. Pharmacol.- 1999. Vol. 378. - Pp. 23 - 30.

131. Ho E.N., Yiu K.C., Wan T.S., Stewart B.D., Watkins K.L. Detection of antidiabetics in equine plasma and urine by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2004 Nov 5; 811(1):65 73.

132. Hutton J.C. Sener A., Malaisse J.W. Interaction of branched chain amino acid and keto acid upon pancreatic islet metabolism and insulin secretion // J. Biol. Chem. 1980. - Vol. 256, №15. - Pp. 7340 - 7346.

133. Hutzler J.M., Tracy S.T. Atipical kinetic profiles in drug metabolism reactions // Drug metabolism and disposition. 2001. - Vol. 30, №4. - Pp. 355 - 362.

134. Israili Z.H., Hall W.D. Coudh and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy // Ann. Interm. Med. 1992. -Vol. 117.-Pp. 234-242.

135. James W. Lohr, Gail R., Willsky A. Renal drug metabolism // Pharmacologycal reviews. 1998. - Vol. 50, №1. - Pp. 107 - 138.

136. Jiuchn H. Lin., Anthony Y.H. Lu. Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development // Pharmacologycal reviews. 1997. -Vol. 49, №4. - Pp. 403 - 436.

137. Kaynakis J.G., McKinstry D.N., Sindhvi S.M. et al. // Clin. Pharmacol. Ther.- 1980.-Vol. 27, №5.-Pp. 636-641.

138. Khazanov V.A., Kondrashova M.N., Maevsky E. et. al. Pharmacological correction of fast tricarboxylic acid cycle cluster as mechanism of braindefence under ischemia // Can. J. Physiol. Pharm. 1994. - Vol. 72. - Supl. 1. -Pp. 438-441.

139. Khazanov V.A., Saraticov A.S. Succinate oxidation in rat brain mitochondria under experimental epileptic seizures. // International symposium on achievements and perspectives of mitochondrial research: Abstracts.-Bari (Italy), 1985

140. Kwan K.C. Oral bioavailability and first-pass effects // Merk research laboratories. 1997. - Vol. 25, №12. - Pp. 1329 - 1336.

141. Lane MC. E. K., Fisher J., Ramakrishnan K. Reductive Drug Metabolism // Drug Metabolism Reviews. 1983.-Vol. 14.-Pp. 741 -799.

142. Lee M.J., Dinsdale D. The subcellular distribution of NADPH-cytochrome P450 reductase and isoenzymes of cytichrome P450 in the lungs of rats and mice // Biochem. Pharmacol. 1995. - Vol. 49, №17. - Pp. 1387-1394.

143. Leris de J. Biochemistry of free radicals // Heart metabolism. 2003. - Vol. 19.-Pp. 45-48.

144. Mabrouk M.M., el-Fatatry H.M., Hammad S., Wahbi A.A. Simultaneous determination of loratadine and pseudoephedrine sulfate in pharmaceutical formulation by RP-LC and derivative spectrophotometry. // J Pharm Biomed Anal. 2003 Nov 24;33(4):597 604.

145. Modica-Napolitano S.J., Singh K.K. Mitochondria as targets for detection and treatment of cancer / Expert Reviews in Molecular Medicine // Cambridge university press. 2002. - Pp. 19-25.

146. Moldeus P., Grundn R., Vadi H., Orrenius S. // Eur. J. Biochem. 1974. -Vol. 46.-Pp. 351 -359.

147. Moldeus P.W., et all. // The journal of biological chemistry, 1973. Vol. 248, №24. - Pp. 8574 - 8584.

148. Raia J.J., Barone J.A., Byerliy W.G., Lacy C.R. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: a comparative review // Ann. Pharmacother. 1990. - Vol. 24. - Pp. 506 - 524.

149. Riddick D.S., Drug biotransformation in principles of medical pharmacology. Ed. Kalant H. and Roschlan W.H.E. // Oxford university press. 1998. - New York.-P. 400.

150. Rojanasthien N., Sugunta C., Rungapinan S., Kumsorn B., Sangdee C. Bioequivalence study of generic gliclazide and Diamicron formulations in healthy Thai male volunteers. // Int J Clin Pharmacol Ther. 2003 Jul; 41(7):323 330.

151. Rouini M.R., Mohajer A., Tahami M.H. A simple and sensitive HPLC method for determination of gliclazide in human serum. // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003 Mar 5; 785(2):383.

152. Salem I.I., Idrees J., A1 Tamimi J.I. Determination of loratadine in human plasma by liquid chromatography electrospray ionization ion-trap tandem mass spectrometry.//J Pharm Biomed Anal. 2004 Jan 27;34(1):141 151.

153. Schuirmann J.D. A comparison of the two one-sided test procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability // J. Pharmacocinetics and biopharmaceuties. 1987. - Vol. 15, №6. - Pp. 657 - 666.

154. Segall M.D., Payne M.C., Ellis S.W., Tucker G.T., Eddershaw P.J. First principles investigation of singly reduced cytochrome P450 // Xenobiotica. -1999. Vol. 29. - Pp. 567 - 571.

155. Srere P.A. Energy metabolism and the regulation of metabolic processes in mitochondria / Hanson R.W., Mehlman W.A., eds. N.Y.: Acad. Press, 1972. -Pp. 79-91.

156. Srivastava P. Drug metabolism and individualized medicine // Current Drug Metabolism. 2003. - Vol. 4, №1. - Pp. 33 - 44.

157. Testa M.A., Anderson R.B., Nackly J.F., Hollenberg N.K. Quality of life and antihypertensive yherapy in men. The quality of life hypertension study group // Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - Pp. 907 - 913.

158. Thurman R.G., Scholz R. // Eur. J. Biochem. 1969. - Vol. 10. - Pp. 459 -460.

159. Xu X.J., Shang E.X., Qiu F.R., Mao G.G., Xiang B.R. Determination of loratadine in human plasma by HPLC with fluorescence detector and study on its bioavailability // Yao Xue Xue Bao. 2004 Feb; 39(2): 123-6.