Нарушения энергетического метаболизма митохондрий при итоксикации этанолом и их коррекция гепатопротекторами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Петрова, Зоя Викторовна

• Петрова, Зоя Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Петрова, Зоя Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Пути биотрансформации этилового спирта

2.2. Механизмы токсического действия этанола

2.3. Основные принципы терапии острого и хронического отравления этанолом

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Модели экспериментальной интоксикации этанолом

3.1.1. Модель острой интоксикации этанолом

3.1.2. Модель длительной интоксикации этанолом

3.2. Исследуемые препараты

3.3. Экспериментальные животные и условия опыта

3.4. Методы исследования

3.4.1. Методика получения гомогената печени

3.4.2. Методика получения гомогената головного мозга

3.4.3. Исследование функционального состояния митохондрий гомогенатов печени и головного мозга полярографическим методом

3.4.4. Определение скорости образования малонового диальдегида

3.4.5. Определение содержания диеновых конъюгатов

3.4.6. Определение содержания оснований Шиффа 48 3.4.7 Биохимическое исследование сыворотки крови

3.5. Статистическая обработка результатов

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 50 4.1. Биохимические показатели сыворотки крови и перекисное окисление липидов в печени и головном мозге крыс при острой и длительной интоксикации этанолом

4.2. Влияние эссенциальных фосфолипидов и адеметионина на биохимические показатели сыворотки крови и перекисное окисление липидов в печени и головном мозге крыс при острой и длительной интоксикации этанолом

4.3. Функциональное состояние митохондрий печени крыс при острой и длительной интоксикации этанолом

4.4. Функциональное состояние митохондрий головного мозга крыс при острой и длительной интоксикации этанолом

4.5. Влияние эссенциальных фосфолипидов на функциональное состояние митохондрий печени и головного мозга крыс при острой интоксикации этанолом

4.6. Влияние эссенциальных фосфолипидов на функциональное состояние митохондрий печени и головного мозга крыс при длительной интоксикации этанолом

4.7. Влияние адеметионина на функциональное состояние митохондрий печени и головного мозга крыс при острой интоксикации этанолом

4.8. Влияние адеметионина на функциональное состояние митохондрий печени и головного мозга крыс при длительной интоксикации этанолом

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

6. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения энергетического метаболизма митохондрий при итоксикации этанолом и их коррекция гепатопротекторами»

Актуальность проблемы. По данным Российской ассоциации общественного здоровья уровень потребления алкоголя в России является одним из самых высоких в мире. В настоящее время в России насчитывается около 10 млн больных хроническим алкоголизмом [30, 51, 84, 138].

Острые отравления этиловым спиртом занимают ведущее место среди бытовых отравлений и являются причиной более 60% всех смертельных случаев от различных интоксикаций [4, 61, 111]. При этом большая часть острых отравлений этанолом с летальным исходом приходятся на лиц, страдающих алкогольной зависимостью [2, 33, 75].

Хроническое употребление этилового спирта является причиной поражения всех органов и систем организма, особенно подвержены его влиянию печень и нервная система [68]. Многообразные нарушения, развивающиеся в результате алкогольной интоксикации и затрагивающие практически все виды обмена веществ, определяются как прямыми мембранотропными, так и метаболическими эффектами, обусловленными процессами окисления этанола [15, 192]. К наиболее важным повреждающим эффектам, формирующимся на этапах катаболизма этилового спирта, относятся: увеличение внутриклеточного содержания НАДН и ацетил-КоА [196], образование и воздействие токсического метаболита ацетальдегида [133, 140], интенсификация процессов свободнорадикального окисления липидов биомембран [123, 182, 198]. Смещение соотношения пиридиннуклеотидов в сторону восстановленных форм подавляет аэробное дыхание и синтез макроэргов, ориентирует метаболизм на анаэробные пути с развитием метаболического ацидоза [134, 155, 174]. Этими изменениями в настоящее время объясняется ухудшение процессов энергообеспечения организма. Однако точный механизм действия этанола на энергетический статус митохондриального уровня остается невыясненным [173].

Практически отсутствуют данные о влиянии этанола на состояние системы энергопродукции митохондрий головного мозга.

Представляет интерес изучить влияние уже зарекомендовавших себя в клинической практике гепатопротекторов (эссенциальных фосфолипидов и адеметионина) на энергетический статус митохондрий на моделях интоксикации этанолом.

Цель работы. Изучение механизмов нарушения функционального состояния митохондрий тканей печени и головного мозга крыс при острой и длительной интоксикации этанолом с оценкой эффективности их коррекции гепатопротекторами различной природы.

Задачи исследования.

1. Разработать модели острой и длительной интоксикации этанолом.

2. Изучить функциональное состояние митохондрий, процессы липопероксидации в тканях печени и головного мозга крыс, а также активность аминотрансфераз и у-глутамилтранспептидазы в крови на разработанных моделях интоксикации этанолом.

3. Оценить влияние эссенциальных фосфолипидов на функциональное состояние митохондрий, перекисное окисление липидов в тканях печени и головного мозга крыс и активность аминотрансфераз и у-глутамилтранспептидазы в крови при острой и длительной интоксикации этанолом.

4. Исследовать влияние адеметионина на функциональное состояние митохондрий, перекисное окисление липидов в тканях печени и головного мозга крыс и активность аминотрансфераз и у-глутамилтранспептидазы в крови при острой и длительной интоксикации этанолом.

5. Сравнить позитивные эффекты действия изучаемых препаратов на моделях острой и длительной интоксикации этанолом.

Научная новизна. Впервые исследована специфика нарушений энергетического метаболизма митохондрий тканей печени и головного мозга крыс на разработанных моделях острой и длительной интоксикации этанолом. Показано, что этанол, при остром и длительном введении, ингибирует дыхательную цепь митохондрий печени, в большей степени подавляя активность сукцинатдегидрогеназы. В системе митохондриальной энергопродукции тканей печени при острой интоксикации этанолом выявлено истощение компенсаторных механизмов с выраженным нарушением метаболического контроля дыхания митохондрий и разобщением окислительного фосфорилирования. На модели длительной интоксикации этанолом сопряженность процессов окисления и фосфорилирования сохраняется на высоком уровне. В митохондриях тканей головного мозга независимо от модели интоксикации определена активация процессов энергообеспечения по быстрому метаболическому пути с развитием компенсированного низкоэнергетического сдвига и падением сопряженности окислительного фосфорилирования.

Впервые изучено влияние гепатопротекторов различной природы (эссенциальных фосфолипидов и адеметионина) на функциональное состояние митохондрий печени и головного мозга крыс на моделях острой и длительной интоксикации этанолом. Обеспечивая поддержание структурно-функциональной целостности биологических мембран, эссенциальные фосфолипиды восстанавливают дыхательную активность митохондрий печени и головного мозга в большей степени на модели острой интоксикации этанолом. Адеметионин нормализует процессы митохондриального окисления в печени и головном мозге крыс преимущественно на модели длительной интоксикации этанолом.

Научно-практическая значимость работы. Полученные данные расширяют существующие представления о механизмах нарушения функциональной активности митохондрий печени и головного мозга при острой и длительной интоксикации этанолом. Экспериментально обоснована целесообразность применения эссенциальных фосфолипидов при острых этаноловых отравлениях, адеметионина - при хронических алкогольных интоксикациях.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Острая интоксикация этанолом сопровождается угнетением активности сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени, разобщением окислительного фосфорилирования и активацией перекисного окисления липидов. В головном мозге усиливаются процессы липопероксидации, активируется быстрый метаболический кластер митохондрий, развивается низкоэнергетический сдвиг с разобщением дыхания и фосфорилирования.

2. Длительная интоксикация этанолом, угнетая сукцинатокидазное окисление и подавляя активность НАД-зависимого дыхания митохондрий печени, не влияет на сопряженность окислительного фосфорилирования и в меньшей степени изменяет интенсивность образования продуктов перекисного окисления липидов. Выраженность и направленность изменений функциональной активности митохондрий и процессов липопероксидации в головном мозге при длительной интоксикации аналогична таковой при острой.

3. Гепатопротекторы различной природы в равной степени снижают активность процессов перекисного окисления липидов, позитивно сказываясь на митохондриальной биоэнергетике печени и головного мозга: эссенциальные фосфолипиды - на модели острой интоксикации этанолом, адеметионин - на модели длительной интоксикации.

Апробация и публикации. Основные положения диссертационной работы доложены на X конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2009), 64-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Екатеринбург, 2009), XI конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2010), научной конференции НИИ фармакологии СО РАМН «Фармакологическая регуляция1 энергетического обмена» (Томск, 2010). Материалы диссертации опубликованы в 6 научных статьях и материалах конференций, в том числе 1 статья опубликована в журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикации результатов кандидатских диссертаций.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов экспериментальных исследований, их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 159 страницах, иллюстрирована 9 таблицами и 26 рисунками. Библиографический указатель включает 262 источника, из них 163 - зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Петрова, Зоя Викторовна

выводы

1. Разработанные модели острой (7мл/кг 40% этанола 2 раза в сутки в течение 7 дней) и длительной (5,2 мл/кг 40% этанола в течение 5 недель) интоксикации этанолом позволяют получить достаточный уровень гиперферментемии, сохраняющийся в течение 2-3 недель, при выраженном нарушении митохондриальной энергопродукции печени и головного мозга.

2. На модели острой интоксикации этанол приводит к деэнергизации митохондрий печени и ингибированию сукцинатдегидрогеназы. Длительное введение этанола сопровождается угнетением как сукцинат-, так и НАД-зависимого дыхания митохондрий печени без разобщения процессов окисления и фосфорилирования. На обеих моделях развивалась гиперферментемия и активировались процессы липопероксидации.

3. В системе энергопродукции митохондрий головного мозга, независимо от модели интоксикации этанолом, происходят аналогичные изменения биоэнергетических процессов: активация процессов энергообеспечения по быстрому метаболическому пути с развитием компенсированного низкоэнергетического сдвига и снижением сопряженности окислительного фосфорилирования, усиливалось перекисное окисление липидов.

4. Эссенциальные фосфолипиды на фоне острой интоксикации этанолом снижают активность аминотрансфераз и у-глутамилттранспептидазы в крови, нормализуют НАД-зависимое дыхание и устраняют ингибирование сукцинатзависимой энергопродукции митохондрий печени, оказывая умеренное снижение кинетических параметров функциональной активности митохондрий головного мозга. Сопряженность процессов окисления и фосфорилирования, а также уровень первичных и вторичных продуктов липопероксидации в печени и головном мозге крыс нормализовались при терапии эссенциальными фосфолипидами.

5. На модели длительной интоксикации этанолом коррекция эссенциальными фосфолипидами проявляется улучшением как НАД-, так и сукцинатзависимой энергопродукции печени крыс, но снижает степень энергизованности митохондрий. Нарушения биоэнергетики головного мозга, вызванные длительной интоксикацией этанолом, не устранялись введением эссенциапьных фосфолипидов. Эссенциальные фосфолипиды уменьшают гиперферментемию и умеренно снижают показатели перекисного окисления липидов в печени и головном мозге.

6. Применение адеметионина для коррекции нарушений, вызванных острой интоксикацией этанолом, препятствует развитию гиперферментемии, тормозит липопероксидацию и устраняет ингибирование дыхательной цепи митохондрий печени на фоне сохранения разобщения окислительного фосфорилирования. Адеметионин не оказывает протективного действия на активность процессов перекисного окисления липидов и биоэнергетику головного мозга при острой интоксикации этанолом.

7. На модели длительной интоксикации этанолом терапия адеметионином обеспечивает переход системы энергопродукции митохондрий печени от угнетенного состояния к гиперактивации с сохранением сопряженности процессов дыхания и фосфорилирования. В головном мозге адеметионин способствует усилению метаболического контроля функциональной активности митохондрий головного мозга и возрастанию степени их энергизованности. Уровень продуктов липопероксидации в печени и головном мозге крыс, а также активность аминотрансфераз и у-глутамилтранспептидазы в крови под влиянием адеметионина снижались до нормальных значений.

8. Терапевтическое действие гепатопротекторов проявляется различно на моделях острой и длительной интоксикации этанолом. Эссенциальные фосфолипиды в большей степени, чем адеметионин, уменьшают гиперферментемию и активность процессов перекисного окисления липидов, улучшают энергетический метаболизм митохондрий печени и головного мозга крыс на модели острой интоксикации этанолом. Цитопротекторные и антиоксидантные свойства адеметионина выражены сильнее, чем у эссенциапьных фосфолипидов, на модели длительной интоксикации этанолом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Петрова, Зоя Викторовна, 2010 год

1. Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизм алкогольдегидрогеназы (АДГ2) и ангиотензиногена (Т174М, М235Т) / О.С. Русакова, И.В. Гармаш, А.Е. Гущин и др. // Клин, фармакол. и терапия. 2006. - Т. 15, № 5. - С. 31-33.

2. Алкоголь-обусловленные неотложные состояния в общесоматической практике / А.Л. Верткин, В.Г. Москвичев, C.B. Петричук и др. // Леч. врач. 2008. - № 8. - С. 72-75.

3. Альтшулер В.Б. Дифференцированное применение средств подавления патологического влечения к алкоголю / В.Б. Альтшулер // Вопр. наркол. 2008. -№ 3. - С. 59-67.

4. Анализ зарубежных и отечественных статистических данных по острым химическим отравлениям / H.H. Литвинов, Ю.Н. Остапенко, В.И. Казачков и др. // Токсикол. вестник. 1997. - № 5. - С. 5-12.

5. Афанасьев В.В. Острая интоксикация этанолом / В.В. Афанасьев, Л.Т. Рубитель, A.B. Афанасьев. СПб.: Интермедика, 2002. - 54 с.

6. Ашмарин И.П. Алкогольдегидрогеназа млекопитающих объект молекулярной медицины / И.П. Ашмарин // Успехи биол. химии. - 2003. -Т. 43.-С. 3-18.

7. Бардина Л.Р. Метаболическая адаптация к алкоголю у крыс, различающихся по предпочтению этанола воде / Л.Р. Бардина, В.И. Сатановская // Вопр. мед. химии. 1999. - Т. 45, № 2. - С. 13-15.

8. Батаков Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении четыреххлористым углеродом / Е.А. Батаков // Эксперим. и клин, фармакол. 2001. - Т. 64, № 4. - С. 53-55.

9. Белобородова Э.И. Эффективность растительных гепатопротекторов при хронических гепатитах / Э.И. Белобородова, A.A. Шаловай, Р.О. Гайсаев. Томск: НТЛ, 2003. - 116 с.

10. Билибин Д.П. Патофизиология алкогольной болезни и наркоманий / Д.П. Билибин, В.Е. Дворников. М.: Ун-т дружбы народов, 1990. - 104 с.

11. Биохимия / Под ред. Е.С. Северина. 4-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 784 с.

12. Буеверов А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты / А.О. Буеверов // Клин, перепек, гастроэнтер., гепатологии. -2001.-№3,-С. 16-22.

13. Буеверов А.О. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени / А.О. Буеверов, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - Т. 15, № 5. - С. 4-9.

14. Буеверов А.О. Урсодезоксихолевая кислота при алкогольной болезни печени: патогенетическое и клиническое обоснование применения / А.О. Буеверов // Клин, персп. гастроэнтерол., гепатол. 2004. - № 1. - С. 1520.

15. Буко В.У. Метаболические последствия алкогольной интоксикации / В.У. Буко, О.Я. Лукивская, А.М. Хоха. Минск: Белорусская наука, 2005. - 207 с.

16. Венгеровский А.И. Гепатозащитные фитопрепараты (силимарин, силибор, катерген) / А.И. Венгеровский, A.C. Саратиков // Сиб. мед. журн. 1997. - Т. 12, № 3-4. - С. 59-64.

17. Винницкая Е.В. Гепатопротекторы: рациональное применение при алкогольной болезни печени / Е.В. Винницкая // Фарматека. 2008. - № 2.-С. 41-45.

18. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Медицина, 1972. -258 с.

19. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов / Ю.А. Владимиров // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1989. - № 4. - С.7-19.

20. Гендерспецифические аспекты алкогольобусловленных соматических заболеваний / В.Г. Москвичев, Б.Д. Цыганков, Р.Ю. Волохова, A.JT. Верткин // Трудный пациент. 2006. - Т. 4, № 9. - С. 57-62.

21. Голиков С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, A.A. Тиунов. JL: Медицина, 1986. - 280 с.

22. Гомеостазирование физиологических функций на уровне митохондрий / М.Н. Кондрашова, Е.В. Григоренко, A.M. Бабский, В.А. Хазанов // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза / Под ред. И.И. Гительзона. Новосибирск: Наука, 1987. - С. 40-66.

23. Горбаков В.В. Опыт применения гептрала в лечении диффузных заболеваний печени / В.В. Горбаков, В.П. Галик, С.М. Кириллов // Тер. архив. 1998. - Т. 70, № 10. - С. 82-86.

24. Горюшкин И.И. Алкоголизм: механизмы изменения активности гамма-глутамилтрансферазы и аспартатаминотрансферазы и возможность предотвращения жировой инфильтрации печени / И.И. Горюшкин // Вопр. наркол. 2001. - № 1. - С. 60-66.

25. Горюшкин И.И. Механизмы алкоголизма: регуляционно-структурные отношения. (Патогенез, диагностика, лечение) / И.И. Горюшкин. М.: Спутник+, 2008.- 151 с.

26. Гундерманн К.Й. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов / К.Й. Гундерманн // Клин, персп. гастроэнтерол., гепатол. 2002. - № 2. - С. 21-24.

27. Ефремов А.П. Условно-рефлекторная терапия алкоголизма с помощью лекарственных растений / А.П. Ефремов, В.П. Нужный // Наркология. -2002.-№7.-С. 46-48.

28. Заиграев Г.Г. Проблемы алкоголизации населения России / Г.Г. Заиграев // Наркология. 2002. - № 7. - С. 2-7.

29. Зайчик А.Ш. Основы патохимии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. СПб.: ЭЛБИ, 2007. - 688 с.

30. Зиматкин С.М. Окисление этанола в мозге / С.М. Зиматкин // Вопр. наркол. 2007. - № 2. - С. 58-63.

31. Иванец H.H. Применение лидевина (дисульфирам в сочетании с аденином и никотинамидом) при лечении больных алкогольной зависимостью / H.H. Иванец, М.А. Кинкулькина, Т.И. Авдеева // Вопр. наркол. 2009. - № 3. - С. 20-34.

32. Ивашкин В.Т. Патогенетическое и клиническое обоснование применения адеметионина в лечении больных с внутрипеченочным холестазом / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов // Клин, персп. гастроэнтерол., гепатол. 2009. - № 5. - С. 17-22.

33. Изменения физико-химических свойств биологических мембран при развитии толерантности к этанолу / С.А. Сторожок, Л.Ф. Панченко, Ю.Д. Филиппович, B.C. Глушков // Вопр. мед. химии. 2001. - Т. 47, № 2.-С. 13-19.

34. Ильченко Л.Ю. Гепатопротекторы при хронических заболеваниях печени / Л.Ю. Ильченко, Т.И. Карлович // Фарматека. 2007. - № 8-9. -С. 54-58.

35. Ильченко Л.Ю. Повреждение клеточных мембран при алкогольном и неалкогольном стеатогепатите / Л.Ю. Ильченко, Е.В. Винницкая // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. 2002. - № 1. - С. 64-65.

36. Использование лабораторных животных в токсикологическом эксперименте (методические рекомендации) / Под ред. П.И. Сидорова. -Архангельск, 2002. 15 с.

37. Использование препарата «Урсосан» в лечении больных с гипомоторной дисфункцией желчного пузыря / В.Т. Ивашкин, С.А. Иноземцев, В.Л. Кузьмичев и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2004.-Т. 14, № 1.-С. 41-46.

38. Калинин A.B. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени / A.B. Калинин // Клин, персп. гастроэнтерол., гепатол. -2001,-№4.-С. 8-14.

39. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 2000. -363 с.

40. Кидд П.М. Фосфатидилхолин как протективное средство при болезнях печени / П.М. Кидд // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т. 8, № 3. - С. 17-22.

41. Кленова H.A. Биохимия патологических состояний: учебное пособие / H.A. Кленова. Самара: Самарский ун-т, 2006 - 216 с.

42. Клиническая фармакокинетика препарата «Урсосан» (урсодеоксихолевой кислоты) фирмы «PRO.MED.CS. Praha a.s.» / Я. Кветина, В. Штетинова, 3. Свобода, Ю. Копецкий // Клин, персп. гастроэнтерол., гепатол. 2004. - № 2. - С. 30-31.

43. Кондрашова М.Н. Взаимодействие процессов переаминирования и окисления карбоновых кислот при разных функциональных состояниях ткани / М.Н. Кондрашова // Биохимия. 1991. - Т. 56, № 3. - С. 388-405.

44. Кондрашова М.Н. Возможное биологическое значение ограничения окисления сукцината щавелевоуксусной кислотой / М.Н. Кондрашова // Митохондрии: биохимические функции в системе клеточных органелл.- М.: Наука, 1969. С. 23-29.

45. Кондрашова М.Н. Митохондрии / М.Н. Кондрашова. М.: Наука, 1972. -218 с.

46. Королева JT.P. Современные гепатопротекторы / Л.Р. Королева // Рос. мед. журн. 2005. - Т. 67, № 2. - С. 35-37.

47. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий / Е.И. Маевский, A.C. Розенфельд, Е.В. Гришина, М.Н. Кондрашова. Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 2001.- 155 с.

48. Кошкина Е.А. Распространенность основных наркологических заболеваний в России / Е.А. Кошкина, В.В. Киржанова // Вопр. наркол. -2004. № 2. - С. 54-69.

49. Крепкова Л.В. Экспериментальное и клиническое изучение препаратов из расторопши пятнистой / Л.В. Крепкова, A.A. Шкаренков, Т.А. Сокольская // Bon. биол., мед. и фарм. химии. 2008. - № 4. - С. 3-6.

50. Лапшин A.B. Применение эссенциальных фосфолипидов в медикаментозной терапии алкогольной болезни печени / A.B. Лапшин // Рус. мед. журн. 2009. - Т. 11. - Прил. «Болезни органов пищеварения».- № 2. С. 58-61.

51. Лечение гептралом алкогольного поражения печени / Л.Б. Лазебник, Ю.В. Конев, З.С. Ряховская, B.C. Жернова // Клин, фармакол. и терапия.- 1996. Т. 5, № 1. - С. 36-37.

52. Логинов A.C. Клеточные мембраны и их повреждение при заболеваниях печени / A.C. Логинов, В.И. Решетняк // Рос. гастроэнтерол. журн. -1999.-№2.-С. 5-12.

53. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 2004. -№2.-С. 2-11.

54. Маевская М.В. Новый взгляд на эссенциальные фосфолипиды / М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12, № 12. - С. 689-692.

55. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей / М.Д. Машковский. 14-е изд. - М.: Новая волна, 2002. - Т. 1. - С. 506-510.

56. Минушкин О.Н. Адеметионин в лечении хронических заболеваний печени / О.Н. Минушкин // Леч. врач. 2008. - № 10. - С. 71-72.

57. Нейрохимия / Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. М.: Изд-во ин-та Биомедицинской химии РАМН, 1996. - 470 с.

58. Немцов A.B. Областные показатели алкогольных отравлений и алкогольных психозов / A.B. Немцов, С.А. Судаков, С.Н. Мясоедов // Суд. мед. эксперт. 2003. - Т. 46, № 4. - С. 37-41.

59. Никитин И.Г. Алкогольная болезнь печени: иммунологические механизмы патогенеза / И.Г. Никитин // Наркология. 2007. - № 6. - С. 53-56.

60. Нужный В.П. Методологические аспекты оценки токсичности спиртосодержащих жидкостей и алкогольных напитков / В.П. Нужный // Токсикол. вестник. 1999. - № 4. - С. 2-10.

61. Огурцов П.П. Неотложная алкогольная патология / П.П. Огурцов, И.В. Жиров. СПб.: Невский Диалект, 2002. - 118 с.

62. Ортенберг Э.А. Нарушения липидного обмена и их коррекция при воздействии на печень этанола и противотуберкулезных средств / Э.А. Ортенберг, А.И. Жихарева, А.Ш. Бышевский // Вопр. мед. химии. -1985.-Т. 31, №6.-С. 24-27.

63. Острые отравления алкоголем и его суррогатами (патогенез, клиника, диагностика, лечение): пособие для врачей / Ю.Ю. Бонитенко, Г.А. Ливанов, Е.Ю. Бонитенко и др. СПб.: Лань, 2003. - 47 с.

64. Патогенетические подходы к лечению хронических заболеваний печени с внутрипеченочным холестазом / Э.П. Яковенко, A.B. Яковенко, А.Н. Иванов и др. // Фарматека. 2009. - № 8. - С. 26-32.

65. Пауков B.C. Структурно-функциональная концепция алкогольной болезни / B.C. Пауков // Журн. неврол. и психиатр. 2007. - Прил. «Алкоголизм». - № 1- С. 8-11.

66. Петросян Т.Р. Зависимость от алкоголя у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством / Т.Р. Петросян, JI.H. Юрченко // Вопр. наркол. 2007. - № 6. - С. 38-44.

67. Подымова С.Д. Возможности клинического использования адеметионина у больных с заболеваниями печени / С.Д. Подымова // Клин, персп. гастроэнтерол., гепатол. 2010. - № 3. - С. 17-24.

68. Подымова С.Д. Механизмы алкогольных повреждений печени и их коррекция эссенциальными фосфолипидами / С.Д. Подымова // Фарматека. 2005. - № 14. - С. 25-31.

69. Прерывистая алкоголизация и печень: свободнорадикальный гомеостаз, оксид азота, адаптационные механизмы / Д.А. Мискевич, А.Н. Бородинский, Н.Э. Петушок и др. // Биомед. химия. 2006. - Т. 52, № 5.- С. 489-495.

70. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы / Н.Д. Бунятян, O.A. Герасимова, Т.С. Сахарова, JI.B. Яковлева // Эксперим. и клин, фармакол. 1999. - Т. 62, № 2. - С. 64-67.

71. Разводовский Ю.Е. Алкоголь и связанная с алкоголем смертность: популяционный уровень взаимосвязи / Ю.Е. Разводовский // Рос. психиатр, журн. 2004. - № 4. - С. 43-49.

72. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / Под ред. В.А. Хазанова. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2003. -110 с.

73. Рожанец В.В. Первичный метаболизм этанола в желудочно-кишечном тракте / В.В. Рожанец, В.П. Нужный // Вопр. наркол. 2007. - № 5. - С. 104-119.

74. Роль гептрала в лечении хронических заболеваний печени с наличием внутрипеченочного холестаза / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев, A.B. Яковенко и др. // Гепатология. 2003. - № 4. - С. 14-17.

75. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева. М: Медицина, 2005. - 832 с.

76. Сазонтова Т.Г. Значение баланса прооксидантов и антиоксидантов -равнозначных участников метаболизма / Т.Г. Сазонтова, Ю.В. Архипенко // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 2007. - № 3. - С. 2-18.

77. Самигуллина Л.И. Новые перспективы применения препаратов расторопши пятнистой / Л.И. Самигуллина, Д.Н. Лазарева // Эксперим. и клин, фармакол. 2004. - Т. 67, № 4. - С. 77-80.

78. Скулачев В.П. Аккумуляция энергии в клетке / В.П. Скулачев. М.: Наука, 1969. - 298 с.

79. Сфера применения эссенциальных фосфолипидов (Клинические наблюдения) / В.Т. Ивашкин, Е.А. Федосьина, М.В. Маевская и др. // Клин, персп. гастроэнтерол., гепатол. 2008. - № 5. - С. 3-8.

80. Таплина B.C. Качество жизни населения и потребление алкоголя в современной России / B.C. Таплина // ЭКО. 2005. - № 9. - С. 15-29.

81. Терапевтический эффект гепатопротекторов, содержащих фосфолипиды, при экспериментальном остром панкреатите / A.C. Саратиков, А.И. Венгеровский, М.Е. Мозжелин, И.В. Суходоло // Эксперим. и клин, фармакол. 2004. - Т. 67, № 4. - С. 35-38.

82. Ушкалова Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине / Е.А. Ушкалова // Фарматека. 2003. - № 10. - С. 40-46.

83. Ушкалова Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов / Е.А. Ушкалова // Фарматека. 2004. - № 3-4. - С. 45-55.

84. Федосьина Е.А. Применение урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольном и алкогольном стеатогепатите / Е.А. Федосьина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010. - Т. 20, № 3. - С. 29-36.

85. Хазанов В.А. Окисление янтарной кислоты в митохондриях мозга / В.А. Хазанов // Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино: Внедрение, 1996. - С. 74-79.

86. Хазанов В.А. Препараты регуляторы энергетического обмена: теоретическое обоснование и опыт клинического применения в кардиологии / В.А. Хазанов, О.Ю. Трифонова, Н.Б. Смирнова. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2002. - 32 с.

87. Хазанов В.А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена / В.А. Хазанов // Эксперим. и клин, фармакол. 2009. - Т. 72, № 4. - С. 61-64.

88. Хафизьянова Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Алеева. Казань: Медицина, 2006. - 374 с.

89. Шабанов П.Д. Биология алкоголизма / П.Д. Шабанов, С.Ю. Калишевич. СПб.: Лань, 1998. - 272 с.

90. Шептулин A.A. Новые данные о применении урсодеоксихолевой кислоты при лечении заболеваний печени / A.A. Шептулин // Клин, персп. гастроэнтерол., гепатол. 2000. - № 4. - С. 24-25.

91. Шульпекова Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12, № 5. - С. 248-250.

92. Шульпекова Ю.О. Эссенциальные фосфолипиды в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, № 5. - С. 300-302.

93. Этиловый алкоголь (фармакокинетика, взаимодействие с лекарствами, гепатотоксичность) / Н.П. Скакун, А.С. Саратиков, А.Н. Олейник, А.И. Венгеровский. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1985. - 135 с.

94. Эффективность эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольного и неалкогольного стеатогепатита / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2005. Т. 15, № 6. - С. 78-84.

95. A comparison of the effects of betaine and S-adenosylmethionine on ethanol-induced changes in methionine metabolism and steatosis in rat hepatocytes / K.K. Kharbanda, D.D. Rogers, M.E. Mailliard et al. // J. Nutr. 2005. - Vol. 135, N3.-P. 519-524.

96. A double-blind randomized controlled trial of ifliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis / S. Naveau, S. Chollet-Martin, P. Dharancy et al. // Hepatol. 2004. - Vol. 39, N 7. - P. 1390-1397.

97. A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in patients with alcohol-induced cirrhosis and jaundice / G. Pelletier, D. Roulot, T. Davion et al. // Hepatol. 2003. - Vol. 38, N 5. - P. 887-892.

98. Abnormal hepatic methionine and glutathione metabolism in patients with alcoholic hepatitis / T.D. Lee, M.R. Sadda, M.H. Mendler et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2004. - Vol. 28, N 1. - P. 173-181.

99. Acetaldehyde and malondialdehyde react together to generate distinct protein adducts in the liver during long-term ethanol administration / D.J. Tuma, G.M. Thiele, D. Xu et al. // Hepatol. 1996. - Vol. 23, N 4. - P. 872-880.

100. Acetaldehyde metabolism in different aldehyde dehydrogenase 2 genotypes / N. Enomoto, S. Takase et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1991. - Vol. 15, N 1. P. 141-144.

101. Acetaldehyde-induced formation of 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline-3-carboxylic acid in rats / J. Adachi, Y. Ueno, Y. Ogawa et al. // Biochem. Pharm. 1993. - Vol. 45, N 4. - P. 935-941.

102. ADH single nucleotide polymorphism associations with alcohol metabolism in vivo / A.J. Birley, M.R. James, P.A. Dickson et al. // Hum. Mol. Genet. -2009. Vol. 18, N 8. - P. 1533-1542.

103. Albano E. Hydroxyethyl radicals in ethanol hepatotoxicity / E. Albano, S. French, M. Ingelmen-Sundberg // Front. Biosci. 1999. - Vol. 4, N 5. - P. 533-540.

104. Alcohol and cause-spccific mortality in Russia: a retrospective case-control study of 48,557 adult deaths / D. Zaridze, P. Brennan, J. Boreham, A. Boroda // Lancet. 2009. - Vol. 373, N 9682. - P. 2176-2177.

105. Alcohol Dehydrogenase ADH 2-1 and ADH 2-2 allelic isoforms in Russian population correlate with type of alcoholic disease / P.P. Ogurtsov, I.V. Garmash, G.I. Miandina et al. // Add. Biol. 2001. - Vol. 6, N 3. - P. 377383.

106. Alcohol-induced oxidative stress in brain endothelial cells causes blood-brain barrier dysfunction / J. Haorah, B. Knipe, J. Leibhart et al. // J. Leukoc. Biol. 2005. - Vol. 78, N 6. - P. 1223-1232.

107. Antioxidant and hepatoprotective effects of silibinin in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis / Y. Haddad, D. Vallerand, A. Brault, P. Haddad // Evid. Based Complement. Altern. Med. 2009. - Vol. 10, N 11. - P. 1-11.

108. Antioxidants versus corticosteroids in the treatment of severe alcoholic hepatitis a randomized clinical trial / M. Phillips, H. Curtis, B. Portmann et al. // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44, N 4. - P. 633-636.

109. Anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody therapy in severe alcoholic hepatitis / H. Tilg, R. Jalan, A. Kaser et al. // Hepatol. 2003. -Vol. 38, N3.-P. 419-425.

110. Bailey S.M. Ethanol stimulates the production of reactive oxygen species at mitochondrial complexes I and III / S.M. Bailey, E.C. Pietsch, C.C. Cunningham// Free Radic. Biol. Med. 1999. - Vol. 27, N 7-8. - P. 891-900.

111. Bailey S.M. S-adenosylmethionine prevents chronic alcohol-induced mitochondrial dysfunction in the rat liver / S.M. Bailey, G. Robinson, A. Pinner // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006. - Vol. 291, N 5. - P. 857-867.

112. Bilban M. Blood biomarkers of alcohol abuse / M. Bilban, S. Vrhovec, M. Karlovsek // Arh. Hig. Rada Toxicol. 2003. - Vol. 54, N 4. - P. 253-259.

113. Bondy S.C. Effect of ethanol treatment on indices of cumulative oxidative stress / S.C. Bondy, S.X. Guo // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 270, N 4. -P. 349-355.

114. Bonner A.B. Modification of brain protein synthesis in vivo by acetaldehyde and alcohol / A.B. Bonner, J.S. Marway, V.R. Preedy // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2000. - Vol. 24. - Suppl. 5. - P. 217A.

115. Bosron W.F. Genetic factors in alcohol metabolism and alcoholism / W.F. Bosron, T. Ehrig, T.K. Li // Sem. Liver Dis. 1993. - Vol. 13, N 1. - P. 126138.

116. Bottiglieri T. S-adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside molecular basis of a pleiotrophic molecule / T. Bottiglieri // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 76, N 5. - P. 1151-1157.

117. Brain and plasma tetrahydroisoquinolines in rats: effects of chronic ethanol intake and diet / M.A. Collins, N. Ung-Chhun, B.Y. Cheng, D. Pronger // J. Neurochem. 1990. - Vol. 55, N 5. - P. 1507-1514.

118. Buko V.U. Non-structural lipids and their derivatives as antioxidants / V.U. Buko // Curr. Top. Bioph. 2000. - Vol. 24, N 2. - P. 29-34.

119. Chance B. The interaction of energy and electron transfer reactions in mitochondria / B. Chance, G. Hollunger // J. Biol. Chem. 1961. - Vol. 230, N5.-P. 1534-1543.

120. Chance B. Respiratory enzyme in oxidative phosphorylation. IV. The respiratory chain / B. Chance, G. Williams // J. Biol. Chem. 1955. - Vol. 217, N 1. - P. 383-451.

121. Changes in methionine adenosyltransferase and S-adenosylmethionine homeostasis in alcoholic rat liver / S.C. Lu, Z.Z. Huang, H. Yang et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000. - Vol. 279, N 1. - P. 178-185.

122. Chronic consumption of ethanol leads to substantial cell damage in cultured rat astrocytes in conditions promoting acetaldehyde accumulation / N. Signorini-Allibe, B. Gonthier, F. Lamarche et al. // Alcohol Alcohol. 2005. - Vol. 40, N 3. - P. 163-171.

123. Chronic ethanol consumption decreases mitochondrial and glycolytic production of ATP in liver // T.A. Young, S.M. Bailey, C.G. Van Horn, C.C. Cunningham / Alcohol Alcohol. 2006. - Vol. 41, N 3. - P. 254-260.

124. Circulating antibodies to cardiac protein-acetaldehyde adducts in alcoholic heart muscle disease / A.A. Harcombe, L. Ramsay, J.G. Kenna et al. // Clin. Sci. 1995. - Vol. 88, N 3. - P. 263-268.

125. Clarck D. Curculation of energy metabolism in brain / D. Clarck, L. Sokoloff // Basic neurochemistry (molecular, cellular an medical aspects) / Ed. by G. Siegal, B. Agranoff, R. Albers. 5th ed. - NY: Raven Press, 1994. - P. 645681.

126. Combination of steroids with infliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled pilot study / L. Spahr, L. Rubbia-Brandt, J.-L. Frossard et al. // Hepatol. 2002. - Vol. 37, N 3. - P. 448-455.

127. Contribution of drinking patterns to differences in rates of alcohol related problems between three urban populations / M. Bobak, R. Room, H. Pikhart et al. // J. Epidemiol. Comm. Health. 2004. - Vol. 58, N 3. - P. 238-242.

128. Crabb D.W. Pathogenesis of alcoholic liver disease: new mechanisms of injury / D.W. Crabb // Keio-J.-Med. 1999. - Vol. 48, N 4. - P. 184-188.

129. Cunningham C.C. The effect of chronic ethanol consumption on the lipids in liver mitochondria / C.C. Cunningham, P.I. Spach // Ann. N.-Y. Acad. Sci. -1987. Vol. 492, N 1. - P. 181-192.

130. Cytochrome P-450 2E1 activity and oxidative stress in alcoholic patients / I. Dupont, P. Bodenez, F. Berthou et al. // Alcohol Alcohol. 2000. - Vol. 35, N 1. - P. 98-103.

131. Cytokine and chemokine expression associated with steatohepatitis and hepatocyte proliferation in rats fed ethanol via total enteral nutrition // MJ.J. Ronis, A. Butura, S. Korourian et al. // Exp. Biol. Med. 2008. - Vol. 233, N 3. -P. 344-355.

132. Diet and risk of ethanol-induced hepatotoxicity: carbohydrate-fat relationships in rats / S. Korourian, R. Hakkak, M.J.J. Ronis et al. // Toxicol. Sci. 1999. - Vol. 47, N 1. - P. 110-117.

133. Donohue T.M. Hepatic protein synthetic activity in vivo after ethanol administration / T.M. Donohue, M.F. Sorrell, D.J. Tuma // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1987. - Vol. 11, N 1. - P. 80-86.

134. Effect of S(-)- and R(+)-salsolinol on the POMC gene expression and ACTH release of an anterior pituitary cell line / I. Putscher, H. Haber, A. Winkler et al. // Alcohol. An. Int. Biomed. J. 1995. - Vol. 12, N 5. - P. 447-452.

135. Effect of tauroursodeoxycholic and ursodeoxycholic acid on ethanol-induced cell injuries in the human Hep G 2 cell line / M.G. Neuman, R.G. Cameron, N.H. Shear et al. // Gastroenterol. 1995. - Vol. 109, N 1. - P. 55-56.

136. Endotoxin, endotoxin-neutralizing-capacity, sCD14, sICAM-1 and cytokines in patients with various degrees of alcoholic liver disease / R. Urbaschek, R.S. McCuskey, R. Volker et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2001. - Vol. 25, N 2. -P. 261-268.

137. Ergene E. Effects of harmane (1-methyl-beta-carboline) on neurons in the nucleus accumbens of the rat / E. Ergene, E.P. Schoener // Pharm. Bioch. Beh.- 1993. Vol. 44, N 4. - P. 951-957.

138. Ethanol and the liver mechanisms and management / Ed. by D.I.N. Sherman, V. Preedy, R.R. Watson. N.Y.: Taylor and Francis, 2002. - 689 p.

139. Ethanol feeding enhances age-related deterioration of the rat hepatic mitochondrion / A. Cahill, S. Hershman, A. Davies, P. Sykora // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005. - Vol. 289, N 6. - P. 1115-1123.

140. Ethanol potentiates hypoxic liver injury: role of hepatocyte Na+ overload / R. Carini, M.G. De Cesaris, R. Spendore, E. Albano // Biochim. Biophys. Acta.- 2000. Vol. 1502, N 3. - P. 508-514.

141. Ethanol-induced oxygen radical formation and lipid peroxidation in rat brain. Effect of chronic alcohol consumption / C. Montoliu, S. Valles, J. Reneu-Piqueras et al. // J. Neurochem. 1994. - Vol. 63, N 7. - P. 1855-1862.

142. Evidence for free radical generation due to NADH oxidation by aldehyde oxidase during ethanol metabolism / L. Mira, L. Maia, L. Barreira, C.F. Manso // Arch. Biochem. Biophys. 1995. - Vol. 318, N 1. - P. 53-58.

143. Evidence for the formation of multiple types of acetaldehyde-hemoglobin adducts / M.D. Gross, R. Hays, S.M. Gapstur et al. // Alcohol. 1994. - Vol. 29, N 1.-P. 31-41.

144. Experimental hepatitis induced by ethanol after immunization with acetaldehyde adducts / H. Yokoyama, H. Ishii, S. Nagata et al. // Hepatol. -1993.-Vol. 17, N 1. P. 14-19.

145. Fatty acid ethyl esters: nonoxidative ethanol metabolites with emerging biological and clinical significance / N.P. Gorski, H. Nouraldin, D.M. Dube et al. //Lipids. 1999. - Vol. 34, N 3. - P. 281-285.

146. Folch J. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues / J. Folch, M. Lees // J. Biol. Chem. 1957. - Vol. 226, N 4. -P. 497-509.

147. Fosslien E. Mitochondrial medicine molecular pathology of defective oxidative phosphorylation / E. Fosslien / Ann. Clin. Lab. Sci. - 2001. - Vol. 31, N 1. - P. 25-67.

148. Free radical activation of acetaldehyde and its role in protein alkylation / E. Albano, P. Clot, A. Comoglio et al. // FEBS Letters. 1994. - Vol. 348, N 1. - P. 65-69.

149. Frezza M. The use of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of cholestatic disorders. A meta-analysis of clinical trial / M. Frezza, M. Terpin // Drug Invest. 1992. - Vol. 4, N 4. - P. 101-108.

150. Fromcnty B. Microvescular steatosis and steatohepatitis: role of mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation / B. Fromenty, A. Berson, D. Pessayre // J. Hepatol. 1997. - Vol. 26, N 1. - P. 13-23.

151. Gebhardt R. Oxidative stress, plant-derived antioxidants and liver fibrosis / R. Gebhardt // Planta Med. 2002. - Vol. 68, N 2. - P. 289-296.

152. Gene expression profiling of alcoholic liver disease in the baboon (Papio hamadryas) and human liver / D. Seth, M. Leo, C. Lieber et al. // Am. J. Pathol. 2003. - Vol. 163, N 11. - P. 2303-2317.

153. Gores G.J. Mechanisms of cell injury and death in cholestasis and hepatoprotection by ursodeoxycholic acid / G.J. Gores // J. Hepatol. 2000. -Vol. 32, N2.-P. 11-13.

154. Harris R.A. Ethanol's Molecular Targets / R.A. Harris, J.R. Trudell, S.J. Mihic // Sci. Signal. 2008. - Vol. 1, N 28. - P. 7-16.

155. Heart 7-hydroperoxycholesterol and oxysterols are elevated in chronically ethanol-fed rats / J. Adachi, R. Kudo, Y. Ueno et al. // J. Nutr. 2001. - Vol. 131, N11.-P. 2916-2920.

156. Hepatocyte cytokeratins are hyperphosphorylated at multiple sites in human alcoholic hepatitis and in a Mallory body mouse model / C. Stumptner, M. Omary, P. Fickert et al. // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 156, N 1. - P. 77-90.

157. Hoek J.B. Alcohol and mitochondria: a dysfunctional relationship / J.B. Hoek, A. Cahill, J.G. Pastorino // Gastroenterol. 2002. - Vol. 122, N 7. - P. 20492063.

158. Hojer J. Severe metabolic acidosis in the alcoholic: differential diagnosis and management / J. Hojer // Hum. Exp. Toxicol. 1996. - Vol. 15, N 6. - P. 482-488.

159. Identification of calcium-independent phospholipase A2 in mitochondria and its role in mitochondrial oxidative stress / G. Kinsey, J. McHowat, C. Beckett, R. Schnellmann // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007. - Vol. 292, N 3. -P. 853-860.

160. Identification of the 37-kd rat liver protein that forms an acetaldehyde adduct in vivo as delta-4-3-ketosteroid 5-beta-reductase / Y. Zhu, M.J. Fillenwarth, D.W. Crabb et al. // Hepatol. 1996. - Vol. 23, N 1. - P. 115-122.

161. Immunomodulator effect of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases / G. Deak, G. Muzes, I. Lang et al. // Orv. Hetil. 1990. - Vol. 131, N7.-P. 1291-1292.

162. Impaired protein synthesis induced by acute alcohol intoxication is associated with changes in eIF4E in muscle and eIF2B in liver / C.H. Lang, R.A. Frost, V. Kumar et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2000. - Vol. 24, N 3. - P. 322331.

163. Importance of a deficiency in S-adenosyl-L-methionine syntesis in the pathogenesis of the liver injury / M.L. Martinez-Chantar, E.R. Garsia

164. Trevijano, M.U. Latasa et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. - Vol. 76, N 5. - P. 1177-1182.

165. In vitro effects of ethanol, acetaldehyde and fatty acid ethyl esters on human erythrocytes / O.V. Tyulina, V.D. Prokopieva, R.D. Dodd et al. // Alcohol Alcohol. 2002. - Vol. 37, N 2. - P. 179-186.

166. Increased circulating products of lipid peroxidation in patients with alcoholic liver disease / S.I. Aleynik, M.A. Leo, M.K. Aleynik et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. - Vol. 22, N 1. - P. 92-96.

167. Induction of cytochrome P450 2E1 by ethanol in ret Kupffer cells / T. Koivisto, V.M. Mishin, K.M. Mak et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996. -Vol. 20, N 2. - P. 207-212.

168. Interactions between cannabinoid and opioid receptor systems in the mediation of ethanol effects / J. Manzanares, S. Ortiz, J.M. Oliva et al. // Alcohol Alcohol. 2005. - Vol. 40, N 1. - P. 25-34.

169. Kalivas K. The neural basis of addiction: a pathology of motivation and choice / K. Kalivas, N. Volkow // Am. J. Psychiatry. 2005. - Vol. 162, N 8. -P. 1403-1413.

170. Kannan M. Myocardial oxidative stress and toxicity induced by acute ethanol exposure in mice / M. Kannan, L. Wang, Y.J. Kang // Exp. Biol. Med. 2004. - Vol. 229, N 6. - P. 553-559.

171. Kondrashova M. Preservation of the in vivo state of mitochondrial network for ex vivo physiological study of mitochondria / M. Kondrashova, M. Zakharchenko, N. Khunderyakova // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009. - Vol. 41, N 10.-P. 2036-2050.

172. Kupffer cell inactivation alleviates ethanol-induced steatosis and CYP2E1 induction but not inflammatory responses in rat liver / H. Jarvelainen, C.

173. Fang, M. Ingelman-Sundberg et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32, N 10. - P. 1900-1910.

174. Lazaridis K.N. Ursodeoxycholic acid: mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders / K.N. Lazaridis, G.J. Gores, K.D. Lindor // J. Hepatol. 2001. - Vol. 35, N 1. - P. 134-146.

175. Leonard B.E. Involvement of neuromediation in alcohol abuse and alcoholism: critique / B.E. Leonard // Neurochem. Int. 1995. - Vol. 26, N 4.- P. 343-346.

176. Lieber C.S. Alcohol and liver: 1994 update / C.S. Lieber // Gastroenterol. -1994.-Vol. 106, N9.-P. 1085-1105.

177. Lieber C.S. Alcohol and the liver: metabolism of alcohol and its role in hepatic and extrahepatic diseases / C.S. Lieber // The Mount Sinai J. Med. -2000. Vol. 67, N 1. - P. 84-94.

178. Lieber C.S. Alcoholic liver disease: new insight in pathogenesis lead to new treatments / C.S. Lieber // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32, N 1. - P. 113-128.

179. Lieber C.S. Animal models of chronic ethanol toxicity / C.S. Lieber, L.M. DeCarli // Methods Enzymol. 1994. - Vol. 233, N 4. - P. 585-594.

180. Lieber C.S. Hepatic phosphatidylethanolamine methyltransferase activity is decreased by ethanol and increased by phosphatidylcholine / C.S. Lieber, S.J. Robins, M.A. Leo // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1994. - Vol. 18, N 3. - P. 592-595.

181. Lieber C.S. Metabolic consequences of ethanol / C.S. Lieber // Endocrinologist. 1994. - Vol. 4, N 2. - P. 127-139.

182. Lieber C.S. S-adenosylmethionine: molecular, biological and clinical aspects- an introduction / C.S. Lieber, L. Packer // Am. J. Clin. Nutr. 2002. - Vol. 76, N5.-P. 1148-1150.

183. Lipid peroxidation and serum cytokines in acute alcoholic hepatitis / M.J. Sanchez Perez, E. Gonzales-Reimers, F. Santolaria-Fernandez et al. // Alcohol Alcohol. 2006. - Vol. 41, N 6. - P. 593-597.

184. Liver transplantation for alcoholic cirrhosis: long term follow-up and impact of disease recurrence / C. Bellamy, A. DiMartini, K. Ruppert et al. // Transplantation. 2001. - Vol. 72, N 4. - P. 619-626.

185. Lu S.C. Role of methionine adenosyltransferase and S-adenosylmethionine in alcohol associated liver cancer / S.C. Lu, J.M. Mato // Alcohol. 2005. - Vol. 35, N 2. - P. 227-234.

186. Lumeng L. Formation of a 37 kilodalton liver protein: acetaldehyde adduct in vivo and in liver cell culture during chronic alcohol exposure / L. Lumeng, R.C. Lin // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1991. - Vol. 625, N 4. - P. 793-801.

187. Luper S. A review of plants used in the treatment of liver diseases: part 1 / S. Luper // Altera. Med. Rev. 1998. - Vol. 3, N 2. - P. 410-421.

188. McGuire L.C. Alcoholic ketoacidosis / L.C. McGuire, A.M. Cruickshank, P.T. Munro // Emerg. Med. J. 2006. - Vol. 23, N 6. - P. 417-420.

189. Mechanism of superoxide anion production by hepatic sinusoidal endothelial cells and Kupffer cells during short-term ethanol perfusion in the rat / T. Hasegawa, M. Kikuyama, K. Sakurai et al. // Liver. 2002. - Vol. 22, N 4. -P. 321-329.

190. Missiry M.A. Protection by metal complexes with SOD-mimetic activity against oxidative gastric injury induced by indometacin and ethanol in rats / M.A. Missiry, I.H. Sayed, A.I. Othman // Ann. Clin. Biochem. 2001. - Vol. 38, N 6. - P. 694-700.

191. Myers R.D. Tetrahydroisoquinolines and alcoholism: where are we today? / R.D. Myers // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996. - Vol. 20, N 3. - P. 498-500.

192. Myocardial cell damage by fatty acid ethyl esters // P.S. Bora, M.A. Farrar, D.D. Miller et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996. - Vol. 27, N 1. - P. 1-6.

193. Niemela O. Aldehyde-protein adducts in the liver as a result of ethanol-induced oxidative stress / O. Niemela // Front. Biosci. 1999. - Vol. 4, N 5. -P. 506-513.

194. Nordmann R. Alcohol and antioxidant systems / R. Nordmann // Alcohol Alcohol. 1994. - Vol. 29, N 5. - P. 513-522.

195. Olive M.F. Pharmacotherapies for alcoholism: the old and the new / M.F. Olive // CNS Neurol. Dis. Drug Targets. 2010. - Vol. 9, N 1. - P. 2-4.

196. Oral low-carbohydrate alcohol liquid diet induces experimental steatohepatitis in the rat / J. Li , B.A. French, N. Riley et al. // Exp. Mol. Pathol. 2001. -Vol. 71, N 1.-P. 132-136.

197. Overview of the role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase and their variants in the genesis of alcohol-related pathology / D.W. Crabb, M. Matsumoto, D. Chang et al. // Proc. Nutr. Soc. 2004. - Vol. 63, N 1. - P. 49-63.

198. Oxidation of LDL in baboons is increased by alcohol and attenuated by polyenylphosphatidylcholine / K. Navder, E. Baraona, M. Leo, C. Lieber // J. Lipid Res. 1999. - Vol. 40, N 3. - P. 983-987.

199. Page R.A. The importance of alcohol dehydrogenase in regulation of ethanol metabolism in rat liver cells / R.A. Page, K.E. Kitson, M.J. Hardman // Biochem. J. 1991. - Vol. 278, N 3. - P. 659-665.

200. Pathogenesis of the hypertriglyceridemia at early stages of alcoholic liver injury in the baboon / M. Savolainen, E. Baraona, M. Leo, C. Lieber // J. Lipid Res. 1986. - Vol. 27, N 5. - P. 1073-1083.

201. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial / E. Acriviadise, R. Bolta, W. Briggs et al. // Gastroenterol. 2000. - Vol. 119, N 9. - P. 1637-1648.

202. Phosphatidylcholine protects against fibrosis and cirrhosis in the baboon / C.S. Lieber, S.L. Robin, J. Li et al. // Gastroenterol. 1994. - Vol. 106, N 1. -P. 152-159.

203. Phospholipase A2 in the central nervous system: implications for neurodegenerative diseases / G.Y. Sun, J. Xu, M.D. Jensen, A. Simonyi // J. Lipid Res. 2004. - Vol. 45, N 2. - P. 205-213.

204. Piano M.R. Alcoholic cardiomyopathy: incidence, clinical characteristics, and pathophysiology / M.R. Piano // Chest. 2002. - Vol. 121, N 5. - P. 16381650.

205. Plasma and urine salsolinol in humans: effect of acute ethanol intake on the enantiomeric composition of salsolinol / H. Haber, A. Winkler, I. Putscher et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996. - Vol. 20, N 1. - P. 87-92.

206. Plazer Z. In vivo Lipoperoxidation in der Leber nach partieller Hepatektomie / Z. Plazer, L. Kuzella // Acta Biol. Med. Germ. 1968. - Bd. 21, N 1. - S. 121-124.

207. Polyenylphosphatidylcholine decreases alcohol-induced oxidative stress in the baboon / C.S. Lieber, M.A. Leo, S.L Aleynik et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997. - Vol. 21, N 2. - P. 375-379.

208. Polyenylphosphatidylcholine opposes the increase of cytochrome P4502E1 by ethanol and corrects its iron-induced decrease / M.K. Aleynik, M.A. Leo, S.I. Aleynik, C.S. Lieber // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999. - Vol. 23, N 1. - P. 96-100.

209. Polyunsaturated lecithin prevents acetaldehyde-mediated hepatic collagen accumulation by stimulating collagenase activity in cultured lipocytes / J. Li, C. Kim, M.A. Leo et al. // Hepatol. 1992. - Vol. 15, N 3. - P. 378-381.

210. Polyunsaturated phosphatidylcholine for acute alcoholic hepatitis: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial / M.Z. Panos, R. Poison, R. Johnson et al. // Eur. J. Gastroenterol., Hepatol. 1990. - Vol. 2, N 3. - P. 351-355.

211. Popper H. Histogenesis of alcoholic fibrosis and cirrhosis in the baboon / H. Popper, C. Lieber // Am. J. Pathol. 1980. - Vol. 98, N 3. - P. 695-716.

212. Potter J J. Regulation of rat alcohol dehydrogenase by cyclic AMP in primary hepatocyte culture / J.J. Potter, O.A. MacDougald, E. Mezey // Arch. Biochem. Biophys. 1995. - Vol. 321, N 2. - P. 329-335.

213. Protein adduct species in muscle and liver of rats following acute ethanol administration / V.B. Patel, S. Worrall, P.W. Emery, V.R. Preedy // Alcohol Alcohol. 2005. - Vol. 40, N 6. - P. 485-493.

214. Quertemont E. The role of acetaldehyde in the neurobehavioral effects of ethanol: a comprehensive review of animal studies / E. Quertemont, S.Tambour, E. Tirelli // Prog. Neurobiol. 2005. - Vol. 75, N 4. - P. 247274.

215. Ramchandani V.A. Research advances in ethanol metabolism / V.A. Ramchandani, W.F. Bosron, T.K. Li // Pathol. Biol. 2001. - Vol. 49, N 6. -P. 676-682.

216. Rao K.V. Cerebral energy metabolism in hepatic encephalopathy and hyperammonemia / K.V. Rao, M.D. Norenberg // Metab. Brain Dis. 2001. -Vol. 16, N 1.- P. 67-78.

217. Regional brain metabolism during alcohol intoxication / G.-J. Wang, N.D. Volkow, D. Franceschi et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2000. - Vol. 24, N 6. - P. 822-829.

218. Ren J. Mechanisms of alcoholic heart disease / J. Ren, L.E. Wold // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2008. - Vol. 2, N 6. - P. 497-506.

219. Role for membrane fluidity in ethanol-induced oxidative stress of primary rat hepatocytes / O. Sergent, M. Pereira, C. Belhomme et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. - Vol. 313, N 1. - P. 104-111.

220. Role of mitochondria in toxic oxidative stress / M.W. Fariss, C.B. Chan, M. Patel et al. // Mol. Interv. 2005. - Vol. 5, N 2. - P. 94-111.

221. Role of S-adenosylmethionine, folate, and betaine in the treatment of alcoholic liver disease: summary of a symposium / V. Purohit, M.F.

222. Abdelmalek, S. Barve et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2007. - Vol. 86, N 1. - P. 14-24.

223. Rommelspacher H. Plasma Norharman (beta-carboline) levels are elevated in chronic alcoholics / H. Rommelspacher, L.G. Schmidt, T. May // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1991. - Vol. 15, N 3. - P. 553-559.

224. Sachan D.S. Acetylcarnitine inhibits alcohol dehydrogenase / D.S. Sachan, Y.S. Cha // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol. 203, N 3. - P. 1496-1501.

225. S-adenosylmethionine (SAMe) protects against acute alcohol induced hepatotoxicity in mice / Z. Song, Z. Zhou, T. Chen et al. // J. Nutr. Biochem. 2003. - Vol. 14, N 4. - P. 591-597.

226. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre clinical trial / J.M. Mato, J. Camara, J. Fernandez de Paz et al. // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30, N 6. - P. 1081-1089.

227. S-adenosylmethionine synthesis: molecular mechanisms and clinical implications / J.M. Mato, L. Alvarez, P. Ortiz, M.A. Pajares // Pharmacol. Ther. 1997. - Vol. 73, N 3. - P. 265-280.

228. Sailer R. The use of silimarin in the treatment of liver diseases / R. Sailer, R. Meier, R. Brignoli // Drugs. 2001. - Vol. 61, N 14. - P. 2035-2063.

229. Saulnier-Blache J.S. Lysophosphatidic acid: a «bioactive» phospholipid / J.S. Saulnier-Blache // Med. Sci. 2004.- Vol. 20, N 8-9. - P. 799-803.

230. Sex differences, alcohol dehydrogenase, acetaldehyde burst, and aversion to ethanol in the rat: a systems perspective / M.E. Quintanilla, L. Tampier, A. Sapag et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. - Vol. 293, N 2. -P. 531-537.

231. Shaw S. Role of aldehyde oxidase in ethanol-induced hepatic lipid peroxidation in the rat / S. Shaw, E. Jayatilleke // Biochem. J. 1990. - Vol. 268, N3.-P. 579-583.

232. Shaw S. Role of cellular oxidases and catalytic iron in the pathogenesis of ethanol-induced liver injury / S. Shaw, E. Jayatilleke // Life Sci. 1992. -Vol. 50, N 26. - P. 2045-2052.

233. Shelly C.L.U. Methionine adenosyltransferase and liver diseases: it's all about SAM / C.L.U. Shelly // Gastroenterol. 1998. - Vol. 114, N 2. - P. 403-407.

234. Shuller-Perez A. Controlled study using multiply-unsaturated phosphatidylcholine in comparison with placebo in the case of alcoholic liver steatosis / A. Shuller-Perez, F.G. San Martin // Med. Welt. 1985. - Vol. 72, N3.-P. 517-521.

235. Silibinin inhibits CYP2E1-dependent ethanol metabolism, oxidative stress and cell proliferation in a rat model of hepatocellular carcinoma (HCC) / E. Brandon-Warner, J. Sugg, L. Schrum, I. McKillop // FASEB J. 2009. - Vol. 23, N4.-P. 981-987.

236. Sover R. S-adenosil-L-methionine prevents intracellular glutathione depletion by GSH-depleting drugs in rat and human hepatocytes / R. Sover, X. Pousoda, R. Fabra // Drug Invest. 1992. - Vol. 4, N 4. - P. 46-53.

237. Sozio M. Alcohol and lipid metabolism / M. Sozio, D.W. Crabb // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008. - Vol. 295, N 1. - P. 10-16.

238. Stewart S.H. Ethnicity and gamma-glutamyltransferase in men and women with alcohol use disorders / S.H. Stewart, G.J. Connors, A. Hutson // Alcohol Alcohol. 2007. - Vol. 42, N 1. - P. 24-27.

239. Stramentinoli G. Intestinal absorption of S-adenosyl-L-methionine / G. Stramentinoli, M. Gualano, M. Galli-Kienle // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1979. Vol. 209, N 3. - P. 323-326.

240. Tappel A.L. Protection against free radical lipid peroxidation reaction / A.L. Tappel // Pharm. Intervent. Aging Process. 1978. - Vol. 97, N 1. - P. 111113.

241. Taraschi T.F. Effects of ethanol on the chemical and structural properties of biologic membranes / T.F. Taraschi, E. Rubin // Lab. Invest. 1985. - Vol. 52, N 1. - P. 120-131.

242. The mitochondrial permeability transition in cell death: a common mechanism in necrosis, apoptosis and autophagy / J. Lemasters, A. Nieminen, T. Qian et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1998. - Vol. 1366, N 1-2. - P. 177-196.

243. The pathogenesis of Mallory body formation in ASH and NASH: the role of oxidative stress / S.W. French, F. Bardag-Gorce, B.A. French et al. // FASEB J. 2007. - Vol. 21, N 4. - P. 190-196.

244. Thomasson H.R. Gender differences in alcohol metabolism: physiological responses to ethanol / H.R. Thomasson // Alcoholism and women: recent developments in alcoholism / Ed. by M. Galanter. N.Y.: Plenum Press, 1995.-Vol. 12.-P. 163-179.

245. Vaca C.E. Studies of the reaction of acetaldehyde with deoxynucleosides / C.E. Vaca, J.L. Fang, E.K. Schweda // Chem. Biol. Interact. 1995. - Vol. 98, N1.-P. 51-67.