Взаимосвязь фармакокинетики каптоприла и состояния системы энергопродукции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Диш, Алексей Юрьевич

• Диш, Алексей Юрьевич
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Диш, Алексей Юрьевич

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ 1. ВЕДЕНИЕ

2. ФАРМАКОКИНЕТИКА. ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН обзор литературы)

2.1. Основные положения фармакокинетики 10 2.1.1. Фармакокинетические свойства каптоприла

2.2. Система энергопродукции

2.2.1. Фазы ответной реакции системы энергопродукции на нагрузку

2.2.2. Гуморальная регуляция системы энергопродукции

2.3. Энергетика фармакокинетических процессов

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Экспериментальные животные

3.2. Препараты. Фармакологическая и физико-химическая характеристика каптоприла

3.3. Модели нагрузки на систему энергопродукции

3.3.1. Иммобилизационный стресс

3.3.2. Введение серотонина

3.4. Определение концентрации каптоприла в плазме крови

3.5. Определение концентрации инсулина и серотонина в крови мышей

3.6. Расчет фармакокинетических показателей

3.7. Методика выделения и инкубации митохондрий печени

3.8. Оценка функционального состояния митохондрий

3.9. Обработка полученных результатов

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Влияние иммобилизационного стресса на систему энергопродукции

4.1.1. Анализ изменения концентрации инсулина и серотонина в плазме крови мышей при иммобилизациионном стрессе

4.1.2. Анализ функционального состояния МХ печени при иммобилизационном стрессе

4.2. Влияние серотонина на систему энергопродукции

4.3. Анализ фармакокинетики каптоприла при иммобилизационном стрессе

4.4. Анализ фармакокинетики каптоприла при введении серотонина

4:5. Влияние интермедиатов ЦТК на систему энергопродукции и фармакокинетику каптоприла 4 при введении серотонина

4.6. Влияние интермедиатов ЦТК на систему энергопродукции и фармакокинетику каптоприла при иммобилизационном стрессе

5. ОБСУЖДЕНИЕ 80 ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь фармакокинетики каптоприла и состояния системы энергопродукции»

Актуальность проблемы. Интенсивное развитие фармакокинетики привело к разработке направлений исследований, связанных с изучением влияния на метаболизм лекарственных веществ факторов различной природы. В литературе широко обсуждается вариабельность фармакокинетики от возраста, пола, принимаемой пищи, генетического полиморфизма ферментов метаболизма, в зависимости от состояния печени, почек, значения суточных ритмов [27, 45, 46, 53, 60, 62, 102, 151]. Однако до сих пор остается не изученным вопрос о влиянии состояния системы энергопродукции на фармакокине-тику лекарственных средств. Энергетический обмен является основой для обеспечения функций всех систем организма, а его нарушение - пусковым механизмом начала многих патологических процессов и старения [30, 37, 41, 42, 77, 95]. В настоящее время установлена фазность формирования адаптивной реакции системы энергопродукции на нагрузку, которая предполагает смещение доминирующих потоков восстановительных эквивалентов в дыхательной цепи на разных стадиях адаптации. Каждая стадия характеризуется определенным уровнем энергизации и функционального состояния митохондрий (МХ), что предположительно влияет на процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств, многие из которых энергозависимы. С этих позиций, оценка фармакокинетики лекарственного препарата при фазном формировании ответной реакции системы энергопродукции на нагрузку является новой [67, 74, 75, 81, 95, 98].

Несомненный интерес также представляет изучение возможности фармакологической коррекции фармакокинетической вариабельности, путем воздействия на систему энергопродукции интермедиатами ЦТК [87, 90, 98].

Выяснение данного вопроса создаст предпосылки для рационального использования лекарственных средств и индивидуализации фармакокинетики.

В качестве модели патологии, позволяющей воссоздать в эксперименте фазы адаптивной реакции системы энергопродукции, выбрана модель иммо-билизационного стресса. Кроме того, использован серотонин, метаболиты которого являются ингибиторами сукцинатдегидрогеназы - ключевого фермента наиболее интенсивного пути энергопродукции организма [37, 41]. В качестве тестового препарата выбран каптоприл - наиболее изученный из класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, активно метабо-лизируемый в печени.

Цель работы. Исследовать фармакокинетику каптоприла при формировании адаптивной реакции в системе энергопродукции при экспериментальной патологии и действии интермедиатов цикла трикарбоновых кислот.

Задачи исследования.

1. Разработать хроматографический метод определения каптоприла в плазме крови.

2. Оценить функциональное состояние митохондрий печени при иммобилизационном стрессе.

3. Оценить функциональное состояние митохондрий печени при введении серотонина

4. Оценить фармакокинетику каптоприла в норме и при фазных состояниях системы энергопродукции.

5. Оценить влияние интермедиатов ЦТК на фармакокинетику каптоприла в норме и при фазных состояниях системы энергопродукции.

Научная новизна.

1. Исследовано влияние при введении внутрь янтарной, изолимон-ной и глутаминовой кислот на фармакокинетику каптоприла в стадию истощения ответной реакции системы энергопродукции на нагрузку (иммобилизационный стресс, введение серотонина).

2. Оценена фармакокинетика каптоприла в стадию тревоги, резистентности и истощения ответной реакции системы энергопродукции при нагрузке. Сопоставлены механизмы развертывания адаптивной реакции в системе энергопродукции с метаболизмом препарата.

3. Показана возможность изменения фармакокинетических показателей каптоприла путем воздействия на систему энергопродукции интермедиатами цикла трикарбоновых кислот.

Практическая значимость.

1. Разработан хроматографический метод определения каптоприла в плазме крови, позволяющий определить суммарную концентрацию связанного и свободного препарата и приемлемый для изучения его биоэквивалентности.

2. Выявленная взаимосвязь фармакокинетики каптоприла и состояния системы энергопродукции может использоваться для оптимизирования фармакотерапии.

3. Обосновано применение интермедиатов ЦТК в качестве веществ, модулирующих фармакокинетику лекарственных средств, путем влияния на энергетический обмен печени.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на итоговых научных конференциях НИИ Фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Томск, 2001, 2002), на Всероссийской научно-практической конференции «Настоящее и будущее технологичной медицины» (Ленинск-Кузнецкий, 2002), на Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2003), на III

Российском симпозиуме «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты» (Томск, 2004).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 10 научных статьях и материалах конференций, в том числе 1 в центральном журнале.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Диш, Алексей Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Показана возможность хроматографического определения каптоприла в плазме крови прямым фотометрическим методом.

2. Адаптивная реакция системы энергопродукции печени мышей при им-мобилизационном стрессе характеризуется активацией сукцинат- и НАД-зависимого звеньев окисления субстратов в стадию тревоги (1-4 ч иммобилизации), компенсаторным торможением гиперактивности сук-цинатдегидрогеназы и снижением вклада НАД-зависимого дыхания митохондрий в стадию резистентности (с 4 ч эксперимента) и глубоким угнетением НАД- и сукцинат-зависимого путей окисления в стадию истощения (с 22 ч).

3. Введение серотонина мышам в дозе 2 мг/кг вызывает активацию, а в дозе 5, 10 мг/кг ингибирование энергопродуцирующей функции митохондрий вследствие изменения активности сукцинатдегидрогеназы.

4. Показано усиление метаболизма каптоприла в стадию тревоги адаптивной реакции системы энергопродукции, глубокое ингибирование метаболизма в стадию резистентности и менее выраженное — в стадию истощения.

5. Профилактическое введение янтарной кислоты за 30 мин до введения серотонина и в стадию истощения стресс-реакции ингибирует СДГ и метаболизм каптоприла, янтарная кислота совместно с изолимонной частично восстанавливает сукцинат-зависимое дыхание, но тормозит метаболизм препарата, янтарная кислота совместно с глутаминовой в стадию истощения адаптивной реакции системы энергопродукции нормализует активность СДГ и метаболизм каптоприла.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Диш, Алексей Юрьевич, 2004 год

1. Агафонов A.A., Пиотровский В.К. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Хим-фарм. журнал 1991. - №10. - С. 16-19.

2. Араратян З.А. Перекисное окисление липидов при иммобилизационном стрессе и влияние некоторых гормонов на этот процесс: Автореф. дис. канд. биол. наук. Ереван, 1984. - 22 с.

3. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. - 230 с.

4. Ахмеджанова С.Б., Балаболки И.И., Васильева Е.М., Эллер К.И. Определение гистамина и серотонина в цельной крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Лабораторное дело. 1991. - №5. — С. 10-13.

5. Беркович Е.М. Энергетический обмен в норме и патологии. М.: Медицина, 1964.-254 с.

6. Быстряков В.П., Арзамасцев A.B. Применение ВЭЖХ для определения лекарственных веществ, содержащих меркаптогруппу // Хим фарм. журнал - 1991.-№3.-С. 71-77.

7. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. Биокинетика: Практический курс. М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999. - 720 с.

8. Васильев В.Н. Здоровье и стресс. -М.: Знание, 1991. 159 с.

9. Виноградов А.Д. Измерение активности сукцинатдегидрогеназы // Реакции живых систем и состояние энергетического обмена. — Пущино: изд. ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1979. С. 98-125.

10. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии: Пер. с англ. / Под ред. А. Хеншен и др.-М.: Мир, 1988. С. 645-650.

11. Гаевская М.С., Вересотская H.A. Изменение активности некоторых ферментов азотистого обмена в ткани мозга крыс при продлении состоянияискусственного гипобиоза // Укр. Биохим. Журнал. — 1974. Т. 46, № 5. -С. 568-572.

12. Гайнутдинов М.Х., Абибова Э.Б., Туракулов Я.Х. Об участии инсулинзависимого цитоплазматического регулятора в углеводном обмене при иммобилизации // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1983. -№5.-С. 689-694.

13. Гаркави Л. X. Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации. -М.: Имедис, 1998. 656 с.

14. Горошинская И.А., Нескубина И.В. Содержание моноаминов при гипо-барической гипоксии и защитном эффекте пиразидола // Вопр. мед. химии. 1999. - №5. - С. 28-32.

15. ГОСТ 7.1.-84. Библиографическое описание документа. Общие требования и правила составления. Взамен ГОСТ 7.1.-76; Введ. 01.01.86. - М.: Изд-во стандартов, 1984. - 78 с.

16. Григоренко Е.В., Кондрашова М.Н. Ступенчатое торможение сукцинат-дегидрогеназы при патологических состояниях организма // Тез. докл. IV Всесоюз. симп. по мед. энзимологии. Алма-Ата, 1983. - С. 78-79.

17. Гурто Р.В., Диш А.Ю., Удут В.В., Хазанов В.А. Фармакокинетическое исследование каптоприла // Бюл. эксперим. биол. и мед: Приложение 1. -2002.-С. 117-119.

18. Деркачев Э.Ф. Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма / Биоэнергетика и метаболизм митохондрий // Биоэнергетика и стресс. М.: Пущино, 1975. - С. 85-90.

19. Диагностика и лечение митохондриальной дисфункции при кардиомио-патиях у детей: Пособие для врачей. М.: Медицина, 2002. - 35 с.

20. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л.: Медицина, 1987. - 288 с.

21. Добряков Ю.И. Скрининговый метод оценки антистрессорного действия препаратов // Стресс и адаптация: Тез. Всесоюз. симп. Кишинев, 1978. -С. 172-173.

22. Зимина Т.А. Влияние п-тирозола на окислительный метаболизм сукци-ната и процессы перекисного окисления липидов в митохондриях мозга крыс при стрессе: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 1989. - 121 с.

23. Ильюшенко C.B. Влияние экстракта водяники черной на энергетический обмен головного мозга крыс при гипоксии: Дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / НИИ Фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 2003. - 126 с.

24. Иордан А.Н. Влияние серотонинэргической системы на показатели желудочной секреции у крыс при иммобилизационном стрессе: Автореф. дис. канд. биол. наук / Томский гос. ун-т. Томск, 1998. - 25 с.

25. Какалия Э., Белоусов Ю.Б. и др. Эффективность каптоприла (тензиоми-на) при длительном лечении артериальной гипертонии // Сов. мед. -1991. -№10. -С. 45-48.

26. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фар-макокинетика. Ростов на Дону: Феникс, 2001. - 384 с.

27. Кольман Я., Рем К.-Г. Наглядная биохимия: Пер. с нем. М.: Мир, 2000. -469 е., ил.

28. Кондрашова М.Н., Маевский Е.А. Активация сукцинатдегидрогеназы как основа «анаэробной» работы и устойчивости к гипоксии / Митохон-дриальные процессы во временной организации жизнедеятельности. -Пущино, 1978.-С. 6-12.

29. Кондрашова М.Н. Взаимодействие процессов переаминирования и окисления карбоновых кислот при разных функциональных состояниях ткани // Биохимия. 1991. - Т. 56. - №3. - С. 388-405.

30. Кондрашова М.Н. Возможное биологическое значение ограничение окисления сукцината ЩУК // Биологические функции в системе клеточных органелл. М.: Наука, 1979. - 22 с.

31. Кондрашова М.Н. Защита от стресса на уровне митохондрий. Развитие щавелевоуксусного ограничения дыхания митохондрий при продолжительном стрессе и введении серотонина. Пущино: изд. ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1981.-15 с.

32. Кондрашова М.Н. Метаболические состояния митохондрий при различных физиологических состояниях организма // Мат. Всесоюз. симп. «молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена». — Пущино, 1987.-С. 140-153.

33. Кондрашова М.Н. Модуляция биогенными аминами окисления субстратов в митохондриях // Тез. докл. Всессоюзн. Симп. — Москва, 1984. — С. 3-8.

34. Кондрашова М.Н. Основные понятия биоэнергетики, используемые в функциональных исследованиях. Подвижность метаболических реакций митохондрий // Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма. Пущино, 1975. - С. 67-83.

35. Кондрашова М.Н. Структурно кинетическая организация ЦТК при активном функционировании митохондрий // Биофизика. - 1989. — №3. -С. 450-457.

36. Кондрашова М.Н. Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетке как механизм адаптации к гипоксии // Фармакологическая коррекция ги-поксических состояний. М.: Наука, 1989. - С. 51-66.

37. Кондрашова М.Н., Ананенко A.A. Руководство по изучению биологического окисления полярографическим методом. Москва, 1973. - С. 106129.

38. Кондрашова М.Н., Андреев A.A., Бабский A.M. Реципрокные саморегулирующиеся гормонально-субстратные системы: катехоламин-сукцинат // Тез. докл. V Всесоюзн. конф. Т. 2 - Москва, 1986. - С. 201-202.

39. Кондрашова М. Н., Григоренко Е. В. Проявление стресса на уровне митохондрий, их стимуляция гормонами и регуляция гидроаэроионами // Журнал общей биологии. 1985. - Т. 46, № 4. - С. 516-527.

40. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В., Бабский A.M., Хазанов В.А. Гомео-стазирование физиологических функций на уровне митохондрий // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. — Новосибирск: Наука, 1987.-С. 40-66.

41. Кондрашова М.Н., и др. Норма и патология с позиций энергетики митохондрий / Биофизика сложных систем и радиационных нарушений. — М.: Наука, 1977.-С. 250-268.

42. Кондрашова М.Н., Сирота Т.В., Темнов A.B. Обратимость организации митохондрий при стрессе // Биохимия. 1997. - Т. 2, вып. 2. - С. 184.

43. Кривченкова P.C. Регуляция активности некоторых митохондриальных ферментов биогенными аминами и продуктами их ферментативного превращения. В кн.: Митохондрии. -М.: Наука, 1969. - С. 174-178.

44. Кукес В.Г. Клиническая фармакокинетика основа лабораторного мониторинга лекарственных средств // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. -№3. - С. 25-34.

45. Кукес В.Г., Насыров Ш.Н., Волченок В.И., Топорова Е.А., Абдуназаров Т.А. Фармакодинамика, фармакокинетика и клиническая эффективность каптоприла у больных гипертонической болезнью // Кардиология. -1990.-№3.-С. 28-32.

46. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соровский обогревательный журнал. 1999. -№1. - С. 74-80.

47. Ладанов И.Д. Управление стрессом. М.: Профиздат, 1989. - 144 с.

48. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учебное пособие для университетов и педагогических институтов. М., Высшая школа. — 1973. - 343 с.

49. Ленинджер А., Биохимия: Пер. с англ. / Под ред. A.A. Бабаева. М.: Мир, 1976.-915 с.

50. Леонтьев Д.С., Лямзаев К.Г., Федотчева Н.И., Кондрашова М.Н. Влияние адреналина и серотонина in vivo на окисление сукцината и а-кетоглутарата в гомогенатах печени и мозга // Совет молодых ученых ПНЦ РАН, 2002 7-я Пущинская конф. - С. 149-153.

51. Лукьянова Л.Д., Дудченко А.М. Система биотрансформации в печени лекарств и ее энергозависимость. М., 1982.

52. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. Новосибирск: Наука, 1981. - 240 с.

53. Маликова Л.А. Участие адренергического компонента в механизме фармакологической коррекции стрессовой реакции: Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 1984. - 24 С.

54. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 13-е изд., новое. -Харьков: Торсинг, 1998. - Т. 1. - С. 425-426.

55. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресс-лимитирующие системы организма // Физиология адаптационных процессов. М.: Наука, 1986. - С. 521-622.

56. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981. 280 с.

57. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. — М.: Медицина, 1984. 269 с.

58. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

59. Метаболизм лекарственных препаратов / Под ред. В.Г. Кукеса, В.П. Фи-сенко. М.: Палея-М, 2002. - 114 с.

60. Миронова Г.Д. Отношение пероксидазных систем к фосфорилирующему окислению. В кн.: Митохондрии. -М.: Наука, 1972. - С. 81-85.

61. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-192 с.

62. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов. М.: Медицина, 1985.-С. 42-52.

63. Окон Е.Б. Связь метаболической регуляции активности сукцинатдегид-рогеназы с физиологическим состоянием организма // Реакция живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино: изд. ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1979. - С. 126-139.

64. Остерман Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М.: Наука, 1985.-536 с.

65. Павлова В.И. Стрессорное повреждение организма и его предупреждение метаболитами стресс-лимитирующих систем: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 1990. - 34 с.

66. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. — Новосибирск: Наука, 1983.-216 с.

67. Панин Л.Е. Энергетические аспекты адаптации. — Л.: Медицина, 1978. -192 с.

68. Патологическая физиология / Под ред. А.Д. Адо, В.В. Новицкого. — Томск: Изд-во Томского ун-та, 1994 — 468 с.

69. Поборский А.Н. Влияние эмоксипина и натрия оксибутирата на мито-хондриальные процессы в головном мозге крыс при острой циркулятор-ной гипоксии: Автореф. дисс. . канд. мед. наук: 14.00.25 / НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 1991. - 22 с.

70. Поборский А.Н., Хазанов В.А. Влияние регулятора энергетического обмена «Янтарь-бэби» на адаптивные реакции у школьников // Бюл. экспе-рим. биол. мед.: Приложение 1. -2002. С. 99-103.

71. Приказ о разрешении медицинского применения лекарственных средств: №335 / М-во здравоохранения РФ от 14.11.97

72. Прилипко JI.JI., Орлов О.Н. Активация перикисного окисления липидов при стрессе у человека: Доклад АН СССР. 1982. - Т. 265, №4. - С. 1010-1013.

73. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / Под ред. В.А. Хазанова Томск: Изд-во Томского ун-та, 2003. — 110 с.

74. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / Под ред. В.А. Хазанова. Томск: Изд-во Томского ун-та, 2004. -136 с.

75. Романовский Ю.М. Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике. М.: Наука, 1975 - 112 с.

76. Саакян И.Р., Карапетян Т.Д., Саакян Г.Г. Митохондрии печени в реализации антигенного напряжения организма у крыс // Вопр. мед. хим. — 2001.-№2.-С. 11-17.

77. Сайфутдинов Р.Р., Хазанов В.А. Влияние экстракта шлемника байкальского на окисление янтарной кислоты митохондриями головного мозга крыс при гипоксии // Эксперим. и клиническая фармакология. 1998. -Т. 61, №1. - С. 27-29.

78. Селье Г. На уровне целого организма. М.: Наука, 1972. - 122 с.

79. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медицина, 1960. — 254 С.

80. Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Наука, 1982. — 96 с.

81. Сергеев П.В. Очерки биохимической фармакологии. М.: РЦ Фарме-динфо, 1996.-384 с.

82. Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармакоки-нетика: основные положения и клиническое применение. М.: Изд-во РАМН, 2003.-208 с.

83. Скулачев В.П. Законы биоэнергетики // Соровский обогревательный журнал. 1997.- №1 - С. 24-30.

84. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. — М.: Наука, 1989.

85. Смирнова Н.Б. Церебропротективное действие экстракта листа бадана толстолистного при гипоксии головного мозга крыс: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 1999.-21 с.

86. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика: руководство. М.: Медицина, 1980. - 424 с.

87. Схунмакерс П. Оптимизация селективности в хроматографии: Пер. с англ. М.: Мир, 1989. - 399 с.

88. Таракулов Я.Х. Гайнутдинов М.Х. Физиологическая регуляция энергетических реакций митохондрий. Ташкент, 1980. - 188 с.

89. Фармакология и фармакоэкономика нового класса препаратов регуляторов энергетического обмена / Под ред. В.А. Хазанова. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 2003. - 47 с.

90. Физиология человека: В 3 т.: Пер. с англ. / Под ред. Р. Шмидта и Г. Тев-са. М.: Мир, 1996. - Т. 2. - 313 е., ил.

91. Фирсов A.A., Пиотровский В.К. Фармакокинетические методы в биофармации: оценка биодоступности и пресистемная элиминация лекарственных средств. М., 1984. - С. 114-224.

92. Хазанов В.А. Окисление янтарной кислоты в митохондриях мозга / Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино, 1996. - С. 74-79.

93. Хазанов В.А. Роль быстрого кластера цикла трикарбоновых кислот в поддержании энергетического гомеостаза головного мозга // Бюл. Томского науч. центра АМН СССР. 1992. - вып. 4. - С. 75-82.

94. Хазанов В.А. Роль системы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга: Афтореф. дис.д-ра мед. наук. -Томск, 1993.-35 с.

95. Хазанов В.А., Зимина Т.А., Саратиков A.C. Окисление сукцината митохондриями мозга крыс при экспериментальном судорожном припадке // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1986. — №1. - С. 35-38.

96. Хазанов В.А., Смирнова Н.Б. Кинетические характеристики системы энергопродукции головного мозга крыс при постгипоксической энцефалопатии и ее коррекции экстрактом бадана толстолистного // Бюл. эксперим. биол. мед. 2000. - Т. 129, №1. - С. 73-75.

97. Хазанов В.А., Трифонова О.Ю., Смирнова Н.Б. Препараты регуляторы энергетического обмена. Теоретическое обоснование и опыт клинического применения в кардиологии. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 2002. -32 с.

98. Хазанов В.А. Панина О.П., Кобзева Е.А., Чернышова Г.А. Ишемический каскад повреждения мозга и система окисления янтарной кислоты // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989. С. 71-79.

99. Хватова Е.М., Сидоркина А.Н., Миронова Г.В. Нуклеотиды мозга. М.: Медицина, 1987. - 206 с.

100. Хватова Е.М., Шуматова E.H., Варыпаева И.С. Дефицит 02 как фактор регуляции функционального состояния митохондрий / Митохондрий. Аккумуляция энергии и регуляция ферментативная процессов. М., 1977.-С. 32-37.

101. Холодов JI.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985.-464 е., ил.

102. ЮЗ.Чекман И.С. Псохова Е.А., Береговая Е.Г. Микросомальная ферментативная система организма. Киев, 1996. - 80 с.

103. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Нечай Р.Е. Фармакокинетика гипотензивных средств // Хим фарм. журн. - 1992. - №2. - С.71-77.

104. Amini М., Zarghi A., Vatanpour Н. Sensitive HPLC method for determination of captopril in plasma // Farm. Acta. Helv. 1999. - Vol. 73. - Pp. 303-306.

105. Barbagallo M., Domingues L., Resnick L.M. Protective effects of captopril against ischemic stress role of cellular Mg // Hypertension. 1999. - Vol. 34. -Pp. 958-963.

106. Benet L.Z., Kroetz D.L., Sheiner L.B. Pharmacokinetics: the dynamics of drug absorption, distribution, and elimination. In Goodman and Gilman's the pharmacological basis of theraputics // McGraw-Hill. — 1996. New York. — P. 867.

107. Bryan Jr R.M. Cerebral blood flow and energy metabolism during stress // Am. J. Physiol. Heart Circ. Phisiol. 1990. - Vol. 259. - Pp. 269-280.

108. Captopril, general notices // British Pharmacopaea. 2001. - Vol. 1.

109. Chance В., Hagihara G. The interaction of energhy transfer in mitochondria. I. Effects of "Amital", thiopental, rotenone, progesterone and methylene glycol // J. Biol. Chem. № 238. - Pp. 418-431.

110. Chance B., Hollinger G. The interaction of energy and elektron tranfer reactions in mitochndria // J. Biol. Chem. 1961. - Vol. 236, № 5. - Pp. 15341584.

111. Chance B., Scholz R., Thurman G.R., Williamson R.J., Bûcher T. Flavin and Pyridine nucleotide oxidation-reduction changes in perfused rat liver // J. Biol. Chem. 1969. - Vol. 244, №9. - Pp. 2317-2324.

112. Chance B., Williams G.R. The respiratory chain and oxidative phosphorylation // Adv. Enzymol. 1956. - Vol. 17. - Pp. 65-134.

113. Chaouloff F. Serotonin, stress and corticoids// Journal of psychopharmacol-ogy. 2000. - Vol.14, №2. - Pp. 139-151.

114. Chappell J.B. System for the transport of substances into mitochondria // Brit. Med. Bull.-1966.-P. 150.

115. Cinti D.L., et all. Hepatic organelle interaction III. Mitochondrial modification of microsomal drug metabolism // J. Biol. Chem. 1973. — Vol. 248, №24.-Pp. 8574-8584.

116. Cinti D.L., Ritchie A., Schenkman J.B. Hepatic organelle interaction II. Effect of tricarboxylic acid cycle intermediates on N-Demethylation and Hydroxyla-tion reactions in rat liver // Molecular pharmacology. 1971. - №8. — Pp. 330-344.

117. Cinti D.L., Schenkman J.B. Hepatic organelle interaction I. Spectral investigation during drug biotransformation // Molecular pharmacology. 1971. - №8. -Pp. 327-338.

118. Collins J.M. Metabolism in vitro and in vivo // Conf. Retroviruses Opportunistic Infect. 1997, 4th. - Pp. 221.

119. Dimova S., Hoet P., Nemery B. Xenobiotic-metabolizing enzymes activités in primary cultures of rat type II pneumocytes and alveolar macrophages // Drug metabolism and disposition.-2001.-Vol. 29.-Pp. 1649-1354.

120. Gurer H., Neal R., Yang P., Oztezcan S., Ercal N. Captopril as an antioxidant in lead-exposed Fischer 344 rats // Hum. Exp. Toxicol. 1999. - Vol. 18. -Pp. 27-32.

121. Hans-Georg Eichler, M. Muller. Drug distribution, the forgotten relative in1. TVclinical pharmacokinetics // Clin. Pharmacokinet. 1998. - Vol. 34. - P. 9599.

122. Hashimoto S., Inoue T., Koyama T. Effects of conditioned fear stress on serotonin neurotransmission and freezing behavior in rats // Eur. J. Pharmacol. -1999. Vol. 378. - Pp. 23-30.

123. Holman R., Timer R., et al. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of makrovascular and microvascular complications in type 2 diabets // British medical journal. 1998. - Vol. 317. - Pp. 713-720.

124. Hutton J.C. Sener A., Malaisse J.W. Interaction of branched chain amino acidand keto acid upon pancreatic islet metabolism and insulin secretion // J. Biol. Chem. 1980. - Vol. 256, №15. - Pp. 7340-7346.

125. Hutzler J.M., Tracy S.T. Atipical kinetic profiles in drug metabolism reactions // Drug metabolism and disposition. 2001. - Vol. 30, №4. - Pp. 355-362.

126. Israili Z.H., Hall W.D. Coudh and angioneurotic edema associated with angio-tensin-converting enzyme inhibitor therapy // Ann. Interm. Med. 1992. — Vol. 117.-Pp. 234-242.

127. James W. Lohr, Gail R., Willsky A. Renal drug metabolism // Pharmacologycal reviews. 1998. - Vol. 50, №1. - Pp. 107-138.

128. Jiuchn H. Lin., Anthony Y.H. Lu. Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development // Pharmacologycal reviews. 1997. -Vol. 49, №4.-Pp. 403-436.

129. Kaynakis J.G., McKinstry D.N., Sindhvi S.M. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1980. - Vol. 27, №5. - Pp. 636-641.

130. Khazanov V.A., Kondrashova M.N., Maevsky E. et. al. Pharmacological correction of fast tricarboxylic acid cycle cluster as mechanism of brain defence under ischemia // Can. J. Physiol. Pharm. 1994. - Vol. 72. - Supl. 1. - Pp. 438-441.

131. Khedr A., el-Sherief H. 3-Bromomethyl-propyhenazone as a new derivatiza-tion reagent for HPLC of captopril and hydrochlorothiazide with UV-detection // Biomed. Chromatogr. 1998. - Vol. 12. Pp. 57-60.

132. Kwan K.C. Oral bioavailability and first-pass effects // Merk research laboratories. 1997.-Vol. 25, №12.-Pp. 1329-1336.

133. Lane MC. E. K., Fisher J., Ramakrishnan K. Reductive Drug Metabolism // Drug Metabolism Reviews. 1983. - Vol. 14. - Pp. 741-799.

134. Lee M.J., Dinsdale D. The subcellular distribution of NADPH-cytochrome P450 reductase and isoenzymes of cytichrome P450 in the lungs of rats and mice//Biochem. Pharmacol. 1995.-Vol. 49,№17.-Pp. 1387-1394.

135. Lee T-Y., Notari R.E. Kinetic and mechanism of captopril oxidation in aqueous solution under controlled oxygen partial pressure // Pharmaceutical research. 1984. - Vol. 4, №2. - Pp. 98-103.

136. Leris de J. Biochemistry of free radicals // Heart metabolism. 2003. - Vol. 19.-Pp. 45-48.

137. Migdalof B.H., Antonaccio M.J., McKinstry D.N., Singhvi S.M., Lan S.J., Egli P., Kripalani K.J. Captopril: pharmacology, metabolism and disposition // Drug metab. Rev. 1984. - Vol. 15. - Pp. 841-869

138. Modica-Napolitano S.J., Singh K.K. Mitochondria as targets for detection and treatment of cancer / Expert Reviews in Molecular Medicine // Cambridge university press. 2002. - Pp. 19-25.

139. Moldeus P., Grundn R., Vadi H., Orrenius S. // Eur. J. Biochem. 1974. -Vol. 46.-Pp. 351-359.

140. Moldeus P.W., et all. //The journal of biological chemistry, 1973. Vol. 248, №24. - Pp. 8574-8584.

141. Pi XJ., Chen X. Captopril and ramiprilat protect against free radical injury in isolated working rat hearts // J. Mol. Cell Cardiol. 1989. - Vol. 21. - Pp. 1261-1271.

142. Raia J.J., Barone J.A., Byerliy W.G., Lacy C.R. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: a comparative review // Ann. Pharmacother. — 1990. Vol. 24.-Pp. 506-524.

143. Riddick D.S., Drug biotransformation in principles of medical pharmacology. Ed. Kalant H. and Roschlan W.H.E. // Oxford university press. 1998. - New York.-P. 400.

144. Schuirmann J.D. A comparison of the two one-sided test procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability // J. Pharmacocinetics and biopharmaceuties. 1987. - Vol. 15, №6. - Pp. 657666.

145. Segall M.D., Payne M.C., Ellis S.W., Tucker G.T., Eddershaw P.J. First principles investigation of singly reduced cytochrome P450 // Xenobiotica. -1999. Vol. 29. - Pp. 567-571.

146. Srere P.A. Energy metabolism and the regulation of metabolic processes in mitochondria / Hanson R.W., Mehlman W.A., eds. N.Y.: Acad. Press, 1972. -Pp. 79-91.

147. Srivastava P. Drug metabolism and individualized medicine // Current Drug Metabolism. 2003. - Vol. 4, №1. - Pp. 33-44.

148. Tamba M., Torreggiani A. Free radical scavenging and copper chelation: a potentially benefical action of captopril // Free Radic. Res. 2000. - Vol. 32. -Pp. 199-211.

149. Testa M.A., Anderson R.B., Nackly J.F., Hollenberg N.K. Quality of life and antihypertensive yherapy in men. The quality of life hypertension study group // Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - Pp. 907-913.

150. Thurman R.G., Scholz R. // Eur. J. Biochem'. 1969. - Vol. 10. - Pp. 459460.

151. Yeung J.H., Breckenridge A.M., Park B.K. Role of glutathione in the metabolism of captopril and captopril plasma protein conjugates // Journal biochemical pharmacology. 1983. - Vol. 32, №1. - Pp. 3619-3625.