Влияние силимарина и янтарной кислоты на метаболические нарушения при экспериментальном сахарном диабете тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Эскина, Ксения Аркадьевна

• Эскина, Ксения Аркадьевна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Эскина, Ксения Аркадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Сахарный диабет.

2.2. Гепатопротекторы.

2.3. Регуляторы энергетического обмена.

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Модель экспериментального сахарного диабета.

3.2. Исследуемые препараты.

3.3. Экспериментальные животные и условия опыта.

3.4. Методы исследований.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1 Характеристика биохимических показателей крови, процессов липопероксидации, функционального состояния митохондрий печени при экспериментальном сахарном диабете.

4.2. Влияние гепатопротектора силимарина на биохимические показатели крови, процессы липопероксидации в поджелудочной железе и печени, функциональное состояние митохондрий печени при экспериментальном сахарном диабете.

4.3. Влияние регулятора энергетического обмена янтарной кислоты на биохимические показатели крови, процессы липопероксидации в поджелудочной железе и печени, функциональное состояние митохондрий печени при экспериментальном сахарном диабете.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние силимарина и янтарной кислоты на метаболические нарушения при экспериментальном сахарном диабете»

Актуальность проблемы.

Сахарный диабет - хроническое метаболическое заболевание, характеризующееся гипергликемией вследствие дефекта секреции инсулина, нарушения его активности или сочетания обеих причин и приводящее к патологии обмена веществ, поражению сосудов, нервной системы и патологическим изменениям в различных органах и тканях. В структуре летальности среди хронических неинфекционных заболеваний сахарный диабет занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. В промышленно развитых странах данным заболеванием страдают 610% населения, что можно оценить как «пандемия». Распространенность сахарного диабета имеет четкую тенденцию к увеличению, в первую очередь в возрастных группах старше 40 лет. Каждые 15 лет число больных сахарным диабетом удваивается. Это происходит в основном за счет роста количества больных сахарным диабетом типа 2. По данным ВОЗ в 2003 г. в мире насчитывалось около 80 млн больных, в 2005 г. - около 200 млн, к 2010 г. в мире ожидается более 230 млн больных [84].

Известно, что при сахарном диабете страдают все виды обмена веществ: вследствие нарушения проникновения глюкозы в клетку развивается стойкая гипергликемия, резко снижается синтез белка, замедляется тканевое дыхание, нарушается продукция АТФ, повышается образование кетоновых тел и триглицеридов в печени, в результате генерации большого количества свободных радикалов образуются и накапливаются высокотоксичные липоперекисные соединения. Эти метаболические нарушения являются причиной развития таких осложнений, как ангиопатия, ретинопатия, периферическая нейропатия, жировая инфильтрация печени [43].

Несмотря на постоянное внимание к вопросам повышения эффективности лечения сахарного диабета, эта проблема остается актуальной. В современной фармакотерапии сахарного диабета применяют инсулин и другие сахаропонижающие средства (производные сульфонилмочевины, бигуаниды, ингибиторы а-глюкозидазы, сенситайзеры инсулина и др.) [53]. Данные препараты регулируют утилизацию глюкозы клеткой.

В патогенезе сахарного диабета большое значение придается процессам перекисного окисления липидов [84]. Кроме того, образование большого количества липоперекисей и повреждение путей метаболизма при сахарном диабете приводят к нарушению биоэнергетики. В этой связи представляет несомненный интерес изучение метаболического статуса митохондрий на фоне развития экспериментального сахарного диабета (введение стрептозотоцина) и при коррекции его с помощью гепатопротектора с антиоксидантным действием силимарина, а также регулятора энергетического обмена янтарной кислоты.

Цель работы.

Изучение метаболических нарушений при экспериментальном сахарном диабете и возможности их коррекции гепатопротектором силимарином и регулятором энергетического обмена янтарной кислотой.

Задачи исследования.

1. Изучить метаболические нарушения, определяющие патогенез экспериментального сахарного диабета, — изменения содержания в крови глюкозы, белка, холестерина и липопротеинов высокой плотности, процессов перекисного окисления липидов в поджелудочной железе и печени и функционального состояния митохондрий печени крыс через 2 и 14 сут. после инъекции стрептозотоцина.

2. Оценить влияние гепатопротектора силимарина на биохимические показатели крови, процессы перекисного окисления липидов в поджелудочной железе и печени и энергопродукцию в печени крыс при экспериментальном сахарном диабете.

3. Оценить влияние регулятора энергетического обмена янтарной кислоты на биохимические показатели крови, липопероксидацию в поджелудочной железе и печени и энергопродукцию в печени крыс при экспериментальном сахарном диабете.

4. Оценить значение антиоксидантного эффекта силимарина и влияния янтарной кислоты на функцию быстрого метаболического кластера митохондрий печени для реализации терапевтического действия препаратов при модели сахарного диабета, вызванной введением стрептозотоцина.

Научная новизна работы.

Впервые изучены нарушения обмена энергии в митохондриях печени крыс в раннем и позднем периодах развития модели сахарного диабета, вызванной внутрибрюшинным введением стрептозотоцина. Показано, что в патогенезе экспериментального сахарного диабета имеет значение нарушение энергетического метаболизма в митохондриях печени, обусловленное разобщением окисления и фосфорилирования.

Впервые изучено действие гепатопротектора силимарина и регулятора энергетического обмена янтарной кислоты на биохимические показатели крови, перекисное окисление липидов в поджелудочной железе и печени и обмен энергии в митохондриях печени крыс с моделью сахарного диабета. Силимарин как активный антиоксидант значительно тормозит липопероксидацию, в меньшей степени улучшает митохондриальные процессы биоэнергетики. Янтарная кислота, оптимизируя процессы митохондриального окисления, оказывает более выраженный терапевтический эффект.

Практическая значимость работы.

Полученные данные расширяют существующее представление о механизмах нарушения обмена веществ при сахарном диабете. В частности, показано, что у животных с экспериментальным сахарным диабетом нарушается энергетический обмен в печени.

Гепатопротектор силимарин нормализует биохимические показатели крови, ингибирует процессы перекисного окисления липидов и оказывает лишь незначительное воздействие на нарушенный энергетический обмен. Янтарная кислота восстанавливает биохимические показатели крови, подавляет перекисное окисление липидов, полностью нормализует энергетический обмен в митохондриях печени при интоксикации стрептозотоцином. Результаты экспериментальной терапии свидетельствуют о целесообразности клинических исследований силимарина и янтарной кислоты в качестве средств комплексной терапии сахарного диабета. Положения, выносимые на защиту:

1. Стрептозотоцин вызывает у крыс нарушения биохимических показателей крови, характерные для сахарного диабета. При развитии модели сахарного диабета повышается продукция первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов в поджелудочной железе и печени. Нарушение энергетического обмена в митохондриях печени проявляются ростом скоростей дыхания во всех метаболических состояниях, снижением коэффициентов стимуляции дыхания и дыхательного контроля, сокращением времени фосфорилирования добавленной АДФ и разобщением окислительного фосфорилирования.

2. Гепатопротектор силимарин при введении в течение 14 сут. после инъекции стрептозотоцина нормализует биохимические показатели крови, подавляет липопероксидацию, но лишь частично устраняет нарушения митохондриальных процессов обмена энергии в печени.

3. Регулятор энергетического обмена янтарная кислота при применении в течение 14 сут. после введения стрептозотоцина нормализует биохимические показатели крови и процессы липопероксидации, полностью устраняет нарушения энергетического обмена в митохондриях печени.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на XIII Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора JI.H. Березнеговской (Томск, 2006), VII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2006).

Публикации.

Материалы диссертации опубликованы в 5 научных статьях и материалах конференций, в том числе 1 статья опубликована в журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикации результатов кандидатских диссертаций.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 2 рисунками. Библиографический указатель включает 167 источников, из которых 45 -публикации иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Эскина, Ксения Аркадьевна

104 ВЫВОДЫ

1. Стрептозотоцин при однократном внутрибрюшинном введении крысам приводит к изменениям биохимических показателей крови, характерным для сахарного диабета (повышение концентраций глюкозы и общего холестерина, снижение содержания общего белка и липопротеинов высокой плотности), активации процессов перекисного окисления липидов в поджелудочной железе и печени, а также к стойким нарушениям дыхания в митохондриях печени, что проявляется значительным ростом скоростей дыхания во всех метаболических состояниях, снижением коэффициентов стимуляции дыхания и дыхательного контроля, сокращением времени фосфорилирования добавленной АДФ и разобщением окисления и фосфорилирования.

2. Гепатопротектор силимарин и регулятор энергетического обмена янтарная кислота при курсовом введении внутрь на фоне интоксикации стрептозотоцином препятствует развитию гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипопротеинемии, снижению содержания липопротеинов высокой плотности в крови, тормозят продукцию диеновых конъюгатов, оснований Шиффа и малонового диальдегида в гомогенатах поджелудочной железы и печени.

3. Силимарин на фоне интоксикации стрептозотоцином уменьшает до нормы скорости дыхания митохондрий печени во всех метаболических состояниях, коэффициенты стимуляции дыхания и дыхательного контроля, ускоряет фосфорилирование добавленной АДФ; при этом сохраняется частичное разобщение окисления и фосфорилирования.

4. Янтарная кислота при интоксикации стрептозотоцином уменьшает до нормы скорости дыхания митохондрий печени во всех метаболических состояниях, коэффициенты стимуляции дыхания и дыхательного контроля, нормализует время фосфорилирования добавленной аденозиндифосфорной кислоты и коэффициент сопряженности окисления и фосфорилирования.

5. Повышение резистентности к нагрузке быстрого метаболического кластера митохондрий печени с помощью метаболита цикла Кребса янтарной кислоты оказывает более выраженный метаболический эффект при модели сахарного диабета, вызванного введением стрептозотоцина, чем антиоксидантное действие флавоноида силимарина.

106

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сахарный диабет - эндокринное заболевание, характеризующееся синдромом хронической гипергликемии. На сегодняшний день сахарный диабет называют «неинфекционной эпидемией», которая охватила более 150 млн человек в мире (к 2010 году прогнозируется 220 млн больных). Только в России сахарным диабетом болеют 8 млн. человек [10].

При сахарном диабете возникают недостаточная продукция (сахарный диабет I типа) или дефект действия инсулина (сахарный диабет II типа), что приводит к нарушению всех видов обмена веществ, и, прежде всего, углеводного обмена, развитию ангиопатии, нейропатии и поражению других органов и систем. Инсулин участвует в регуляции ряда клеточных процессов (биоэнергетика, трансмембранный перенос ионов, аминокислот, синтез и распад белков). При диабете нарушается поступление глюкозы в клетку инсулинзависимых тканей; снижается активность основных ферментов аэробного гликолиза, цикла Кребса, нарушается образование энергии, развиваются энергетический дефицит, гипоксия клеток; усиливаются гликогенолиз и глюконеогенез, а также превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу. Кроме того, активируются пути метаболизма глюкозы, независимые от инсулина: полиоловый, глюконатный и гликопротеиновый. Это является причиной развития нейропатии и поражения сосудов. Нарушение метаболизма белка ведет нарушению пластических процессов в организме, замедлению заживления ран, снижению устойчивости к инфекциям [7]. Недостаток инсулина приводит к снижению поступления глюкозы в жировую ткань. Нарушается образование липидов из углеводов, накапливаются в избыточном количестве кетоновые тела, развивается гиперхолестеринемия, создаются предпосылки для жировой инфильтрации печени [22].

При сахарном диабете развивается окислительный стресс, вызываемый свободными радикалами кислорода. У больных резко ухудшаются антиокислительные свойства крови; при экспериментальном сахарном диабете снижается активность ферментов антиокислительной защиты, повышается концентрация липоперекисей в мозге, печени, почках и крови.

Изменения, подобные сахарному диабету, можно вызвать в эксперименте при применении срептозотоцина. Стрептозотоцин — аклилирующее соединение, производное нитрозомочевины, подавляет синтез ДНК и пролиферацию клеток, активирует поли-АДФ-рибозосинтетазу -фермент, использующий НАД* в качестве субстрата [77, 130].

В группе экспериментальных животных, получавших стрептозотоцин, на 2 сут. после его введения повышался уровень глюкозы в крови. Очевидно, гипергликемия обусловленна снижением синтеза инсулина поврежденными /3-клетками островков поджелудочной железы. Причинами гипергликемии являются активное превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу, нарушение поступления глюкозы в клетки инсулинзависимых тканей, усиление гликогенолиза и глюконеогенеза. Потребление большого количества аминокислот для процессов глюконеогенеза усиливает распад белков при сахарном диабете. Синтез белка нарушается также в связи с потерей стимулирующего влияния инсулина на соответствующие ферментные системы, недостаточным уровнем энергетического обмена и уменьшением поступления аминокислот в клетку. В эксперименте уже на 2 сут. после введения стрептозотоцина отмечалось выраженное снижение концентрации общего белка в сыворотке крови. Развитие сахарного диабета у экспериментальных животных сопровождалось изменением содержания холестерина в сыворотке крови. В частности, значительно повышалось его содержание, как на 2-е, так и на 14-е сут. после введения стрептозотоцина. Это обусловлено усилением синтеза холестерина из ацетил-КоА, количество которого в условиях недостатка инсулина резко возрастает [78]. Нарушение липидного обмена у животных со стрептозотоциновым сахарным диабетом сопровождалось достоверным снижением уровня ЛПВП как в ранний, так и в поздний период интоксикации. Как известно, синтез ЛПВП осуществляется преимущественно в печени [53], поэтому можно предположить, что уменьшение их содержания в сыворотке крови животных с экспериментальным сахарным диабетом обусловлено повреждением печеночных клеток и нарушением их синтетической функции. Последнее может быть следствием активации процессов ПОЛ и повреждающего действия свободных радикалов на мембраны гепатоцитов.

Стрептозотоцин обладает прямым прооксидантным действием. При экспериментальном сахарном диабете выявлено снижение активности ферментов антиокислительной защиты в мозге крыс и мышей [146], повышение концентрации перекисей липидов в мозге, печени, почках и крови [165]. В нашем исследовании был подтвержден механизм повреждающего действия стрептозотоцина, связанный с усилением ПОЛ. На 2-е и 14-е сут. после введения данного панкреотоксина у крыс существенно увеличивалось содержание в поджелудочной железе как первичных, так и вторичных продуктов ПОЛ. Аналогичные изменения развивались и в печени крыс. Кроме того, следует иметь ввиду, что сама гипергликемия является благоприятным условием для развития процессов ПОЛ, так как окислительный стресс усиливается за счет аутоокисления избытка глюкозы и гликозилирования белков, в том числе ферментов антиоксидантной защиты [133,166, 112, 156].

Избыточное количество свободных радикалов кислорода выделяется активированными макрофагами и поврежденным /3-клетками поджелудочной железы. /З-Клетки необычайно чувствительны к токсическому действию свободных радикалов кислорода, и процессы ПОЛ наиболее выражены в клетках островков Лангерганса. Островковые клетки имеют слабую антиоксидантную защиту и особенно уязвимы для свободных радикалов, что является одной из причин их лизиса при сахарном диабете [94,127].

Изучение обмена энергии и функционального состояния митохондрий позволило выявить следующие особенности биоэнергетики при экспериментальном сахарном диабете. После введения стрептозотоцина митохондрии печени крыс характеризовались при окислении сукцината повышением скоростей дыхания до, во время и после фосфорилирования АДФ. Коэффициенты СД и ДК снижались, что указывает на активацию сукцинатзависимой энергопродукции в митохондриях печени крыс при токсическом воздействии стрептозотоцина. При окислении НАД-зависимых субстратов после введения животным стрептозотоцина увеличивались скорости дыхания митохондрий в состояниях 4п, 3 и 4о. Коэффициент ДК уменьшался, коэффициент АДФ/О становился больше, чем в норме. Ингибиторный анализ НАД-зависимош дыхания митохондрий печени с применением конкурентного ингибитора СДГ малоната выявил увеличение параметров избирательного НАД-зависимого дыхания и вклада эндогенного сукцината в энергопродукцию, что подтверждает гиперактивное состояние митохондрий. Внесение АОА в среду инкубации митохондрий, окисляющих НАД-зависимые субстраты, продемонстрировало увеличение по сравнению с нормой скорости дыхания и уменьшение коэффициента СД. При этом повышался вклад реакций переаминирования в продукцию эндогенного сукцината. Полученные данные свидетельствуют о доминировании быстрого метаболического кластера митохондрий [103] в энергопродукции в условиях развития экспериментального стрептозотоцинового сахарного диабета.

Характер выявленных изменений в системе энергопродукции печени указывает на наличие гиперкомпенсированного низкоэнергетического сдвига, очевидно, связанного с повышением проницаемости мембран митохондрий для Н* и разобщением окислительного фосфорилирования [103, 125]. Изменения обусловлены предшествующей генерацией активных форм кислорода под действием стрептозотоцина.

Через 14 дней после введения стрептозотоцина снижались скорости дыхания митохондрий при окислении сукцината в сочетании с увеличением коэффициента АДФ/О по сравнению с показателями, измеренными у животных на 2-е сут. после введения панкреотоксина, однако сопряженность окислительного фосфорилирования не достигала нормальных значений. При окислении НАД-зависимых субстратов митохондриями печени на 14-й день после введения стрептозотоцина скорости контролируемого дыхания (V4n и V4o) снижались относительно показателей непосредственно после интоксикации, коэффициент ДК повышался. Это указывает на наличие репаративных процессов в митохондриях и рост вклада НАД-зависимого окисления в продукцию АТФ. Вместе с тем, интенсивность липопероксидации в печени сохранялась такой же, как на 2-е сут. после интоксикации.

Сахарный диабет является эндокринным заболеванием, при котором особенно часто и тяжело поражается печень, что отрицательно влияет на течение и прогноз данного заболевания. По данным В.И. Зайчиковой морфофункциональные нарушения в печени возникают у 30-100 % больных диабетом. В работах других авторов «диабетическая гепатопатия» встречается у 60-80 % больных [121, 123, 151]. Поражение печени при сахарном диабете обусловлено инсулиновой недостаточностью [123], которая приводит к уменьшению содержания гликогена в печени, мобилизации жира из депо, избыточному поступлению в печень свободных жирных кислот. Развивается жировой гепатоз, являющийся прямым следствием нарушения липидного обмена, снижения синтеза и транспорта липопротеинов, избыточного освобождения нейтрального жира [114]. По мнению многих авторов [159, 160] стимуляция ПОЛ является одним из основных механизмов поражения печени как в клинике, так и в эксперименте. При этом установлена положительная корреляция между степенью активации ПОЛ и выраженностью сахарного диабета [159]. Учитывая собственные данные и данные литературы, свидетельствующие о том, что важным патогенетическим механизмом повреждения печеночных клеток при сахарном диабете является активация ПОЛ [6, 150], нами была предпринята попытка экспериментальной терапии стрептозотоцинового диабета с помощью гепатопротектора силимарина, обладающего выраженным антиоксидантным действием [116]. Под воздействием силимарина концентрация глюкозы в крови снижалась, хотя и не достигала нормы. Силимарин частично нормализовал углеводный обмен, но не был способен устранить дефицит инсулина, вызванный гибелью jS-клеток островков поджелудочной железы. Применение силимарина также позволяло снизить уровень холестерина и повысить содержание ЛПВП. Под влиянием гепатопротектора улучшался метаболизм липопротеинов, угнетались синтез холестерина в печени и окисление липопротеинов низкой плотности [161]. При введении силимарина экспериментальным животным повышалась концентрация белка. Показано, что силимарин нормализует синтез белка. Активируя РНК-полимеразу в клеточном ядре, препарат повышает транскрипцию и скорость синтеза РНК в печени. Усиленный синтез рибосомальной РНК приводит к увеличению количества рибосом и интенсивному образованию структурных и функциональных белков [116].

Введение крысам силимарина в течение 14 дней после воздействия стрептозотоцином вызывало снижение до нормы скоростей дыхания митохондрий в состояниях покоя и фосфорилирования АДФ при утилизации сукцината. Коэффициенты, характеризующие сопряженность окислительного фосфорилирования (СД, ДК, АДФ/О) уменьшались. Это свидетельствует о неспособности силимарина устранять вызываемую стрептозотоцином деэнергизацию митохондрий. Наше предположение подтверждает анализ дыхания митохондрий при окислении НАД-зависимых субстратов. У животных, защищенных силимарином, при снижении скоростей поглощения кислорода митохондриями во всех метаболических состояниях относительно скоростей, регистрируемых при интоксикации стрептозотоцином, существенно уменьшался коэффициент АДФ/О. Ингибиторный анализ дыхания митохондрий печени крыс, получавших силимарин, с применением малоната и АОА, позволил установить сохранение на уровне нормы показателей окисления и продукции эндогенного сукцината, хотя характер окислительного фосфорилирования не изменялся. Введение силимарина в течение 14 сут. после интоксикации стрептозотоцином полностью сдерживало накопление диеновых конъюгатов и оснований Шиффа.

Скорости образования МДА также снижались, но не достигали значений, выявленных у интактных животных.

Митохондрии поставляют энергию для биологических процессов и участвуют во всех видах клеточного метаболизма [108]. Любой патологический процесс, приводящий к нарушению состояния клетки, сопровождается изменением функционирования митохондрий [56, 57, 59, 61]. Сахарный диабет как метаболический синдром, характеризуется выраженным нарушением анаболических и катаболических процессов, протекающих при участии митохондрий [147, 53]. Патология углеводного, жирового, белкового обменов при сахарном диабете нарушает субстратное обеспечение обмена энергии и функционирование митохондрий [163]. Об этом свидетельствуют данные, полученные нами при экспериментальном сахарном диабете, вызванном введением стрептозотоцина.

В настоящее время активно разрабатываются методы фармакологической коррекции энергетического обмена [81, 85, 104, 109] при различных видах патологии, создаются препараты - регуляторы обмена энергии. Следует подчеркнуть, что одним из наиболее эффективных препаратов данной группы является ЯК [96]. Описаны ее свойства и механизм действия [65, 96]. В этой связи нами была предпринята попытка использования ЯК для регуляции обмена энергии и, соответственно, других патологических изменений метаболизма при модели сахарного диабета. При введении крысам ЯК снижался уровень глюкозы. Инсулинотропный эффект ЯК связан с существенным увеличением активности СДГ, при этом установлено, что синтез инсулина под воздействием ЯК обусловлен усилением метаболических процессов в островковой ткани поджелудочной железы [7]. Стимуляция секреции инсулина jS-клетками обеспечивается за счет стимуляции фермента №+-К+-аминотрансферазы, активность которой не зависит от концентрации глюкозы во внеклеточной среде. Применение ЯК позволило значительно снизить уровень холестерина у крыс на 14-е сут. после введения стрептозотоцина, что обусловлено вовлечением жирных кислот в процессы /3-окисления. При этом повышался уровень ЛПВП, находящихся в контрафазном отношении с атерогенными липидами [124]. На фоне применения ЯК в течение 14 дней концентрация общего белка значительно увеличивалась. При сахарном диабете энергетический обмен нарушается вследствие дефицита а-кетоглутаровой кислоты [78]. Дефицит АТФ ограничивает синтез белка гепатоцитами. ЯК восстанавливает тканевое дыхание и синтез АТФ в клетках, тем самым, восстанавливая синтетическую функцию печени.

При интоксикации стрептозотоцином ЯК нормализовала показатели окислительного фосфорилирования митохондрий печени во всех метаболических состояниях. При окислении сукцината восстанавливались до нормы скорости дыхания митохондрий. Сниженный коэффициент АДФ/О, судя по величине коэффициентов СД и ДК, указывает на доминирование сукцинатзависимых процессов в энергопродукции. При окислении НАД-зависимых субстратов скорости дыхания митохондрий в состояниях V3 и V4o превышали показатели интактных животных. Увеличение сопряженности окисления и фосфорилирования (рост коэффициентов СД, ДК, АДФ/О относительно нормы) отражает преобладание вклада НАД-зависимых субстратов в продукцию АТФ. Ингибиторный анализ дыхания митохондрий крыс, получавших ЯК, показал значительное увеличение вклада образования и окисления эндогенного сукцината в энергопродукцию по сравнению с сукцинатзависимыми процессами у животных через 14 дней после введения стрептозотоцина. Это свидетельствует о развитии репаративных процессов за счет активации быстрого метаболического кластера митохондрий. Терапия ЯК в течение 14 сут. после интоксикации стрептозотоцином нормализовала продукцию липоперекисей в печени крыс, что указывает на отчетливое антиоксидантное действие ЯК, которое реализуется посредством положительного влияния на систему энергопродукции печени.

Полученные результаты указывают на целесообразность применения гепатопротекторов и РЭО в комплексной терапии сахарного диабета. ЯК при интоксикации стрептозотоцином обладает более выраженными положительными метаболическими эффектами, чем гепатопротектор силимарин. Судя по полученным данным, при моделировании сахарного диабета стратегия прямой антиоксидантной защиты клеток, может проигрывать в сравнении со стратегией регуляции митохондриального окисления [86,93].

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Эскина, Ксения Аркадьевна, 0 год

1. Автандилов Г.Г., Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. - М.: Медицина, 1990. - 383 с.

2. Активность антиокислительных ферментов в печени и мозге снижается в ранние сроки диабета, и это снижение зависит от функционирования NMDA-рецепторов / Е.А. Косенко, А.Ю. Каминский, Ю.Г. Каминский и др. // Вопросы медицинской химии.1999.-№4. -С. 24-28.

3. Ананенко А.А., Эффективность применения янтарной кислоты при гипервитаминозе D у экспериментальных животных / А.А. Ананенко // Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино, 1996. - С. 79-83.

4. Анисимов В.Н., Средства профилактики преждевременного старения / В.Н. Анисимов // Успехи геронтологии. 2000. - №4. - С. 55-74.

5. Бабак О.Я., Первый опыт клинического применения препарата Эссенциале Н на Украине / О.Я. Бабак // Consilium medicum. 2001. -№3.- С. 11-14.

6. Бабич Е.Н., Клинико-функционально-морфологическая характеристика гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 2004. - 25 с.

7. Бабский A.M., Инсулинотропный эффект янтарной кислоты / A.M. Бабский, Ю.С. Стефанкоф, В.М. Коробов // Украинский биохимический журнал. 1993. - Т.56, №6. - С. 106-108.

8. Балаболкин М.И., Диабетология / М.И. Балаболкин. М.: Медицина,2000.- 134 с.

9. Балаболкин М.И., Сахарный диабет / М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 1994.-78 с.

10. Балаболкин М.И., Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом / М.И. Балаболкин // Проблемы эндокринологии. 1997. -№6-С. 3-9.

11. Балаболкин М.И., Эндокринология / М.И. Балаболкин. М.: Универсум паблишинг, 1998. - 253 с.

12. Балаболкин М.И., Влияние метформина («Polfa») на показатели перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом 2 типа / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - №4. - С. 89-90.

13. Балаболкин М.И., Современные вопросы классификации, диагностики и критерии компенсации сахарного диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Клиническая медицина. 2003. - №4. с. 23-25.

14. Батаков Е.А., Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении четыреххлористым углеродом / Е.А. Батаков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - №4. - С. 53-55.

15. Батурина О.Н., Влияние гепатопротекторов на течение хронического поражения печени тетрахлорметаном: Автореф. дисс. канд. биол. наук. -Томск, 1995.-20 с.

16. Безвершенко И.А., Терапия инсулинзависимого сахарного диабета / И.А. Безвершенко // Проблемы эндокринологии. 1998. - №1. - С. 8086.

17. Белобородова Э.И., Влияние гепатозащитных средств на антитоксическую функцию печени / Э.И. Белобородова, А.И. Венгеровский, А.С. Саратиков // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2000. - №10/11. - С. 75-77.

18. Белобородова Э.И., Эффективность фитогепатопротектора максара в лечении хронических гепатитов / Э.И. Белобородова, P.O. Гайсаев, А.С. Саратиков // Клиническая медицина. 2004. - №12. - С. 58-61.

19. Белоглазова В.А., Влияние рифампицина и изониазида на функциональное состояние митохондрий печени / В.А. Белоглазова,

20. В.А. Хазанов // Настоящее и будущее технологичной медицины. -Ленинск-Кузнецкий, 2002. С. 323-324.

21. Биохимические методы исследования в клинико-диагностических лабораториях: Учебное пособие / О.А. Тимин, Т.К. Климентьева, В.Ю. Серебров и др. Томск: STT, 2000. - 257 с.

22. Бобырев В.К., Свободнорадикальное окисление в патогенезе заболеваний, сопряженных со старением / В.К. Бобырев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1989. -№5.-С. 90-94.

23. Буеверов А.О., Жирная печень: причины и последствия / А.О. Буеверов // Практикующий врач. 2002. - №1. - С. 36-38.

24. Буеверов А.О., Современная терапия хронических гепатитов / А.О. Буеверов // Русский медицинский журнал. 1997. - №22. - С. 14421445.

25. Бышевский А.Ш., Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, О.А. Терсенов. Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. - 384 с.

26. Васильев К.Ю., Профилактика митохондриальных нарушений регуляторами энергетического обмена при сочетанной нагрузке стрессом и интоксикацией на фоне старения / К.Ю. Васильев // Актуальные проблемы фармакологии. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004.-С. 41-43.

27. Венгеровский А.И., Фармакологические подходы к регуляции функций печени / А.И. Венгеровский // Бюллетень сибирской медицины. 2002. - № 1. - С. 25-28.

28. Венгеровский А.И., Гепатопротективное действие фракции высокополярных липидов эплира / А.И. Венгеровский, А.С. Саратиков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. -Приложение № 1. - С. 38-40.

29. Венгеровский А.И., Влияние полифенолов маакии амурской на антитоксическую функцию печени / А.И. Венгеровский, И.М. Седых,

30. А.С. Саратиков // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1993.-№5.-С. 47-49.

31. Винницкая Е.В., Алкогольный стеатогепатит / Е.В. Винницкая // Consilium medicum. 2005. - Экстравыпуск. - С. 6-7.

32. Винницкая Е.В., Применение гепабене в лечении хронических гепатитов / Е.В. Винницкая // Фарматека. 2004. - №19/20. - С. 91-93.

33. Владимиров Ю.А., Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Медицина, 1972. -258 с.

34. Влияние Лив-52 на активность монооксигеназной системы печени у больных туберкулезом легких / Т.И. Петренко, Ю.М. Харламова, Н.С. Кизилова, Е.М. Жукова. М.: Анархис, 2004. - С. 193-194.

35. Влияние эплира на токсическое поражение печени в эксперименте / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский, О.В. Паульс, И.М. Седых // Фармакология и токсикология. 1990. - №5. - С. 42-45.

36. Вознесенский И.К., Влияние препарата "Янтарь-антитокс" на динамику некоторых вегетативных расстройств при вибрационной болезни / И.К. Вознесенский, Н.К. Мазина, О.В. Бушмелева // Регуляторы энергетического обмена: Мат. симп. Томск, 2002. - С. 6770.

37. Галенок В.А., Вирусная природа сахарного диабета / В.А. Галенок, Е.А. Жук // Терапевтический архив. 1995. - №12. - С. 80-84.

38. Гомеостазирование физиологических функций на уровне митохондрий / М.Н. Кондрашова, Е.В. Григоренко, A.M. Бабский, В.А.

39. Хазанов // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. -Новосибирск, 1987. С. 44-48.

40. Гундерманн К. Й., Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов / К.Й. Гундерманн // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - №2. - С. 21-24.

41. Гундерманн К.И., Эссенциальные фосфолипиды в гепатологии: экспериментальный и клинический опыт / К.Й. Гундерманн // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997.-№2.-С. 94-97.

42. Гуревич К.Г., Какие фосфолипиды «эссенциальнее»? / К.Г. Гуревич // Клиническая фармакокинетика. 2001. - №1. - С. 1-4.

43. Дедов И.И., Сахарный диабет / И.И. Дедов. М.: Врач, 2000. - 102 с.

44. Дедов И.И., Этиология сахарного диабета / И.И. Дедов, И.А. Абугова, М.Ш. Шамхалова // Пробл. эндокринол. 2000. - №4. - С. 43-48.

45. Дедов И.И., Сахарный диабет: патогенез, классификация, диагностика и лечение. Пособие для врачей. / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанов. М., 2003. - 125 с.

46. Дедов ИИ., Болезни органов эндокринной системы / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Е.И. Марова. М.: Медицина, 2000. - 236 с.

47. Дедов И.И., Эндокринология. / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. М.: Медицина, 2000. - 325 с.

48. Доклиническое изучение безопасности эплира / А.С. Саратиков, Н.С. Лившиц, Ф.И. Бурченкова и др. // Химико-фармацевтический журнал. -2005.-№2.-С. 10-12.

49. Загоскин Г.П., Митохондриальные болезни новая отрасль современной медицины / Г.П. Загоскин, Е.М. Хватова // Вопросы медицинской химии. - 2002. - Т.48, №4. - С. 321-326.

50. Иваницкий Ю.Ю., Влияние янтарной кислоты на систему кровообращения / Ю.Ю. Иваницкий, P.M. Штурм // Радиобиология. -1990. Т.30, №5. - С. 704-705.

51. Иваницкий Ю.Ю., Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма / Ю.Ю.Иваницкий, А.И. Головко, Г.А. Сафронов. СПб.: Лань, 1998. - 82 с.

52. Ивашкин В.Т., Антифибротическая терапия: настоящее и будущее /

53. B.Т. Ивашкин // Фиброз печени: Материалы симпозиума. М., 2004.1. C. 12-22.

54. Калинин А.В., Эссенциале Н опыт применения препарата при алкогольной болезни печени / А.В. Калинин // Consilium medicum.2001.-№3.-С. 6-8.

55. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / Под ред. А. Г. Гилмана. Пер. с англ. - М.: Практика, 2006. - 448 с.

56. Комиссарова И.А., Информативность ферментного статуса лимфоцитов крови в оценке состояния организма в норме и патологии у детей: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1983. - 34 с.

57. Кондрашова М.Н., Взаимодействие метаболической и гормональной регуляции (биоэнергегические аспекты) / М.Н. Кондрашева // Регуляторы энергетического обмена: материалы симпозиума — Томск,2002.-С. 16-26.

58. Кондрашова М.Н., Взаимодействие процессов переаминирования и окисления карбоновых кислот при разных функциональных состояниях ткани / М.Н. Кондрашова // Биохимия. 1991. - Т.56, №3. - С. 388-405.

59. Кондрашова М.Н., Накопление и использование янтарной кислоты в митохондриях / М.Н. Кондрашова // Митохондрии. М.: Наука, 1972. -С. 151-169.

60. Кондрашова М.Н., Структурно-кинетическая организация цикла трикарбоновых кислот при активном функционировании митохондрий / М.Н. Кондрашова // Биофизика. 1989. - Т.34, №3. - С. 450-458.

61. Кондрашова М.Н., Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетке как механизм адаптации к гипоксии / М.Н. Кондрашова // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. — М.: Наука, 1989.-С. 51-66.

62. Кондрашова М.Н., Проявление стресса на уровне митохондрий, их стимуляция гормонами и регуляция гидроаэронами / М.Н. Кондрашова, Е.В. Григоренко // Журнал общей биологии. 1985. - №3. - С. 516-526.

63. Кондрашова М.Н., Норма и патология с позиций энергетики митохондрий / М.Н. Кондрашова, Ю.В. Евтодиенко // Биофизика сложных систем и радиационных нарушений. М.: Наука, 1977. - С. 250-268.

64. Кондрашова М.Н., Эмбриопротекторное действие янтарной кислоты на потомство животных с гипоксией и герпетической инфекцией / М.Н. Кондрашова // Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино, 1996. - С. 120-128.

65. Королева Л.Р., Современные гепатопротекторы / Л.Р. Королева // Российский медицинский журнал. 2005. — №2. - С. 35-37.

66. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий / Е.И. Маевский, А.С. Розенфельд, Е.В. Гришина, М.Н. Кондрашова. Пущино, 2001. - 105 с.

67. Косенко Е.А., Янтарнокислый натрий радиопротектор / Е.А. Косенко, Ю.Г. Каминский // Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве - Пущино, 1996. - С. 128-133.

68. Лив-52 новый взгляд на эффективность при остром и хроническом гепатите у детей / В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, Г.В. Чаплыгина, А.Г, Писарев // Детские инфекции. - 2003. - №3. - С. 41-44.

69. Логинов А.С., Клеточные мембраны и их повреждения при заболеваниях печени / А.С. Логинов, В.И. Решетняк // Российский гастроэнтерологический журнал. 1999. - №2. - С. 5-12.

70. Лузиков В.Н., Регуляция формирования митохондрий / В.Н. Лузиков. -М.: Наука, 1980.-320 с.

71. Лукьянова Л.Д., Биоэнергетические модели и принципы отбора антигипоксантов /Л.Д. Лукьянова // Всесоюзная научн. конф. "Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы". М., 1989. - С. 193.

72. Лукьянова Л.Д., Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена / Л.Д. Лукьянова. Пущино: ОНТИ HI ТКИ АН СССР, 1987.-С. 153-161.

73. Маевская М.В., Алкогольная болезнь печени / М.В. Маевская // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. -№1. С. 4-10.

74. Маевская М.В., Новый взгляд на эссенциальные фосфолипиды / М.В. Маевская // Русский медицинский журнал. 2004. - №12. - С. 689-692.

75. Маевский Е.И., Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Е.И. Маевский, Е.В. Гришина, М.С. Окон. М.: НИИ Фармакологии АМН СССР, 1989. - С. 80-82.

76. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии / Э.П. Яковнеко, П.Я. Григорьев и др. //Фарматека. 2003. - №10. - С.34-40.

77. Мохова Е.Н., Метаболические состояния митохондрий в лимфоцитах / Е.Н. Мохова // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. -Новосибирск: Наука, 1987.-С. 169-182.

78. Нелаева А.А., Перекисное окисление липидов и гемостаз у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / А.А. Нелаева, А.Ш. Бышевский, И.А. Трошина // Проблемы эндокринологии. 1998. - №5. - С.10-14.

79. Николаев А.Я., Биохимия инсулинзависимого сахарного диабета /

80. A.Я.Николаева, Е.В. Осипов М.: Медицина, 2000. - 43 с.

81. Один В.И., Сахарный диабет в гериатрической практике / В.И. Один, Э.С. Пушкова, Т.В. Беликова. СПб., 2000. - 64 с.

82. Поборский А.Н., Влияние регулятора энергетического обмена "Янтарь-бэби" на адаптивные реакции у школьников / А.Н. Поборский,

83. B.А. Хазанов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2002. Приложение I. - С. 99-103.

84. Подымова С.Д., Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени / С.Д. Подымова // Consilium medicum. 2001. - №3. - С. 3-5.

85. Подымова С.Д., Эффективность легалона при хронических заболеваниях печени / С.Д. Подымова // Клинич. фармакология и терапия. 1996. - №1. - С. 40-43.

86. Роль окислительного стресса, апоптоза, инсулиновой резистентности и нарушений липидного обмена в патогенезе сахарного диабета и егососудистых осложнений: пособие для врачей / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Г.Г. Мамаева, Е.М. Клебанова. М., 2005. - 76 с.

87. Сайфутдинов Г.Р., Влияние экстракта шлемника байкальского на окисление янтарной кислоты митохондриями головного мозга крыс при гипоксии / Г.Р.Сайфутдинов, В.А. Хазанов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - Т.61, №1. - С. 27-29.

88. Самигуллина Л.И., Новые перспективы применения препаратов расторопши пятнистой / Л.И. Самигуллина, Д.Н. Лазарева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - Т.67, №4. -С.77-80.

89. Саратиков А.С., Новые гепатопротекторы природного происхождения / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - №1. - С. 8-11.

90. Саратиков А.С., Экстракт солянки холмовой (лохеин) эффективная защита печени / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин. -Томск: STT, 2000.-114 с.

91. Селье Г. Стресс без дистресса / Г. Селье М.: Прогресс, 1982. - 128 с.

92. Сергеева С.А. Сравнительный анализ фосфолипидного состава препаратов эссенциале форте и эссливер форте / С.А. Сергеева // Фармация. 2001. - №3. - С.32-34.

93. Скакун Н.П., Клиническая фармакология гепатопротекторов / Н.П. Скакун, В.В. Шманько, Л.Л. Охримович. Тернополь: Збруч, 1995. -271 с.

94. Скакун Н.П., Клиническая фармакология и эффективность эссенциале при заболеваниях печени / Н.П. Скакун // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - №1. - С. 69-75.

95. Смирнова Н.Б., Экспериментальное обоснование разработки регулятора энергетического обмена с антитоксическими и актопротекторными свойствами / Н.Б. Смирнова, В.А. Хазанов //

96. Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001. - С. 141-144.

97. Смирнова О.М., Показатели перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в лимфоцитах периферической крови в дебюте инсулинзависимого сахарного диабета / О.М. Смирнова, В.А. Горелышева // Сахарный диабет. 1999. - №1. -С. 50-53.

98. Справочник Видаль: лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2007. - С. 458-459.

99. Терапевтическое действие янтарной кислоты / Под ред. Кондрашовой М.Н. Пущино, 1976. - 120 с.

100. Трифонова О.Ю., Клинико-экспериментальные данные применения регулятора энергетического обмена "Янтарь-кардио фито" / О.Ю. Трифонова, Н.Б. Смирнова, В. А. Хазанов // Регуляторы энергетического обмена: Материалы симпозиума. Томск, 2002. - С. 50-57.

101. Ушкалова Е.А., Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине / Е.А. Ушкалова // Фарматека. 2004. - №4. - С. 40-45.

102. Ушкалова Е.А., Проблемы применения гепатопротекторов / Е.А. Ушкалова // Фарматека. 2004. - №4. - С. 45-55.

103. Фролов В.М., Антраль эффективный препарат для лечения заболеваний печени / В.М. Фролов, А.С. Григорьева // Украшський медичний часопис. - 2003. - №2. - С.11-15.

104. Хазанов В. А., Влияние антиконвульсантов фенобарбитала, бензонала и галодифа на окисление сукцината митохондриями мозга крыс: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 1987. - 22 с.

105. Хазанов В.А., Окисление янтарной кислоты в митохондриях мозга / В.А. Хазанов // Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино, 1996. - С. 74-79.

106. Хазанов В.А., Роль системы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга: Автореф. дис. д-ра мед. наук. -Томск, 1993.-35 с.

107. Хазанов В.А., Фармакологическая регуляция энергетического обмена / В.А. Хазанов // Регуляторы энергетического обмена: Материалы симпозиума Томск, 2002. - С. 3-16.

108. Хазанов В. А., Целесообразность создания препаратов регуляторов энергетического обмена / В.А. Хазанов // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001. - С. 165-169.

109. Хазанов В.А., Фармакологическое обоснование применения регуляторов энергетического обмена в геронтологии / В.А. Хазанов // Геронтология и гериатрия / Под. ред. Шабалина В.И. М., 2003. -Вып.2. - С. 34-38.

110. Хазанов В. А., Влияние доксорубицина на окислительное фосфорилирование в митохондриях головного мозга / В.А. Хазанов, Н.Б. Смирнова, С.А. Бородина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 128, № 10. - С. 445-447.

111. Чазова И.Е., Основные принципы лечения сахарного диабета 1 типа / И.Е. Чазова // Русский медицинский журнал. 2003. - №27. -С. 1507-1517.

112. Чистяков Д. А., Гены антиоксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету / Д.А. Чистякова, К.В. Савостьянов, Р.И. Туракулов // Сахарный диабет. 2000. - №3. - С.4-12.

113. Чернов Ю.Н., Полифенольные соединения: Структура, свойства и прикладные аспекты применения / Ю.Н. Чернов, А.В. Бузлама, Ю.М. Дронова // Фарматека. 2004. - №8. - С.43-48.

114. Чугунова Л.А., Лечебная тактика при сахарном диабете типа 2 с дислипидемией / Л.А. Чугунова, М.Ш. Шамхалова, М. В. Шестакова // Consilium medicum. 2004. - №9. - С.625-630.

115. Шаловай А. А., Эффективность лохеина при хронических гепатитах: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 1997. - 25 с.

116. Шульпекова Ю.О., Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Российский медицинский журнал. 2004. - Т. 12., №5. - С. 248-250.

117. Эди М.Ж., Противосудорожная терапия / М.Ж. Эди, Дж. X. Тайрер. М.: Медицина, 1983. - 284 с.

118. Этиология сахарного диабета / Дедов И.И., Абугова И.А., Шамхалова М.Ш. и др. // Проблемы эндокринологии. 2001. - № 4. -С. 43-48.

119. Юрина М.А., Сахарный диабет / М.А. Юрина // Науки о человеке. Сборник статей молодых ученых и специалистов. Томск: STT, 2001. -С. 65-66.

120. Ягужинский Л.С., О каталитической природе действия разобщителей окислительного фосфорилирования / Л.С. Ягужинский, Л.А. Ратникова, В.П Скулачев // Митохондрии. Биохимические функции в системе клеточных органелл. М.: Наука, 1969. - С. 216220.

121. Яковенко Э.П., Хронические заболевания печени: диагностика и лечение / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев // Российский медицинский журнал. 2003. - Т.11, №5 - С. 56-60.

122. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве / Под ред. М.Н. Кондрашовой, Ю.Г. Каминского, Е.И. Маевского. Пущино, 1996. - 300 с.

123. Angulo P., Treatment of nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo // Ann. Hepatol. 2002. - Vol.1, N1. - P. 12-19.

124. Baynes J.W., Diabetes and atherogenesis / J.W. Baynes // Diabetes. -1991. Vol.40, N3. - P. 405-412.

125. Babsky A., Na+ effects on mitochondrial respiration and oxidative phosphorilation in diabetic hearts / A. Babsky, N. Doliba, A. Savchenko et al. // Exp. Biol. Med. 2001. - Vol.226, N4. - P. 543-551.

126. Bennett M.J., Inborn errors of mitochondrial fatty acid oxidation / M.J. Bennet // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2000. - Vol.37, N1. - P. 1-44.

127. Bitar M.S., Oxidative stress-mediated alterations in glucose dynamics in a genetic animal model of type II diabetes / M.S. Bitar, E. Al-Saleh, F. Al-Mulla // Life Sci. 2005. - Vol.77, N20. - P. 2552-2573.

128. Boirie Y., Insulin regulation of mitochondrial proteins and oxidative phosphorilation in human muscle / Y. Boirie // Trends Endocrinol. Metab. -2003. Vol.14, N9.-P. 393-394.

129. Borg H., The role of lipid peroxydation in diabetes pathogenesis / H. Borg, S.J. Eide, A. Anderson, C. Hellerstrom // Biochem.J. 1979. -Vol.182,N2.-P. 797-802.

130. Ceriello A., The treatment of diabetes mellitus / A. Ceriello, P. dello Russo, P. Amstad, P. Cerutti // Diabetes. 1996. - Vol.45, N2. - P.471-477.

131. Chance B.C., The interaction of energy and electron transfer reactions in mitochondria / B.C. Chance // J. Biol. Chem. 1961. - Vol.236, N5. -1534-1584.

132. Chitra P., Antioxidant activity of /З-cells / P. Chitra, G. Chandrakasan // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol.25, N2. - P.265-269.

133. Cuendet M., The role of cyclooxygenase and lipoxygenase in cancer chemoprevention / M. Cuendet, M. Pezzuto // Drug Metabol. Drug Interact.- 2000. Vol.17, N1. - P.109-157.

134. Diabetes Association. Prevention or delay of type 2 diabetes // Diabetes Care. 2004. - Vol.27, N1. - P.47-54.

135. Doesn't succinic acid mediate adrenaline stimulation in mitochondria? / E.I. Maevsky, I.B. Guzar, A.S. Rosenfeld et al. // EBEC Reports. Lyon. -1982. Vol.2, N6. - P. 589-590.

136. Fischer L.J., Oxidative stress causes complications of diabetes mellitus / L.J. Fisher // Diabetes. 1980. - Vol.29, N3. - P. 213-216.

137. Folch J., A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues / J. Folch // J. Biol. Chem. 1957. - Vol.226, N4.- P. 497-509.

138. Frisard M.,. Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process / M. Frisard, E. Ravussin // J. Endocrinol. 2006. - Vol.29, N1. - P.27-32.

139. Green A., Incidence of childhood-onset insulin-dependent diabetes mellitus: the Euro Diab. Ace Study / A. Green, E. Gale, C. Patterson // Lancet. -1992. Vol.339, N3. - P. 905-909.

140. Heikkila R.E., Relations of carbohydrate metabolism with lipid peroxidation / R.E. Heikkila, B. Winston, G. Cohen, H. Barden // Biochem. Pharmac. 1976. - Vol.25, N9. - P. 1085-1092.

141. Johnson J.H., Inhibition of glucose transport into rat islet cells by immunoglobulin from patients with new-onset insulin-dependent diabetes mellitus / J.H. Johnson, B.P. Crider // N. Eng. J. Med. 1990. - Vol.263, N32.-P. 653-659.

142. Khazanov V.A., Metabolism of mitochondria in brain hypoxia and posthypoxic encephalopathy / V.A. Khazanov, N.B. Smirnova, S.V. Eskina // Eur. J. Med. Res. 2000. - Vol.5, N1. - P. 41.

143. Kondrashova M.N., Mechanisms of physiological activity and cure affect of small doses of succinic (amber) acid / M.N. Kondrashova // Eur. J. Med. Res. 2000. - Vol.5, N1. - P. 58-68.

144. Kumar J.S., Activity of antioxidant enzymes in streptozotocine diabetes tissues / J.S. Kumar, V.P. Menon // Metabolism. 1993. - Vol.42, N11.-P. 1435-1439.

145. Leninger G. M., Mechanism of disease: mitochondria as new therapeutic target in diabetic neuropathy / G. M. Leninger, S.L. Edwards, MJ. Lipshaw et al. // Nat. Clin. Pract. Neurol. 2006. - Vol.2, N11. - P. 620-628.

146. LeRoith, D., Diabetes mellitus: a fundamental and clinical text / D. LeRoith, S.I. Taylor. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.

147. Malaisse W.J., Respiratory, ionic and functional effects of succinate esters in pancreatic islets / W.J. Malaisse, J Rasschaert, M.L Villanueve-Penacarrillo, I. Vaverde // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 264, N3. - P. 428434.

148. Mehta J.L., Oxidative stress in diabetes: a mechanistic overview of its effects on atherogenesis and myocardial disfunction / J.L. Mehta, N. Rosouli, A.K. Sinha, B. Molavi // Int. Biochem. Cell. Biol. 2006. - Vol.38, N5-6. -794-803.

149. Pessayre D., Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochondrial disfunction in steatohepatitis / D. Pessayre, A.M. Mansouri, B. Fromenty // Am. J. Physiol. 2004. - Vol.282, N3. - P. 193-199.

150. Plazer Z., In vivo Lipoperoxidation in der Leber nach partieller Hepatektomie / Z. Platzer // Acta Biol, et Med. Germ. 1968. - Bd.21, N1. -S. 121-124.

151. Rabol R., Mitochondrial oxidative function and type 2 diabets / R. Rabol, R. Baushel, F. Dela // Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2006. - Vol.31, N6.-P. 675-683.

152. Radioprotective effect of silymarin against radiation induced hepatotoxicity / L. Ramadan, H. Roushdy, G. Abu Senna et al. // Pharmacol. Res. 2002.-Vol.45, N6. - P. 447-450.

153. Rolo A., Diabetes and mitochondrial function: role of hyperglycemia and oxidative stress / A. Rolo, C. Palmeira // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2006. Vol.212, N2. - 167-178.

154. Ronai E., The inhibitory effect of succinate on radiation-enhanced mitochondrial lipid peroxidation / E. Ronai, L. Tretter, G. Szabados, I. Horvath // Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 1987. -Vol.514, N2.-P. 116-117.

155. Sailer R., The use of silimarin in the treatment of liver deseases / R. Sailer, R. Meier, R. Brignoli // Drugs. 2001. - Vol.61, N14. - P. 20352063.

156. Santini S.A., Lipid peroxidatin causes liver injury / S.A. Santini, G. Marra, B. Giardina // Diabetes. 1997. - Vol.46, N11. - P. 1853 - 1858.

157. Simmons R.A., Developmental origins of diabetes: the role of oxidative stress / R.A. Simmons // Free Radic. Biol. Med. 2006. - Vol.40, N7.-P. 917-922.

158. Skottova N., Silymarin as a potential hypoholesterolemic drug / N. Skottova, V. Krecman // Physiol. Res. 1998. - Vol.47, N1. - P. 1-11.

159. Singh R.P., Prostate cancer prevention by silibinin / R.P. Singh, R. Agarwal // Cur. Cancer Drug Targets. 2004. - Vol.4, N1. - P. 1-11.

160. Stark R., Mitochondrial function and endocrine disease / R. Stark, M. Roden // Eur. J. Clin. Invest. 2007. - Vol.37, N4. - P. 236-248.

161. Tappel A.L. Protection against free radical lipid peroxidation reaction / A.L. Tappel // Pharm. Intervent. Aging Process. 1978. - Vol.97, N1. - P. 111-113.

162. Van Dam P.S., Lipid peroxidation in diabetes tissues / P.S. Van Dam, B.S. Asbeck., B. Bravenboer // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol.24, N1. -P. 18-26.

163. Yan H., Protein glycosylation and oxidative stress / H. Yan, J.J. Harding//Biochem. J. 1997. - Vol.328, N5. - P.599-605.

164. Zhang T.M., In vivo stimulation of insulin secretion by novel esters of succinic acid / T.M. Zhang, F. Bjorkling, W.I. Malaisse // Horm. Metab. Res. 1995. - Vol.27, N5. - P.251-252.