Выживаемость аллографта почки: значение иммунологического риска и клинико-морфологических факторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.29, кандидат наук Храброва, Мария Сергеевна

• Храброва, Мария Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Храброва, Мария Сергеевна

Содержание.....................................................................................................................2

Список сокращений.........................................................................................................5

Актуальность проблемы..................................................................................................8

Цель работы.....................................................................................................................10

Задачи исследования.....................................................................................................10

Научная новизна............................................................................................................11

Практическая ценность работы....................................................................................11

Основные положения, выносимые на защиту............................................................12

Внедрение результатов исследования.........................................................................13

Апробация работы и публикации................................................................................13

Структура и объем диссертации..................................................................................13

Глава 1. Обзор литературы...........................................................................................14

1.1. Факторы предтрансплантационного иммунологического риска и механизмы их реализации.................................................................................................................14

1.2. Оценка сенсибилизации реципиента и совместимости с донором по НЬА антигенам........................................................................................................................19

1.3. Подходы к стратификации предтрансплантационного иммунологического риска................................................................................................................................21

1.4. Предтрансплантационный иммунологический риск, развитие иммунных реакций повреждения аллографта и прогноз аллотрансплантации почки..............25

1.5. Подходы к выявлению независимых предикторов прогноза

аллотрансплантации почки...........................................................................................34

Глава 2. Материалы и методы исследования..............................................................36

2.1. Дизайн исследования и принципы формирования обследуемой группы.........36

2.2. Методы исследования............................................................................................39

2.2.1. Клинические методы исследования и основные клинико-демографические показатели в обследуемой группе...............................................................................39

2.2.2. Иммунологические методы исследования (типирование донора и реципиента по НЬА антигенам и определение антител)...........................................44

2.2.3. Методы оценки функционального состояния аллографта почки...................45

2.2.4. Морфологические методы исследования..........................................................45

2.3. Методы статистической обработки полученных данных...............................46

Глава 3. Клиническая характеристика реципиентов аллографта почки различного предтрансплантационного иммунологического риска и его прогностическое значение..........................................................................................................................49

3.1. Основные клинические, иммунологические и демографические показатели и иммуносупрессивная терапия в подгруппах с наличием и отсутствием

пред существующих антител.........................................................................................49

3.2. Выживаемость аллографта почки и уровень предсуществующих антител.....51

3.3. Число несовпадений по НЬА антигенам и выживаемость аллографта почки. 52

3.4. Выживаемость аллографта почки и количество аллотрансплантаций.............53

3.5. Стратификация предтрансплантационного иммунологического риска...........54

3.5.1. Подход к стратификации предтрансплантационного иммунологического риска................................................................................................................................54

3.5.2.Связь иммунологического риска с клиническими показателями дисфункции аллографта почки и прогнозом.....................................................................................55

3.5.3. Основные клинические и демографические показатели и иммуносупрессивная терапия в группах иммунологического риска.......................58

Глава 4. Связь иммунологического риска и развития иммунных повреждений

/

аллографта почки...........................................................................................................60

4.1. Частота различных типов отторжения и ассоциированных морфологических изменений у больных разного иммунологического риска........................................60

4.2. Иммунологический риск и развитие различных типов отторжения и

ассоциированных морфологических изменений........................................................62

Глава 5. Клиническая характеристика реципиентов аллографта почки с разными типами отторжения и ассоциированными морфологическими изменениями и их прогностическое значение............................................................................................64

5.1. Основные клинико-демографические, иммунологические, морфологические показатели и иммуносупрессивная терапия в группах с различными типами

иммунных повреждений аллографта почки................................................................64

5.2. Выживаемость аллографта почки и различные типы иммунных

повреждений...................................................................................................................71

Глава 6. Определение независимых предикторов прогноза среди предтрансплантационных и посттранспланатционных клинических, иммунологических и морфологических показателей................................................78

6.1. Выживаемость аллографта почки в зависимости от иммунологического риска и типа отторжения/микроваскулярного воспаления..................................................78

6.2. Независимые предикторы прогноза аллотрансплантации почки......................80

Обсуждение....................................................................................................................82

Заключение.....................................................................................................................95

Выводы............................................................................................................................96

Практические рекомендации........................................................................................98

Список литературы........................................................................................................99

Список сокращений

АП - аллографт почки

АПК - антиген-презентирующая клетка

АТ1Р - рецептор ангиотензина II 1 типа

АТП - аллотрансплантация почки

БМ - базальная мембрана

ГКС - глюкокортикостероиды

ГР - группа риска

ДИ - доверительный интервал

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

ИЛ - интерлейкин

ИНФ у - интерферон у

ИР - иммунологический риск

ИС - иммунная система

ИСТ - иммуносупрессивная терапия

ЗПТ - заместительная почечная терапия

MBB - микроваскулярное воспаление

ММФ - мофетила микофенолат

HP - низкий иммунологический риск

ОР - отношение рисков

ПК - плазматическая клетка

ПР - повышенный иммунологический риск

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ФНОа - фактор некроза опухолей а

ХБП - хроническая болезнь почек

AMR - антительно-опосредованное (гуморальное) отторжение

(antibody-mediated rejection)

BAFF - фактор, активирующий B-лимфоциты (B-cell activated factor)

CDC CTS DAMPs DSA

de novo DSA ELI SA fAMR G

G+DSA-

G+TCMR

GP

HLA

HLAMM

ICAM

IFTA

Ig

isG

MCP-1 MDRD

- комплемент-зависимый цитотоксический тест (complement-dependent cytotoxicity cross-match)

- мультицентровое исследование «Collaboration Transplant Study»

- молекулы, ассоциированные с повреждением (damage-associated molecular patterns)

- донор-специфические антитела (donor-specific antibodies)

- сформировавшиеся в течение посттрансплантационного периода донор-специфические антитела

- иммуноферментный анализ (enzyme-linked immunosorbent assay)

- полный фенотип антительно-опосредованного (гуморального) отторжения («full» antibody-mediated rejection)

- гломерулит (glomerulitis)

-гломерулит, протекающий без донор-специфических антител

- гломерулит с сопутствующим Т-клеточным отторжением

- гломерулопатия (glomerulopathy)

- лейкоцитарные антигены человека (human leucocytes antigens)

- число несовпадений по HLA антигенам (HLA mismatch)

- внутриклеточная молекула адгезии (intracellular adhesion molecule)

- интерстициальный фиброз и атрофия канальцев (interstitial fibrosis and tubular atrophy)

- иммуноглобулин

- изолированный гломерулит (isolated glomerulitis)

- моноцитарный хемоаттрактант-l (monocytes chemoattractant protein-1 )

- мультицентровое рандомизированное клиническое исследование «Modification of Diet in Renal Disease»

MF I

МНС

MICA

MICB

mTOR

NR

PECAM

PR-рецепторы

PRA

PTC

sAMR

SV40

TCMR

VCAM-1

- средняя интенсивность флюоресценции (mean fluorescence intensity)

- главный комплекс гистосовместимости (major histocompatibility complex)

- минорные гены, относящиеся к МНС I класса тип А (МНС class I-related chain А)

- минорные гены, относящиеся к МНС I класса тип В (МНС class I related-chain В)

- мишень рапамицина у млекопитающих (mammalian target of rapamycin)

- группа реципиентов аллографта почки, не переносивших отторжения (no rejection)

- молекула адгезии тромбоцитов/эндотелия (platelet/endothelial cell adhesion molecule)

- образ-распознающие рецепторы (pattern-recognition receptors)

- предсуществующие антитела (panel-reactive antibodies)

- перитубулярный капиллярит (peritubular capillaritis)

- «подозрительные» в отношении AMR случаи (suspicious AMR) с морфологическими проявлениями антительно-опосредованного отторжения, для которых наличие/отсутствие донор-специфических антител не уточнено

- полиомавирус (simian vacuolating virus 40)

- Т-клеточное отторжение

- сосудистая молекула адгезии (vascular cell adhesion molecule 1)

Актуальность проблемы

Аллотрансплантация почки (АТП) является наиболее эффективным методом заместительной почечной терапии (ЗПТ), обеспечивающим существенное увеличение продолжительности жизни пациентов в сравнении с вариантами диализа [2, 87, 108, 152, 188]. Исследование факторов риска потери аллографта почки (АЛ) остается существенной проблемой трансплантации, тесно связанной с определением подходов к увеличению эффективности данного метода ЗПТ. Аллогенная трансплантация солидного органа представляет собой ситуацию иммунологического конфликта, а одной из ведущих причин потери АП в посттрансплантационном периоде являются реакции отторжения [49, 131]. С увеличением вероятности развития отторжения, его хронификации, прогрессирующей дисфункции и последующей гибели АП могут быть связаны факторы повышенного иммунологического риска (ИР) [41, 46, 47, 158]. К этим факторам традиционно относят несовместимость донора и реципиента по локусам лейкоцитарных антигенов человека (HLA, human leucocytes antigens), предшествующую сенсибилизацию иммунной системы (ИС) аллоантигенами и наличие предсуществующих антител (PRA, panel-reactive antibodies) [42, 46, 65, 80, 99, 141]. К настоящему моменту накоплен достаточно большой массив данных о влиянии отдельных факторов ИР на исход АТП [1, 54, 68, 90, 106, 125, 127, 143, 181], однако, исследования, касающиеся суммарной оценки влияния предтрансплантационного риска на прогноз единичны [46]. В результате, несмотря на длительный опыт пересадки почки, до сих пор не существует общепринятых подходов к оценке и стратификации иммунологического риска при АТП [98].

Известен ряд работ о связи предтрансплантационных факторов иммунологического риска с развитием отторжения АП [33, 36, 67, 146, 204], ограничениями которых были отсутствие детализации типов отторжения и/или ассоциированных морфологических изменений АП. Последнее является

существенным, поскольку основные типы отторжения АН - антительно-опосредованное (AMR, antibody-mediated rejection) и Т-клеточное (TCMR, Т-се11 mediated rejection) [72], имеют различные проявления, подходы к терапии и прогностическое значение. Так, негативное влияние AMR на выживаемость АП продемонстрировано во многих исследованиях [102, 112, 144, 169, 203], в то время как прогностическая роль TCMR остается до конца неопределенной [102, 122, 138]. Кроме того, другие факторы, ассоциированные с отторжением, в частности, микроваскулярное воспаление (MBB), могут зависеть от ИР и иметь самостоятельное прогностическое значение при АТП. Значение ИР в развитии этого вида повреждения трансплантата почки до настоящего времени не было подвергнуто детальному изучению, а предполагаемая прогностическая значимость MBB и отдельных его проявлений при АТП остается предметом дискуссий [25, 37, 48, 95, 109, 171, 193, 195, 196].

Представления о структуре независимых факторов риска потери АП являются критичными для определения эффективных стратегий ведения больных после трансплантации, направленных на достижение максимального срока функционирования органа. Вместе с тем, основным недостатком ряда публикаций, представленных к настоящему времени и касающихся определения независимых факторов риска потери АП, является лимитированное методологией исследований число потенциальных предикторов [4, 17, 43, 171]. Это также относится к одновременной оценке прогностической значимости предтрансплантационных факторов, включая ИР, и показателей посттрансплантационного периода [14, 46, 48, 109]. До настоящего времени, работ, посвященных выявлению независимых предикторов потери АП среди предтрансплантационных факторов, в том числе ИР, и клинико-морфологических показателей посттрансплантационного периода, не представлено, что вместе с вышеизложенным определяет актуальность представляемого исследования в научном и практическом плане.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выживаемость аллографта почки: значение иммунологического риска и клинико-морфологических факторов»

Цель работы

Определить прогностическое значение предтрансплантационного иммунологического риска, а также посттрансплантационных клинических и морфологических показателей на основе анализа их связи с выживаемостью аллографта почки.

Задачи исследования

1) Проанализировать связи основных предтрансплантационных факторов иммунологического риска (уровня предсуществующих антител, числа несовпадений по НЬА антигенам, повторной трансплантации) с выживаемостью аллографта почки и разработать принцип суммарной оценки предтрансплантационного иммунологического риска.

2) Уточнить связи между иммунологическим риском и развитием клинико-морфологических проявлений отторжения, включая микроваскулярное воспаление.

3) Оценить прогностическое значение различных типов отторжения и ассоциированных клинических и морфологических признаков в отношении риска потери аллографта почки.

4) Выявить независимые предикторы потери трансплантата почки с учетом предтрансплантационного иммунологического риска, а также изучаемых клинических и морфологических показателей посттрансплантационного периода.

Научная новизна

Установлено, что повышенный предтрансплантационный иммунологический риск, для определения которого достаточно комбинации любых двух факторов из трех изученных (уровня предсуществующих антител, повторной аллотрансплантации и числа несовпадений по НЬА антигенам), ассоциирован со снижением выживаемости аллографта почки в отдаленном посттрансплантационном периоде. Повышенный иммунологический риск связан с развитием типичного клинико-морфологического фенотипа В-клеточного отторжения АП, а также с развитием микроваскулярного воспаления, в том числе воспалительной реакции в капиллярах клубочка, которая не обусловлена донор-специфическими антителами и сочетается с Т-клеточным отторжением. При анализе прогностической значимости разных вариантов микроваскулярного воспаления показано доминирующее прогностическое значение воспаления гломерулярных капилляров трансплантата почки. Впервые выявлено, что наличие гломерулита вне критериев антительно-опосредованного отторжения, как в изолированной форме, так и в сочетании с Т-клеточным отторжением существенно ухудшает выживаемость аллографта почки.

Практическая ценность работы

Разработана суммарная оценка предтрансплантационного иммунологического риска на основе трех факторов (уровня предсуществующих антител, повторной трансплантации и числа несовпадений по НЬА антигенам); предложенный принцип его стратификации на два уровня прост для использования в клинической практике и является инструментом индивидуализации тактики лечебно-диагностических мероприятий в посттрансплантационном периоде.

Полученные данные об определяющем прогностическом значении антительно-опосредованного отторжения и микроваскулярного воспаления делают очевидным необходимость контроля текущей иммунной реакции аллографта почки в рамках рутинной практики путем мониторинга донор-специфических антител и диагностики морфологических альтераций трансплантата для своевременной коррекции иммуносупрессивной терапии, предотвращения необратимых изменений органа и увеличения сроков его жизни.

Основные положения, выносимые на защиту

Суммарная оценка предтрансплантационного иммунологического риска по трем факторам (уровню предсуществующих антител, числу несовпадений донора и реципиента по НЬА антигенам, повторной аллотрансплантации) ассоциирована со снижением выживаемости аллографта почки в отдаленном периоде.

Связь иммунологического риска с отдаленным прогнозом при аллотрансплантации не является независимой и обусловлена развитием в посттрансплантационном периоде реакции отторжения, опосредованной донор-специфическими антителами, а также воспаления микрососудов аллографта почки.

Антительно-опосредованное отторжение и воспаление гломерулярных капилляров аллографта почки как проявления иммунологического конфликта являются решающими предикторами прогноза выживаемости органа среди других показателей посттрансплантационного периода и должны быть объектами мониторинга.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты исследования внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и в практическую работу клиник ГБОУ ВПО «Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ.

Апробация работы и публикации

Материалы были представлены в виде стендового доклада на 51-ом международном конгрессе Европейской ассоциации нефрологов, трансплантологов и врачей диализа (European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association) (Амстердам, 2014), в виде устного сообщения на Всемирном конгрессе трансплантологов (World Transplant Congress) (Сан-Франциско, 2014), на заседании нефрологической секции Санкт-Петербургского общества терапевтов имени С.П.Боткина (Санкт-Петербург, 2014).

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 оригинальных статьи в зарубежном (1 статья) и в отечественном (2 статьи) изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 14 рисунков. Библиографический список включает 7 источников на русском и 202 на иностранных языках.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Факторы предтрансплантационного иммунологического риска и механизмы

их реализации

Реализация иммунного ответа при аллотрансплантации почки осуществляется вследствие активации и тесного взаимодействия клеточного и антительно-опосредованного механизмов ИС реципиента против антигенов донора с дальнейшим формированием различной степени повреждений трансплантата, которые могут привести к ухудшению функции и потери АП [40, 201, 205]. Основные антигены, против которых направлен иммунный ответ, представлены лейкоцитарными антигенами человека (HLA, human leucocytes antigens), закодированными в системе генов МНС (главный комплекс гистосовместимости, major histocompatibility complex). Описано около 220 генов главного комплекса гистосовместимости [81, 159, 160]. Эти гены представлены тремя основными классами (I, II, III) в зависимости от их локализации на поверхности тех или иных клеток организма и функции [94]. МНС I и II классов кодируют поверхностные антигены, а класса III - некоторые молекулы комплемента (С2, С4 и фактор В). HLA антигены I класса представлены на ядерных клетках, а II класса -экспрессируются на В-лимфоцитах, активированных Т-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, эндотелии и эпителиальных клетках. Гены МНС обладают крайне выраженным полиморфизмом. На настоящий момент в постоянно обновляемой базе данных по иммунному полиморфизму (Immune Polymorphism Database) представлено около 220 генов МНС классов I и II, насчитывающих суммарно более 12000 аллелей [160]. В связи с высоким разнообразием вариантов антигенов HLA вероятность полного совпадения по ним между донором и реципиентом чрезвычайно мала, исключая случаи, когда донор и реципиент являются однояйцевыми близнецами. Кроме МНС, описан полиморфизм по другим системам генов, которые могут быть вовлечены в

иммунный ответ при АТП: MICA (минорные гены, относящиеся к МНС I класса тип А, МНС class I-related chain А) и MICB (минорные гены, относящиеся к МНС I класса тип В, МНС class I related-chain В), ген рецептора ангиотензина II 1 типа (АТ1Р) [6, 12] и некоторые другие.

Описано несколько основных путей активации трансплантационного иммунитета [30, 35, 40, 139, 186, 201, 205]. Антигены донора, попадая в системную циркуляцию и лимфатическую систему реципиента непосредственно после пересадки органа, активируют наивные Т-лимфоциты. Клетки иммунной системы донора, находившиеся в трансплантате, также могут взаимодействовать с ИС реципиента. Несовместимость по HLA между донором и реципиентом вызывает иммунные процессы, известные как прямое и непрямое аллогенное распознавание [71, 135].

Прямое распознавание происходит в раннем посттрансплантационном периоде: к активации Т-лимфоцитов реципиента приводит их связывание с МНС на поверхности антиген-презентирующих клеток (АПК) донора. Активированные CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты вырабатывают цитокины, привлекающие макрофаги, a CD8+ Т-лимфоциты непосредственно повреждают аллографт. Цитокины, вырабатываемые активированными Т-лимфоцитами, обеспечивают активацию иммунного ответа как по Т-клеточному, так и по В-клеточному пути. При первом варианте развития иммунных событий активированные наивные Т-лимфоциты подвергаются дифференцировке.

Результатом первого пути дифференцировки является образование Т-хелперов-1, обеспечивающих провоспалительный ответ за счет интерлейкинов (ИЛ) 12 и 2, фактора некроза опухолей а (ФНО а), интерферона у (ИНФ у), которые продуцируются самими Т-хелперами-1. ИЛ активируют CD8+ Т-лимфоциты и натуральные киллеры. Также отдельные цитокины, в основном ИНФ-у и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор привлекают в очаг воспаления макрофаги. По такому пути протекает острое Т-клеточное отторжение. По мнению P.F.Halloran, этот тип отторжения АП представляет собой локальный процесс, аналогичный реакции гиперчувствительности

замедленного типа и протекающий независимо от контакта между эффекторной Т-клеткой и эпителиальной клеткой аллографта [73]. Взаимодействие между антиген-специфичной эффекторной Т-клеткой и АПК донора или реципиента вызывает продукцию различных факторов, обеспечивающих прохождение эффекторных Т-лимфоцитов через эндотелий и образование интерстициального инфильтрата, в состав которого также входят макрофаги, дендритные клетки, натуральные киллеры и плазматические клетки (ПК). ИНФ-у обеспечивает дедифференцировку эпителия канальцев, заключающуюся в потере кадхерина, межклеточных соединений, что способствует проникновению Т-лимфоцитов через базальную мембрану (БМ) канальцев АП, вызывая морфологические изменения, определяемые как тубулит. Последний является диагностическим критерием I типа TCMR (подтипов А и В) по BANFF. Воспалительные изменения интимы артерий (интимальный артериит), которые относят ко II типу Т-клеточного отторжения (подтипы А и В), по мнению P.F.Halloran, менее специфичны для Т-клеточного процесса и могут быть ассоциированы с активацией В-клеточного иммунного ответа [73].

Результатом второго пути поляризации Т-хелпера-0 (наивного Т-лимфоцита) является противовоспалительный ответ за счет образования Т-хелпера-2 и продукции им ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-12, вызывающих активацию и дифференцировку антиген-специфичных В-клеток. В результате наивные В-лимфоциты переключают класс вырабатываемого иммуноглобулина (Ig) на IgG высокой специфичности. Т-хелперы-2 способствуют разделению В-клеток на В-клетки памяти, способные к быстрому возобновлению продукции антител при повторной встрече с тем же антигеном, и ПК, которые в дальнейшем вырабатывают антитела постоянно. Связывание антител с антигеном на поверхности эндотелия аллографта вызывает активацию комплемента по классическому пути с образованием мембрано-атакующего комплекса и повреждения эндотелия, приводящего к некрозу и тромбозу капилляров. Кроме того, на этапе образования СЗа и С5а-фракций комплемента процесс продолжает протекать независимо от антител [179]. Эти две фракции являются

хемоаттрактантами для макрофагов, нейтрофилов и натуральных киллеров, вызывающих дальнейшее повреждение АП. Также за счет механизма антительно-опосредованной клеточной токсичности может происходить непосредственное повреждение эндотелия без участия системы комплемента. При этом натуральные киллеры связываются с константным регионом антитела посредством своего рецептора Fc-y-R-III и вызывают лизис эндотелиальной клетки [194].

Непрямое распознавание происходит, когда АПК реципиента захватывает молекулы МНС или иные белки донора и затем представляет CD4+ Т-лимфоцитам в виде фрагмента в комплексе с собственным МНС II класса, что активирует цитотоксические лейкоциты, повреждающие трансплантат. Непрямое распознавание протекает в течение всего посттрансплантационного периода и лежит в основе хронического Т-клеточного ответа.

Выраженность иммунологических реакций по В-клеточному механизму обусловлена событиями, сенсибилизировавшими организм реципиента в пред- и посттрансплантационном периодах. При этом в ответ на встречу с чужеродным антигеном В-лимфоциты реципиента вырабатывают предсуществующие антитела, которые в случае специфичности к антигенам актуального донора являются предсуществующими донор-специфическими антителами (DSA, donor-specific antibodies) и активируют В-клеточный путь [3, 46, 110]. Неспецифичные предсуществующие антитела подобных иммунных реакций не вызывают. Следует отметить, что при повторной встрече с антигеном повреждение аллографта почки происходит не только за счет циркулирующих DSA, но и за счет активации Т- и В-клеток памяти [39, 71, 83, 200].

В посттрансплантационном периоде происходит формирование антител, направленных против антигенов системы HLA первого и второго классов, а также других антигенов, которые у реципиента и настоящего донора различны. В результате образуются вновь сформировавшиеся DSA (<de novo DSA) [46].

Описан механизм иммунного повреждения АП, независимый от совместимости донора и реципиента по генам главного комплекса гистосовместимости [201]. Процессы ишемии и реперфузии, неизбежно

протекающие в трансплантате в процессе пересадки органа, вызывают выработку молекул, ассоциированных с повреждением (DAMPs, damage-associated molecular patterns). PR-рецепторы (Pattern-recognition receptors, образ-распознающие рецепторы) на поверхности клеток врожденного иммунного ответа связываются с DAMPs, что вызывает активацию Т-лимфоцитов и выработку ими воспалительных медиаторов, цитокинов и хемоаттрактантов, привлекающих другие Т-клетки в аллографт. Также молекулы повреждения могут связываться через Т-подобные рецепторы [11], вызывая активирующий ИС эффект. Несмотря на то, что DAMPs-опосредованные механизмы приводят к активации дальнейших звеньев ИС, в том числе системы комплемента, сами по себе они не могут вызвать тяжелой реакции отторжения [11, 201].

Таким образом, повреждение аллографта почки в результате реакции отторжения является закономерным последствием активации иммунной системы. Традиционно считается, что оценка предтрансплантационного иммунологического риска, основанного на таких факторах, как несовместимость по HLA антигенам (HLAMM, HLA mismatch), уровень предсуществующих антител, предшествующие сенсибилизирующие события, связана с вероятностью развития клинически значимых форм иммунного конфликта в посттрансплантационном периоде. Вместе с тем, следует учитывать, что в зависимости от основного направления развития иммунного ответа реакция отторжения трансплантата представлена двумя архетипами - TCMR (проявляющееся альтерациями в ответ на миграцию Т-лимфоцитов и макрофагов в АП) и AMR (антительно-опосредованная воспалительная реакция микрососудов АП/микроваскулярное воспаление). Диагностика разных вариантов может быть выполнена только с учетом данных морфологии АП, а их клиническое значение, прогноз и подходы к лечению существенно отличаются.

1.2. Оценка сенсибилизации реципиента и совместимости с донором по HLA

антигенам

Обсуждая предтрансплантационные факторы PIP, нельзя не упомянуть о современных подходах к их диагностике. Типирование донора и реципиента по трем антигенам HLA (А, В, DR) рекомендовано повсеместно для рутинного предтрансплантационного обследования. В идеальном случае подбор донора при АТП должен осуществляться по принципу наименьшего числа HLAMM среди известных антигенов с целью минимизации иммунологического риска [50, 162]. Однако, некоторые авторы справедливо рекомендуют выполнять типирование по дополнительным HLA-антигенам (С, Е, DP, DQ и др.) только в случае наличия у реципиента специфических антител [50]. Оправданность такого подхода продемонстрирована в нескольких исследованиях [15, 126, 190]. Так, в одном из них показана разница в выживаемости АП у изначально сенсибилизированных по HLA-C реципиентов по сравнению с таковой у несенсибилизированных больных с несовместимостью по HLA-C [190]. Типирование по минорным антигенам MICA и MICB считают также целесообразным только в случаи сенсибилизации реципиента к ним [126]. В своей недавно опубликованной работе T.Bachelet с соавторами продемонстрировали более низкую выживаемость АП при наличии анти-HLA-Cw и анти-HLA-DP DSA, сравнимую с таковой при сенсибилизации реципиента по анти-HLA-A/B и DR [15]. Полученные результаты позволили авторам предложить типирование по этим антигенам в рамках рутинного обследования для оценки предтрансплантационного риска.

Ключевым моментом при подборе пары донор-реципиент является проба перекрестной совместимости, выполняют которую двумя основными методами. Первый метод является серологическим и включает комплемент-зависимый цитотоксический тест (CDC, complement-dependent cytotoxicity cross-match), а также его модификацию с анти-человеческим глобулином. Чувствительность данных методик невысока, и они позволяют определять антитела, уровень

которых в сыворотке достаточно высок, не выявляя комплемент-нефиксирующие антитела. Второй метод твердофазный. К нему относят иммуноферментный анализ (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay), метод проточной цитометрии и мультиплексный анализ определения антител к индивидуальным HLA антигенам (Luminex Single antigen). Преимущества метода проточной цитометрии заключаются в его высоких чувствительности и специфичности, что не может не сказываться на прогнозе АТП [24]. В ретроспективном исследовании, включившем пациентов с негативным CDC перед АТП, у 20,7% больных были обнаружены антитела методом проточной цитометрии [91]. В этой группе больных достоверно чаще регистрировали эпизоды острого и хронического антительно-опосредованного отторжения и, соответственно, более низкую выживаемость АП. Тем не менее, CDC, как и проточная цитометрия рекомендованы к рутинному применению группой иммунологов, работающих в области трансплантации почки [182]. Но наибольшей чувствительностью обладает метод определения антител к индивидуальным антигенам, который и является предпочтительным у сенсибилизированных пациентов [97, 182]. Мультиплексный анализ позволяет достаточно точно определить уровень антител, выражаемый в единицах средней интенсивности флюоресценции (MFI, mean fluorescence intensity), что дает возможность градировать больных по количественному принципу и корректировать иммуносупрессивную терапию [182]. По данным E.Nascimento с соавторами пациенты с более высоким значением MFI имели достоверно более низкую выживаемость АП [140]. Авторами другой работы показано, что выживаемость АП у больных с невысоким уровнем DSA, определенных методом мультиплексного анализа, при соответствующей коррекции терапии сравнима с выживаемостью пациентов без антител [209]. В своей работе K.Marfo с соавторами также продемонстрировали отсутствие разницы в выживаемости АП у пациентов без DSA и с высоким уровнем DSA, но получившими адекватную терапию перед АТП или в раннем посттрансплантационном периоде [118]. Другие авторы у больных с разным уровнем MFI применяли десенсибилизирующую терапию с эффектом в виде

значимого снижения уровня MFI или исчезновения DSA, хотя это не привело к улучшению прогноза в группе самого высокого уровня антител [31]. В том же исследовании показано, что мультиплексный анализ в этой группе обладал большей предсказательной силой, чем цитотоксический кросс-матч или проточная цитофлоуметрия. В национальных рекомендациях по трансплантации почки указаний на предпочтительный метод пробы перекрестной совместимости и определения DSA нет [5]. Исследователи из НИИ Скорой помощи им. Н.В. Склифосовского рекомендуют использовать любые доступные кросс-матч методы, отдавая предпочтение CDC в связи с однозначным результатом этого теста, что важно в клинической практике [7]. Только недавно, группой отечественных авторов опубликованы промежуточные результаты исследования DSA мультиплексным методом [4].

1.3. Подходы к стратификации предтрансплантационного иммунологического

риска

Прогностическое значение отдельных предтрансплантационных факторов ИР достаточно изучено. На примере крупных обзервационных наблюдений подтверждено снижение выживаемости АП при увеличении числа HLAMM [1, 143, 181]. B.J.Foster с соавторами опубликовали ряд исследований, выполненных на большом количестве пациентов, где показали независимую связь этого фактора с прогнозом АТП [56, 57]. Похожие данные получены отечественными исследователями [3]. В работе других авторов [116] наличие более трех HLAMM являлось независимым предиктором потери АП в отдаленном периоде. Существуют и противоположные данные об отсутствии различий в выживаемости АП в зависимости от числа HLAMM [101]. J.T.Joseph с соавторами продемонстрировали преимущественное влияние числа несовпадений по HLA антигенам на сроки развития отторжения в посттрансплантационном периоде: в

группе раннего острого отторжения число HLAMM было больше по сравнению с группой позднего острого отторжения и контрольной [89].

К потенциальным факторам сенсибилизации относят беременности, переливание компонентов крови, которые опосредуют свое влияние через формирование PRA [53, 84]. Негативная связь PRA с прогнозом АТП документирована ранее [54, 68, 90, 106, 125, 127]. Повторная АТП также связана с сенсибилизацией и образованием PRA, а в крупных исследований показано, что выживаемость АП при повторной трансплантации ниже [34, 43], за счет большей частоты возникновения AMR [192].

Несмотря на то, что влияние отдельных предтрансплантационных иммунологических факторов на отдаленный прогноз изучено, до сих пор нет четких и общепринятых критериев, разграничивающих больных по различным группам иммунологического риска. С целью изучения влияния ИР на прогноз АТП и развитие отторжения многие авторы [42, 65, 99, 141] предпринимали попытки предтрансплантационной стратификации ИР, для чего, как правило, использовали в качестве критериев различные комбинации трех предтрансплантационных иммунологических факторов. Подобный подход к оценке ИР был предложен High Risk Renal Transplant Consensus Group [80]. В других случаях исследователи применяли собственные градации [42, 46, 65, 141]. Например, в одной работе к высокому ИР относили реципиентов с уровнем PRA>50%, регистрируемым в течение 6 месяцев перед АТП, 4 и более HLAMM, а также переносивших повторную АТП [100]. А в другом исследовании повышенный риск присваивали тем реципиентам, у кого детектировали текущий уровень PRA>30%, максимальный исторический уровень PRA>50% или кто потерял предыдущий АП в связи с развитием отторжения в течение двух лет посттрансплантационного периода или перенес уже 2 и более АТП [141]. В исследовании С.Diet с соавторами наличие PRA>20% и/или повторную АТП считали как случаи повышенного ИР [42]. T.B.Dunn с соавторами разделили пациентов на четыре группы в зависимости от предшествующей сенсибилизации, уровня PRA, наличия DSA на момент АТП, но без учета несовместимости по HLA

антигенам [46]. Некоторые предлагают варианты градации риска по уровню PRA [42, 65, 141]. В рекомендациях Kidney Disease Improving Global Outcome определены следующие факторы риска развития отторжения: несовместимость по HLA антигенам, молодой возраст реципиента, пожилой возраст донора, PRA>0%, наличие DSA, несовместимость группы крови, отсроченная функция АП и время холодовой ишемии >24 часов [178]. Авторы национальных российских рекомендаций по трансплантации почки, опубликованных в 2013 году, в качестве факторов высокого ИР рекомендуют использовать несовместимость по HLA-DR и уровень PRA>20% [5]. Однако в этих рекомендациях не определен подход к стратификации иммунологических рисков в зависимости от сочетания тех или иных факторов. Отечественными авторами предложен алгоритм стратификации ИР на шесть степеней, применяемый в клинической практике «Федерального научного центра трансплантологии и искусственных органов» [4]. Однако, результатов исследований, валидизирующих данную систему стратификации, пока не представлено.

Достаточно четкий принцип стратификации ИР опубликован в рекомендациях Агентства Британской Колумбии по трансплантации {British Columbia Agency of the Provincial Health Services Authority) в 2015 году [32]. К низкому риску авторы относят реципиентов с негативными DSA и уровнем PRA<20%, которые переносят первую АТП или повторную АТП без истории фатального острого отторжения АП в течение первого года после трансплантации. Промежуточный риск имеют пациенты с 20%<PRA<80%, а высокий - с уровнем PRA>80% и потерявшие предыдущий АП в результате острого отторжения в раннем посттрансплантационном периоде. Существует подход, предложенный H.M.Gebel с соавторами, основанный на положительных результатах различных вариантов проб перекрестной совместимости [61].

В последнее время в связи с распространением более чувствительных методик определения DSA, в частности мультиплексного анализа, многие исследователи используют только уровень MFI для определения ИР [140, 182]. Подобный вариант градации ИР предложен также в рекомендациях Британского

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Храброва, Мария Сергеевна, 2015 год

Список литературы

1. Абрамов, В. Ю. Дифференцированное влияние совместимости по HLA-A, HLA-B и HLA-DR на выживаемость аллотрансплантата почки //В. Ю. Абрамов, Я. Г. Мойсюк, Н. Н. Калужина [и др.] // Вестник трансплантологии. - 2012. - Том 14, №3.-С. 19-23.

2. Бикбов, Б.Т. Заместительная терапия больных с хронической почечной недостаточностью методами перитонеального диализа и трансплантации почки в Российской Федерации в 1998-2011 г. (Отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии. Часть вторая) / Б. Т. Бикбов, Н.А. Томилина // Нефрология и диализ. - 2014. - Том 16, №2. - С. 192-227.

3. Зарецкая, Ю.М. О влиянии тканевой совместимости по HLA и некоторых других факторов на выживаемость трансплантата (по результатам трансплантации трупной почки за 25 лет) / Ю.М. Зарецкая, В.Ю. Абрамов, Я.Г. Мойсюк [и др.] // Транспланталогия. - 2011. - № 2-3. - С.39-47.

4. Мойсюк, Я. Г. Современные технологии и клинические исследования в трансплантации почки / Я. Г. Мойсюк, А. И. Сушков, А. В. Шаршаткин [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2014. - Том 16, № 3. - С. 63-75.

5. Национальные клинические рекомендации «Трансплантация почки» 2013 г. [Электронный ресурс] / Общероссийская общественная организация трансплантологов «Российское трансплантологическое общество» // - 2013. -Режим доступа: http://transpl.ru/specialist/rto.

6. Хубутия, М. Ш. Значение исследования антител к I и II классу HLA и MICA при трансплантации почки / М. Ш. Хубутия, Н. В. Боровкова, Н. В. Доронина [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2011. -Том 13, №4.-С. 32-36.

7. Хубутия, М. Ш. Проблемы комплексной оценки иммунологического риска при трансплантации почки. / М. Ш. Хубутия, В.Ю. Абрамов // Трансплантология. -2014.-№ 2.- С. 17-20.

8. Aguiar, В. Malignancy in kidney transplantation: a 25-year single-center experience in Portugal / B. Aguiar, T. Santos Amorim, C. Romaozinho [et al.] // Transplant. Proc. - 2015. - Vol. 47, № 4. - P. 976-980.

9. Aguilera, I. Anti-glutathione S-transferase T1 antibody-mediated rejection in C4d-positive renal allograft recipients / I. Aguilera, A. Alvarez-Marquez, M. A. Gentil [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2008. - Vol. 23, № 7. - P.2393-2398.

10. Akalin, E. Sensitization after kidney transplantation / E. Akalin, M. Pascual // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2006. - Vol. 1, № 3. - P. 433-440.

11. Andrade, C. F. Innate immunity and organ transplantation: the potential role of tolllike receptors / C. F. Andrade, Т. K. Waddell, S. Keshavjee [et al.] // Am. J. Transplant. - 2005. - Vol. 5, № 5. - P. 969-975.

12. Angaswamy, N. Interplay between immune responses to HLA and non-HLA self-antigens in allograft rejection / N. Angaswamy, V. Tiriveedhi, N. J. Sarma [et al.] // Hum. Immunol.-2013.-Vol. 74, № 11.-P. 1478-1485.

13. Anglicheau, D. Posttransplant prophylactic intravenous immunoglobulin in kidney transplant patients at high immunological risk: a pilot study / D. Anglicheau, A. Loupy, C. Suberbielle [et al.] // Am. J. Transplant. - 2007. - Vol. 7, № 5. - P. 11851192.

14. Aubert, O. Long-term outcomes of transplantation using kidneys from expanded criteria donors: prospective, population based cohort study [Электронный ресурс]/ О. Aubert, N. Kamar, D. Vernerey [et al.] // BMJ. - 2015. - Vol. 351. - Режим доступа: http://www.bmj .com/ content/3 51 /bmj .h3 5 5 7 .long.

15. Bachelet, Т. Deleterious impact of donor-specific anti-HLA antibodies toward HLA-Cw and HLA-DP in kidney transplantation [Электронный ресурс]/ Т. Bachelet, С. Martinez, A. Del Bello [et al.] // Transplantation. - 2015. - Режим доступа: http://joumals.lww.com/transplantjoumal/Citation/onlinefirst/Deleterious_Impact_of_D onor_Specific_Anti_HLA.97701 .aspx.

16. Bagnasco, S. M. Time course of pathologic changes in kidney allografts of positive crossmatch HLA-incompatible transplant recipients / S. M. Bagnasco, A. A. Zachary, L. C. Racusen [et al.] // Transplantation. - 2014. - Vol. 97, № 4. - P. 440-445.

17. Bahde, R. Prognostic factors for kidney allograft survival in the Eurotransplant Senior Program / R. Bahde, T. Vowinkel, J. Unser [et al.] // Ann. Transplant. - 2014. -Vol. 19.-P. 201-209.

18. Banasik, M. The impact of de novo donor-specific anti-human leukocyte antigen antibodies on 5-year renal transplant outcome / M. Banasik, M. Boratynska, K. Koscielska-Kasprzak [et al.] // Transplant. Proc. - 2013. - Vol. 45, № 4. - P. 14491452.

19. Banasik, M. Non-HLA antibodies: angiotensin II type 1 receptor (anti-ATIR) and endothelin-1 type A receptor (anti-ETAR) are associated with renal allograft injury and graft loss / M. Banasik, M. Boratynska, K. Koscielska-Kasprzak [et al.] // Transplant. Proc. -2014. - Vol. 46, № 8. - P. 2618-2621.

20. Banham, G. Elevated pretransplantation soluble BAFF is associated with an increased risk of acute antibody-mediated rejection / G. Banham, D. Prezzi, S. Harford [et al.] // Transplantation. - 2013. - Vol. 96, № 4. - P. 413-420.

21. Bartel, G. Posttransplant HLA alloreactivity in stable kidney transplant recipients-incidences and impact on long-term allograft outcomes / G. Bartel, H. Regele, M. Wahrmann [et al.] // Am. J. Transplant. - 2008. - Vol.8, № 12. - P. 2652-2660.

22. Batal, I. A critical appraisal of methods to grade transplant glomerulitis in renal allograft biopsies / I. Batal, J. G. Lunz, N. Aggarwal [et al.] // Am. J. Transplant. 2010. - Vol. 10, № 11.-p. 2442-2452.

23. Briganti, E. M. Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis / E. M. Briganti, G. R. Russ, J. J. McNeil [et al.] // N. Engl. J. Med, - 2002. - Vol. 347, № 2.-P. 103-109.

24. Bryan, C. F. Long-term graft survival is improved in cadaveric renal retransplantation by flow cytometric crossmatching / C. F. Bryan, K. A. Baier, P. W. Nelson [et al.] // Transplantation - 1998. - Vol. 66, № 12. - P. 1827-1832.

25. Buob, D. Three-year outcome of isolated glomerulitis on 3-month protocol biopsies of donor HLA antibody negative patients / D. Buob, P. Grimbert, F. Glowacki [et al.] // Transpl. Int. - 2012. - Vol. 25, № 6. - P. 663-670.

26. Campos, E. F. Post-transplant anti-HLA class II antibodies as risk factor for late kidney allograft failure / E. F. Campos, H. Tedesco-Silva, P. G. Machado [et al.] // Am. J. Transplant. - 2006. - Vol. 6, № 10. - P. 2316-2320.

27. Cardinal, H. Anti-perlecan antibodies are novel accelerators of immune-mediated vascular injury / H. Cardinal, M. Dieude, N. Brassard et al.] // Am. J. Transplant. -2013.-Vol.13, №4.-P. 861-874.

28. Caro-Oleas, J. L. Clinical relevance of HLA donor-specific antibodies detected by single antigen assay in kidney transplantation / J. L. Caro-Oleas, M. F. González-Escribano, F. M. González-Roncero [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2012. - Vol. 27, №3.-P. 1231-1238.

29. Chapman, J. R. Chronic renal allograft dysfunction / J. R. Chapman, P. J. O'Connell, B. J. Nankivell // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16, № 10. - P. 30153026.

30. Chinen, J. Transplantation immunology: Solid Organ and bone marrow / J. Chinen, R. H. Buckley // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol.125, supplement № 2. -P.S324-S335.

31. Chung, В. H. Clinical impact of the baseline donor-specific anti-human leukocyte antigen antibody measured by Luminex single antigen assay in living donor kidney transplant recipients after desensitization therapy / В. H. Chung, B. S. Choi, E. J. Oh [et al.] // Transpl. Int. - 2014. - Vol. 27, № 1. - P. 49-59.

32. Clinical Guidelines for kidney transplantation [Электронный ресурс] / British Columbia Agency of the Provincial Health Services Authority// - 2015. - Режим доступа:

http://www.transplant.bc.ca/sites/default/files/documents/files/Clinical%20Guidelines% 20for%20Kidney%20Transplantation.pdf.

33. Cole, E. H. Impact of acute rejection and new-onset diabetes on long-term transplant graft and patient survival / E. H. Cole, O. Johnston, C. L. Rose [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol. 3, № 3. - P. 814-824.

34. Collaborative Transplant Study [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.ctstransplant.org/public/graphics/sample.shtml.

35. Colvin, R. В. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis / R. B. Colvin // J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - Vol. 18, № 4. _ p. Ю46-1056.

36. Cosio, F. G. Elevated blood pressure predicts the risk of acute rejection in renal allograft recipients / F. G. Cosio, R. P. Pelletier, Т. E. Pesavento [et al.] // Kidney Int. -2001.-Vol. 59, №3.-P. 1158-1164.

37. Cosio, F. G. Significance and implications of capillaritis during acute rejection of kidney allografts / F. G. Cosio, D. J. Lager, E. C. Lorenz [et al.] // Transplantation. -2010.-Vol. 89, №9.-P. 1088-1094.

38. Cox, S. Т. Major histocompatibility complex class I-related chain A allele mismatching, antibodies, and rejection in renal transplantation / S. Т. Cox, H. A. Stephens, R. Fernando [et al.] // Hum. Immunol. - 2011. - Vol.72, № 10. - P.827-834.

39. Crespo, E. Pre-transplant donor-specific T-cell alloreactivity is strongly associated with early acute cellular rejection in kidney transplant recipients not receiving T-cell depleting induction therapy [Электронный ресурс]/ E. Crespo, M. Lucia, J. M. Cruzado [et al.] // Plos One.- 2015. - Vol. 10, № 2. - Режим доступа: http://journals.plos.org/plosone/article?id=l 0.1371/journal.pone.0117618

40. Davis, C. L. Transplant: immunology and treatment of rejection / C. L. Davis, D. E. Hricik // Am. J. Kidney Dis. - 2004. - Vol. 43, № 6. - P. 1116-1137.

41. Devos, J. M. Intermediate-term graft loss after renal transplantation is associated with both donor-specific antibody and acute rejection / J. M. Devos, A. O. Gaber, L. D. Teeter [et al.] // Transplantation. - 2014. - Vol. 97, № 5. - P. 534-540.

42. Diet, C. Immunological risk in recipients of kidney transplants from extended criteria donors / C. Diet, V. Audard, F. Roudot-Thoraval [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2010. - Vol. 25, № 8. - P. 2745-2753.

43. Dinis, P. Kidney retransplantation: removal or persistence of the previous failed allograft / P. Dinis, P. Nunes, L. Marconi [et al.] // Transplant. Proc. - 2014. - Vol. 46, №6. -P. 1730-1734.

44. Dorje, C. Early versus late acute antibody-mediated rejection in renal transplant recipients / C. Dorje, K. Midtvedt, H. Holdaas [et al.] // Transplantation. - 2013. - Vol. 96, № l.-P. 79-84.

45. Drachenberg, С. B. Endothelial injury in renal antibody-mediated allograft rejection: a schematic view based on pathogenesis / С. B. Drachenberg, J. C. Papadimitriou // Transplantation. - 2013. - Vol. 95, № 9. - P. 1073-1083.

46. Dunn, Т. В. Revisiting traditional risk factors for rejection and graft loss after kidney transplantation / Т. B. Dunn, H. Noreen, K. Gillingham [et al.] // Am. J. Transplant.-2011.-Vol. 11, № 10.-P. 2132-2143.

47. Eid, L. Late acute rejection: incidence, risk factors, and effect on graft survival and function / L. Eid, S. Tuchman, A. Moudgil // Pediatr. Transplant. - 2014. - Vol. 18, №2.-P. 155-162.

48. Einecke, G. Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure / G. Einecke, B. Sis, J. Reeve [et al.] // Am. J. Transplant. -2009. - Vol. 9, № 11. - P. 2520-2531.

49. El-Zoghby, Z. M. Identifying Specific Causes of Kidney Allograft Loss / Z. M. El-Zoghby, M. D. Stegall, D. J. Lager [et al.] // Am. J. Transplant. - 2009. - Vol. 9, № 3 -P. 527-535.

50. European Renal Best Practice Guideline on kidney donor and recipient evaluation and perioperative care [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.european-renal-best-practice.org/ sites/default/ files/u3 3/ATT00349.pdf

51. Fadili, W. Cronic renal allograft dysfunction: risk factors, immunology and prevention / W. Fadili, M. Habib Allah, I. Laouad // Arab. J. Nephrol. Transplant. -2013.-Vol. 6, № l.-P. 45-50.

52. Fahim, T. The cellular lesion of humoral rejection: predominant recruitment of monocytes to peritubular and glomerular capillaries / T. Fahim, G. A. Bohmig, M. Exner [et al.] // Am. J. Transplant. - 2007. - Vol. 7, № 2. - P.385-393.

53. Fidler, S. Peri-operative third party red blood cell transfusion in renal transplantation and the risk of antibody-mediated rejection and graft loss / S. Fidler, R. Swaminathan, W. Lim [et al.] // Transpl. Immunol. - 2013. - Vol. 29, № 1 -4.-C. 22-27.

54. Fidler, S. J. Pre-transplant donor specific anti-HLA antibody is associated with antibody-mediated rejection, progressive graft dysfunction and patient death / S. J. Fidler, A. B. Irish, W. Lim [et al] // Transpl. Immunol. - 2013. - Vol. 28, № 4. - P. 148-153.

55. Filippone, E.J. The specificity of acute and chronic microvascular alterations in renal allografts / E. J. Filippone, J. L. Farber // Clin. Transplant. - 2013. - Vol. 27, № 6. -P.790-798.

56. Foster, B. J. Impact of HLA mismatch at first kidney transplant on lifetime with graft function in young recipients / B. J. Foster, M. Dahhou, X. Zhang [et al.] // Am. J. Transplant. - 2014. - Vol. 14, № 4. - P. 876-885.

57. Foster, B. J. Relative importance of HLA mismatch and donor age to graft survival in young kidney transplant recipients / B. J. Foster, M. Dahhou, X. Zhang [et al.] // Transplantation. - 2013. - Vol. 96, № 5. - P. 469-475.

58. Fotheringham, J. Transplant glomerulopathy: morphology, associations and mechanism / J. Fotheringham, C.A. Angel, W. McKane // Nephron. Clin. Pract. - 2009. -Vol. 113, № l.-P. 1-7.

59. Foucher, Y. A clinical scoring system highly predictive of long-term kidney graft survival / Y. Foucher, P. Daguin, A. Akl [et al.] // Kidney Int. - 2010. - Vol. 78, № 12. -P. 1288-1294.

60. Galichon, P. Clinical and histological predictors of long-term kidney graft survival / P. Galichon, Y. C. Xu-Dubois, S. Finianos [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2013. - Vol. 28, № 6. - P. 1362-1370.

61. Gebel, H. M. Pre-transplant assessment of donor-reactive, HLA-specific antibodies in renal transplantation: contraindication vs risk / H. M. Gebel, R. A. Bray, P. Nickerson // Am. J. Transplant. - 2003. - Vol. 3, № 12. - P. 1488-1500.

62. van Gelder, Т. Renal transplant patients at high risk of acute rejection benefit from adequate exposure to mycophenolic acid / T. van Gelder, S. H. Tedesco, J. W. de Fijter [et al.] // Transplantation. - 2010. - Vol. 89, № 5. - P. 595-599.

63. Gibson, I.W. Renal allograft biopsy findings and graft survival with de novo donor-specific antibodies detected in grafts with dysfunction and in screen-detected clinically stable allografts [Электронный ресурс]/ I.W. Gibson, T. Blydt-Hansen, D. Rush [et al.] // - 2009. - Режим доступа: http://cybernephrology.ualberta.ca/banff/2009/2_Gibson.html.

64. Gibson, I. W. Peritubular capillaritis in renal allografts: prevalence, scoring system, reproducibility and clinicopathological correlates / I. W. Gibson, W. Gwinner, V. Brocker [et al.] // Am. J. Transplant. - 2008. - Vol.8, № 4. - P. 819-825.

65. Gill, J. S. Screening for de novo anti-human leukocyte antigen antibodies in nonsensitized kidney transplant recipients does not predict acute rejection / J. S. Gill, D. Landsberg, O. Johnston [et al.] // Transplantation. - 2010. - Vol. 89, № 2. - P. 178184.

66. Ginevri, F. Posttransplant De Novo Donor-Specific HLA Antibodies Identify Pediatric Kidney Recipients at Risk for Late Antibody-Mediated Rejection / F. Ginevri, A. Nocera, P. Comoli [et al.] // Am. J. Transplant. - 2012. - Vol. 12, № 12. - P. 33553362.

67. Gjertson, D. W. A multi-factor analysis of kidney regraft outcomes / D. W. Gjertson // Clin. Transpl. - 2002. - P. 335-349.

68. Gloor, J. M. Baseline donor-specific antibody levels and outcomes in positive crossmatch kidney transplantation / J. M. Gloor, J. L. Winters, L. D. Cornell [et al.] // Am. J. Transplant. - 2010. - Vol. 10, № 3. - P. 582-589.

69. Gloor, J. M. Transplant glomerulopathy: subclinical incidence and association with alloantibody / J. M. Gloor, S. Sethi, M. D. Stegall [et al.] // Am. J. Transplant. -2007. - Vol. 7, № 9. - P. 2124-2132.

70. Gómez, E. G. Long-term allograft survival after kidney transplantation / E. G. Gómez, J. P. Hernández, F. J. López [et al.] // Transplant. Proc. - 2013. - Vol. 45, № 10.-P. 3599-3602.

71. Guidelines for the detection and characterization of clinically relevant antibodies in allotransplantation [Электронный ресурс] / British Transplantation Society// -Режим доступа: http://www.bts.org.uk/BTS/Guidelines_Standards

72. Haas, M.Banff 2013 Meeting Report: Inclusion of C4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions / M. Haas, B. Sis, L. C. Racusen [et al.] // Am. J. Transplant. - 2014. - Vol. 14, № 2. - P. 272-283.

73. Halloran, P. F. T cell-mediated rejection of kidney transplants: a personal viewpoint / P. F. Halloran // Am. J. Transplant. - 2010. - Vol. 10, № 5. - P. 11261134.

74. Hara, S. Allograft glomerulitis: histologic characteristics to detect chronic humoral rejection / S. Нага, H. Matsushita, Y. Yamaguchi [et al.] // Transplant. Proc. - 2005. -Vol. 37, №2.-P. 714-716.

75. Hassanzadeh, J. Long-term survival of living donor renal transplants: A single center study / J. Hassanzadeh, A. A. Hashiani, A. Rajaeefard [et al.] // Indian J. Nephrol. -2010. - Vol. 20, № 4. - P. 179-184.

76. Hayde, N. The clinical and genomic significance of donor-specific antibody-positive/C4d-negative and donor-specific antibody-negative/C4d-negative transplant glomerulopathy / N. Hayde, Y. Bao, J. Pullman [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. -2013. - Vol. 8, № 12. -P. 2141-2148.

77. Heifer, M.S. Incidence, risk factors, and outcomes of delayed graft function in deceased donor kidney transplantation in a Brazilian center / M. S. Heifer, A. R. Vicari, F. Spuldaro [et al.] // Transplant. Proc. - 2014. - Vol. 46, № 6. - P. 1727-1729.

78. Hernández, D. Impact of cold ischemia time on renal allograft outcome using kidneys from young donors / D. Hernández, S. Estupiñán, G. Pérez [et al.] // Transpl. Int. - 2008. - Vol. 21, № 10. - P. 955-962.

79. Hidalgo, L. G. De novo donor-specific antibody at the time of kidney transplant biopsy associates with microvascular pathology and late graft failure / L. G. Hidalgo, P. M. Campbell, B. Sis [et al.] // Am. J. Transplant. - 2009. - Vol. 9, № 11. - 2532-2541.

80. Defining high risk in adult kidney transplantation / High Risk Renal Transplant Consensus Group // Prog. Transplant. - 2009. - Vol. 19, № 3. - P. 252- 258.

81. Holdsworth, R. The HLA dictionary 2008: a summary of HLA-A, -B, -C, -DRB1/3/4/5, and -DQB1 alleles and their association with serologically defined HLA-A, -B, -C, -DR, and -DQ antigens / R. Holdsworth, C.K. Hurley, S.G. Marsh [et al.] // Tissue Antigens. -2009. - Vol.73, № 2. - P. 95-170.

82. Homs, S. Predominant Thl and cytotoxic phenotype in biopsies from renal transplant recipients with transplant glomerulopathy / S. Homs, H. Mansour, D. Desvaux [et al.] // Am. J. Transplant. - 2009. - Vol. 9, № 5. - P. 1230-1236.

83. House, A. A. Re-exposure to mismatched HLA class lisa significant risk factor for graft loss: multivariable analysis of 259 kidney retransplant / A. A. House, P. C. Chang, P. P. Luke [et al.] // Transplantation. - 2007. - Vol. 84, № 6. - P. 722-728.

84. Hung, S. Y. Risk factors of sensitization to human leukocyte antigen in end-stage renal disease patients / S. Y. Hung, T. M. Lin, M. Y. Chang [et al.] // Hum. Immunol. -2014.-Vol. 75, № 6. - C. 531-535.

85. Husain, S. Advances in the understanding of transplant glomerulopathy / S. Husain, B. Sis // Am. J. Kidney Dis. - 2013. - Vol. 62, № 2. - P. 352-363.

86. Ingsathit, A. Long-term outcome of kidney retransplantation in comparison with first kidney transplantation: a report from the Thai Transplantation Registry / A. Ingsathit, S. Kantachuvesiri, S. Rattanasiri [et al.] // Transplant. Proc. - 2013. -Vol. 45, №4.-P. 1427-1430.

87. Jain, P. Survival and transplantation in end-stage renal disease: a prospective study of a multiethnic population / P. Jain, P. Cockwell, J. Little [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2009. - Vol. 24, № 12. - 3840-3846.

88. Jin, M. K. Successful kidney transplantation after desensitization using plasmapheresis, low-dose intravenous immunoglobulin, and rituximab in highly sensitized patients: a single-center experience / M. K. Jin, J. H. Cho, O. Kwon [et al.] // Transplant. Proc. - 2012. - Vol. 44, № 1. - P. 200-203.

89. Joseph, J. T. The impact of late acute rejection after cadaveric kidney transplantation / J. T. Joseph, D. B. Kingsmore, B. J. Junor [et al.] // Clin. Transplant. -2001.-Vol. 15, №4.-P. 221-227.

90. Kaczmarczyk, M. Effect of recipient sensitization (peak panel reactive antibodies) on 15-year survival after kidney transplantation / M. Kaczmarczyk, K. Kotfis, J. Biernawska [et al.] // Transplant. Proc. - 2014. - Vol. 46, № 8. - P. 2699-2702.

91. Kanter, B. J. Pretransplant donor-specific HLA antibodies detected by single antigen bead flow cytometry: risk factors and outcomes after kidney transplantation / B. J. Kanter, C. A. Sancho, M. E. Gavela [et al.] // Transplant. Proc. - 2012. - Vol. 44, № 9.-P. 2529-2531.

92. Karim, A. Recipient age and risk for mortality after kidney transplantation in England / A. Karim, D. Farrugia, J. Cheshire [et al.] // Transplantation. - 2014. - Vol. 97, № 8-P. 832-838.

93. Kikic, Z. Capillary C4d and kidney allograft outcome in relation to morphologic

V

lesions suggestive of antibody-mediated rejection / Z. Kikic, A. Kainz, N. Kozakowski [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2015. - Vol. 10, № 8. - P. 1435-1443.

94. Klein, J. The HLA system. First of two parts / J. Klein, A. Sato // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343, № 10. - P. 702-709.

95. De Kort, H. Microcirculation inflammation associates with outcome in renal transplant patients with de novo donor-specific antibodies / H. de Kort, M. Willicombe, P. Brookes [et al.] // Am. J. Transplant. - 2013. - Vol. 13, № 2. - P. 485-492.

96. Kozakowski, N. The diffuse extent of peritubular capillaritis in renal allograft rejection is an independent risk factor for graft loss / N. Kozakowski, H. Herkner, G. Bohmig [et al.] // Kidney Int. - 2015. - Vol.88, № 2. - P.332-340.

97. Lachmann, N. Systematic comparison of four cell- and Luminex-based methods for assessment of complement-activating HLA antibodies / N. Lachmann, K. Todorova, H. Schulze [et al.] // Transplantation. - 2013. - Vol. 95, № 5. - P. 694-700.

98. Lebranchu, Y. Pretransplant identification of acute rejection risk following kidney transplantation / Y. Lebranchu, C. Baan, L. Biancone [et al.] // Transpl. Int. - 2014. -Vol. 27, №2. -P. 129-138.

99. Ledesma-Gumba, M. A. Efficacy of risk stratification in tailoring immunosuppression regimens in kidney transplant patients at the national kidney and transplant institute / M. A. Ledesma-Gumba, R. A. Danguilan, C. C. Casasola [et al.] // Transplant. Proc. - 2008. - Vol. 40, № 7. - P. 2195-2197.

100. Lee, J. A 12-month single arm pilot study to evaluate the efficacy and safety of sirolimus in combination with tacrolimus in kidney transplant recipients at high immunologic risk / J. Lee, J. J. Lee, B. S. Kim [et al.] // J. Korean. Med. Sci. - 2015. -Vol. 30, №6.-P. 682-687.

101. Lee, H. S. Analysis of transplant outcomes after five or six human leukocyte antigen-mismatched living donor kidney transplantation / H. S. Lee, M. S. Kim, Y. S. Kim [et al.] // Transplant. Proc. - 2012. - Vol. 44, № 1. - P. 273-275.

102. Lefaucheur, C. Antibody mediated vascular rejection of kidney allografts: a population-based study / C. Lefaucheur, A. Loupy, D. Vernerey [et al.] // Lancet. -2013.-Vol. 381, №9863.-P. 313-319.

103. Lefaucheur, C. Clinical relevance of preformed HLA donor-specific antibodies in kidney transplantation / C. Lefaucheur, C. Suberbielle-Boissel, G. S. Hill [et al.] // Am. J. Transplant. - 2008. - Vol. 8, № 2. - P. 324-331.

104. Lesage, J. Donor-specific antibodies, C4d and their relationship with the prognosis of transplant glomerulopathy / J. Lesage, R. Noel, I. Lapointe [et al.] // Transplantation. - 2015. - Vol. 99, № 1. - P. 69-76.

105. Levey, A.S. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group / A. S. Levey, J. P. Bosch, J. B. Lewis [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1999.

- Vol. 130, № 6. - P. 461-470.

106. Lim, W. H. Peak panel reactive antibody, cancer, graft, and patient outcomes in kidney transplant recipients / W. H. Lim, J. R. Chapman, G. Wong // Transplantation.

- 2015. - Vol. 99, № 5. - P. 1043-1050.

107. Lionaki, S. Incidence and clinical significance of de novo donor specific antibodies after kidney transplantation [Электронный ресурс] / S. Lionaki, K. Panagiotellis, A. Iniotaki [et al.] // Clin. Dev. Immunol. - 2013. - Режим доступа: http://www.hindawi.com/journals/jir/2013/849835

108. Lloveras, J. A paired survival analysis comparing hemodialysis and kidney transplantation from deceased elderly donors older than 65 years / J. Lloveras, E. Arcos, J. Comas [et al.] // Transplantation. - 2015. - Vol. 99, № 5. - P. 991-996.

109. Loupy, A. Complement-binding anti-HLA antibodies and kidney-allograft survival / A. Loupy, C. Lefaucheur, D. Vernerey [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2013. — Vol.369, № 13.-P. 1215-1226.

110. Loupy, A. Outcome of subclinical antibody-mediated rejection in kidney transplant recipients with preformed donor-specific antibodies / A. Loupy, C. Suberbielle-Boissel, G. S. Hill [et al.] // Am. J. Transplant. - 2009. - Vol. 9, № 11. - P. 2561-2570.

111. Loupy, A. Significance of C4d Banff scores in early protocol biopsies of kidney transplant recipients with preformed donor-specific antibodies (DSA) / A. Loupy, G. S. Hill, C. Suberbielle [et al.] // Am. J. Transplant. 2011. - Vol. 11, № 1. - P. 56-65.

112. Loupy, A. Subclinical rejection phenotypes at 1 year post-transplant and outcome of kidney allografts / A. Loupy, D. Vernerey, C. Tinel [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. -2015.-Vol. 26, №7.-P. 1721-1731.

113. Lucia, M. Preformed circulating HLA-specific memory В cells predict high risk of humoral rejection in kidney transplantation [Электронный ресурс] / M. Lucia, S. Luque, E. Crespo [et al.] // Kidney Int. - 2015. - Режим доступа: http://wAvw.nature.com/ki/joumal/vaop/ncurreniyfull/ki2015205a.html

114. Magil, A. B. Infiltrating cell types in transplant glomerulitis: relationship to peritubular capillary C4d deposition / A. B. Magil // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - Vol. 45, №6.-P. 1084-1089.

115. Malheiro, J. Analysis of preformed donor-specific anti-HLA antibodies characteristics for prediction of antibody-mediated rejection in kidney transplantation / J. Malheiro, S. Tafulo, L. Dias [et al.] // Transpl. Immunol. - 2015. - Vol. 32, № 2. -P. 66-71.

116. Malheiro, J. Posttransplant allosensitization in low immunological risk kidney and kidney-pancreas graft recipients [Электронный ресурс]/ J. Malheiro, S. Tafulo, L.

Dias [et al.] // Biomed. Res. Int.- 2014. - Режим доступа: http ://www.hindawi.com/j ournals/bmri/2014/43 8945.

117. Marcén, R. Immunosuppressive drugs in kidney transplantation: impact on patient survival, and incidence of cardiovascular disease, malignancy and infection / R. Marcén // Drugs. - 2009. - Vol. 69, № 16. - 2227-2243.

118. Marfo, K. Pretransplant immunologic risk assessment of kidney transplant recipients with donor-specific anti-human leukocyte antigen antibodies / K. Marfo, M. Ajaimy, A. Colovai [et al.] // Transplantation. - 2014. - Vol. 98, № 10. - P. 1082- 1088.

119. Marqués, G. G. Evolution of the renal function is a better predictor of long-term survival than serum creatinine / G. G. Marqués, P. E. Goenaga, F. J. Royo [et al.] // Transplant. Proc. - 2005. - Vol. 37, № 9. - P. 3701-3704.

120. Matas, A. J. Kidney transplant recipients with 10 years of graft function: what happens next? / A. J. Matas, К. J. Gillingham, A. Humar [et al.] // Am. J. Transplant. -2008.-Vol. 8, № 11.-P. 2410-2419.

121. Matignon, M. Concurrent acute cellular rejection is an independent risk factor for renal allograft failure in patients with C4d-positive antibody-mediated rejection / M. Matignon, T. Muthukumar, S. V. Seshan [et al.] // Transplantation. - 2012. - Vol. 94, №6.-P. 603-611.

122. Mauiyyedi, S. Acute humoral rejection in kidney transplantation: II. Morphology, immunopathology, and pathologic classification / S. Mauiyyedi, M. Crespo, A. B. Collins [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - Vol. 13, № 3. - P. 779787.

123. McCaughan, J. A. The clinical course of kidney transplant recipients after 20 years of graft function / J. A. McCaughan, A. E. Courtney // Am. J. Transplant. - 2015. -Vol. 15, №3-P. 734-740.

124. Messias, N. С. Cohort study of the prognostic significance of acute transplant glomerulitis in acutely rejecting renal allografts / N. C. Messias, J. A. Eustace, A. A. Zachary [et al.] // Transplantation. - 2010. - Vol. 72, № 4. - P. 655-660.

125. Meng, H. L. Impact of human leukocyte antigen matching and recipients' panel reactive antibodies on two-year outcome in presensitized renal allograft recipients / H. L. Meng, X. B. Jin, X. T. Li [et al.] // Chin. Med. J. (Engl). - 2009. - Vol. 122, № 4. -P. 420-426.

126. Ming, Y. Acute antibody-mediated rejection in presence of MICA-DSA and successful renal re-Transplant with negative-MICA virtual crossmatch [Электронный ресурс] / Y. Ming, J. Hu, Q. Luo [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol.' 10, № 5. - Режим доступа: http://journals.plos.org/plosone/article?id= 10.1371 /journal.pone.0127861

127. Mizutani, K. HLA mismatches and PRA in kidney retransplants / K. Mizutani // Clin. Transpl. - 2007. - P. 19-27.

128. Mohan, S. Donor-specific antibodies adversely affect kidney allograft outcomes / S. Mohan, A. Palanisamy, D. Tsapepas [et al.] // Am. Soc. Nephrol. - 2012. - Vol. 23, № 12.-2061-2071.

129. Montgomery, J. R. Outcomes of ABO-incompatible kidney transplantation in the United States / J. R. Montgomery, J. C. Berger, D. S. Warren [et al.] // Transplantation. - 2012. - Vol. 93, № 6. - P. 603-609.

130. Morales, J.M. Renal transplantation in the modern immunosuppressive era in Spain: four-year results from a multicenter database focus on post-transplant cardiovascular disease / J. M. Morales, R. Marcén, A. Andrés [et al.] // Kidney Int-2008. - Vol. Ill, supplement. - P. S94-99.

131. Morales, J. M. Risk factors for graft loss and mortality after renal transplantation according to recipient age: a prospective multicentre study / J. M. Morales, R. Marcén,

D. del Castillo [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2012. - Vol. 27, supplement № 4 -P. iv 39-46.

132. Morath, C. Clinical relevance of HLA antibody monitoring after kidney transplantation [Электронный доступ] / С. Morath, G. Opelz, M. Zeier [et al.] // J. Immunol. Res. - 2014. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4211317.

133. Morath, С. Kidney transplantation for high-risk sensitized patients - the "Heidelberg algorithm" / C. Morath, G. Opelz, M. Zeier [et al.] // Transplant. Proc. -2011.-Vol. 43, №3.-P. 801-804.

134. Moroni, G. The impact of recurrence of primary glomerulonephritis on renal allograft outcome / G. Moroni, S. Longhi, S. Quaglini [et al.] // Clin. Transplant. -2014. - Vol. 28, № 3. - P. 368-376.

___ th

135. Morris, P.J. Kidney Transplantation: principles and practice, 6 ed. / P.J.Morris,

S.J.Knechtle - United States of America: Saunders Elsevier, 2008. - P. 9-23.

136. Muller, W. A. Leukocyte-endothelial cell interactions in the inflammatory response / W. A. Muller // Lab. Invest. - 2002. - Vol. 82, № 5. - P. 521-533.

137. Mytilineos, J. Clinical relevance of HLA-DPB locus matching for cadaver kidney retransplants: a report of the Collaborative Transplant Study / J. Mytilineos, A. Deufel, G. Opelz // Transplantation. - 1997. - Vol. 63, № 9. - P. 1351-1354.

138. Naesens, M. The histology of kidney transplant failure: a long-term follow-up study / M. Naesens, D. R. Kuypers, K. De Vusser [et al.] // Transplantation. - 2014. -Vol. 98, №4.-P. 427-435.

139. Nankivell, B.J. Rejection of the kidney allograft / B.J. Nankivell, S.I. Alexander // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, № 15. - P. 1451-1462.

140. Nascimento, E. Kidney transplantation: evaluation and clinical outcome of 237 recipients at low, medium, high, or strong immunological risk of rejection / E.

Nascimento, R. A. Fabreti de Oliveira, M. D. Maciel [et al.] // Transplant. Proc. - 2014. -Vol. 46, № l.-P. 101-107.

141. Noel, C. Daclizumab versus antithymocyte globulin in high-immunological-risk renal transplant recipients / C. Noel, D. Abramowicz, D. Durand [et al.] // JASN. -

2009.-Vol. 20, №6.-P. 1385-1392.

142. Opelz, G. Association of HLA mismatch with death with a functioning graft after kidney transplantation: a collaborative transplant study report / G. Opelz, B. Dohler // Am. J. Transplant. -2012. - Vol. 12, № 11. - P. 3031-3038.

143. Opelz, G. The collaborative transplant study registry / G. Opelz, B. Dohler, A. Ruhenstroth [et al.] // Transplant. Rev. (Orlando). - 2013. - Vol. 27, № 2. - P. 43-45.

144. Orandi, B. J. Quantifying renal allograft loss following early antibody-mediated rejection / B. J. Orandi, E. H. Chow, A. Hsu [et al.] // Am. J. Transplant. - 2015. - Vol. 15, №2.-P. 489-498.

145. 2010 OPTN/SRTR annual report [Электронный ресурс] / Organ Procurement and Transplantation Network / US Scientific Registry of Transplant Recipients // -

2010. - Режим доступа: http://srtr.transplant.hrsa.gov/annual_reports/ 2010/pdf/01 _kidney_ 11 .pdf

146. Pallardo, M. Acute rejection and late renal transplant failure: risk factors and prognosis / M. Pallardo, C. A. Sancho, P. L. Capdevila [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2004. - Vol. 19, supplement № 3. - P. iii 38-42.

147. Papadimitriou, J.C. Glomerular inflammation in renal allografts biopsies after the first year: cell types and relationship with antibody-mediated rejection and graft outcome / J. C. Papadimitriou, С. B. Drachenberg, R. Munivenkatappa [et al.] // Transplantation. -2010. - Vol. 90, № 12. - P. 1478-1485.

148. Pascual, J. Antibody-mediated rejection of the kidney after simultaneous pancreas-kidney transplantation / J. Pascual, M. D. Samaniego, J. R. Torrealba [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol. 19, № 4. - P. 812-824.

149. Pelletier, R. P. Clinical significance of МНС-reactive alloantibodies that develop after kidney or kidney-pancreas transplantation / R. P. Pelletier, P. K. Hennessy, P. W. Adams [et al.] // Am. J. Transplant. - 2002. - Vol. 2, № 2. - P. 134-141.

150. Petra, H. Molecular profiling of acute and chronic rejections of renal allografts [Электронный ресурс]/ H. Petra, H. Eva, В. Irena [et al.] // Clin. Dev. Immunol. -2013. - Режим доступа: http://www.hindawi.com/journals/jir/2013/509259

151. Piotti, G. Vascular endothelium as a target of immune response in renal transplant rejection [Электронный ресурс] / G. Piotti, A. Palmisano, U. Maggiore [et al.] // Front. Immunol. - 2014. - Режим доступа: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2014.00505/full

152. Pruthi, R. UK Renal Registry 15th annual report: Chapter 3 demographic and biochemistry profile of kidney transplant recipients in the UK in 2011: national and centre-specific analyses / R. Pruthi, A. Casula, I. MacPhee // Nephron Clin. Pract. -2013. - Vol. 123, supplement № 1. - P. 55-80.

153. Quiroga, I. Major effects of delayed graft function and cold ischaemia time on renal allograft survival / I. Quiroga, P. McShane, D.D. Koo [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - Vol. 21, № 6. - P. 1689-1696.

154. Racusen, L. C. Antibody-mediated rejection criteria - an addition to the Banff 97 classification of renal allograft rejection / L. C. Racusen, R. B. Colvin, K. Solez [et al.] // Am. J. Transplant. - 2003. - Vol. 3, № 6. - P. 708-714.

155. Racusen, L. C. Peritubular capillaritis in the renal allograft takes center stage / L. C. Racusen, S. M. Bagnasco // Kidney Int. - 2015. - Vol.88, № 2. - P. 218-220.

156. Racusen, L. С. The Banff 97 working classification of renal allograft pathology / L. C. Racusen, K. Solez, R. B. Colvin [et al.] // Kidney Int. - 1999. - Vol. 55, № 2. - P. 713-723.

157. Raess, M. Donor-specific anti-HLA antibodies detected by Luminex: predictive for short-term but not long-term survival after heart transplantation / M. Raess, G. Fröhlich, M. Roos [et al.] // Transpl. Int. - 2013. - Vol. 26, № 11. - P. 1097-1107.

158. Remport, A. Better understanding of transplant glomerulopathy secondary to chronic antibody-mediated rejection [Электронный ресурс]/ A. Remport, B. Ivanyi, Z. Mathe [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2014. - [First published online]: pii gfu371. - Режим доступа: http://ndt.oxfordjournals.org/content/early/2014/12/03/ ndt.gfu371 .full.pdf+html

159. Robinson, J. The IMGT/HLA database / J. Robinson, M.J. Waller, S.C. Fail [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2009. - Vol. 37, Database issue. - P. D 1013-1017.

160. Robinson, J. The IPD and IMGT/HLA database: allele variant databases / J. Robinson, J. A. Halliwell, J. D. Hayhurst [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2015. - Vol. 43, Database issue. - P. D423-431.

161. Salazar, I. D. Reassessing the significance of intimal arteritis in kidney transplant biopsy specimens [Электронный ресурс] /1. D. Salazar, M. M. Lopez, J. Chang [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2015. - Режим доступа: http://jasn.asnjournals.org/content/early/2015/04/27/ASN.2014111064.1ong

162. Salvadori, M. Renal transplant allocation criteria, desensitization strategies and immunosuppressive therapy in retransplant renal patients / M. Salvadori, E. Bertoni // J. Nephrol. - 2002. - Vol. 25, № 6. - P. 890-899.

163. Sänchez-Zapardiel, E. Harmful effect of preformed anti-MICA antibodies on renal allograft evolution in early posttransplantation period / E. Sänchez-Zapardiel, M.

J. Castro-Pañete, M. Castillo-Rama [et al.] // Transplantation. - 2013. - Vol. 16, № 1. -P.70-78.

164. Sautner, T. Immunological risk factors are solely responsible for primary nonfunction of renal allografts / T. Sautner, T. Gruenberger, M. Barlan [et al.] // Transpl. Int. - 1994. - Vol. 7, supplement № 1. - P. 294-297.

165. Scantlebury, V. Effect of HLA mismatch in African-Americans / V. Scantlebury, D. Gjertson, M. Eliasziw [et al.] // Transplantation. - 1998. - Vol. 65, №4. - P. 586588.

166. Schinstock, C. A. New insights regarding chronic antibody-mediated rejection and its progression to transplant glomerulopathy / C. A. Schinstock, M. Stegall, F. Cosio // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2014. - Vol. 23, № 6. - P. 611-618.

167. Schnitzler, M. A. Use of 12-month renal function and baseline clinical factors to predict long-term graft survival: application to BENEFIT and BENEFIT-EXT trials / M. A. Schnitzler, K. L. Lentine, D. Axelrod [et al.] // Transplantation. - 2012. - Vol. 93, №2.-P. 172-181.

168. Schweer, T. High impact of rejection therapy on the incidence of post-transplant diabetes mellitus after kidney transplantation / T. Schweer, W. Gwinner, I. Scheffner [et al.] // Clin. Transplant. -2014. - Vol. 28, № 4. - P. 512-519.

169. Sellarás, J. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence / J. Sellares, D. G. de Freitas, M. Mengel [et al.] // Am. J. Transplant. - 2012. - Vol. 12, № 2. - P. 388-399.

170. Shimizu, T. Clinical and pathological analysis of transplant glomerulopathy cases / T. Shimizu, T. Tanabe, H. Shirakawa [et al.] // Clin. Transplant. - 2012. - Vol. 19, № l.-P. 21-26.

171. Sis, B. A new diagnostic algorithm for antibody-mediated microcirculation inflammation in kidney transplants / B. Sis, G. S. Jhangri, J. Riopel [et al.] // Am. J. Transplant.-2012.-Vol. 12, №5.-P. 1168-1179.

172. Sis, B. Isolated endarteritis and kidney transplant survival: a multicenter collaborative study / B. Sis, S. M. Bagnasco, L. D. Cornell [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2015. - Vol. 26, № 5. - P. 1216-1227.

173. Smith, R. N. Four stages and lack of stable accommodation in chronic alloantibody-mediated renal allograft rejection in Cynomolgus monkeys / R. N. Smith, T. Kawai, S. Boskovic [et al.] // Am. J. Transplant. - 2008. - Vol. 8, № 8. - P. 16621672.

174. Snanoudj, R. Peripheral B-cell phenotype and BAFF levels are associated with HLA immunization in patients awaiting kidney transplantation / R. Snanoudj, S. Candon, D. L. Roelen [ et al.] // Transplantation - 2014. - Vol. 97, № 9. - P. 917-924.

175. Solez, K. Banff'05 Meeting Report: differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy ('CAN') / K. Solez, R. B. Colvin, L. C. Racusen [et al.] // Am. J. Transplant. - 2007. - Vol. 7, № 3. - P. 518-526.

176. Solez, K. Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions / K. Solez, R. B. Colvin, L. C. Racusen [et al.] // Am. J. Transplant. - 2008. -Vol. 8, №4.-P. 753-760.

177. de Souza, P. S. Dynamics of anti-human leukocyte antigen antibodies after renal transplantation and their impact on graft outcome / P. S. de Souza, E. David-Neto, N. Panajotopolous [et al.] // Clin. Transplant. - 2014. - Vol. 28, № 11. - P. 1234-1243.

178. Special Issue: KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients/ Am. J. Transplant. - 2009. - Vol. 9, supplement № 3. - P. S1-S155

179. Stegall, M.D. The role of complement in antibody-mediated rejection in kidney transplantation / M. D. Stegall, M. F. Chedid, L. D. Cornell // Nat. Rev. Nephrol. -2012. - Vol. 8, № 11. - P. 670-678.

180. Süsal, C. Association of kidney graft loss with de novo produced donor-specific and non-donor-specific FILA antibodies detected by single antigen testing / C. Süsal, D. Wettstein, B. Dohler [et al.] // Transplantation - 2015. - Vol. 99, № 9. - P. 1976-1980.

181. Süsal, C. Presensitized kidney graft recipients with HLA class I and II antibodies are at increased risk for graft failure: a Collaborative Transplant Study report / C. Süsal, B. Dohler, G. Opelz // Hum. Immunol. - 2009. - Vol. 70, № 8. - P. 569-573.

182. Tait, B. D. Consensus guidelines on the testing and clinical management issues associated with HLA and non-HLAantibodies in transplantation / B. D. Tait, C. Süsal, H. M. Gebel [et al.] // Transplantation. - 2013. - Vol. 95, № 1. - P. 19-47.

183. Tang, A. H. Accommodation of grafts: implications for health and disease / A. H. Tang, J. L. Piatt // Hum. Immunol. - 2007. - Vol.68, № 8. - P. 645-651.

184. Tang, M. Y. Strength of donor-specific antibodies with the use of Luminex single-antigen beads is a reliable predictor of acute rejection in living-relative kidney recipients / M. Y. Tang, Q. H. Wang, J. Wang [et al.] // Transplant. Proc. - 2015. - Vol. 47, №2.-P. 309-312.

185. Taniguchi, M. Higher risk of kidney graft failure in the presence of anti-angiotensin II type-1 receptor antibodies / M. Taniguchi, L. M. Rebellato, J. Cai [et al.] // Am. J. Transplant. - 2013. - Vol.13, № 10. - P. 2577-2589.

186. Terasaki, P. I. Humoral theory of transplantation / P. I. Terasaki // Am. J. Transplant. - 2003. - Vol. 3, № 6. - P. 665-673.

187. Tinckam, K. J. Glomerular monocytes predict worse outcomes after acute renal allograft rejection independent of C4d status / K. J. Tinckam, O. Djurdjev, A. B. Magil //Kidney Int.-2005.-Vol. 68, №4.-P. 1866-1874.

188. Tonelli, M. Systematic review: kidney transplantation compared with dialysis in clinically relevant outcomes / M. Tonelli, N. Wiebe, G. Knoll [et al.] // Am. J. Transplant. - 2011. - Vol. 11, № 10. - P. 2093-2109.

189. Torres, I. B. Comparing transplant glomerulopathy in the absence of C4d deposition and donor-specific antibodies to chronic antibody-mediated rejection / I. B. Torres, M. Salcedo, F. Moreso [et al.] // Clin. Transplant. - 2014. - Vol. 28, № ю. - P. 1148-1154.

190. Tran, Т. H. Deleterious impact of mismatching for human leukocyte antigen-C in presensitized recipients of kidney transplants / Т. H. Tran, B. Dohler, A. Heinold [et al.] // Transplantation. - 2011. - Vol. 92, № 4. - P. 419-425.

191. Traynor, C. Twenty-year survivors of kidney transplantation / C. Traynor, A. Jenkinson, Y. Williams [et al.] // Am. J. Transplant. - 2012. - Vol. 12, № 12 - P. 3289 -3295.

192. Tsapepas, D. S. Preformed donor-specific antibodies and risk of antibody-mediated rejection in repeat renal transplantation / D. S. Tsapepas, R. Vasilescu, B. Tanriover [et al.] // Transplantation. - 2014. - Vol. 97, № 6. - P. 642-647.

193. Tsuji, T. Microvascular inflammation in early protocol biopsies of renal allografts in cases of chronic active antibody-mediated rejection / T. Tsuji, M. Yanai, H. Itami [et al.] // Nephrology (Carlton). - 2015. - Vol. 20, supplement № 2. - P. 26-30.

194. Valenzuela, N. M. Antibodies in transplantation: the effects of HLA and non-HLA antibody binding and mechanisms of injury [Электронный ресурс] / N. M. Valenzuela, E. F. Reed // Methods Mol. Biol.- 2013. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3879955/pdf/nihms541002.pdf

195. Verghese, P. The impact of C4d and microvascular inflammation before we knew them / P. Verghese, T. Dunn, B. Najafian [et al.] // Clin. Transplant. - 2013. - Vol. 27, № 3. - P. 388-396.

196. Viglietti, D. Kidney graft dysfunction in simultaneous pancreas-kidney recipients after pancreas failure: analysis of early and late protocol biopsies / D. Viglietti, T. Serrato, I. Abboud [et al.] // Clin. Transplant. - 2013. - Vol. 27, № 3. - P. E249-255.

197. Vogelzang, J. L. Mortality from infections and malignancies in patients treated with renal replacement therapy: data from the ERA-EDTA registry / J. L. Vogelzang, K. J. van Stralen, M. Noordzij [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. -2015. - Vol. 30, №6. -P. 1028-1037.

198. Voiculescu, A. Kidney transplantation from related and unrelated living donors in a single German centre / A. Voiculescu, K. Ivens, G.R. Hetzel [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2003. - Vol. 18, № 2. - P. 418-425.

199. Wiebe, C. Evolution and clinical pathologic correlations of de novo donor-specific HLA antibody post kidney transplant / C. Wiebe, I. W. Gibson, T. D. Blydt-Hansen [et al.] // Am. J. Transplant. - 2012. - Vol. 12, № 5. - P. 1157-1167.

200. Wiebe, C. Rates and Determinants of Progression to Graft Failure in Kidney Allograft Recipients With De Novo Donor-Specific Antibody [Электронный ресурс] / С. Wiebe, I. W. Gibson, T. D. Blydt-Hansen [et al.] // Am. J. Transplant. - 2015. -Режим доступа: http://onlinelibrary.wiley.eom/doi/10.l 111/ajt. 13347/pdf.

201. William, E. P. Fundamental immunology, 6th ed. / E. P. William - United States of America: Lippincott Williams & Wilkins, Wolters Kluwer business. - 2008. - P. 1426-1488.

202. Willicombe, M. Acute cellular rejection: impact of donor-specific antibodies and C4d / M. Willicombe, C. Roufosse, P. Brookes [et al.] // Transplantation. - 2014. - Vol. 97, № 4. - P.433-439.

203. Willicombe, M. Antibody-mediated rejection after alemtuzumab induction: incidence, risk factors, and predictors of poor outcome / M. Willicombe, C. Roufosse, P. Brookes [et al.] // Transplantation. - 2011. - Vol. 92, № 2. - P. 176-182.

204. Wissing, К. M. HLA mismatches remain risk factors for acute kidney allograft rejection in patients receiving quadruple immunosuppression with anti-interleukin-2 receptor antibodies / К. M. Wissing, G. Fomegne, N. Broeders [et al.] // Transplantation. - 2008. - Vol. 85, № 3. - P. 411-416.

205. Wood, K. J. Mechanisms of rejection: current perspectives / K. J. Wood, R. Goto // Transplantation. - 2012. - Vol. 93, № 1. - P. 1-10.

206. Wu, W. K. Delayed graft function and the risk of acute rejection in the modern era of kidney transplantation [Электронный ресурс]/ W. К. Wu, О. Famure, Y. Li [et al.] // Kidney Int. - 2015. - Режим доступа: http://www.nature.com/ki/joumal/vaop/ncurrent/full/ki2015190a.html.

207. Wu, К. Designation of T-cell-mediated rejection type lb and Ha reflects the type of rejection rather than the severity in the Banff classification / K. Wu, K. Budde, D., B. Rudolph [et al.] // Exp. Clin. Transplant. - 2014. - Vol. 12, № 5. - P. 415-423.

208. Wu, K. The severity of acute cellular rejection defined by Banff classification is associated with kidney allograft outcomes / K. Wu, K. Budde, H. Lu [et al.] // Transplantation. - 2014. - Vol. 97, № 11. - P. 1146-1154.

209. Yoo, P. S. Clinical outcomes among renal transplant recipients with pre-transplant weakly reactive donor-specific antibodies / P. S. Yoo, A. Bonnel, M. Kamoun [et al.] // Clin. Transplant.-2014.-Vol. 28, № 1. - P. 127-133.