Диагностическая значимость цитокинов в мониторинге осложнений при трансплантации почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Федоренко Татьяна Владимировна

• Федоренко Татьяна Владимировна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Федоренко Татьяна Владимировна

Введение

Глава 1. Современные представления о механизмах отторжения аллогенной почки и методах его диагностики (Обзор литературы)

1.1. Трансплантация - как современный метод лечения терминальной стадии хронической болезни почек

1.2. Иммунологические механизмы отторжения трансплантируемых солидных органов

1.3. Лабораторные критерии диагностики отторжения почки

1.4. Диагностическая роль цитокинов в реакциях отторжения трансплантата ... 31 Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объект исследования

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы иммунологических исследований

2.3.1. Определение в плазме концентрации цитокиновых биомаркеров

2.3.2. Анализ и идентификация HLA-антител

2.3.3. HLA-генотипирование реципиентов и доноров для трансплантации солидных органов

2.4. Оценка перекрестной совместимости с помощью теста комплемент-зависимой цитототоксичности (CDC)

2.5. Статистический анализ данных

Глава 3. Изучение предикторной роли цитокинов в мониторинге посттрансплантационных осложнений

3.1. Оценка ассоциации предоперационного уровня про- и противовоспалительных интерлейкинов с выработкой ИЬА-антител и развитием отторжения почки после трансплантации

3.2. Оценка ассоциации предоперационного уровня факторов роста с выработкой ИЬЛ-антител и развитием отторжения почки после трансплантации

3.3. Оценка ассоциации предоперационного уровня хемокинов с выработкой ИЬЛ-антител и развитием отторжения почки после трансплантации

3.4. Оценка ассоциации предоперационного уровня интерферонов с выработкой ИЬЛ-антител и развитием отторжения почки после трансплантации

3.5. Оценка ассоциации предоперационного уровня факторов некроза опухоли с выработкой ИЬА-антител и развитием отторжения почки после трансплантации

Резюме

Глава 4. Диагностическая роль цитокинов в посттрансплантационном мониторинге осложнений

4.1. Оценка динамики про- и противовоспалительных интерлейкинов в различные сроки после трансплантации, ассоциированных с осложненным и не осложненным течением посттрансплантационного периода

4.2. Оценка динамики факторов роста в различные сроки после трансплантации, ассоциированных с осложненным и не осложненным течением посттрансплантационного периода

4.3. Оценка динамики хемокинов в различные сроки после трансплантации, ассоциированных с осложненным и не осложненным течением посттрансплантационного периода

4.4. Оценка динамики интерферонов в различные сроки после трансплантации, ассоциированных с осложненным и не осложненным течением посттрансплантационного периода

4.5. Оценка динамики факторов некроза опухоли в различные сроки после трансплантации, ассоциированных с осложненным и не осложненным течением

посттрансплантационного периода

Резюме

Заключение

Перспективы дальнейшей разработки темы

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая значимость цитокинов в мониторинге осложнений при трансплантации почки»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Трансплантация почки является методом выбора терапии для большинства пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. В настоящее время накоплен опыт по трансплантации органов, созданы фармакологические препараты для проведения эффективной иммуносупрессивной терапии, совершенствуются схемы и методы иммуносупрессии. Однако, несмотря на прогресс, достигнутый в области иммуносупрессии, отторжение трансплантата остается основной причиной заболеваемости пациентов после трансплантации почки, поскольку острое отторжение увеличивает риск развития хронической нефропатии аллотрансплантата [92], а отдаленные результаты лечения не являются оптимальными и мало изменились за последние несколько десятилетий [136].

Клиническое течение посттрансплантационного периода у разных людей значительно различается, что обуславливает развитие различной степени тяжести и выраженности осложнений, существенно влияющих на качество жизни пациента, что, в свою очередь, требует тщательного клинико-лабораторного контроля указанного периода. Несмотря на значительное снижение частоты острого отторжения трансплантата почки за счет внедрения более эффективных и мощных иммуносупрессивных препаратов в последние три десятилетия, недостаточность объективных неинвазивных предикторов острого отторжения затрудняет оптимизацию антирецидивной терапии. Между тем, изменения клинико-биохимических показателей не являются ранними и специфическими маркерами воспаления, а пункционная тонкоигольная биопсия, считающаяся в настоящее время «золотым стандартом», в силу своей инвазивности может привести к осложнениям инфекционно-воспалительного характера. К тому же, не исключены расхождения гистологической картины с клинико-лабораторными данными [2, 18]. В этой связи с поиск неинвазивных молекулярных маркеров

иммунологического конфликта является приоритетным направлением в трансплантационной иммунологии с 80-х годов ХХ века [119]. Иммунологическая реакция на донорский орган включает целый комплекс последовательных клеточных и молекулярных процессов, которые суммарно обуславливают клиническую картину отторжения [7].

Известно, что наиболее значительные изменения в иммунной системе реципиента происходят в первые 2-3 недели после трансплантации [161], в течение которых иммунный ответ на аллоантигены значительно превышает таковой на антигены микроорганизмов. Это обуславливает актуальность изучения гуморальных факторов иммунитета в различные сроки после трансплантации, включая самые ранние, что важно для определения этапов формирования посттрансплантационного иммунитета, развития процессов отторжения или иммунного ответа на присоединившуюся инфекцию, и способствовать ранней малоинвазивной диагностике и проведению дифференциальной диагностики осложнений различной природы.

Известно, что после изъятия из тела донора и пересадки реципиенту, трансплантат неизбежно испытывает негативное влияние таких факторов, как ишемия и реперфузия, следствием чего становится активация разнообразных генов, особенно, генов цитокинов [21], играющих важную роль как в местных, так и в системных иммунных процессах донора и реципиента [24]. В связи с этим, в научной литературе появились работы, свидетельствующие о диагностической значимости некоторых цитокинов при трансплантации аллогенных органов. В частности, высказывается предположение, что повышенные уровни растворимого рецептора sCD30 до и после трансплантации коррелируют с увеличением частоты отторжения [203] и ухудшения прогноза трансплантации почки [169, 71]. Существует историческая гипотеза, предполагающая, что переход с ТЫ на ^2 тип иммунного ответа способствует выживанию аллотрансплантата и облегчает толерантность [102, 194]. Ряд других работ свидетельствует о том, что при развитии острого отторжения почечного трансплантата повышен уровень ГЬ-10 и ^^гамма по сравнению со стабильными пациентами, в то время как в период до

трансплантации различий между содержанием цитокинов в группах обследуемых не было [114]. Между тем имеются данные, указывающие на возможность использования некоторых цитокинов в качестве предикторов острого отторжения: показано, что накануне трансплантации в крови у пациентов с развившимся впоследствии острым отторжением достоверно повышен уровень хемокина CXCL9 в крови [182].

Интерес также представляет анализ цитокинов, продуцируемых основными регуляторными Т-хелперами Th1 и Th2 [210]. Кроме того, экспериментально доказана способность IL-33 повышать выживание сердечного аллотрансплантата путем переключения синтеза цитокинов Th1 на Th2 [227]. Учитывая известную способность цитокинов регулировать деструкцию тканей при воспалении посредством активации нейтрофильных лейкоцитов [55], можно судить об их участии в патогенезе не только острого, но и хронического отторжения [115].

С другой стороны, существует мнение, что в определении судьбы трансплантированного органа важную роль играют анти-донорские антитела, являющиеся причиной 60% функциональной несостоятельности трансплантата и традиционно рассматриваемых как антитела, направленные против донорских антигенов HLA [151]. Известно также, что в посттрансплантационных осложнениях отрицательную роль играют и другие антитела: анти-эндотелиальные [238], антитела против рецепторов 1 типа к ангиотензину II [75, 60] а так же против А-рецепторов к эндотелину-1 [33]. Кроме того, существовавшее ранее мнение о патогенетической значимости только антител класса IgG сегодня оспорено, в частности, оказалось, что IgM также могут быть связаны с некоторыми неблагоприятными результатами трансплантации [198]. Уточнено также, что если ранее наличие предсуществующих патогенетически значимых антител являлось противопоказанием к трансплантации из-за их способности лизировать донорские лимфоциты при наличии белков системы комплемента [167], то в настоящее время появление антител de novo уже после трансплантации также может быть прогностически неблагоприятным признаком [69, 166]. В целом это расширяет представления о диагностической значимости

антител в прогнозе посттрансплантационных отторжений, и позволяет думать, что наличие как предсуществующих антител, так и антител, образовавшихся после трансплантации не является абсолютным признаком отторжения трансплантата, что в свою очередь обуславливает интерес к дальнейшему изучению данного вопроса и к поиску новых более надежных и ранних критериев посттрансплантационного отторжения.

Таким образом, исследования в области поиска ранних и малоинвазивных биомаркеров острого и хронического отторжения трансплантата почки ведутся весьма интенсивно. Особенно перспективны исследования, опирающиеся на понимание закономерностей иммунопатогенеза реакции отторжения трансплантата. Однако, при анализе научной литературы нами не были обнаружены работы, связанные со сравнительной оценкой диагностической роли острого отторжения аллотрансплантата, с наличием/отсутствием специфических HLA-антител реципиента и различных классов цитокинов (про - и противовоспалительных, хемокинов, ростовых факторов), произведенной до трансплантации донорской почки и в течение длительного посттрансплантационного периода, что и послужило основой для диссертационного исследования.

Цель исследования

Выявить патогенетическую значимость и диагностическую

информативность различных групп цитокинов, как предикторов острого

отторжения аллогенной почки и биомаркеров характера течения посттрансплантационного периода.

Задачи исследования

1. У реципиентов с хронической болезнью почек и с различными клиническими исходами трансплантации почки и наличием/отсутствием

антител к лейкоцитарным антигенам человека главного комплекса гистосовместимости определить содержание в плазме цитокинов различных групп (про- и противовоспалительных интерлейкинов, факторов роста, хемокинов, интерферонов и факторов некроза опухоли) за 6 часов до трансплантации аллогенной почки.

2. На основе анализа и систематизации полученных данных выявить цитокины - предикторы острого отторжения аллогенной почки, а также биомаркеры благоприятного посттрансплантационного периода.

3. Определить в периферической крови реципиентов с различными клиническими исходами трансплантации почки и наличием/отсутствием антител к лейкоцитарным антигенам человека содержание цитокинов различных групп (про- и противовоспалительных интерлейкинов, факторов роста, хемокинов, интерферонов и факторов некроза опухоли) в различные сроки посттрансплантационного периода (на 7 день, через 30, 90 и 180 дней).

4. На основе анализа и систематизации полученных данных выявить цитокины - посттрансплантационные биомаркеры осложненного и благоприятного посттрансплантационного периода и их связь с ранними предикторами острого отторжения.

5. Определить содержание цитокинов до и после трансплантации аллогенной почки как предикторы появления антител к лейкоцитарным антигенам человека главного комплекса гистосовместимости в посттрансплантационный период.

6. Расширить представление о патогенетической значимости различных групп цитокинов в реакциях острого отторжения трансплантата почки и разработать алгоритм диагностики острого отторжения трансплантата на основе пред- и посттрансплантационных цитокиновых биомаркеров.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания - наблюдение и анализ. Работа выполнена в дизайне проспективного и ретроспективного исследования с использованием молекулярно-генетических, иммунологических и статистических методов исследования. Для выполнения цели исследования, реализации поставленных задач исследования и обоснования основных положений были использованы теоретический анализ литературы, современные лабораторные методы исследования и методы статистической обработки данных. Объектом исследования были различные группы цитокинов периферической крови 58 взрослых пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) -реципиентов аллогенной почки диализного отделения «ГБУЗ НИИ-ККБ №1» г. Краснодара, которым была выполнена трансплантация за период с января 2015 года по август 2016 года. Концентрация цитокинов определялась до трансплантации и в различные сроки послеоперационного периода (на 7 день, через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев) - всего было проанализировано 310 образцов по 47 параметрам.

Методы исследования

1. Иммунологические:

- определение у реципиентов концентрации цитокиновых биомаркеров (интерлейкинов - 1Ь-1а, 1Ь-1Ь, 1Ь-1ЯЛ, , 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-6, 1Ь-7, 1Ь-9, 1Ь-10, 1Ь-12р70, 1Ь-13, 1Ь-15, 1Ь-17Л, 1Ь-18, 1Ь-21, 1Ь-22, 1Ь-23, 1Ь-27, 1Ь-31, 1Ь-33; 2) интерферонов - ГР^а, ^N-7; 3) факторов некроза опухоли -ЮТ-а, Т№-|3; 4) хемокинов - Ео1ахт-1, ОЯО-а, 1Ь-8(СХСЬ8), ГР-10, МСР-1, М1Р-1а, М1Р-1Р, МЮ, SDF-1а, RANTES; 5) факторов роста - ОМ-СБР, ШР-|3, ББ№, ЕОР, РОР-2, ИОР, ЬГР, РБОР-ББ, РЮР-1, БСР,

VEGF-A, VEGF-D) с использованием технологии xMAP на сформированной мультиплексной панели Simplex ProcartaPlex (eBioscience, США).

- анализ и идентификация HLA-антител у реципиентов при помощи набора реагентов LIFCODES LifeScreen Deluxe (Immucor Transplant Diagnostics, США) с применением проточного флуоресцентного анализатора Luminex (Luminex Corporation, США).

- тест комплементзависимой цитототоксичности (CDC) с визуальной оценкой цитотоксической реакции с помощью инвертированного микроскопа Axio Observer (Zeiss, Германия).

2. Молекулярно-генетические - HLA типирование реципиентов и доноров по локусам HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1 системы HLA для трансплантации солидных органов с использованием специфических праймеров SSP и SSO метода специфических зондов:

- выделение геномной ДНК пациентов из крови, взятой с антикоагулянтом на приборе автоматического выделения ДНК NorDiag Arrow (NorDiag, Норвегия);

- генотипирование методом SSO выполняли на реагентах LifeCodes HLA-SSO HLA-A, LifeCodes HLA-SSO HLA-B, LifeCodes HLA-SSO HLA-DRB1 низкого разрешения (Immucor, США), с детекцией результата на анализаторе Luminex 100/200 (Luminex Corporation, США);

- генотипирование методом SSP выполняли на реагентах OLERUP SSP HLA TYPING KIT низкого разрешения (Olerup, Швеция), с детекцией результата в агарозном геле.

3. Статистические:

- с использованием статистической программы «GraphPad Prism 6.0»;

- с использованием U-критерия Манна - Уитни (для сравнения групп пациентов по количественным показателям для малых выборок с ненормальным распределением);

- с использованием критерия корреляции Пирсона (для оценки связи между признаками);

- с использованием Т - критерия Уилкоксона (для оценки различий между измерениями одной и той же совокупности в разное время и в разных условиях);

- с использованием метода однофакторного дисперсионного анализа -ANOVA (для оценки несвязанных совокупностей более двух с ненормальным распределением - критерий Краскела-Уоллиса, с нормальным распределением - критерий Фридмана).

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Степень достоверности результатов определяется объемом фактического материала, использованием современных лабораторных методов исследования, адекватной статистической обработкой полученных результатов и соответствием поставленной цели решаемым задачам. Исследования выполнены на сертифицированном лабораторном оборудовании: проточном флуоресцентном анализаторе Luminex 100/200 (Luminex Corporation, США), инвертированном микроскопе Axio Observer (Zeiss, Германия); приборе автоматического выделения ДНК NorDiag Arrow (NorDiag, Норвегия); трансиллюминаторе EX-20M (Vilber Lourmat, Франция), камере для проведения электрофореза «SE-2» (Хеликон, Россия); амплификаторе (AplyBiosistems, США); сканирующем спектрофотометре Biowave DNA (Biochrom, Великобритания).

Обработка данных проведена с использованием пакетов прикладной статистической программы «Graph Pad Prism version 6.0» (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).

Все вышеперечисленное подтверждает достоверность полученных результатов.

Основные положения диссертации обсуждены на VIII Всероссийском съезде трансплантологов (27-29 июня, 2016, Москва); на XIV конференции иммунологов Урала с международным участием (28-29 августа, 2017, Челябинск); на Международной научно-практической конференции «Молекулярная

диагностика 2018» (27-28 сентября, 2018, Минск); на Объединенном иммунологическом форуме (24-29 июня, 2019, Новосибирск).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии во всех этапах выполнения диссертационной работы. Основная идея, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования проводились совместно с научным руководителем Колесниковой Натальей Владиславовной, доктором биологических наук, профессором кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС КубГМУ Минздрава России. Цель и задачи сформулированы совместно с научным руководителем. Дизайн исследования разработан диссертантом совместно с научным руководителем. Анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, фракционирование периферической крови, получение плазмы и проведение всех методов исследования проведен лично диссертантом. Проспективный анализ медицинских карт 58 реципиентов аллогенной почки диализного отделения «ГБУЗ НИИ-ККБ №1» г. Краснодара, которым была выполнена трансплантация за период с января 2015 года по август 2016 года, выполнен при участии и консультативной помощи научного руководителя доцента кафедры терапии №1 ФПК и ППС КубГМУ Минздрава России, руководителя краевого координационного центра органного донорства «НИИ-ККБ №1 им. проф. С.В. Очаповского» Министерства здравоохранения Краснодарского края, доктора медицинских наук Пашковой Ирины Анатольевны.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 4 статьи в рецензируемых научных журналах, из перечня рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации результатов кандидатских диссертаций,1 статья в журнале, индексируемом в международной цитатно-аналитической базе Scopus.

Положения, выносимые на защиту

1. Различные клинические исходы трансплантации почки, а также наличие/отсутствие антител к лейкоцитарным антигенам человека главного комплекса гистосовместимости сопровождаются изменениями ряда цитокинов на предтрансплантационном этапе (за 6 часов до трансплантации аллогенной почки). В качестве предикторов острого отторжения трансплантируемой почки можно использовать оцениваемые за 6 часов до трансплантации в плазме у реципиентов с хронической болезнью почек цитокины: интерлейкин 17A, интерлейкин 1RA, интерлейкин 33, моноцитарный хемоаттрактантный белок, эозинофильный хемотаксический белок, нейротрофический фактор роста. Биомаркерами благоприятного посттрансплантационного периода можно считать характер изменения за 6 часов до трансплантации интерлейкина 27, интерлейкина 7 и ингибирующего лейкоз фактора.

2. Определение плазменной концентрации цитокинов у реципиентов аллогенной почки в различные периоды после трансплантации позволяет проводить дополнительную оценку клинических исходов трансплантации аллогенной почки, связанных с дальнейшим развитием острого отторжения, выработкой антител к лейкоцитарным антигенам человека главного комплекса гистосовместимости, сроком наблюдения или для подтверждения благоприятного клинического исхода трансплантации.

3. Для диагностики вероятности появления антител к лейкоцитарным антигенам человека главного комплекса гистосовместимости после трансплантации целесообразно опредление предтрансплантационного повышения концентраций интерлейкина 1в, интерлейкина 18, интерлейкина 6, нейтрофилактивного белка, пептида, активирующего нейтрофилы, пептида, индуцирующего интерферон гамма, белка хронического воспаления и адгезии моноцитов на клетки эндотелия и тромбоцитарного фактора роста в установленных пределах, тогда как в

посттрансплантационный период их выявление связано с высоким уровнем содержания интерлейкина 12р70 и белка хронического воспаления и адгезии моноцитов на клетки эндотелия.

Научная новизна

1. Впервые доказана диагностическая значимость цитокинов плазмы реципиентов с хронической болезнью почек, оцениваемых за 6 часов до трансплантации аллогенной почки: достоверными предикторами острого отторжения аллотрансплантата почки является увеличение содержания 1Ь-17Л, ГЬ-33, ГЬ-1ЯЛ, ССЬ2 и снижение BDNF и ССЬ11, а биомаркерами благоприятного посттрансплантационного периода - низкий уровень содержания IL-27, ГЬ-7 и ЬГР.

2. Получены данные о возможности использования некоторых цитокинов плазмы реципиентов аллогенной почки в динамике посттрансплантационного периода (на 7 день, через 30 дней, через 90 дней и 180 дней) как биомаркеров осложненного течения посттрансплантационного периода (высокий уровень содержания ГЬ-17А, ГЬ-1ЯЛ, ГЬ-33, ЬГР, ССЬ2 и снижение концентрации BDNF и ССЬ11) и как критериев благополучного выживания аллотрансплантата (низкий уровень содержания ГЬ-6, выраженный дефицит ГЬ-17А и 1Ь-27, концентрация ГЬ-33 - в пределах нормы).

3. Впервые доказано, что диагностическими критериями образования ИЬЛ-антител у реципиентов аллогенной почки в посттрансплантационный период является достоверное повышение за 6 часов до трансплантации плазменной концентрации ГЬ-10, ГЬ-18, ГЬ-6, СХСЬ1, СХСЬ8, СХСЬ10, ССЬ5 и PDGF-BB в установленных пределах, тогда как в посттрансплантационный период выявление ИЬЛ-антител ассоциировано с высоким уровнем содержания ГЬ-12р70 и ССЬ5.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведенных исследований могут быть использованы для научно обоснованной оптимизации прогноза и диагностики посттрансплантационных осложнений при пересадке почки.

Оценка содержания различных классов цитокинов (про- и противовоспалительных интерлейкинов, хемокинов, факторов роста) на этапе перед трансплантацией и в динамике мониторирования послеоперационного периода (до 6 месяцев) позволяет уточнить их патогенетическую значимость в механизмах отторжения почечного трансплантата.

Полученные результаты о диагностической значимости цитокинов (Патент на изобретение №261637 «Способ прогнозирования риска отторжения почки до ее трансплантации» от 06.11.2018 года) могут быть использованы в практическом здравоохранении для прогноза острого отторжения трансплантируемой почки пациентам с ХБП.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС, клинической патофизиологии в лекционном цикле по фундаментальной и клинической иммунологии по теме «Трансплантационный иммунитет» ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России при проведении занятий; внедрены в практику работы клинико-диагностической лаборатории, нефрологического отделения №2 и в отделении анестезиологии и реанимации №7 «ГБУЗ НИИ-ККБ №1 им. проф. С.В. Очаповского».

Глава 1. Современные представления о механизмах отторжения аллогенной почки и методах его диагностики (Обзор литературы)

1.1 Трансплантация - как современный метод лечения терминальной стадии хронической болезни почек

В настоящее время трансплантация является наиболее оптимальным вариантом терапии пациентов с терминальной недостаточностью органов и если пересадка легких или сердца представляет собой единственный ее вариант, то трансплантация почки имеет многие преимущества перед диализом: большее улучшение качества жизни, более низкая смертность по сравнению с пациентами на диализе [95]. Однако на сегодняшний день потенциальная польза от трансплантации органов резко ограничена не только недостаточной доступностью донорских органов (трансплантатов), но и недостаточной их выживаемостью по сравнению с ожидаемой жизнью не трансплантированных органов [230]. Среди причин низкого периода полужизни трансплантированных органов сегодня выделяют как неиммунные (повреждения в результате ишемии\реперфузии) так и иммунологические причины [157]. С точки зрения иммунных причин долгое время единственной причиной считалось отторжение трансплантата в результате реакций клеточного иммунитета, однако научный прогресс в понимании тонких механизмов иммунологического отторжения не позволяет рассматривать иммунные клетки в качестве единственных участников данного процесса. Сегодня общепризнанно, что гуморальные иммунные факторы могут рассматриваться в качестве ключевых, определяющих конечную судьбу трансплантируемого органа [93].

Ежегодно в России выполняется около 6,4 трансплантаций почки на 1 млн. населения, при этом доминирует трансплантация трупной почки (80,4%). В «листе ожидания» трансплантации почки, на конец 2015 г., по данным регистра Российского трансплантологического общества, состояло 4167 потенциальных реципиента (это около 19,1% от общего числа пациентов, получающих

заместительную почечную терапию), а число реципиентов с функционирующим почечным трансплантатом достигло 8435 человек. В Краснодарском крае обеспеченность населения трансплантацией почки выше средней по России и составляет 68 больн./млн [15].

Острое отторжение трансплантируемой почки увеличивает риск развития хронической нефропатии и уменьшения периода полужизни трансплантата, то есть большое значение приобретает понятие долгосрочного выживания аллотрансплантата [92]. Недостаточная функция аллотрансплантата почки в первые недели после трансплантации обуславливает использование диализа, связанного с так называемой отсроченной функцией трансплантата, что также является еще одной важной клинической проблемой при трансплантации почки, увеличивая риск острого отторжения и потери трансплантата в течение 3 лет после трансплантации [224].

Первичная дисфункция трансплантата - это синдром, охватывающий широкий спектр от легкого до тяжелого повреждения органа, которое происходит в течение 72 часов после трансплантации. Кроме того, первичная дисфункция трансплантата (ПДТ) имеет значительное влияние на краткосрочные и долгосрочные результаты его выживаемости [205]. Патогенез первичной дисфункции трансплантата является сложным и зависит от донора, реципиента, технических факторов и различных комбинаций всего перечисленного. ПДТ развивается как воспалительный ответ, а также как комплекс иммунологических процессов [38]. Острое гуморальное отторжение составляет от 15% до 20% от отторжения трансплантата в течение первого года после трансплантации, несмотря на иммуносупрессивную терапию [141] и является одной из основных причин его ограниченной выживаемости, кроме того, острое отторжение представляет собой основной фактор риска развития хронического отторжения [146].

В последние годы уделяется большое внимание биохимическим, иммунологическим, молекулярно-генетическим исследованиям, благодаря

которым удалось получить представление о процессах, лежащих в основе повреждения трансплантата при отторжении.

1.2 Иммунологические механизмы отторжения трансплантируемых

солидных органов

Активация элементов иммунной системы может произойти на любом этапе трансплантации - быть следствием тканевой травмы, полученной во время извлечения органа, ишемии и реперфузии. По сути, клетки ткани и лейкоциты донорского органа, являются потенциально опасными для окружающих тканей в месте трансплантации и могут инициировать внутриклеточные сигнальные пути для мобилизации воспалительной и иммунной реакции. Попадая в организм реципиента и перфузируясь его кровью, трансплантат становится причиной и объектом иммунологической реакции со стороны врожденного и адаптивного иммунитета, которая включает комплекс последовательных клеточных и гуморальных процессов, обеспечивающих клиническую картину отторжения [7].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Федоренко Татьяна Владимировна, 2020 год

Список литературы

1. Алексеев, А.В. Современные биомаркеры острого повреждения почек / А.В. Алексеев, А.Ж. Гильманов, Р.С. Гатиятуллина, И.Г. Ракипов // Практическая медицина. - 2014. - № 3 (79). - С. 22-27.

2. Арзуманов, С.В. Иммунобиологические маркеры в диагностике отторжения трансплантированной почки / С.В. Арзуманов, А.А. Синютин, В.А.Степанов // Иммунология. - 2008. - Т. 29, № 1. - С. 52-55.

3. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс / А. Банержи; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. - М.: Практическая медицина, 2007. - 287 с.

4. Беркос, А.С. Механизм развития гуморального иммунного ответа на аллогенную трансплантацию органов / А.С. Беркос, Г.В. Николаев // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2017. - Т. 19, № 2. - С. 139151.

5. Ватазин, А.В. Патогенетические механизмы развития ишемического и реперфузионного повреждения почки как перспективные мишени специфической терапии / А.В. Ватазин, И.В. Нестеренко, А.Б. Зулькарнаев [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Т. 17, № 1. - С. 147-156.

6. Готье, С.В. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2017 году. X сообщение регистра Российского трансплантологического общества / С.В. Готье, С.М. Хомяков // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2018. - Т. 20, № 2. - С. 6-28.

7. Готье, С.В. Очерки клинической трансплантологии / С.В. Готье, О.М. Цирульникова. Под ред. С.В. Готье. - М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2009. - 360 с.

8. Зыблева, С.В. Иммунологические механизмы активации врожденной и адаптивной систем иммунитета при аллотрансплантации / С.В. Зыблева, С.Л.

Зыблев // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2015. - № 2. - С. 11-23.

9. Кабанова, С.А. Пересадка почки: история, итоги и перспективы (к 50-летию первой успешной пересадки почки в России) / С.А. Кабанова, П.М. Богопольский // Трансплантология. - 2015. - № 2. - С. 49-58.

10. Коротков, С.В. CD4+ Т-клетки и их субпопуляции как прогностический маркер острого отторжения при трансплантации почки / С.В. Коротков, А.В. Носик, В.В. Смольникова [и др.] // Наука и инновации. - 2016. - Т. 8, № 162.

11. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. - М.: Практическая медицина, 2011. -480 с.

12. Москалёв, А.В. Хемокины, их рецепторы и особенности развития иммунного ответа / А.В. Москалёв, А.С. Рудой, В.Я. Апчел // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2017. - № 2. - С. 182-187.

13. Об утверждении концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины: приказ М-ва здравоохранения Рос. Федерации № 186 от 24 апреля 2018 г. - М., 2018. - 13с.

14. Сысоев, К.А. Профиль цитокинов и хемокинов в плазме крови пациентов с хроническим гепатитом С / К.А. Сысоев, А.Б. Чухловин, Д.М. Шахманов [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2013. - Т. 3, № 1. - С. 49-58.

15. Томилина, Н.А. Заместительная терапия терминальной хронической почечной недостаточности в Российской федерации с 2010 - 2015 гг. / Н.А. Томилина, А.М. Андрусев, Н.Г. Перегудова [и др.] // Нефрология и диализ. -2017. - Т. 19, № 4 (приложение). - С.1-95.

16. Хавинсон, В.Х. «Белок старости» CCL11, «белок молодости» GDF11 и их роль в возрастной патологии / В.Х. Хавинсон, Б.И. Кузник, Г.А. Рыжак [и др.] // Успехи геронтол. - 2016. - Т. 29, № 5. С. 722-731.

17. Храброва, М.С. Прогноз выживаемости почечного трансплантата: иммунологический риск и тип отторжения / М.С. Храброва, В.А. Добронравов, А.В. Набоков [и др.] // Нефрология. - 2015. - Т. 19, № 4.

18. Хубутия, М. Ш. Прогностические факторы риска развития ранних дисфункций трансплантата после родственной пересадки почки / М.Ш. Хубутия, М.К. Гулов, С.С. Исмоилов [и др.] //Здравоохранение Таджикистана. - 2016. - № 4. - С. 51-59.

19. Шевченко, О.П. Диагностическое значение тромбоцитарного фактора роста PDGF-BB и ST2 при отторжении трансплантированного сердца / О.П. Шевченко, А.А. Улыбышева, А.В. Аксенова [и др.] // Вестник трансплантологии искусственных органов. - 2016. - Т. 18, № 4. - С. 71-76.

20. Шевченко, О.П. Факторы роста эндотелия сосудов при отторжении трансплантированного сердца / О.П. Шевченко, Е.А. Стаханова, А.О. Шевченко [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2015. - Т. 17, № 2. - С. 23-29.

21. Шумаков, В.И. Васкулопатия трансплантированного сердца: синергизм провоспалительных, проатерогенных факторов и вирусной инфекции / В.И. Шумаков, О.П. Шевченко, М.Ш. Хубутия [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2006. - № 11. - С. 8-14.

22. Ярилин А.А. Иммунология : учебник М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

23. Abe T. Graft-Derived CCL2 Increases Graft Injury During Antibody-Mediated Rejection of Cardiac Allografts/ T. Abe, C.A. Su, S. Iida [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2014. - Vol.14, № 8. - Р. 1753-1764.

24. Akahori, T.A. Novel CCR5/CXCR3 Antagonist Protects Intestinal Ischemia/Reperfusion Injury / TA. Akahori, M. Sho, H. Kashizuka [et al.] // Transplantation Proceedings. - 2006. - Vol. 38, № 10. - Р. 3366-3368.

25. Alegre, M.L. Cellular mechanisms underlying acute graft rejection: time for reassessment / M.L. Alegre, S. Florquin, M.Goldman // Current opinion in immunology. - 2007. - Vol. 19, № 5. - Р. 563-568.

26. Amirzargar A. TH1/TH2 cytokine analysis in Iranian renal transplant recipients / A. Amirzargar, M. Lessanpezeshki, A. Fathi [et al.] // Transplantation proceedings.

- Elsevier, 2005. - Vol. 37, № 7. - P. 2985-2987.

27. Amrouche L. MicroRNA-146a in human and experimental ischemic AKI: CXCL8-dependent mechanism of action / L. Amrouche, G. Desbuissons, M. Rabant [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2016. - P. ASN. 2016010045.

28. Anders, H.J. Of inflammasomes and alarmins: IL-ip and IL-1a in kidney disease / H. J. Anders // Journal of the American Society of Nephrology. - 2016. - Vol. 27, № 9. - P. 2564-2575.

29. Ashokkumar C. Predicting cellular rejection with a cell-based assay: Pre-clinical evaluation in children / C. Ashokkumar, K. Soltys, G. Mazariegos [et al.] // Transplantation. - 2017. - Vol. 101, № 1. - P. 131.

30. Asosingh K. Eotaxin-rich proangiogenic hematopoietic progenitor cells and CCR3+ endothelium in the atopic asthmatic response / K. Asosingh, A. Vasanji, A. Tipton [et al.] // The Journal of Immunology. - 2016. - P. 1500770

31. Bachelerie F. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXIX. Update on the extended family of chemokine receptors and introducing a new nomenclature for atypical chemokine receptors / F. Bachelerie, A. Ben-Baruch, A.M. Burkhardt [et al.] // Pharmacological reviews. - 2014. - Vol. 66, № 1. - P. 1-79.

32. Bajwa, A. Immune mechanisms and novel pharmacological therapies of acute kidney injury / A. Bajwa, G.R. Kinsey, M.D. Okusa // Current drug targets. - 2009.

- Vol. 10, № 12. - P. 1196-1204.

33. Banasik, M. The influence of non-HLA antibodies directed against angiotensin II type 1 receptor (AT1R) on early renal transplant outcomes / M. Banasik, M. Boratynska, K. Koscielska-Kasprzak [et al.] // Transplant International. - 2014. -Vol. 27, № 10. - P. 1029-1038.

34. Barker, C.E. Transplantation and inflammation: implications for the modification of chemokine function / C.E. Barker, S. Ali, G. O'Boyle [et al.] // Immunology. -2014. - Vol. 143, № 2. - P. 138-145.

35. Belcher, J.M. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury / J.M. Belcher, A.J. Sanyal, A.J. Peixoto [et al.] // Hepatology. - 2014. - Vol. 60, № 2. - P. 622-632.

36. Belperio, J.A. Chemokines and transplant vasculopathy / J.A. Belperio, A. Ardehali // Circ Res. - 2008. - Vol. 103, № 5. - P. 454-466.

37. Berres, M.L. Serum chemokine CXC ligand 10 (CXCL10) predicts fibrosis progression after liver transplantation for hepatitis C infection / M.L. Berres, C.Trautwein, M. Schmeding [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 53, № 2. - P. 596-603.

38. Bertani A. Overcoming primary graft dysfunction after lung transplantation: are we finding our way there? / Bertani A. // Transplantation. - 2014. - Vol. 97, № 11. - P. 1100-1101.

39. Bestard O. Intragraft regulatory T cells in protocol biopsies retain foxp3 demethylation and are protective biomarkers for kidney graft outcome / O. Bestard, L. Cunetti, J.M. Cruzado //American Journal of Transplantation. - 2011. - Vol. 11, № 10. - P. 2162-2172.

40. Bestard, O. Prospective assessment of antidonor cellular alloreactivity is a tool for guidance of immunosuppression in kidney transplantation / O. Bestard, J.M. Cruzado, M. Lucia [et al.] // Kidney Int . - 2013. - Vol. 84, № 6. - P. 1226-1236.

41. Bharat, A. Allopeptides and the alloimmune response / A. Bharat, T. Mohanakumar // Cell Immunol. - 2007. - Vol. 248, № 1. - P. 31-43.

42. Bhat, M.A. Association of IL1 beta gene polymorphism and allograft functions in renal transplant recipients: a case control study from Kashmir Valley / M.A. Bhat, M.A. Parry, S. Nissar [et al.] // BMC nephrology. - 2017. - Vol. 18, № 1. - P. 111.

43. Bhattacharya P. Dual role of GM-CSF as a pro-inflammatory and a regulatory cytokine: implications for immune therapy / P. Bhattacharya, I. Budnick, M.

Singh [et al.] //Journal of Interferon & Cytokine Research. - 2015. - Vol. 35, № 8. - P. 585-599.

44. Bhattacharya, P. GM-CSF: An immune modulatory cytokine that can suppress autoimmunity / P. Bhattacharya, M. Thiruppathi, H.A. Elshabrawy [et al.] // Cytokine. - 2015. - Vol. 75, № 2. - P. 261-271.

45. Björkström, N.K. CD8 T cells express randomly selected KIRs with distinct specificities compared with NK cells / N.K. Björkström, V. Beziat, F. Cichocki, [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 120, № 17. - P.3455-3465.

46. Boer, K. Variations in DNA methylation of interferon gamma and programmed death 1 in allograft rejection after kidney transplantation / K. Boer, L.E.A. de Wit, F.S. Peters [et al.] // Clinical epigenetics. - 2016. - Vol. 8, № 1. - P. 116.

47. Bouzina H. Low plasma stem cell factor combined with high transforming growth factor-a identifies high-risk patients in pulmonary arterial hypertension / H. Bouzina, G. Rädegran // ERJ open research. - 2018. - Vol. 4, № 4. - P. 000352018.

48. Bremer S. Monitoring calcineurin inhibitors response based on NFAT-regulated gene expression / S. Bremer, N.T. Vethe, S. Bergan // Personalized Immunosuppression in Transplantation. - Elsevier, 2016. - P. 259-290.

49. Bremer, S. NFAT-regulated cytokine gene expression during tacrolimus therapy early after renal transplantation / S. Bremer, N.T. Vethe, M. Skauby [et al.] // British journal of clinical pharmacology. - 2017. - Vol. 83, № 11. - P. 2494-2502.

50. Bren, E.J. Bead-based multiplex immuno-assays for cytokines, chemokines, growth factors and other analytes: median fluorescence intensities versus their derived absolute concentration values for statistical analysis/ E.J. Breen, V. Polaskova, A. Khan // Cytokine. - 2015. - Vol. 71, № 2. - P. 188-198.

51. Broeders, N. A new HLA allocation procedure of kidneys from deceased donors in the current era of immunosuppression / N. Broeders, J. Racape, A. Hamade [et al.] // Transplant Proc. - 2015. - Vol. 47, № 2. - P. 267-274.

52. Brown, F.G. Urine Macrophage Migration Inhibitory Factor Concentrations As A Diagnostic Tool In Human Renal Allograft Rejection!/ F.G. Brown, Nikolic- D.J.

Paterson, S.J. Chadban [et al.] // Transplantation. - 2001. - Vol. 71, № 12. - P. 1777-1783.

53. Brunet, M. T-cell cytokines as predictive markers of the risk of allograft rejection / M. Brunet, O. M. Lopez, M. Lopez-Hoyos //Therapeutic drug monitoring. - 2016. - Vol. 38. - P. S21-S28.

54. Burke, S.J. NF-kB and STAT1 control CXCL1 and CXCL2 gene transcription / S.J. Burke, D. Lu, T.E. Sparer [et al.] // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2013. - Vol. 306, № 2. - P. 131-149.

55. Camporeale A., Poli V. IL-6, IL-17 and STAT3: a holy trinity in auto-immunity? / A. Camporeale, V. Poli // Frontiers in Bioscience. - 2012. - Vol. 17, № 7. - P. 2306-2326.

56. Castigli, E. TACI and BAFF-R mediate isotype switching in B cells / E. Castigli, S.A. Wilson, S. Scott [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2005. - Vol. 201, № 1. - P. 35-39.

57. Chen, J. Multi-omics analysis reveals regulators of the response to PDGF-BB treatment in pulmonary artery smooth muscle cells / J. Chen, X. Cui, Z. Qian [et al.] // BMC genomics. - 2016. - Vol. 17, № 1. - P. 781.

58. Chen, W.Y. Emerging roles of IL-33/ST2 axis in renal diseases / W.Y. Chen, L.C. Li, J.L. Yang // International journal of molecular sciences. - 2017. - Vol. 18, № 4. - P. 783.

59. Cho, K.S. Bioactive Compounds for the Treatment of Renal Disease / K.S. Cho, I.K. Ko, J.J.Yoo //Yonsei medical journal. - 2018. - Vol. 59, № 9. - P. 1015-1025.

60. Cozzi, E. Immediate and Catastrophic Antibody Mediated Rejection in a Lung Transplant Recipient With Anti-Angiotensin II Receptor Type 1 and Anti-Endothelin 1 Receptor Type A Antibodies / E. Cozzi, F. Calabrese, M. Schiavon [et al.] //American Journal of Transplantation. - 2017. - Vol. 17, № 2. - P. 557-564.

61.Cravedi, P. Immunologic monitoring in transplantation revisited / P. Cravedi, P.S. Heeger // Current opinion in organ transplantation. - 2012. - Vol. 17, № 1. - P. 26.

62. Crespo, E. Pre-transplant donor-specific T-cell alloreactivity is strongly associated with early acute cellular rejection in kidney transplant recipients not receiving T-

cell depleting induction therapy / E. Crespo, M. Lucia, J.M. Cruzado [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 2. - P. e0117618.

63. da Cunha, M. Vascular endothelial growth factor up-regulation in human amniotic fluid stem cell enhances nephroprotection after ischemia-reperfusion injury in the rat / M. da Cunha, M.G.M. Carvalho, S. Zia [et al.] // Critical care medicine. -2017. - Vol. 45, № 1. - P. 86-96.

64. da Silva, M.B. Review Old game, new players: Linking classical theories to new trends in transplant immunology / M.B. da Silva, F.F. da Cunha, F.F. Terra [et al.] // World Journal of Transplantation. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 1-25.

65. Dallman, M.J. Cytokines and transplantation: Th1/Th2 regulation of the immune response to solid organ transplants in the adult / M.J. Dallman //Current opinion in immunology. - 1995. - Vol. 7, № 5. - P. 632-638.

66. de Vries, D.K. Donor Brain Death Predisposes Human Kidney Grafts to a Proinflammatory Reaction after Transplantation / D.K. de Vries, J.N. Lindeman, J. Ringers[et al.] // Am J Transplant. - 2011. - Vol. 11, № 5. - P. 1064-1070.

67. Devarajan, P. Acute Kidney Injury: Prevention and Diagnosis. In Pediatric Kidney Disease / P. Devarajan // Springer Berlin Heidelberg. - 2016. - P. 1223-1250.

68. Dharnidharka, V.R. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis / V.R. Dharnidharka, C. Kwon, G. Stevens // Am J Kidney Dis. - 2002. - Vol. 40, № 2. - P. 221-226.

69. Dieplinger, G. Changes in Successive Measures of De Novo Donor-Specific AntiHuman Leukocyte Antigen Antibodies Intensity and The Development of Allograft Dysfunction / G. Dieplinger, M.J. Everly, L.M. Rebellato [et al.] //Transplantation. - 2014. - Vol. 98, № 10. - P. 1097-1104.

70. Dieterlen, M.T. Assessment of immunological biomarkers in the first year after heart transplantation / M.T. Dieterlen, K. John, H.B. Bittner [et al.] // Disease markers. - 2015. - Vol. 2015.

71. Dong, W. Prediction of acute renal allograft rejection in early post-transplantation period by soluble CD30 / W. Dong, Y. Shunliang, W. Weizhen [et al.] // Transpl Immunol. - 2006. - Vol. 16. - P. 41-45.

72. Dorling, A. Can a combined screening/treatment programme prevent premature failure of renal transplants due to chronic rejection in patients with HLA antibodies: study protocol for the multicentre randomised controlled OuTSMART trial / A. Dorling, I. Rebollo-Mesa, R. Hilton [et al.] // Trials. - 2014. - Vol. 15, № 1. - P. 30.

73. Dosanjh, A. Activation of Eosinophil CCR3 Signaling and Eotaxin Using a Bioinformatics Analysis of a Mouse Model of Obliterative Airway Disease / A. Dosanjh //Journal of Interferon & Cytokine Research. - 2014. - Vol. 34, № 7. - P. 543-546.

74. Dousdampanis, P. Tregs and kidney: From diabetic nephropathy to renal transplantation / P. Dousdampanis, K. Trigka, A. Mouzaki // World journal of transplantation. - 2016. - Vol. 6, № 3. - P. 556-563.

75. Dragun, D. Angiotensin II type 1-receptor activating antibodies in renal-allograft rejection / D. Dragun, D. N. Müller, J. H. Brasen [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2005. - Vol. 352, № 6. - P. 558-569.

76. Dubinski, B. Activated cells in urine and monocyte che motactic peptide-1 (MCP-1) - sensitive rejection markers in renal graft recipients / B. Dubinski, M. Boratynska, W. Kopec [et al.] // Transplant immunology. - 2008. - Vol. 18, № 3. -P. 203-207.

77. Eikmans, M. Non-invasive biomarkers of acute rejection in kidney transplantation: novel targets and strategies / M. Eikmans, E.M. Gielis, K.J. Ledeganck [et al.] // Frontiers in medicine. - 2018. - Vol. 5. - P. 358.

78. Elandt-Johnson, R.C. Histocompatibility testing. I. Probability models for second-set rejection in a" random" population / R.C. Elandt-Johnson //American journal of human genetics. - 1968. - Vol. 20, № 3. - P. 213.

79. Elmoselhi, H. Circulating chemokine ligand levels before and after successful kidney transplantation / H. Elmoselhi, H. Mansell, M. Soliman [et al.] // Journal of Inflammation. - 2016. - Vol. 13, № 1. - P. 32.

80. Espinosa, J.R. Memory T cells in organ transplantation: progress and challenges / J.R. Espinosa, K.P. Samy, A.D. Kirk // Nature reviews Nephrology. - 2016. -Vol. 12, № 6. - P. 339-347.

81. Everly, M.J. Impact of De Novo Donor-specific Alloantibody in Primary Renal Allografts / M.J. Everly // Kidney Transplantation, Bioengineering and Regeneration. - Academic Press, 2017. - P. 589-596.

82. Feng, Y. Relationship of cystatin-C change and the prevalence of death or dialysis need after acute kidney injury: a meta-analysis / Y. Feng, Y. Zhang, G. Li, L. Wang // Nephrology (Carlton). - 2014. - Vol. 19, № 11. - P. 679-684.

83. Fisher, J.D. Micro and nanoparticle drug delivery systems for preventing allotransplant rejection / J.D. Fisher, A.P. Acharya, S.R. Little // Clinical Immunology. - 2015. - Vol. 160, № 1. - P. 24-35

84. Fitzgerald J.T. Pre-transplant elevations of interleukin-12 and interleukin-10 are associated with acute rejection after renal transplantation / J.T. Fitzgerald, J.R. Johnson, R.V. Perez // Clinical transplantation. - 2004. - Vol. 18, № 4. - P. 434439.

85. Fixe P. M-CSF: haematopoietic growth factor or inflammatory cytokine? / P. Fixe, V. Praloran // Cytokine. - 1998. - Vol. 10, № 1. - P. 32-37.

86. Floerchinger, B. Inflammatory immune responses in a reproducible mouse brain death model / B. Floerchinger, X. Yuan, A. Jurisch [et al.] // Transpl Immunol. -2012. - Vol. 27, № 1. - P. 25-29.

87. Fonseca, I. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin in Kidney Transplantation Is an Early Marker of Graft Dysfunction and Is Associated with One-Year Renal Function / I. Fonseca, J.C. Oliveira, M. Almeida [et al.] // Journal of Transplantation. - 2013. - Vol. - 2013. - P. 1-12.

88. Fuller, T.C. Impact of blood transfusion on renal transplantation / T.C. Fuller, F.L. Delmonico, B. Cosimi [et al.] // Annals of surgery. - 1978. - Vol. 187, № 2. - P. 211-218.

89. Garcia-Beltran, W.F. Open conformers of HLA-F are high-affinity ligands of the activating NK-cell receptor KIR3DS1 / W.F. Garcia-Beltran, A. Holzemer, G. Martrus [et al.] // Nat Immunol. - 2016. - Vol. 17, № 9. - P.1067-1074.

90. Garrouste, C. Anti-TNFa therapy for chronic inflammatory disease in kidney transplant recipients: Clinical outcomes / C. Garrouste, D. Anglicheau, N. Kamar [et al.] // Medicine. - 2016. - Vol. 95, № 41. - P. e5108.

91. Girlanda, R. Monocyte infiltration and kidney allograft dysfunction during acute rejection / R. Girlanda, D.E. Kleiner, Z. Duan [et al.] //American Journal of Transplantation. - 2008. - Vol. 8, № 3. - P. 600-607.

92. Goldfarb-Rumyantzev, A S. Genetic predictors of acute renal transplant rejection / A.S. Goldfarb-Rumyantzev, N. Naiman // Nephrology Dialysis Transplantation. -2010. - Vol. 25, № 4. - P. 1039-1047.

93. Gosset, C. New insights in antibody-mediated rejection / C. Gosset, C. Lefaucheur, D. Glotz // Current opinion in nephrology and hypertension. - 2014. - Vol. 23, №6. - P. 597-604.

94. Grandaliano, G. Monocyte chemotactic peptide-1 expression in acute and chronic human nephritides: a pathogenetic role in interstitial monocytes recruitment / G. Grandaliano, L. Gesualdo, E. Ranieri [et al.] //Journal of the American Society of Nephrology. - 1996. - Vol. 7, № 6. - P. 906-913.

95. Grinyo, J.M. Why is organ transplantation clinically important? / J.M. Grinyo // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2013. - Vol. 3, № 6. - P. 19-28.

96. Gross, S.M. Quantification of growth factor signaling and pathway cross talk by live-cell imaging / S.M. Gross, P. Rotwein // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 2017. - Vol. 312, № 3. - P. C328-C340.

97. Haas M. The Banff 2017 Kidney Meeting Report: Revised diagnostic criteria for chronic active T cell-mediated rejection, antibody-mediated rejection, and prospects for integrative endpoints for next-generation clinical trials / M. Haas, A. Loupy, C. Lefaucheur [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2018. -Vol. 18, № 2. - P. 293-307.

98. Haas, M. Banff 2013 meeting report: inclusion of c4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions / M. Haas, B. Sis, L.C. Racusen [et al.] // Am J Transplant. - 2014. - № 14. - P. 272-283.

99. Hall E. Association between peritransplant kidney injury biomarkers and 1-year allograft outcomes / E. Hall, M.D. Doshi, P.P. Reese [et al.] // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2012. - Vol. 7, № 8. - P. 1224-1233.

100. Halloran, P.F.Molecular assessment of disease states in kidney transplant biopsy samples / P.F. Halloran, K.S. Famulski, J. Reeve // Nature Reviews Nephrology. -2016. - Vol. 12, № 9. - P. 534-548.

101. Halloran, P.F. Disappearance of T cell-mediated rejection despite continued antibody-mediated rejection in late kidney transplant recipients / P.F. Halloran, J. Chang, K. Famulski [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. -2015. - Vol. 26, № 7. - P. 1711-1720.

102. Hansson, G.K. The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword / G.K. Hansson, P. Libby // Nature Reviews Immunology. - 2006. - Vol. 6, № 7. -P. 508-519.

103. Heidenreich, S. Monocyte activation for enhanced tumour necrosis factor-a and interleukin 6 production during chronic renal allograft rejection / S. Heidenreich, D. Lang, M. Tepel [et al.] // Transplant immunology. - 1994. - Vol. 2, № 1. - P. 3540.

104. Heller, F. The contribution of B cells to renal interstitial inflammation / F. Heller, M.T. Lindenmeyer, C.D. Cohen [et al.] // The American journal of pathology. -2007. - Vol. 170, № 2. - P. 457-468.

105. Hirt-Minkowski, P. Prediction of long-term renal allograft outcome by early urinary CXCL10 chemokine levels / P. Hirt-Minkowski, J. Ho, A. Gao [et al.] // Transplantation direct. - 2015. - Vol. 1, № 8. - P. 161.

106. Hollmen, M.E. Deceased donor neutrophil gelatinase-associated lipocalin and delayed graft function after kidney transplantation: a prospective study / M.E. Hollmen, L.E. Kyllonen, K.A. Inkinen [et al.] // Crit Care. - 2011. - Vol. 15, № 3. - P. R121.

107. Homberg, J.R. The serotonin-BDNF duo: Developmental implications for the vulnerability to psychopathology / J.R. Homberg, R. Molteni, F. Calabrese, M.A Riva // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 2014. - Vol. 43. - P. 35-47.

108. Hricik, D.E. Enzyme linked immunosorbent spot (ELISPOT) assay for interferon-gamma independently predicts renal function in kidney transplant recipients / D.E. Hricik, V. Rodriguez, J. Riley [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2003. - Vol. 3, № 7. - P. 878-884.

109. Hu, M. Infiltrating Foxp3+ Regulatory T Cells From Spontaneously Tolerant Kidney Allografts Demonstrate Donor-Specific Tolerance / M. Hu, C. Wang, G.Y. Zhang [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2013. - Vol. 13, № 11. - P. 2819-2830.

110. Jiang, X. Graft microvascular disease in solid organ transplantation / X. Jiang, Y. K. Sung, W. Tian [et al.] // Journal of molecular medicine. - 2014. - Vol. 92, № 8. - P. 797-810.

111. Jiménez, R. Cytometric bead array (CBA) for the measurement of cytokines in urine and plasma of patients undergoing renal rejection / R. Jiménez, R. Ramirez, J. Carracedo [et al.] // Cytokine. - 2005. - Vol. 32, № 1. - P. 45-50.

112. Karahan, G.E. B cell immunity in solid organ transplantation / G.E. Karahan, F.H.J. Claas, S. Heidt // Frontiers in immunology. - 2017. - Vol. 7. - P. 686.

113. Karczewski, J. Pretransplant urine cytokine pattern predicts acute kidney rejection / J. Karczewski, M. Karczewski, K. Wiktorowicz // Cytokine. - 2010. -Vol. 51. - P. 10-11.

114. Karczewski, M. Distinct cytokine patterns in different states of kidney allograft function / M. Karczewski, J. Karczewski, B. Poniedzialek [et al.] // Transplantation proceedings. - Elsevier, 2009. - Vol. 41, № 10. - P. 4147-4149.

115. Karimi, M. H. A study of the impact of cytokine gene polymorphism in acute rejection of renal transplant recipients / M.H. Karimi, S. Daneshmandi, A.A. Pourfathollah [et al.] // Molecular biology reports. - 2012. - Vol. 39, № 1. - P. 509-515.

116. Kasimsetty, S.G. Ischemia as a factor affecting innate immune responses in kidney transplantation / S.G. Kasimsetty, D.B. McKay // Current opinion in nephrology and hypertension. - 2016. - Vol. 25, № 1. - P. 3.

117. Kim, S.H. Pretransplant donor-specific interferon-y ELISPOT assay predicts acute rejection episodes in renal transplant recipients / S.H. Kim, E.J. Oh, M.J Kim [et al.] // Transplantation proceedings. - Elsevier, 2007. - Vol. 39, № 10. - P. 3057-3060.

118. Kitko, C.L. Plasma CXCL9 elevations correlate with chronic GVHD diagnosis / C.L. Kitko, J.E. Levine, B.E. Storer [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123, № 5. - P. 786-793.

119. Kohler, G. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity / G. Kohler, C. Milstein // Nature. - 1975. - Vol. 256, № 5517. - P.495-497.

120. Kollins, D. FOXP3+ regulatory T-cells in renal allografts: correlation with long-term graft function and acute rejection / D. Kollins, B. Stoelcker, U. Hoffmann [et al.] // Clinical nephrology. - 2011. - Vol. 75, № 2. - P. 91-100.

121. Koo, T.Y. Pre-transplant evaluation of donor urinary biomarkers can predict reduced graft function after deceased donor kidney transplantation / T.Y. Koo, J.C. Jeong, Y. Lee [et al.] // Medicine. - 2016. - Vol. 95, № 11. - P. e3076.

122. Kretschmer, I. Esophageal squamous cell carcinoma cells modulate chemokine expression and hyaluronan synthesis in fibroblasts / I. Kretschmer, T. Freudenberger, S. Twarock [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2016. -Vol. 291, № 8. - P. 4091-4106.

123. Krneta, T. The influence of macrophages and the tumor microenvironment on natural killer cells / T. Krneta, A. Gillgrass, A.A. Ashkar // Curr Mol Med. - 2013. - Vol. 13, № 1. - P. 68-79.

124. Kwun, J. Cross-talk between T and B cells in the Germinal Center following transplantation / J. Kwun, M. Manook, E. Page [et al.] // Transplantation. - 2017. -Vol. 101, № 4. - P. 704-712.

125. Le Meur Y. Macrophage colony-stimulating factor expression and macrophage accumulation in renal allograft rejectionl / Y. Le Meur, M.D. Jose, W. Mu [et al.] // Transplantation. - 2002. - Vol. 73, № 8. - P. 1318-1324.

126. Lee, C.M. CC Chemokine Ligand-5 is critical for facilitating macrophage infiltration in the early phase of liver ischemia/reperfusion injury / C.M. Lee, H.H. Peng, P. Yang [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 3698.

127. Leemans, J.C. Pattern recognition receptors and the inflammasome in kidney disease / J.C. Leemans, L. Kors, H.J. Anders [et al.] // Nature Reviews Nephrology. - 2014. - Vol. 10, № 7. - P. 398.

128. Lefaucheur, C. From humoral theory to performant risk stratification in kidney transplantation / C. Lefaucheur, D. Viglietti, M. Mangiola [et al.] // Journal of immunology research. - 2017. - Vol. 2017.

129. Leipe, J. Increased Th17 cell frequency and poor clinical outcome in rheumatoid arthritis are associated with a genetic variant in the IL4R gene, rs 1805010 / J. Leipe, M.A. Schramm, I. Prots [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2014. - Vol. 66, № 5. - P. 1165-1175.

130. Lemaitre, P.H. IL-17A mediates early post-transplant lesions after heterotopic trachea allotransplantation in Mice / P.H. Lemaitre, B. Vokaer, L.M. Charbonnier [et al.] // PloS one. - 2013. - Vol. 8, № 7. - P. 70236.

131. Lemke, A. Rat renal transplant model for mixed acute humoral and cellular rejection: Weak correlation of serum cytokines/chemokines with intragraft changes / A. Lemke, M. Noriega, A.M. Roske [et al.] // Transplant immunology. - 2015. -Vol. 33, № 2. - P. 95-102.

132. Lin, H.T. Impact of the pretransplant dialysis modality on kidney transplantation outcomes: a nationwide cohort study / H.T. Lin, F.C. Liu, J.R. Lin [et al.] // BMJ open. - 2018. - Vol. 8, № 6. - P. e020558.

133. Liu, B. Chemokines in Chronic Liver Allograft Dysfunction Pathogenesis and Potential Therapeutic Targets / B. Liu, J. Li, L.N. Yan // Clinical and Developmental Immunology. - 2013. - Vol. 2013.

134. Liu, Q. Controlling the burn and fueling the fire-defining the role for the alarmin IL-33 in alloimmunity / Q. Liu, H.R. Turnquist // Current opinion in organ transplantation. - 2016. - Vol. 21, № 1. - P. 45.

135. Lo, D.J. Biomarkers for kidney transplant rejection / D.J. Lo, B. Kaplan, A.D. Kirk // Nature Reviews Nephrology. - 2014. - Vol. 10, № 4. - P. 215.

136. Lodhi, S.A. Improving Long-Term Outcomes for Transplant Patients: Making the Case for Long-Term Disease-Specific and Multidisciplinary Research / S.A. Lodhi, K.E. Lamb, H.-U Meier-Kriesche // American Journal of Transplantation. -2011. - Vol. 11, № 10. - P. 2264-2265.

137. Loupy, A. Molecular microscope strategy to improve risk stratification in early antibody-mediated kidney allograft rejection / A. Loupy, C. Lefaucheur, D. Vernerey [et al.] //Journal of the American Society of Nephrology. - 2014. - Vol. 25, № 10. - P. 2267-2277.

138. Loupy, A. Subclinical rejection phenotypes at 1 year post-transplant and outcome of kidney allografts / A. Loupy, D. Vernerey, C. Tinel [ et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2015. - Vol. 26, № 7. P. 1721-1731.

139. Loupy, A. The Banff 2015 kidney meeting report: current challenges in rejection classification and prospects for adopting molecular pathology / A. Loupy, M. Haas, K. Solez [et al.] //American Journal of Transplantation. - 2017. - Vol.17, № 1. - P. 28-41.

140. Loverre A. T helper 1, 2 and 17 cell subsets in renal transplant patients with delayed graft function / A. Loverre, C. Divella, G. Castellano [et al.] // Transplant International. - 2011. - Vol. 24, № 3. - P. 233-242.

141. Lucas, J.G. Antibody-mediated rejection in kidney transplantation: An update / J.G. Lucas, J.P. Co, U.T. Nwaogwugwu [et al.] // Expert Opin Pharmacother. -2011. - Vol. 12, № 4. - P. 579-592.

142. Lv, L.L. Exosomal CCL2 from tubular epithelial cells is critical for albumin-induced tubulointerstitial inflammation / L.L. Lv, Y. Feng, Y. Wen [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2018. - Vol. 29, № 3. - P. 919935.

143. Magil, A. B. Monocytes/macrophages in renal allograft rejection / A.B. Magil // Transplantation reviews. - 2009. - Vol. 23, № 4. - P. 199-208.

144. Martinez, O.M. Evidence for a nonclassical pathway of graft rejection involving interleukin 5 and eosinophils / O.M. Martinez, N.L. Ascher, L.I.N.D.A. Ferrell [et al.] // Transplantation. - 1993. - Vol. 55, № 4. - P. 909-918.

145. McCormick, S.M. Commentary: IL-4 and IL-13 receptors and signaling / S.M. McCormick, N.M. Heller // Cytokine. - 2015. - Vol. 75, № 1. - P. 38-50.

146. McManigle, W. Acute cellular and antibody-mediated allograft rejection / W. McManigle, E.N. Pavlisko, T. Martinu // Semin Respir Crit Care Med. - 2013. -Vol. 34, № 03. - P. 320-335.

147. Mehrotra, P. Th-17 cell activation in response to high salt following acute kidney injury is associated with progressive fibrosis and attenuated by AT-1R antagonism / P. Mehrotra, J.B. Patel, C.M. Ivancic [et al] // Kidney international. - 2015. - Vol. 88, № 4. - P. 776-784.

148. Miranda, L.F. Stem cell factor improves lung recovery in rats following neonatal hyperoxia-induced lung injury / L.F. Miranda, C.O. Rodrigues, S. Ramachandran [et al.] // Pediatric research. - 2013. - Vol. 74, № 6. - P. 682.

149. Mitchell, A.C. Engineering growth factors for regenerative medicine applications / A.C. Mitchell, P.S. Briquez, J.A. Hubbell, J.R. Cochran // Acta biomaterialia. -2016. - Vol. 30. - P. 1-12.

150. Mojtahedzadeh, M. Predictive Values of Urinary Interleukin 18 and Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin for Delayed Graft Function Diagnosis in Kidney Transplantation / M. Mojtahedzadeh, F. Etezadi, J. Motaharinia [et al.] // Iranian journal of pathology. - 2016. - Vol. 11, № 4. - P. 391.

151. Montgomery, R.A. et al. Humoral immunity and antibody-mediated rejection in solid organ transplantation / R.A. Montgomery, E. Cozzi, L.J. West, D.S. Warren // Seminars in immunology. - Academic Press - 2011. - Vol. 23, №. 4. - P. 224-234.

152. Moreau, A. Effector mechanisms of rejection / A. Moreau, E. Varey, I. Anegon, M.C. Cuturi // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2013. - Vol. 3, № 11 - P. 41-74.

153. Mori, D.N. Inflammatory triggers of acute rejection of organ allografts / D.N. Mori, D. Kreisel, J.N. Fullerton [et al.] //Immunological reviews. - 2014. - Vol. 258, № 1. - P. 132-144.

154. Mulders-Manders, C.M. Peri-and postoperative treatment with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra is safe in patients undergoing renal transplantation: case series and review of the literature / C.M. Mulders-Manders, M.C. Baas, F.M. Molenaar [et al.] //Frontiers in pharmacology. - 2017. - Vol. 8. - P. 342.

155. Nakashima, S. Membrane attack complex contributes to destruction of vascular integrity in acute lung allograft rejection / S. Nakashima, Z. Qian, S. Rahimi [et al.] // The Journal of Immunology. - 2002. - Vol. 169, № 8. - P. 4620-4627.

156. Nakhjavan-Shahraki, B. Accuracy of cystatin C in prediction of acute kidney injury in children; serum or urine levels: which one works better? A systematic review and meta-analysis / B. Nakhjavan-Shahraki, M. Yousefifard, N. Ataei [et al.] // BMC Nephrology. - 2017. - Vol. 18, № 1. - P. 120.

157. Nankivell, B. J. The natural history of chronic allograft nephropathy / B.J. Nankivell, R.J. Borrows, C.L. Fung [et al.] // N Engl J Med. - 2003. - Vol. 349, № 24. - P. 2326-2333.

158. Nasr, M. Advances in diagnostics for transplant rejection / M. Nasr, T. Sigdel, M. Sarwal // Expert review of molecular diagnostics. - 2016. - Vol. 16, № 10. - P. 1121-1132.

159. Nguyen, M.T.J.P. Pretransplant Recipient Circulating CD4+ CD127lo/- Tumor Necrosis Factor Receptor 2+ Regulatory T Cells: A Surrogate of Regulatory T Cell-Suppressive Function and Predictor of Delayed and Slow Graft Function After Kidney Transplantation / M.T.J.P. Nguyen, E. Fryml, S.K. Sahakian [et al.] // Transplantation. - 2016. - Vol. 100, № 2. - P. 314-324.

160. Nicola, N.A. Leukemia inhibitory factor (LIF) / N.A. Nicola, J.J. Babon // Cytokine Growth Factor Reviews. - 2015. - Vol. 26, № 5. P. 533-544.

161. Niederkorn, J.Y. Anterior chamber-associated immune deviation and its impact on corneal allograft survival / J.Y. Niederkorn // Current Opinion in Organ Transplantation. - 2006. - Vol. 11, № 4. - P. 360-365.

162. Nordlohne, J. Aggravated atherosclerosis and vascular inflammation with reduced kidney function depend on interleukin-17 receptor A and are normalized by inhibition of interleukin-17A / J. Nordlohne, A. Helmke, S. Ge [et al.] // JACC: Basic to Translational Science. - 2018. - Vol. 3, № 1. - P. 54-66.

163. Nowak, I. Killer immunoglobulin-like receptor (KIR) and HLA genotypes affect the outcome of allogeneic kidney transplantation / I. Nowak, M. Magott-Procelewska, A. Kowal [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7, №9. - P. e44718.

164. O'Garra, A. Cytokines induce the development of functionally heterogeneous T helper cell subsets / A. O'Garra // Immunity. - 1998. - Vol. 8, № 3. - P. 275-283.

165. Ogura, Y. The inflammasome: first line of the immune response to cell stress / Y. Ogura, F.S. Sutterwala, R.A. Flavell // Cell. - 2006. - Vol. 126, № 4. - P. 659-662.

166. O'leary, J.G. The influence of immunosuppressive agents on the risk of de novo donor-specific HLA antibody production in solid organ transplant recipients / J.G. O'leary, M. Samaniego, M.C. Barrio [et al.] // Transplantation. - 2016. - Vol. 100, № 1. - P. 39-53.

167. Patel, R. Significance of the positive crossmatch test in kidney transplantation / R. Patel, P.I. Terasaki // New England Journal of Medicine. - 1969. - Vol. 280, № 14. - P. 735-739.

168. Paul, L.C. Accelerated rejection of a renal allograft associated with pretransplantation antibodies directed against donor antigens on endothelium and monocytes / L.C. Paul, F.H. Claas, L.A van Es [et al.] // New England Journal of Medicine. - 1979. - Vol. 300, № 22. - P. 1258-1260.

169. Pelzl, S. Evaluation of posttransplantation soluble CD30 for diagnosis of acute renal allograft rejection / S. Pelzl, G. Opelz, V. Daniel [et al.] // Transplantation. -2003. - Vol. 75. - P. 421-423.

170. Perovic, V. Cytokine Gene Polymorphism Profiles in Kidney Transplant Patients-Association of+ 1188A/C RS3212227 SNP in the IL12B Gene Prevents Delayed Graft Function / V. Perovic, M. Markovic, M. Kravljaca [et al.] // Archives of medical research. - 2018. - Vol. 49, № 2. - P. 101-108.

171. Ponticelli, C. The mechanisms of acute transplant rejection revisited / C. Ponticelli //J Nephrol. - 2012. - Vol. 25, № 2. - P. 150-158.

172. Porcheray, F. Polyreactive antibodies developing amidst humoral rejection of human kidney grafts bind apoptotic cells and activate complement / F. Porcheray, J.W. Fraser, B. Gao[et al.] // Am J Transplant. - 2013. - Vol. 13, № 10. - P. 25902600.

173. Prodjosudjadi, W. Increased urinary excretion of monocyte chemoattractant protein-1 during acute renal allograft rejection / W. Prodjosudjadi, , M.R. Daha, J. S. J. Gerritsma [et al.] // Nephrology Dialysis Transplantation. - 1996. - Vol. 11, № 6. - P. 1096-1103.

174. Rajakariar, R. High Pre-Transplant Soluble CD30 Levels are Predictive of the Grade of Rejection / R. Rajakariar, N. Jivanji, M. Varagunam [et al.] //American journal of transplantation. - 2005. - Vol 5, № 8. - P. 1922-1925.

175. Reese, P.P. Associations between Deceased-Donor Urine Injury Biomarkers and Kidney Transplant Outcomes / P.P. Reese, I.E. Hall, F.L. Weng [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology: JASN. - 2016. - Vol. 2, № 5. - P. 15341543.

176. Reinsmoen, N.L. Increased Negative Impact of Donor HLA-Specific Together With Non-HLA-Specific Antibodies on Graft Outcome / N.L. Reinsmoen, C.H. Lai, J. Mirocha [et al.] // Transplantation. - 2014. - Vol. 97, № 5. - P. 595-601.

177. Reth, M. Antigen receptor tail clue / M. Reth // Nature. - 1989. - Vol. 338, № 6214. - P. 383-384.

178. Richter, R. Identification and characterization of circulating variants of CXCL12 from human plasma: effects on chemotaxis and mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells / R. Richter, A. Jochheim-Richter, F. Ciuculescu [et al.] // Stem cells and development. - 2014. - Vol. 23, № 16. - P. 1959-1974.

179. Rintala, S.E. Vascular endothelial growth factor (VEGF) ligand and receptor induction in rat renal allograft rejection / S.E. Rintala, J. Savikko, J.M. Rintala [et al.] // Transplantation proceedings. - Elsevier, 2006. - Vol. 38, № 10. - P. 32363238.

180. Rivera A. Innate cell communication kick-starts pathogen-specific immunity / A. Rivera, M.C. Siracusa, G.S. Yap [et al.] // Nature immunology. - 2016. - Vol. 17, № 4. - P. 356.

181. Rocha, P. N. Effector mechanisms in transplant rejection / P.N. Rocha, T.J. Plumb, S.D. Crowley, T.M. Coffman // Immunological reviews. - 2003. - Vol. 196, № 1. - P. 51-64.

182. Rotondi, M. High pretransplant serum levels of CXCL9 are associated with increased risk of acute rejection and graft failure in kidney graft recipients / M. Rotondi, G.S. Netti, E. Lazzeri [et al.] // Transpl Int. - 2010. - Vol. 23. - P. 465475.

183. Roy-O'Reilly, M. CCL11 (Eotaxin-1) levels predict long-term functional outcomes in patients following ischemic stroke / M. Roy-O'Reilly, R.M. Ritzel, S.E. Conway [et al.] // Translational stroke research. - 2017. - Vol. 8, № 6. - P. 578-584.

184. Salcido-Ochoa, F. Biomarkers and a tailored approach for immune monitoring in kidney transplantation / F. Salcido-Ochoa, J.C. Allen Jr // World journal of transplantation. - 2017. - Vol. 7, № 6. - P. 276.

185. Salvadori, M. Impact of donor-specific antibodies on the outcomes of kidney graft: Pathophysiology, clinical, therapy / M. Salvadori, E. Bertoni // World journal of transplantation. - 2014. - Vol. 4, № 1 - P. 1.

186. Salvadori, M. Biomarkers in renal transplantation: An updated review / M. Salvadori, A. Tsalouchos // World J Transplant. - 2017. - Vol. 7, № 3. - P. 161178.

187. Salvadori, M. Update on ischemia-reperfusion injury in kidney transplantation: Pathogenesis and treatment / M. Salvadori, G. Rosso, E. Bertoni // World J Transplant. - 2015. - Vol. 5, № 2. - P. 52-67.

188. San Segundo, D. Increased numbers of circulating CD8 effector memory T cells before transplantation enhance the risk of acute rejection in lung transplant recipients / D. San Segundo, M.A. Ballesteros, [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 11. - P. e80601.

189. Sánchez-Fructuoso, A. I. The Polymorphism- 308G/A of Tumor Necrosis Factor-a Gene Modulates the Effect of Immunosuppressive Treatment in First Kidney Transplant Subjects Who Suffer an Acute Rejection / A.I. Sánchez-Fructuoso, I. Pérez-Flores, R. Valero [et al.] //Journal of immunology research. - 2016. - Vol. 2016. - P. 1-8.

190. Schinstock, C. A. New insights regarding chronic antibody-mediated rejection and its progression to transplant glomerulopathy / C.A. Schinstock, M. Stegall, F. Cosio // Current opinion in nephrology and hypertension. - 2014. - Vol. 23, № 6. -P. 611-618.

191. Shooshtarizadeh, T. Relation between pretransplant serum levels of soluble CD30 and acute rejection during the first 6 months after a kidney transplant / T. Shooshtarizadeh, A. Mohammadali, S. Ossareh [et al.] // Experimental and Clinical Transplantation. - 2013. - Vol. 11, № 3. - P. 229-233.

192. Shrestha, B. Experimental rat models of chronic allograft nephropathy: a review / B. Shrestha, J. Haylor // International journal of nephrology and renovascular disease. - 2014. - Vol. 7. - P. 315.

193. Sigdel, T.K. Mining the human urine proteome for monitoring renal transplant injury / T.K. Sigdel, Y. Gao, J. He [et al.] // Kidney international. - 2016. - Vol. 89, № 6. - P. 1244-1252.

194. Sikorski, K. STAT1 as a novel therapeutical target in pro-atherogenic signal integration of IFNy, TLR4 and IL-6 in vascular disease / K. Sikorski, A. Czerwoniec, J.M. Bujnicki [et al.] // Cytokine & Growth Factor Reviews. - 2011. -Vol. 22, № 4. - P. 211-219.

195. Sis, B. Endothelial gene expression in kidney transplants with alloantibody indicates antibody-mediated damage despite lack of C4d staining / B. Sis, G.S. Jhangri, S. Bunnag [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2009. - Vol. 9, № 10. - P. 2312-2323.

196. Smith, G.A. The cellular response to vascular endothelial growth factors requires co-ordinated signal transduction, trafficking and proteolysis / G.A. Smith, G.W.

Fearnley, D.C. Tomlinson [et al.] // Bioscience reports. - 2015. - Vol. 35, № 5. -P.e00253.

197. Spivey, T.L. Gene expression profiling in acute allograft rejection: challenging the immunologic constant of rejection hypothesis / T.L. Spivey, L. Uccellini, M.L. Ascierto [et al.] //Journal of translational medicine. - 2011. - Vol. 9, № 1. - P. 174.

198. Stastny, P. Role of immunoglobulin (Ig)-G and IgM antibodies against donor human leukocyte antigens in organ transplant recipients / P. Stastny, S. Ring, C. Lu [et al.] // Human immunology. - 2009. - Vol. 70, № 8. - P. 600-604.

199. Steeland, S.A. new venue of TNF targeting / S. Steeland, C. Libert, R.E. Vandenbroucke // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, № 5. - P. 1442.

200. Steinebrunner, N. Pharmacodynamic monitoring of nuclear factor of activated T cell-regulated gene expression in liver allograft recipients on immunosuppressive therapy with calcineurin inhibitors in the course of time and correlation with acute rejection episodes - a prospective study / N. Steinebrunner, C. Sandig, C. Sommerer [et al.] // Annals of transplantation. - 2014. - Vol. 19. - P. 32-40.

201. Stenken, J. A. Bioanalytical chemistry of cytokines-A review / J. A. Stenken, A. J. Poschenrieder //Analytica chimica acta. - 2015. - Vol. 853. - P. 95-115.

202. Stone, J.P. Ex vivo normothermic perfusion induces donor-derived leukocyte mobilization and removal prior to renal transplantation / J.P. Stone, A.L. Ball, W.R. Critchley [et al.] // Kidney international reports. - 2016. - Vol. 1, № 4. - P. 230239.

203. Susal, C. Identification of highly responsive kidney transplant recipients using pretransplant soluble CD30 / C. Susal, S. Pelzl, B. Dohler, G. Opelz // J Am Soc Nephrol. - 2002. - Vol. 13. - P. 1650-1656.

204. Susantitaphong, P. Tumor necrosis factor alpha promoter polymorphism and severity of acute kidney injury / P. Susantitaphong, M.C. Perianayagam, H. Tighiouart [et al.] // Nephron Clinical practice. - 2013. - Vol. 123, № 1-2. - P. 6773.

205. Suzuki, Y. Primary graft dysfunction / Y. Suzuki, E. Cantu, J.D. Christie // Semin Respir Crit Care Med. - 2013. - Vol. 34, № 3. - P. 305-319.

206. Takada, S. Serum HGF levels in acute renal rejection after living related renal transplantation / S. Takada, M. Namiki, S. Takahara [et al.] // Transplant international. - 1996. - Vol. 9, № 2. - P. 151-154.

207. Takeuchi, O. Pattern recognition receptors and inflammation / O. Takeuchi, S. Akira // Cell. - 2010. - Vol. 140, № 6. - P. 805-820.

208. Taniguchi, M. Higher risk of kidney graft failure in the presence of anti-angiotensin II type-1 receptor antibodies / M. Taniguchi, L.M. Rebellato, J. Cai [et al.] // Am J Transplant. - 2013. - Vol. 13, № 10. - P. 2577-2589.

209. Tao, Y.S. Expression of brain-derived neurotrophic factor in kidneys from normal and cyclosporine-treated rats / Y.S. Tao, S.G. Piao, Y.S. Jin [ et al.] // BMC nephrology. - 2018. - Vol. 19, № 1. - P. 63.

210. Tellides, G. Interferon-y Axis in Graft Arteriosclerosis / G. Tellides, J.S. Pober // Circulation Research. - 2007. - Vol. 100, № 5. - P. 622-632.

211. Trojan, K. Helios expression and Foxp3 TSDR methylation of IFNy+ and IFNy-Treg from kidney transplant recipients with good long-term graft function / K.Trojan, C. Unterrainer, R. Weimer [et al.] // PloS one. - 2017. - Vol. 12, № 3. -P.e0173773.

212. Uehara, M. Ischemia augments alloimmune injury through IL-6-driven CD4+ alloreactivity / M. Uehara, Z. Solhjou, N. Banouni [et al.] // Scientific reports. -2018. - Vol. 8, № 1. - P. 2461.

213. Van Dyken, S.J. Interleukin-4-and interleukin-13-mediated alternatively activated macrophages: roles in homeostasis and disease / S.J. Van Dyken, R.M. Locksley // Annual review of immunology. - 2013. - Vol. 31. - P. 317-343.

214. van Ham, S.M. Urinary granzyme A mRNA is a biomarker to diagnose subclinical and acute cellular rejection in kidney transplant recipients / S.M. van Ham, K.M. Heutinck, T. Jorritsma [et al.] // Kidney Int. - 2010. - № 78. - P. 10331040.

215. Verma, N.D. Interleukin-12 (IL-12p70) promotes induction of highly potent Th1-like CD4+ CD25+ T regulatory cells that inhibit allograft rejection in unmodified recipients / N.D. Verma, B.M. Hall, K.M. Plain [et al.] // Frontiers in immunology. - 2014. - Vol. 5. - C. 190.

216. Veron, D. Podocyte-specific VEGF-a gain of function induces nodular glomerulosclerosis in eNOS null mice / D. Veron, P.K. Aggarwal, H. Velazquez [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2014. - P. ASN. 2013070752.

217. Viau, A. Cilia-localized LKB1 regulates chemokine signaling, macrophage recruitment, and tissue homeostasis in the kidney / A. Viau, F. Bienaime, K. Lukas [et al.] // The EMBO journal. - 2018. - Vol. 37, № 15. - P. e98615.

218. Viglietti, D. Value of donor-specific anti-HLA antibody monitoring and characterization for risk stratification of kidney allograft loss / D. Viglietti, A. Loupy, D. Vernerey [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. -2017. - Vol. 28, № 2. - P. 702-715.

219. Volk, H.D. Molecular analysis of renal allograft biopsies--more than a nice toy for researchers? / H.D. Volk, B. Sawitzki, P. Reinke // Am J Transplant. - 2013. -№ 13. - P. 539-540.

220. Wood, K.J. Mechanisms of rejection: current perspectives / K.J. Wood, R. Goto // Transplantation. - 2012. - Vol. 93, № 1. - P. 1-10.

221. Wood, K.J. Immunologic unresponsiveness to alloantigen in vivo: a role for regulatory T cells / K.J. Wood, A. Bushell, N.D Jones // Immunological reviews. -2011. - Vol. 241, № 1. - P. 119-132.

222. Xu, J. Inhibition of C X C motif chemokine 10 reduces graft loss mediated by memory CD8+ T cells in a rat cardiac re transplant model / J. Xu, T. Ma, G. Deng [et al.] // Experimental and therapeutic medicine. - 2018. - Vol. 15, № 2. - P. 1560-1567.

223. Yang, W. C. Interleukin-4 supports the suppressive immune responses elicited by regulatory T cells / W.C. Yang, Y.S. Hwang, Y.Y. Chen [et al.] // Frontiers in immunology. - 2017. - Vol. 8. - P. 1508.

224. Yarlagadda, S. G. Association between delayed graft function and allograft and patient survival: a systematic review and meta-analysis / S.G. Yarlagadda, S.G. Coca, R. N. Formica Jr [et al.] // Nephrology dialysis transplantation. - 2008. -Vol. 24, № 3. - P. 1039-1047.

225. Yi, J. IL-27 Promotes Human Placenta-Derived Mesenchymal Stromal Cell Ability To Induce the Generation of CD4+ IL-10+ IFN-y+ T Cells via the JAK/STAT Pathway in the Treatment of Experimental Graft-versus-Host Disease / J. Yi, Z. Chen, F. Xu [ et al.] // The Journal of Immunology. - 2019. - Vol. 202, № 4. - P. 1124-1136.

226. Yin, X. T. Anti-IL-17 Therapy Restricts and Reverses Late-Term Corneal Allorejection / X.T. Yin, S. Zobell, J.G. Jarosz [et al.] // The Journal of Immunology. - 2015. - Vol 194, № 8. - P. 4029-4038.

227. Yin, H. IL-33 prolongs murine cardiac allograft survival through induction of TH2-type immune deviation / H. Yin, X.Y. Li, X.B. Jin [et al.] //Transplantation. -2010. - Vol. 89, № 10. - P. 1189-1197.

228. Yu, X. Brain-derived neurotrophic factor modulates immune reaction in mice with peripheral nerve xenotransplantation / X. Yu, L. Lu, Z. Liu [et al.] // Neuropsychiatric disease and treatment. - 2016. - Vol. 12. - P. 685.

229. Yu, Z. IL-15 is decreased upon CsA and FK506 treatment of acute rejection following heart transplantation in mice / Z. Yu, X. Zhou, S. Yu [et al.] // Molecular medicine reports. - 2015. - Vol. 11, № 1. - P. 37-42.

230. Yusen, R.D. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirty-second official adult lung and heart-lung transplantation report—2015; focus theme: early graft failure / R.D. Yusen, L.B. Edwards, A.Y. Kucheryavaya [et al.] // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2015. -Vol. 34, № 10. - P. 1264-1277.

231. Zappitelli, M. Association of definition of acute kidney injury by cystatin C rise with biomarkers and clinical outcomes in children undergoing cardiac surgery / M. Zappitelli, J.H. Greenberg, S.G. Coca [et al.] // JAMA Pediatr. - 2015. - Vol. 169, № 6. P. 583-591.

232. Zarkhin, V. The yin and yang of B cells in graft rejection and tolerance / V. Zarkhin, G. Chalasani, M. M. Sarwal // Transplantation reviews. - 2010. - Vol. 24, № 2. - P. 67-78.

233. Zhang, Z. Cystatin C in prediction of acute kidney injury: a systemic review and meta-analysis / Z. Zhang, B. Lu, X. Sheng [et al.] //American Journal of Kidney Diseases. - 2011. - Vol. 58, № 3. - P. 356-365.

234. Zhang, Y. Are there inequities in treatment of end-stage renal disease in Sweden? A longitudinal register-based study on socioeconomic status-related access to kidney transplantation / Y. Zhang, J. Jarl, U.G. Gerdtham // International journal of environmental research and public health. - 2017. - Vol. 14, № 2. - P. 119.

235. Zhao, H. Ischemia-reperfusion injury reduces long term renal graft survival: mechanism and beyond / H. Zhao, A. Alam, A.P. Soo [et al.] // EBioMedicine. -2018. - Vol. 28. - P. 31-42.

236. Zhou, J. Interferon-y-mediated allograft rejection exacerbates cardiovascular disease of hyperlipidemic murine transplant recipients / J. Zhou, L. Qin, T. Yi [et al.] // Circulation research. - 2015. - P. CIRCRESAHA. 115.306932.

237. Zhuang, J. CXCL9 and CXCL10 accelerate acute transplant rejection mediated by alloreactive memory T cells in a mouse retransplantation model / J. Zhuang, Z. Shan, T. Ma [et al.] // Experimental and therapeutic medicine. - 2014. - Vol. 8, № 1. - P. 237-242.

238. Zou, Y. Antibodies against MICA antigens and kidney-transplant rejection / Y. Zou, P. Stastny, C. Susal [et al.] //New England Journal of Medicine. - 2007. - Vol. 357, № 13. - P. 1293-1300.

239. Zsom, L. Minimization vs tailoring: Where do we stand with personalized immunosuppression during renal transplantation in 2015? / L. Zsom, L. Wagner, T. Fulop // World J Transplant. - 2015. - Vol. 5, № 3. - P. 73-80.

Приложение

Приложение А

Таблица А.1 - Концентрация провоспалительных интерлейкинов в сыворотке

крови пациентов после трансплантации почки (Ме [01-03])

л Группа/ Концентрация, Группа 1 (п=43) Группа 2 (п=7) Группа 3 (п=8)

К к и о пг/мл, Отсутствие острого отторжения Острое отторжение

н к ст Сроки после трансплантации Отсутствие ИЬЛ-антител Наличие ИЬЛ-антител Отсутствие ИЬЛ-антител

до транспл. 0,99 [0; 13,59] р=0,03* 15,58 [12,55; 46,16] р=0,01* 22,80 [15,61; 49,14] р=0,007*

7 дней 4,83 [0; 22,8] р=0,007* 19,28 [9,64; 72,09] р>0,05 16,53 [8,27; 21,77] р=0,03* р=0,01**

30 дней 4,83 [4,83; 9,52] р=0,0005* 19,28 [10,63; 56,27] р=0,01* 17,55 [9,76; 31,31] р=0,007*

нн 90 дней 12,55 [6,03; 19,03] р=0,002* 122,11 [82,29; 197,02] р=0,01* р=0,01** р=0,03*** 10,53 [5,274 15,18] р=0,03* р=0,003**

180 дней 11,63 [10,05; 18,7] р=0,03* 100,95 [68,48; 102,7] р=0,01* р=0,01** 7,28 [3,64; 46,05] р>0,05

Группа 1 Группа 2 Группа 3

до транспл. 0 [0;0] р>0,05 2,86 [1,83; 5,03] р>0,05 1,09 [0,55; 1,32] р>0,05

7 дней 0 [0;0] р>0,05 0,64 [0,32; 3,06] р>0,05 0 [0; 2,95] р>0,05

ТЬ-1Р 30 дней 0 [0;0] р>0,05 3,73 [1,87; 4,17] р>0,05 0 [0; 0,72] р>0,05

90 дней 0 [0; 0] р>0,05 0 [0; 4,66] р>0,05 1,65 [0,83; 2,48] р>0,05

180 дней 0 [0; 4,43] р>0,05 0 [0; 3,38] р>0,05 0 [0; 1,98] р>0,05

Группа 1 Группа 2 Группа 3

до транспл. 4,88 [4,59; 5,22] р=0,0005* 5,79 [5,61; 7,82] р=0,01* 4,91 [4,8; 5,20] р=0,0007*

7 дней 4,22 [4,05; 4,28] р=0,0005* р=0,006** 8,71 [6,59; 13,72] р=0,01* 4,97 [4,23; 5,06] р=0,0007*

!Ь-12р70 30 дней 3,82 [3,71; 4,05] р=0,0005* р=0,002** 9,34 [7,95; 9,79] р=0,01* 4,71 [4,33; 5,54] р=0,0007*

90 дней 4,42 [4,0; 4,72] р=0,0005* р=0,03** 6,26 [5,64; 14,58] р=0,01* 4,89 [4,52; 5,25] р=0,0007*

180 дней 4,88 [4,32; 5,59] р=0,0005* 7,23 [5,93; 8,42] р=0,01* 5,2 [5,11; 5,85] р=0,0007* р=0,04** р=0,03***

Группа 1 Группа 2 Группа 3

до транспл. 0 [0; 1,7] р>0,05 0 [0; 0] р>0,05 2,09 [1,05;3,78] р=0,03*

7 дней 0 [0; 0] р>0,05 0 [0; 0] р>0,05 1,05 [0,53; 3,8] р=0,03*

Ь-17А 30 дней 0 [0; 0] р>0,05 0 [0; 1,5] р>0,05 0,98 [0,68; 1,44] р=0,03*

нн 90 дней 0 [0; 1,16] р>0,05 0 [0; 0] р>0,05 2,17 [1,08; 3,25] р=0,03*

180 дней 0 [0; 6,38] р>0,05 2,5 [1,3; 5,23] р=0,03* 4,3 [3,23; 4,93] р=0,007*

Группа 1 Группа 2 Группа 3

до транспл. 139,65 [72,9; 228,7] р=0,002* 185,15 [101,93; 649,92] р=0,01* 88,88 [85,73; 129,15] р=0,007*

00 7 дней 111,28 [94,45; 189,26] р=0,0005* 103,07 [76,66; 474,09] р=0,01* 98,07 [96,64; 135,47] р=0,007*

н-1 нн 30 дней 95,2 [74,2; 150,67] р=0,0005* 194,81 [115,97; 576,38] р=0,01* 74,5 [68,79; 125,7] р=0,007*

90 дней 113,88 [88,43; 129,77] р=0,0005* 135,49 [97,58; 148,30] р=0,01* 123,61 [118,35; 128,86] р=0,007*

180 дней 160,15 [83,14; 257,34] р=0,0005* 59,37 [47,09; 117,30] р=0,01* 139,2 [109,69; 165,18] р=0,007*

Группа 1 Группа 2 Группа 3

до транспл. 40,94 [21,12; 64,45] р=0,002* 184 [91,85; 202,6] р>0,05 101 [68,94; 129,49] р=0,01*

7 дней 0 [0; 0] р>0,05 415 [207,54; 436,21] р>0,05 54 [27,11; 105,85] р>0,05

1Ь-27 30 дней 0 [0; 7,2] р>0,05 233 [116,89; 329,76] р>0,05 18,19 [0; 66,65] р>0,05

90 дней 18,19 [0; 73,94] р=0,03* 393 [196,79; 446,16] р>0,05 104,54 [52,27; 156,81] р>0,05

180 дней 35,39 [0; 125,68] р=0,03* 196,48 [98,24; 332,13] р>0,05 254,32 [127,16; 270,74] р=0,03* р=0,04**

Примечание: *статистичеки значимые различия между концентрациями интерлейкинов в различные периоды после трансплантации по критерию Уилкоксона; ** статистичеки значимые различия между исходным уровнем концентрации интерлейкина (до трансплантации) и последующими периодами по критерию Манн-Уитни; *** статистичеки значимые различия концентрации интерлейкина последующего периода от предыдущего по критерию Манн-Уитни

Таблица А.2 - Концентрация противоспалительных интерлейкинов в сыворотке крови пациентов после трансплантации почки (Ме [01-03])

Группа/ Концентрация, Группа 1 (п=43) Группа 2 (п=7) Группа 3 (п=8)

К к и о пг/мл, Отсутствие острого отторжения Острое отторжение

н и Сроки после трансплантации Отсутствие ИЬА-антител Наличие ИЬА-антител Отсутствие ИЬА-антител

до транспл 447,34 [359,16; 639,83] р=0,0005* 345,08 [286,85; 363,92] р=0,003* 1045,22 [805,24; 1320,15] р=0,03*

1Ь-1ЯА 7 дней 81,5 [0; 103,77] р=0,03* р=0,0002** 228,62 [117,65; 493,32] р=0,003* 363,97 [233,87; 603,81] р=0,03* р=0,03**л

30 дней 268,11 [188,26; 636,14] р=0,002* Р=0,014*** 146,78 [125,28; 495,21] р=0,003* 740,89 [419,97; 2824,77] р=0,008* р=0,04***

90 дней 333,53 419,97 695,15

[167,24-506,67] р=0,002* [213,33; 456,62] р=0,003* [520,12; 870,19] р=0,03*

180 дней 836,84 945,06 1814,96

[333,44; 1264,76] р=0,002* [606,59; 1126,15] р=0,003* [1071,51; 3968,88] р=0,03*

Группа 1 Группа 2 Группа 3

до транспл. 19,7 [13,12; 39,46] р=0,002* 43,83 [21,95; 75,27] р>0,05 34,70 [26,13; 35,96] р=0,03*

7 дней 19,31 37,22 19,74

[9,04; 24,07] р=0,007* [18,61; 70,16] р>0,05 [17,10; 21,91] р=0,03*

30 дней 18,87 47,20 18,17

ГЬ-4 [0; 18,87] р=0,03* [23,6; 82,03] р>0,05 [11,87; 29,52] р=0,03*

90 дней 16,23 37,22 23,40

[11,99; 24,59] р=0,002* [22,67; 38,06] р=0,01* [20,91; 25,88] р=0,03*

180 дней 25,72 14,01 35,96

[13,33; 35,33] р=0,002* [7,01; 29,57] р=0,03* [30,88; 44,66] р=0,03* р=0,03***

Группа 1 Группа 2 Группа 3

до транспл. 2,69 [2,21; 3,17] р=0,0005* 7,08 [4,34; 10,42] р=0,01* 3,84 [2,84; 4,37] р=0,007*

7 дней 1,68 8,65 1,91

[1,52; 1,99] р=0,0005* [5,24; 9,99] р=0,01* [1,64; 2,49] р=0,007* р=0,04**

30 дней 1,52 8,95 1,84

ТЬ-13 [1,21; 2,38] р=0,0005* р=0,01* [4,92; 31,08] р=0,01* [1,44; 2,91] р=0,007*

90 дней 1,68 7,31 3,07

[1,52; 2,42] р=0,0005* [4,5; 15,24] р=0,01* [2,84; 3,3] р=0,007*

р=0,02**

180 дней 2,38 8,95 2,27

[1,91; 3,08] р=0,0005* [5,16; 15,81] р=0,01* [2,62; 5,04] р=0,007*

Примечание: *статистичеки значимые различия между концентрациями интерлейкинов в

различные периоды после трансплантации по критерию Уилкоксона;

** статистичеки значимые различия между исходным уровнем концентрации интерлейкина (до

трансплантации) и последующими периодами по критерию Манн-Уитни;

*** статистичеки значимые различия концентрации интерлейкина последующего периода от

предыдущего по критерию Манн-Уитни

Таблица А.3 - Концентрация факторов роста в сыворотке крови пациентов после _трансплантации почки (Ме ^1^3])_

Л x Группа/ Концентрация, пг/мл, Группа 1 (П=43) Группа 2 (П=7) Группа 3 (П=8)

x и о н Отсутствие острого отторжения Острое отторжение

к Сроки после трансплантации Отсутствие HLA-антител Наличие HLA-антител Отсутствие HLA-антител

до транспл. 22,69 [20,67; 32,8] p=0,002* 26,63 [25,67; 28,91] p=0,03* 43,50 [36,45; 45,02] p=0,03*

7 дней 5,0 [5; 6,79] p=0,008* p=0,04** 24,71 [17,99; 31,75] p=0,03* 32,07 [18,54; 48,68] p=0,03*

ГЬ-2 30 дней 13,86 [11,27; 16,26] p=0,002* p=0,008*** 22,73 [20,63; 35,38] p=0,03* 29,82 [26,86; 37,15] p=0,008*

90 дней 22,69 [8,92; 39,95] p=0,002* 26,63 [15,82; 33,51] p=0,03* 34,01 [26,26; 41,75] p=0,03*

180 дней 26,52 [11,98; 47,92] P=0,0005* 30,3 [26,52; 38,42] p=0,03* 18,52 [13,46; 22,58] p=0,03* p=0,002**

Группа 1 Группа 2 Группа 3

до транспл. 1,72 [1,35; 2,81] p=0,0005* 4,51 [4,0; 4,51] p=0,007* 3,41 [3,68; 3,96] p=0,007*

7 дней 1,57 [0,98; 1,76] p=0,0005* 2,5 [2,18; 3,59] p=0,007* p=0,01** 2,95 [2,26; 3,20] p=0,007* p=0,01**

IL-7 30 дней 2,23 [1,52; 2,46] p=0,0005* p=0,004*** 1,95 [1,57; 3,28] p=0,007* 3,17 [2,54; 3,79] p=0,007*

90 дней 1,31 [1,02; 1,83] p=0,0005* p=0,02*** 1,76 [1,72; 1,81] p=0,007* p=0,0002** 1,72 [1,38; 2,07] p=0,007* p=0,0002** p=0,001***

Группа 1 Группа 2 Группа 3

до транспл. 15,52 [10,73; 30,77] p=0,0005* 16,63 [12,08; 69,95] p=0,007* 44,83 [31,76; 86,36] p=0,007*

7 дней 0 14,48 20,69

[0; 4,38] p=0,03* p=0,004** [7,24; 99,43] p=0,03* [10,35; 28,33] p=0,03* p=0,01**

30 дней 12,23 30,85 35,11

ГЬ-15 [12,23; 12,23] p=0,0005* [17,62; 98,42] p=0,007* [28,13; 48,32] p=0,007*

p=0,004***

90 дней 23,59 42,99 17,18

[20,44; 27,28] p=0,0005* [21,5; 70,25] p=0,007* [10,78; 23,57] p=0,007*

p=0,0l*** p=0,001** p=0,03***

180 дней 25,33 93,76 4,38

[17,65; 31,28] p=0,0005* [50,52; 122,03] p=0,007* [2,19; 78,16] p=0,03*

Группа 1 Группа 2 Группа 3

до транспл. 0,110 [0; 0,220] p=0,03* 0,220 [0,110; 0,400] p=0,03* 0,22 [0,22; 2,43] p=0,007*

7 дней 0,218 0,218 0,952

[0,218; 0,583] p=0,0005* p=0,0007** [0,109; 0,220] p=0,03* [0,463; 0,925] p=0,03*

30 дней 0,218 0 0,40

IL-33 [0,218; 0,583] p=0,002* p=0,01** [0; 0,623] p>0,05* [0,218; 0,583] p=0,007* p=0,01**

90 дней 0,401 0,218 0,583

[0,218; 0,583] p=0,002* [0,110; 0,570] p=0,03* [0,309; 1,08] p=0,007*

p=0,01**

180 дней 0,109 0 0,583

[0; 0,492] p=0,03* [0; 0,109] p>0,05* [0,292; 3,43] p=0,03*

Группа 1 Группа 2 Группа 3

до 13,52 10,98 20,71

транспл [9,95; 22,82] р=0,002* [9,58; 10,98] р=0,01* [18,39; 22,89] p=0,007*

GM-CSF 7 дней 0,55 5,0 6,8

[0; 14,09] p=0,03* [3,07; 12,88] р=0,01* [3,4; 10,19] p=0,03* p=0,0002**

30 дней 5,05 10,82 10,84

[1,26; 9,05] p=0,007* [6,13; 18,16] p>0,05 [9,29; 12,25] p=0,007* p=0,0009**

90 дней 8,02 [2,08; 23,12] p=0,002* 10,98 [5,49; 12,29] p>0,05 24,03 [17,51; 30,56] p=0,007* p=0,005***

180 дней 19,21 [0; 36,35] p=0,03* 19,39 [13,82; 25,94] p>0,05 9,8 [6,13; 15,11] p=0,03*

Группа 1 Группа 2 Группа 3

до транспл. 236,69 [127,67; 320,47] p=0,0005* 116,44 [78,73; 373,54] p>0,05 15,71 [12,99; 16,12]

7 дней 82,10 [73,11; 101,12] p=0,0005* p=0,04** 85,32 [70,7; 214,54] p=0,01* 49,29 [35,91; 62,66] p=0,007* p=0,0002**

30 дней 104,29 [96,46; 200,05] p=0,0005* 113,98 [60,4; 209,97] p=0,01* 66,71 [50,06; 89,62] p=0,007* p=0,0002**

90 дней 171,14 [42,23; 303,67] p=0,0005* 74,65 [54,6; 102,72] p=0,01* 79,83 [75,5; 84,71] p=0,007* p=0,0002**

180 дней 166 [31,61; 578,25] p=0,0005* 145,62 [11,2; 207,6] p=0,01* p=0,03* 54,07 [42,38; 64,86] p=0,007* p=0,04**

Группа 1 Группа 2 Группа 3

до транспл. 15,45 [10,92; 20,97] p=0,0005* 20,9 [15,83; 27,00] p=0,01* 17,22 [13,10; 20,75] p=0,007*

7 дней 4,06 [1,44; 11,36] p=0,002* p=0,001** 14,97 [9,24; 16,1] p=0,01* 5,03 [4,63; 5,4] p=0,007* p=0,0002**

БОБ 30 дней 11,85 [11,01; 15,13] p=0,0005* p=0,03*** 12,81 [9,4; 15,04] p=0,01* 7,65 [6,67; 9,07] p=0,007* p=0,002** p=0,008***

90 дней 7,92 [6,31; 9,74] p=0,002* p=0,009** 15,29 [11,25; 19; 98] p=0,01* 8,65 [6,46; 10,83] p=0,007* p=0,001**

180 дней 13,34 [6,86; 28,09] p=0,002* 22,36 [18,5; 24,52] p=0,01* 12,79 [12,35; 13,33] p=0,007* p=0,03***

Группа 1 Группа 2 Группа 3

HGF до транспл. 255,15 [180,64; 268,87] p=0,0005* 501,48 [347,44; 574,66] p=0,007* 409,68 [367,84; 429,27] p=0,007*

7 дней 210 [158,75; 222,26] p=0,0005* 267,46 [259,26; 295,80] p=0,007* 362,11 [345,91; 378,32] p=0,007*

30 дней 142,22 [112,49; 213,45] p=0,0005* p=0,02** 402,60 [314,15; 447,20] p=0,007* 418,18 [370,95; 473,31] p=0,007*

90 дней 205,69 [142,91; 261,32] p=0,0005* 143,94 [123,83; 248,5] p=0,007* p=0,01** p=0,0l*** 248,8 [241,68; 255,93] p=0,007* p=0,0002** p=0,001***

180 дней 188,05 [121,96; 261,65] p=0,0005* 250,90 [179,92; 382,02] p=0,007* 595,37 [508,62; 719,06] p=0,007* p=0,04** p=0,0002***

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Рн нн н-1 до транспл. 0,35 [0; 0,98] p=0,03* 0,10 [0,05; 0,40] p=0,03* 3,28 [2,36; 9,43] p=0,007*

7 дней 0 [0; 0,23] p>0,05 0 [0; 1,19] p>0,05 0,35 [0,17; 0,52] p=0,03* p=0,0002**

30 дней 0,69 [0; 2,18] p=0,007* 0,61 [0; 1,85] p>0,05 0,85 [0; 2,55] p>0,05 p=0,03**

90 дней 0 [0; 1,08] p>0,05 0 [0; 1,9] p>0,05 2,01 [1,0; 3,01] p=0,03*

180 дней 2,55 [0; 5,27] p=0,03* 2,48 [1,64; 3,64] p=0,03* 10,08 [5,18; 18,17] p=0,03*

Группа 1 Группа 2 Группа 3

PDGF-BB до транспл. 411,84 [387,22; 585,15] p=0,0005* 902,35 [660,88; 1303,51] p=0,007* 401,00 [314,58;414,27] p=0,007*