Возрастная динамика процессов пролиферации и апоптоза фолликулярных клеток щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат биологических наук Зугаирова, Ольга Нуцаловна

• Зугаирова, Ольга Нуцаловна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Зугаирова, Ольга Нуцаловна

Список сокращений.

Введение.

Обзор литературы.

Глава 1. Щитовидная железа и старение: морфофункциональные аспекты.

1.1. Основные сведения об анатомии, гистофизиологии, особенностях эволюции и онтогенетического развития щитовидной железы.

1.1.1. Эволюция щитовидной железы.

1.1.2. Онтогенетическое развитие щитовидной железы у человека.

1.1.3. Гисто физиология щитовидной железы.

1.1.4. Регуляция функций щитовидной железы.

1.1.5. Роль щитовидной железы в старении целостного организма.

1.1.6. Возрастные изменения щитовидной железы и ее старение.

1.2. Функциональная роль нейроиммуноэндокринных взаимодействий в щитовидной железе.

1.3. Особенности экспрессии белков Ki-67 и Р53 в щитовидной железе.

1.3.1. Особенности экспрессии белка Ki-67 в щитовидной железе.

1.3.2. Особенности экспрессии белка Р53 в щитовидной железе.

1.4. Радиоактивное излучение как модель преждевременного старения.

1.4.1. Последствия облучения для людей и животных.

1.4.2. Радиоактивное облучение и рак щитовидной железы.

Результаты собственных исследований.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Исследуемый материал.

2.2. Методы исследования.

2.3. Протокол постановки иммуногистохимического (авидин-биотинового) метода.

2.4. Компьютерный анализ микроскопических изображений и статистическая обработка результатов.

Результаты исследования и их обсуждение.

Глава 3. Возрастная динамика процессов пролиферации и апоптоза фолликулярных клеток щитовидной железы.

3.1. Верификация экспрессии белка Ki-67.

3.1.1. Верификация экспрессии белка Ki-67 в щитовидных железах людей разных возрастных групп.

3.1.2. Верификация экспрессии белка Ki-67 в щитовидных железах крыс разных возрастных групп при индуцированном (радиационном) старении.

3.2. Верификация экспрессии белка Р53.

3.2.1. Верификация экспрессии белка Р53 в щитовидных железах людей разных возрастных групп.

3.2. 2. Верификация экспрессии белка Р53 в щитовидных железах облученных и необлученных крыс разных возрастных групп.

3.3. Оценка баланса пролиферации и апоптоза в разных возрастных группах людей, а также облученных и необлученных крыс.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастная динамика процессов пролиферации и апоптоза фолликулярных клеток щитовидной железы»

Актуальность темы

Среди многообразия факторов, способных оказывать повреждающее действие на живой организм, особое место занимает ионизирующая радиация. Опасность негативного воздействия радиационного излучения связана не столько с потенциально возможным применением ядерного оружия, сколько с бурно развивающейся в последние десятилетия атомной энергетикой и широким применением в медицине радиоизотопных методов диагностики и лечения. Кроме того, следует учитывать, что эффекты действия ионизирующего излучения запускают в живом организме каскад биохимических процессов, приводящих к преждевременному старению на всех уровнях организма - клеточном, тканевом, органном.

Учитывая эти обстоятельства, детальное изучение биологических эффектов радиации на жизнедеятельность организма человека приобретает все большую актуальность как для биомедицины в целом, так и для геронтологии в частности.

Щитовидная железа является самым радиочувствительным органом из всех жизненно важных органов. При этом важно провести сравнительное изучение эффектов облучения щитовидной железы в зависимости от возраста, так как функция щитовидной железы изменяется при старении организма, и ионизирующая радиация может еще более усугубить возникновение возрастных дисфункций, что существенным образом отразится как на взаимосвязанной деятельности нейроэндокринной системы, так и на функции других органов и систем, прежде всего, сердца и сосудов.

Помимо йодсодержащих гормонов, щитовидная железа продуцирует ряд биологически активных веществ, влияющих на различные физиологические процессы. В данной работе проведена оценка экспрессии двух таких веществ, являющихся маркерами основных биологических процессов, обеспечивающих функционирование щитовидной железы и лежащих в основе неопластической трансформации - пролиферации и апоптоза клеток. Такими биологически активными веществами являются белок Ki-67 - клеточный маркер пролиферации, экспрессия которого неодинакова в клетках щитовидной железы людей разных возрастных групп [Saad A.G. et al., 2006], а также белок Р53, осуществляющий контроль над течением процессов клеточного цикла, а также за отсутствием в геноме повреждений, которые могли бы привести к дальнейшему развитию патологии. Р53-зависимый апоптоз - мощный селектор, позволяющий избежать накопления мутаций, а, в случае, когда они уже возникли, Р53-зависимый апоптоз позволяет элиминировать такие потенциально опасные для организма клетки [Новиков B.C., 1996]. Белок Р53 играет важную роль и в первичном ответе организма на действие радиации. Подтверждением этого являются результаты эксперимента по облучению мышей. Массовый апоптоз, происходящий в радиочувствительных тканях мышей Р53-дикого типа вскоре после облучения гамма-излучением, не наблюдается у Р53-негативных животных [Meritt A.J. et al., 1994; Cui Y.F. et al., 1995; Komarova E.A. et al., 1997; Hasegawa M. et al., 1998].

Исходя из указанных предпосылок, целью данной работы явилось изучение возрастной динамики процессов пролиферации и апоптоза фолликулярных клеток щитовидной железы у человека и крыс, как при естественном, так и при индуцированном (радиационном) старении.

В рамках указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить корреляции между пролиферативной активностью и апоптозом клеток щитовидной железы у лиц пожилого и старческого возраста.

2. Оценить корреляции между пролиферативной активностью и апоптозом в щитовидной железе у крыс при индуцированном старении (действии ионизирующей радиации в сублетальных дозах).

3. Сравнить возрастную динамику пролиферативной активности и апоптотического потенциала клеток щитовидной железы у человека и крыс

4. Оценить повреждающий геротропный эффект ионизирующего излучения на щитовидную железу крыс и экстраполировать возможные последствия на щитовидную железу человека.

Научная новизна

Впервые проведено исследование уровня пролиферации тиреоцитов людей пожилого, старческого возраста и долгожителей, а также уровня пролиферации тиреоцитов облученных и необлученных крыс разных возрастных групп. Полученные данные свидетельствуют о том, что с возрастом, как у людей, так и у крыс, антипролиферативные процессы и апоптоз доминируют над процессами пролиферации в щитовидной железе, что является одной из причин старческой инволюции органа.

Установлено снижение экспрессии пролиферотропного белка Ki-67 на фоне увеличения экспрессии проапоптозного фактора Р53. Подобные данные получены и при исследовании щитовидных желез крыс.

При воздействии ионизирующей радиации в щитовидных железах, как молодых, так и старых крыс резко возрастает антипролиферативная активность и, соответственно, уровень апоптоза. В то же время при общем снижении числа активно делящихся тиреоцитов, в некоторых клетках отмечается повышение концентрации белка пролиферации Ki-67, что отражается на очаговой интенсификации процессов пролиферации за счет клеток, сохранивших способность к росту и делению. Во всех возрастных группах животных баланс пролиферативной активности и апоптоза при индуцированном старении (после облучения) достоверно смещается в сторону антипролиферативной активности и клеточной гибели.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют расширить представления о механизмах возрастной инволюции щитовидной железы и разработать в дальнейшем пути профилактики радиационных повреждений, приводящих к преждевременному старению органа, что может существенным образом отразиться на деятельности нейроэндокринной системы, а также на работе других органов и систем, прежде всего, сердца и сосудов.

Положения, выносимые на защиту

1. Обнаружена корреляция между пролиферативной активностью и апоптозом клеток щитовидной железы у лиц пожилого и старческого возраста.

2. При естественном старении в щитовидной железе человека и крыс происходит смещение баланса процессов пролиферации и апоптоза в сторону антипролиферативных процессов и усиления апоптоза.

3. При индуцированном (радиационном) старении в щитовидной железе крыс зарегистрировано достоверное усиление процессов клеточной гибели, прежде всего, фолликулярных тиреоцитов. При этом выраженность процесса апоптоза усугубляется с увеличением возраста крыс, подвергнутых облучению.

Связь с научно-исследовательской работой Института

Диссертационная работа выполнялась в соответствии с планом НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМЫ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов, указателя литературы и приложения. Глава 1 (обзор литературы) представляет собой анализ данных литературы по функциональной морфологии щитовидной

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Зугаирова, Ольга Нуцаловна

выводы

1. При старении происходит возрастное снижение пролиферативной активности тиреоцитов в щитовидной железе человека.

2. Индуцированное старение (воздействие ионизирующей радиации) приводит к уменьшению суммарной площади экспрессии белка Ki-67 в щитовидной железе старых крыс, однако усиливает пролиферативную активность тиреоцитов в молодом возрасте, что является потенциально неблагоприятным для формирования опухолевых очагов в щитовидной железе.

3. Зарегистрировано возрастное усиление процессов апоптоза клеток щитовидной железы у человека

4. Воздействие ионизирующей радиации приводит к активации процессов апоптоза в щитовидной железе крыс различного возраста. Сравнение показателей экспрессии проапоптозного фактора Р53 у необлученных животных свидетельствует об усилении под действием радиации естественных инволютивных процессов, способствующих программированной клеточной гибели.

5. На основании оценки баланса процессов пролиферации и апоптоза в щитовидной железе человека и крыс показано преобладание антипролиферативных процессов при старении.

6. Воздействие ионизирующей радиации приводит к смещению баланса между процессами пролиферации и апоптоза в щитовидной железе крыс в сторону усиления клеточной гибели.

7. Однотипность динамики баланса пролиферативной активности и апоптоза клеток щитовидной железы у человека и крыс позволяет экстраполировать результаты экспериментальных исследований на. человека.

8. Возрастное снижение пролиферативной активности тиреоцитов у человека и смещение баланса процессов пролиферации, и апоптоза при действии радиации в сторону клеточной гибели, прогрессирующее с возрастом у крыс, позволяет рассматривать старение как фактор, снижающий риск возникновения радиационно индуцируемого рака щитовидной железы.

Практические рекомендации

1. При исследовании биопсий щитовидных желез пациентов пожилого и старческого возраста рекомендуется оценивать экспрессии белков Ki-67 и Р53 для оценки риска возникновения и прогноза неопластического роста.

2. При облучении щитовидных желез в пожилом и старческом возрасте выбор диапазона дозовой нагрузки может быть расширен за счет снижения риска развития неопластической трансформации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Зугаирова, Ольга Нуцаловна, 2010 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / М.: Медицина, 1990.384 с.

2. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействияхрегулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной // Успехи физиол. наук. 1996. - Т. 27, № 1. - С. 3-19.

3. Акоев И.Г. Проблемы постлучевого восстановления / М.: Атомиздат, 1970.-368 с.

4. Бабаева А.Г. Кроветворные и лимфоидные органы. В кн.: Структурные основы адаптации нарушенных функций: Руководство / Под ред. Д.С.Саркисова. М.: Медицина, 1987. — С. 328-342.

5. Гончаренко Е.Н., Кудряшов Ю.Б. Химическая защита от лучевого поражения / М.: Изд-во МГУ, 1985. 247 с.

6. Иванов А.А., Кузнецов В.П., Уланова A.M. Противолучевые терапевтические свойства лейкинферона // Радиац. биология. Радиоэкология. 1998. Т. 38, вып. 1. - С. 3-8.

7. Кветной И.М., Южаков В.В. Окрашивание ткани эндокринных желез и элементов АПУД-системы. Микроскопическая техника: Руководство / М.: Медицина, 1996. 532 с.

8. Конопляников А.Г. Радиобиология стволовых клеток / М.: Энергоатомиздат, 1984. 120 с.

9. Краевский Н.А. Острая лучевая болезнь. В кн.: Патологическая анатомия радиационных поражений. Кн.2. / М.: Медгиз, 1962. -С. 17-26.

10. Кудряшов Ю.Б. Лучевое повреждение "критических систем". В кн.: Лучевое поражение (острое лучевое поражение, полученное в эксперименте). М.: Изд-во МГУ, 1987. С. 572.

11. Лобанок Л.М., Малыхина А.П. Эффекты пролонгированного гамма-облучения и гипоксии на биоэлектрическую активность клеток миокарда // Радиац. биология. Радиоэкология. 1998. Т. 38, вып. 2.-С. 201-206.

12. Москалев Ю.И. Отдаленные последствия воздействия ионизирующих излучений / М.: Медицина, 1991. 464 с.

13. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель / СПб.: Наука, 1996.-276 с.

14. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М.: Медицина, 2006. — 384 с.

15. Полак Д., Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы / М.: Мир, 1987. 74 с.

16. Саркисов Д.С., Аруин Л.И. Обновление структур организма. В кн.: Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / Под ред. Д.С.Саркисова. М.: Медицина, 1987. С. 20-36.

17. Степанова Е.Н. Надпочечники. В кн.: Структурные основы адаптации нарушенных функций / Под ред. Д.С.Саркисова. М.: Медицина, 1987.-С. 310-319.

18. Студитский А. Н. Эндокринные корреляции зародышевого развития высших позвоночных / М.: Изд-во АН СССР, 1947. 136 с.

19. Тонков В.Н. Учебник нормальной анатомии человека / М.: Медгиз.1953.- 504 с.

20. Тяжелова В.Г. Кинетический принцип в межвидовых экстраполяциях / М.: Наука, 1988.-194 с.

21. Чернышева М.П. Гормоны животных. Введение в физиологическую эндокринологию / СПб.: "Глагол", 1995. 530 с.

22. Южаков В.В., Кветной И.М. APUD-механизм в эндокринных и неэндокринных клетках. Возможное значение биогенных аминов в патогенезе пострадиационных дисфункций. В кн.: Хирургия эндокринных желез / СПб.: 1995. С. 211-213.

23. Avdeenko I., Khmelnitskii O.K. Morphological characteistics of the thyroid of adults from St-Petersburg (using a sample study data) // Arkh Patol. 2001. - V. 63, N. 4. - P. 22-26.

24. Barrera-Hemandez G, Zhan Q, Wong R, Thyroid hormone receptor is a negative regulator in p53-mediated signaling pathways // DNA Cell Biol. 1998. - V. 17, N. 9. - P. 743-750.

25. Barrington E.J.W. Some endocrinological aspects of the protochordata. In: Gorbman A, editor. Comparative Endocrinology / New York: John Wiley & Sons Inc. 1959. - P. 250.

26. Blasco M.A., Serrano M., Matheu A. et al. Delayed. ageing through damage protection by the Arl7p53 pathway // Nature. 2007. -V. 448, N. 7151.-P. 375-379.

27. Bizhanova A., Kopp P. Minireview: The sodium-iodide symporter NIS and pendrin in iodide homeostasis of the thyroid // Endocrinology. — 2009.-V. 150, N. 3.-P. 1084-1090.

28. Bocian-Sobkowska J., Wozniak W., Malendowicz L.K. Morphometric studies on the development of the human thyroid gland. II. The late fetal life // Histol Histopathol. 1997. - V. 12, N. 1. - P. 79-84.

29. Boehm B.O., Steinert M., Dietrich J.W. Thyroid examination in highly radiation-exposed workers after the Chernobyl accident // Eur J Endocrinol. 2009. - V. 160, N. 4. - P. 625-630.

30. Call G., Zannini M., Rubini P. et al. Conditional inactivation of the Ecadherin gene in thyroid follicular cells affects gland development but does not impair junction formation // Endocrinology. 2007. - V. 148, N6.-P. 2737-2746.

31. Carvalho D.P., Ferreira A.C. The importance of sodium/iodide symporter (NIS) for thyroid cancer management // Arq Bras Endocrinol Metab. -2007.-V. 51, N. 5.-P. 672-682.

32. Casarett G.W. Radiation Histopathology // Boca Raton: CRC Press. -1980. V.l. -P.160; V. 2.-P. 176.

33. Chanal H.S., Drake W.M. The endocrine system and ageing // J Pathol. -2007. V.211, N. 2. - P. 173-180.

34. Chen H., Emura S., Yao X.F. Shoumura S. Morphological study of the parathyroid gland and thyroid С cell in senescence-accelerated mouse (SAMP6), a murine model for senile osteoporosis // Tissue Cell. 2004. V. 36,N. 6.-P. 409-415.

35. Chiamolera M.I., Wondisford F.E. Minireview: Thyrotropin-releasing hormone and the thyroid hormone feedback mechanism // Endocrinology. — 2009. — V. 150, N. 3. P. 1091-1096.

36. Chiovato L., Mariotti S., Pinchera A. Thyroid diseases in the elderly // Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1997. - V. 11, N. 2. - P. 251-270.

37. Clerc J. Thyroid nodule // Rev Prat. 2005. - V. 31, N. 2. - P. 137-148.

38. Correa da Costa V.M., Moreira D.G., Rosenthal D. Thyroid function and aging: gender-related differences // Journal of Endocrinology. 2001. — V. 171,N. l.-P. 193-198.

39. Cui Y.F., Zhou P.K., Woolford L.B. et al. Apoptosis in bone marrow cells of mice with different p53 genotypes after gamma-ray irradiation in vitro // J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1995. - V. 14, N. 3-4. - P. 159-163.

40. Davis P.G. Cytokines and growth factors and thyroid hormone // Curr Opin

41. Endocrinol Diabetes Obes. 2008. - V. 5, N. 5. - P. 428.

42. De Escobar G.M., Ares S., Berbel P. et al. The changing role of maternal thyroid hormone in fetal brain development // Semin Perinatol. 2008. -V. 32, N. 6.-P. 380-386.

43. De Felice M., Postiglione M.P., Di Lauro R. Minireview: thyrotropin receptor signaling in development and differentiation of the thyroid gland: insights from mouse models and human diseases // Endocrinology. -2004. V. 145, N. 9. - P. 4062-4067.

44. De Groef В., Van der G.S., Darras V.M., Kuhn E.R. Role of corticotropin-releasing hormone as a thyrotropin-releasing factor in non-mammalian vertebrates // Gen Comp Endocrinol. 2006. V. 146, N. 1. - P. 62-68.

45. Denham M.J., Wills E.J. A clinico-pathological survey of thyroid glands in old age // Gerontology. 1980. - V. 26, N. 3. - P. 160-166.

46. Doganay L., Puyan F.O., Oz F. et al. Regenerative hyperplasia of follicular epithelium in chronic lymphocytic thyroiditis // Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2005. - V. 13, N. 4. - P. 353-357.

47. Drechsel H.F.E. Beitrage zur Chemie einiger Seethiere. II. Uber das Achsenskelett der Gorgonia cavolini // Z Biol. 1896. - V. 33. - P.85.

48. Dvorakova M., Bilek R., Cerovska J. et al. The volumes of the thyroid gland in adults aged 18-65 years in the Czech Republic determination of the norms // Vnitr Lek. - 2006. - V. 52, N. 1. - P. 57-63.

49. Dubois A., Walker R.I. Prospects for management of gastrointestinal injury associated with the acute radiation syndrome // Gastroenterology. -1988. V. 95, N. 2. - P. 500-507.

50. Duffy Jr B.J., Fitzgerald P J. Cancer of the thyroid in children: a report of 28 cases // J Clin Endocrinol Metab. 1950. - V. 31. - P. 1296-1308.

51. Dumont J.E., Lamy F., Roger P.P., Maenhaut C. Physiological and pathological regulation of thyroid cell proliferation and differentiation by thyrotropin and other factors // Physiological Rev. 1992. - V. 72. -P. 667-697.

52. Dunn A.D. Studies on iodoproteins and thyroid hormones in ascidians // Gen Comp Endocrinol. 1980. - V. 40, N. 4. - P. 473-483.

53. Elisei R. Routine serum calcitonin measurement in the evaluation of thyroid nodules. 2008. - V. 22, N. 6. - P. 941-953.

54. Endl E., Gerdes J. The Ki-67 protein: fascinating forms and an unknown function // Exp Cell Res. 2000. - V. 257, N. 2. - P. 231-237.

55. Erickson L.A., Jin L., Wollan P.C. et al. Expression of p27kipl and Ki-67 in benign and malignant thyroid tumors // Mod Pathol. 1998. - V. 11, N. 2.-P. 169-174.

56. Faggiano A., Coulot J., Bellon N. et al. Age-dependent variation of follicular size and expression of iodine transporters in human thyroid tissue // J Nucl Med. 2004. - V. 45, N. 2. - P. 232-237.

57. Fikaris A.J., Lewis A.E., Abulaiti A. et al. Ras triggers ataxia-telangiectasia-mutated and Rad-3-related activation and apoptosis through sustained mitogenic signaling // J Biol Chem. 2006. - V. 281, N. 46. -P. 34759-34767.к

58. Feichter G.E., Goerttler К. Age-related nuclear size variability thyreocytes in thyroid aspirates // Anal Quant Cytol. 1983. - V. 5, N. 2. -P. 75-78.

59. Fenq Z., Hu W., Rajakopal G., Levine A.J. The tumor suppressor p53 -cancer and aging // Cell Cycle. 2008. - V. 7, N. 7. - P. 842-847.

60. Ferrari E., Cravello L., Falvo F. et al. Neuroendocrine features in extrem.^ longevity // Exp Gerontol. 2008. - V. 43, N. 2. - P. 88-94.

61. Gardas A., Lewartowska A., Sutton B.J. et al. Human thyroid peroxidase (TPO) isoforms, TPO-1 and TPO-2: analysis of protein expression Graves' thyroid tissue // J Clin Endocrinol Metab. 1997. - V. 82, N. lX^ -P. 3752-3757.

62. Gromakova I. A., Konovalenko O.A. Effectes of aging and life-prolongii^^diet on thyroid regulation of protein synthesis // Bull Exp Biol Med, 2004. V. 137, N. 3. - P. 276-279.

63. Habra M., Sarlis N.J. Thyroid and aging // Rev Endocr Disord. 2005 V. 6, N. 2.-P. 145-154.

64. Harvey M., Vogel H., Lee E.Y. et al. Mice deficient in both p53 and I^Jb develop tumors primarily of endocrine origin // Cancer Research.» 1995.-V. 55.-P. 1146-1151.

65. Hasegawa M., Zhang Y., Niibe H. et al. Resistance of differentiating spermatogonia to radiation induced apoptosis and loss in p53-deficierit mice // Radiat Res. 1998. - V. 143, N. 3. - P. 263-270.

66. Herman W.A., Lacka K. Thyroid gland and the aging process of -the men // Pol Merkur Lekarski. 2006. - V. 20, Supl. 117. - P. 345-349.

67. Huang Y.H., Tsai M.M., Lin K.H. Thyroid hormone dependent regulation of target genes and their physiological significance // Chang Gung Med J. 2008. - V. 31, N. 4. - P. 325-334.

68. Hulbert A.J. Thyroid hormones and their effects: a new perspective // Biol Rev Camb Philos Soc. 2000. - V. 75, N. 4. - P. 519-631.

69. Katoh R., Bray C.E., Suzuki K. et al. Growth activity in hyperplastic and neoplastic human thyroid determined by an immunohistochemical staining procedure using monoclonal antibody MIB-1 // Hum Pathol. -1995. V. 26, N. 2. - P. 139-146.

70. Kazakov V.S., Demidchik E.P., Astakhova L.N. Thyroid cancer after Chernobyl // Nature. 1992. - V. 359, N. 6390. - P. 21-22.

71. Klecha A.J., Barreiro Arcos M.L., Frick L. Immune-endocrine enteractions in autoimmune thyroid diseases // Neuroimmunomodulation. 2008. -V. 15, N. l.-P. 68-75.

72. Klein J.R. The immune system as a regulator of thyroid hormone activity // Exp Biol Med. 2006. - V. 231, N. 3. - P. 229-236.

73. Kluge В., Renault N., Rohr K.B. Anatomical and molecular reinvestigation of lamprey endostyle development provides new insight into thyroid gland evolution // Dev Genes Evol. 2005. - V. 215, N. 1. -P. 32-40.

74. Koenig R.J. Thyroid hormone receptor coactivators and corepressors // Thyroid. 1998. -V. 8, N. 8. - P. 703-713.

75. Komarova E.A. , Zelnick C.R., Chin D. et al. Intracellular localization of p53 tumor supressor protein in y-irradiated cells is cell cycle regulated and determined by the nucleus // Cancer Res. 1997. - V. 57, N. 23. — P. 5217-5220.

76. Kratzsch J., Pulzer F. Thyroid gland development and defects // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008. - V. 22, N.l - P. 57-75.

77. Krishna V., Chatterjee К. Thyroid development revisiting a foxeing case // Endocr Pract. - 2009. -V. 15, N. 1. - P. 61-62.

78. Krohn K., Strieker I., Emmrich P. et al. Cold thyroid nodules show a marked increase in proliferation markers // Thyroid. 2003. — V. 13, N. 6. -P. 569-575.

79. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V., Molotkov A.O. et al. Diffuse neuroendocrine system: structural and functional effects of radiation injury to APUD-cells // Scanning Micr. 1996. - V.10, N. 1. -P. 261-276.

80. Lacka K., Herman W. Aging and endocrine glands // Pol Arch Med Wewn.- 2005. V. 113, N. 6. - P. 594-602.

81. Lantsov D.S. Proliferative activity of thyroid papillary microcarcinoma // ArkhPatol.- 2006. V. 68, N. 5.-P. 16-19.

82. Lee E.B., Tihan Т., Scheithauer B.W. et al. Thyroid transcription factor 1 expression in sellar tumors: a histogenetic marker? // J Neuropathol Exp Neurol. 2009. - V. 68, N. 5. - P. 482-488.

83. Leloup J. Iodoperoxydase branchiale et absorption des iodures chez l'Anguille. Mecanisme thyroidien de controle // Gen Comp Endocrinol. -1967.-V. 9.-P. 514.

84. Letsas K.P., Frangou-Lazaridis M., Skyrlas A. et al. Transcription factor-mediated proliferation and apoptosis in benign and malignant thyroid lesions // Pathol Int. 2005. - V. 55, N. 11. - P. 694-702.

85. Lewinski A., Karbownik M. Melatonin and the thyroid gland // Neuro Endocrinol Lett. 2002. - Suppl. 1. - P. 73-78.

86. Lietz H. C-cells: source of calcitonin. A morphological review // Curr Top Pathol.-1971.-V. 55.-P. 109-146.

87. Loskutova E.A. Morphological changes of the thyroid gland in rats of various ages following total body roentgen-irradiation // Journal Meditsinskaya Radiologiya. 1959. - V. 4, N. 6. - P.51-55.

88. Maclntire I. Calcitonin // Sci Basis Med Annu Rev. 1968. - P. 242-253.

89. Malaguarnera R., Vella V., Vigneri R., Frasca F. p53 family proteins in thyroid cancer // Endocrine-Related Cancer. 2007. - V. 14. -P. 43-60.

90. Manaios L., Tsiambas E., Alevizaki M. et al. Comparative topoisimerase Iia and ki 67 protein expression in papillary thyroid carcinoma based on tissue microarrays and image analysis // J BUON. 2008. - V. 13, N. 4. - P. 537-541.

91. Martin-Lacave I., Borrero M.J., Utrilla J.C. et al. С cells evolve at the same rhythm as follicular cells when thyroidal status changes in rats // J Anat. 2009. - V. 214, N. 3. - P. 301-309.

92. Mason K.A., Withers H.R., McBride W.H. et al. Comparison of the gastrointestinal syndrome after totalbody or totalabdominal irradiation // Radiation Research. 1989. - V.l 17, N. 3. - P. 480-488.

93. Matheu A., Maraver A., Serrano M. The Arf/p53 pathway in cancer and aging // Cancer Res. 2008. - V. 68, N. 15. - P. 6031-6034.

94. Mehrotra P., Gonzalez M., Johnson S. et al. Mcm-2 and Ki-67 have limited potential in preoperative diagnosis of thtyroid malignancy // Laryngoscope.-2006.-V. 116,N.8.-P. 1434-1438.

95. Merrit A.J., Potten C.S., Kemp C.J. et al. The role of p53 in spontaneous and radiation-induced apoptosis in the gastrointestinal tract of normal and p53-deficient mice // Cancer Res. 1994. - V. 54, N. 3. - P. 614-617.

96. Mian C., Lacroix L., Alzieu L. Sodium iodide symporter and pendrinexpression in human thyroid tissues // Thyroid. 2001. - V. 11, N. 9. -P. 825-830.

97. Mooij P., Drexhage H.A. Interactions between the immune system and the thyroid. Regulatory networks in health and disease // Thyroidology. -1992. — V. 4, N.l.-P. 45-48.

98. Morganti S, Ceda GP, Saccani M, et al. Thyroid disease in the elderly: sexrelated differences in clinical expression // J Endocrinol Invest. 2005. — V. 28,N. 11.-P. 101-104.

99. Мштау-Zmijewski F., Lane D.P., Bourdon J.C. p53/p63/p73 isoforms: an orchestra of isoformsto harmonise cell differentiation and response to stress // Cell Death and Differentiation. 2006. - V. 13. - P. 962-972.

100. Mu§at M., Vax V.Y., Borboli N. et al. Cell cycle dysregulation in pituitary oncogenesis // Front Horm Res. 2004. - V. 32. - P. 34-62.

101. Nagataki S., Shibata Y., Inoue S. et al. Thyroid diseases among atomic bomb survivors in Nagasaki // JAMA. 1994. - V. 272, N. 5. -P. 364-370.

102. Nelson E.R., Habibi H.R. Thyroid receptor subtypes: structure and function in fish // Gen Comp Endocrinol. 2009. - V. 161, N. 1. -P. 90-96.

103. Nikiforov Y., Gnepp D.R. Pediatric thyroid cancer after the Chernobyl disaster. Pathomorphologic study of 84 cases (1991-1992) from the Republic of Belarus // Cancer. 1994. - V. 74, N. 2. - P. 748-766.

104. Ogasawara M. Overlapping expression of amphioxus homologs of the thyroid transcription factor-1 gene and thyroid peroxidase gene in the endostyle: insight into evolution of the thyroid gland // Dev Genes Evol. -2000. V. 210, N. 5. - P. 231 -242.

105. Ognibene A., Petruzzi E., Troiano L. et al. Age-related changes of thyroid function in both sexes // J Endocrinol Invest. 1999. - V. 22, N. 10. -P. 38-39.

106. Oliver M., Eeles R., Hollstein M. et al. The IARC TP53 database: new online mutation analysis and recommendations to users // Human Mutation.-2002. -V. 19. P. 607-614.

107. Paschke R. TSH degradation by stress? // Dtsch. Med. Wochenschr. -2005.-V. 130, N. 21.-P. 1337.

108. Pateiuk A.V., Kuznik B.I., Rusaeva N.S. et al. Ontogenetic aspects of morphological and functional characteristics of the thyroid gland in birds // Adv Gerontol. 2008. - V. 21, N. 4. - P. 688-692.

109. Peeters R.P. Thyroid hormones and aging // Hormones (Athens). 2008. -V. 7,N. l.-P. 28-35.

110. Pharoah P.O. Thyroid hormones and embryogenesis // J Pediatr. 2009. -V. 155, N.3. -P. 455-456.

111. Poloz T.L., Shkurupiy V.A. Potentialities of differential immunohistochemical diagnosis of some follicular tumors of the thyroid gland // Bull Exp Biol Med. 2008. - V. 146, N. 6. - P. 794-796.

112. Prost G., Вernier-Valentin F., Munari-Silem Y. et al. Connexin-32 acts as a downregulator of growth of thyroid gland // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008. - V. 294, N. 2. - P. 291-299.

113. Puzianowska-Kuznicka M., Pietrzak M., Turowska O. et al. Thyroid hormones and their receptors in the regulation of cell proliferation // Acta Biochim Pol. -2006.-V. 53, N. 4.-P. 641-650.

114. Raphael S. J. The meanings of markers: ancillary techniques in diagnosis of thyroid neoplasia // Endocr Pathol. 2002. - V. 13, N. 4. - P. 301-311.

115. Rehman S.U., Cope D.W., Senseney A.D. et al. Thyroid disorders in elderly patients // South Med J. 2005. - V. 98, N. 5. - P. 543-549.

116. Reiners C., Demidchik Y.E., Drozd V.M. et al. Thyroid cancer in infants and adolescents after Chernobyl // Minerva Endocrinol. 2008. - V. 33, N. 4.-P. 381-395.

117. Rodier F., Campisi J., Bhaumik D. Two faces of p53: aging and tumor suppression // Nucleic Acids Res. 2007. - V. 35, N. 22. - P. 7475-7484.

118. Rodtcheko A., Namba H., Saenko V., Ohtsuru A., Starenki D., Meirmanov

119. S., Polona I., Rogounovitch Т., Yamashita S. Radiation-induced senescence-like terminal growth arrest in thyroid cells // Thyroid. 2005. -V. 15, N. 4. -P. 306-313.

120. Ron E., Lubin J.H., Shore R.E. et al. Thyroid cancer after exposure to external radiation: a pooled analysis of seven studies // Radiat Res. — 1995. -V. 141, N.3. P. 259-277.

121. Safer J.D., Persons K., Holick M.F. A thyroid hormone deiodinase inhibitor can decrease cutaneous cell proliferation in vitro // Thyroid. — 2009.-V. 19,N. 2, — P. 181-185.

122. Salmaso C., Bagnasco M., Pesce G. et al. Regulation of apoptosis in endocrine autoimmunity: insights from Hashimoto's thyroiditis and Graves' disease // Ann N Y Acad Sci. 2002. - V. 966. - P. 496-501.

123. Sato K., Shimode Y., Hirokawa M. et al. Thyroid adenomatous nodule with bizarre nuclei: a case report and mutation analysis of the p53 gene // Pathol Res Pract. -2008. V. 204, N. 3. - P. 191-195.

124. Savin S., Cvejic D., Nedic O. et al. Thyroid hormone synthesis and storage in the thyroid gland of human neonates // J Pediatr Endocrinol Metab. — 2003.-V. 16, N. 4. P. 521-528.

125. Schneider A.B., Ron E, Lubin J. et al. Dose-response relationships for radiation-induced thyroid cancer and thyroid nodules: evidence for the prolonged effects of radiation on the thyroid // J Clin Endocrinol Metab. -1993.-V. 77, N. 2.-P. 362-369.

126. Scholzen Т., Gerdes J. The Ki-67 protein: From the known and the unknown // Journal of Cellular Physiology. 2000. - V. 182, N. 3. -P. 311-322.

127. Semenenia I.N. Functional significance of the thyroid gland // Usp Fiziol Nauk. 2004. - V. 35, N. 2. - P. 41-56.

128. Shahedian В., Shi Y., Zou M. et al. Thyroid carcinoma is characterized by genomic instability: evidence from p53 mutations // Molecular Genetics and Metabolism.-2001.-V. 72.-P. 155-163.

129. Shimizu Т., Usuda N., Yamanda T. et al. Proliferative activity of human thyroid tumors evaluated by proliferating cell nuclear antigen/cyclin immunohistochemical studies // Cancer. 1993. - V. 71, N. 9. -P. 2807-2812.

130. Shore R.E. Issues and epidemiological evidence regarding radiation-induced thyroid cancer // Radiat Res. 1992. - V. 131, N. 1. - P. 98-111.

131. Sigurdson A.J., Ronckers C.M., Mertens A.C. et al. Primary thyroid cancer after a first tumour in childhood (the Childhood Cancer Survivor Study): a nested case-control study // Lancet. 2005. - V. 365. -P. 2014-2023.

132. Siironen P., Nordling S., Louhimo J. Immunohistochemical expression of Bcl-2, Ki-67, and p21 in patients with papillary thyroid cancer // Tumour Biol. 2005. - V. 26, N. 1. - P. 50-56.

133. Sirota D.K. Thyroid function and dysfunction in the elderly: a brief review // Mt Sinai J Med. 1980. - V. 47, N. 2. - P. 126-131.

134. Soda G, Antonaci A, Bosco D et al. Expression of bcl-2, c-erbB-2, p53, and p21 (wafl-cipl) protein in thyroid carcinomas // J Exp Clin Cancer Res.-1999.-Y. 18,N. 3.-P. 363-367.

135. Szisch V., Papandroukalis N., Fanouraki E. et al. Ontogeny of the thyroid hormones and Cortisol in the gilthead sea bream, Sparus aurata //Gen CompEndocrinol.-2005.-Y. 15, N. 1-2.-P. 186-192.

136. Tata J.R. Amphibian metamorphosis as a model for the developmental actions of thyroid hormone // Mol Cell Endocrinol. 2006. - V. 246. -N. 1-2.-P. 10-20.

137. Terry N.H., Travis E.L. The influence of bone marrow depletion on intestinal radiation damage // Intern J Rad Oncol Biol Phys. 1989. -V. 17, N. 3. - P. 569-573.

138. Thomas L.B. Harrison A.L., Stemple J.C. Aging thyroartytenoid and limb skeletal muscle: lessons in contrast // J Voice. 2008. - V. 22, N. 4. -P. 430-450.

139. Thompson D.E., Mabuchi K., Ron E. et al. Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part II: solid tumors, 1958-1987 // Radiat Res. 1994. -V. 137.-P. 17-67.

140. Tisell L.E., Oden A., Muth A. et al. The Ki67 index a prognostic marker in medullary thyroid carcinoma // Br J Cancer. 2003. - V. 89, N. 11. -P. 2093-2097.

141. Tong W., Chaikoff I.L. Activation of iodine utilization in thyroid-gland homogenates by cytochrome С and quinones // Biochim Biophys Acta. -I960.-V. 37.-P. 189-191.

142. Turgut В., Ozdemir O., Erselcan T. Evaluation of the p53 tumor suppressorgene mutation in normal rat salivary gland tissue after radioiodine application: an experimental study // Adv Ther. — 2006. V. 23, N. 3. — P. 456-468.

143. Varga I., PospisilovaV., Gmitterova K. et al. The phylogenesis and ontogenesis of the human pharyngeal region focused on the thymus,parathyroid, and thyroid glands 11 Neuro Endocrinol Lett. 2008. - V. 29, N. 6.-P. 837-845.

144. Viallard J.F., Lacombe F., Belloc F. et al. Molecular mechanisms controlling the cell cycle: fundamental aspects and implications for oncology // Cancer Radiother. 2001. - V. 5, N. 2. - P. 109-129.

145. Wang H.M., Huang Y.W., Huang J.S. et al. Anaplastic carcinoma of the thyroid arising more often from follicular carcinoma than papillary carcinoma//Ann Surg Oncol. -2007. V. 14, N. 10.-P. 3011-3018.

146. Williams D. Cancer after nuclear fallout: lessons from the Chernobyl accident // Nat Rev Cancer. 2002. - V.2, N. 7. - P. 543-549.

147. Williams D. Twenty years" experience with post-Chernobyl thyroid cancer // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008. - V. 22, N. 6. -P. 1061-1073.

148. Weissel M. Thyroid dysfunction in aged persons // Wien Med Wochenschr.- 2005. V. 155, N. 19 - 20. - P. 458-462.

149. Wu Y, Koenig R.J. Gene regulation by thyroid hormone // Trends Endocrinol Metab. 2000 - V. 11, N. 6. - P. 201 -211.

150. Zhang J., Lazar M.A. The mechanism of action of thyroid hormones // Annu Rev Physiol. 2000. - V. 62. - P. 439-466.

151. Ziad el A., Ruchala M., Breborowicz J. et al. Immunoexpression of TTF-1 and Ki-67 in a coexistent anaplastic and follicular thyroid cancer with rare long-life surviving // Folia Histochem Cytobiol. 2008. - V. 46, N. 4. -P. 461-464.