Действие ионизирующего излучения и пептидного биорегулятора эпиталона на кинетику роста и функциональную морфологию саркомы М-1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.01, кандидат биологических наук Фомина, Наталья Константиновна

• Фомина, Наталья Константиновна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Фомина, Наталья Константиновна

Перечень сокращений и условных обозначений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Биологические основы лучевой и комбинированной терапии злокачественных новообразований

1.2. Онкогенный статус и функциональная морфология опухолей

1.3. Компьютерный анализ микроскопических изображений в биологии и медицине: эволюция взглядов и современное состояние вопроса

Глава 2. Материал и методы исследования

Результаты собственных исследований

Глава. 3. Результаты исследования кинетики роста опухолей

3.1. Контрольная группа (1 группа)

3.2. Действие ионизирующей радиации (2 группа)

3.3. Действие эпиталона (3 группа)

3.4. Действие радиации и эпиталона (4 группа) 61 Иллюстрации к главе 3.

Глава 4. Результаты морфофункциональных исследований и компьютерного анализа микроскопических изображений

4.1. Контрольная группа (1 группа)

4.1.1. Функциональная морфология саркомы М-1 в экспоненциальной фазе роста (результаты предварительного исследования)

4.1.2. Контрольный срок исследования

4.2. Действие ионизирующей радиации (2 группа)

4.2.1. Функциональная морфология саркомы М-1 в ранние сроки после гамма-облучения (результаты предварительного исследования)

4.2.2. Контрольный срок исследования

4.3. Действие эпиталона (3 группа)

4.4. Действие радиации и эпиталона (4 группа) 85 Иллюстрации к главе 4.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Действие ионизирующего излучения и пептидного биорегулятора эпиталона на кинетику роста и функциональную морфологию саркомы М-1»

Актуальность проблемы

Одной из актуальных задач современной радиобиологии и онкологии является поиск оптимальных методов лечения злокачественных новообразований, оценка эффективности их действия и изучение механизмов индивидуальной чувствительности опухолей к лечебным воздействиям.

До настоящего времени основными способами лечения в онкологии остаются лучевая терапия и химиотерапия.

Главной задачей лучевой терапии является уничтожение максимального числа опухолевых клеток при наименьшем поражении окружающих нормальных тканей [Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., 2004]. Методы лучевой терапии разных видов опухолей разрабатываются на основе экспериментального обоснования и клинической апробации. Рациональный выбор разовых доз и режима фракционирования определяется с учетом радиочувствительности опухолевых клеток, их способности к восстановлению от сублетальных повреждений, степени опухолевой гипоксии и фракции гипоксических клеток, выраженности процессов реоксигенации после облучения и толерантности нормальных тканей. Несмотря на совершенствование методов лучевой терапии и достижения в области онкологической радиобиологии, прогнозировать реакцию опухолей на радиационное воздействие достаточно сложно. Известно, что одни и те же опухоли одинакового гистологического строения, размера и локализации, подвергнутые совершенно идентичному облучению, у разных больных регрессируют различным образом [Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., 2004]. Поэтому в настоящее время уделяется особое внимание возможностям применения в лучевой терапии радиомодифицирующих веществ, способных повышать эффективность радиационного воздействия на злокачественные опухоли до, во время и после облучения.

Большинство используемых в химиотерапии препаратов не обладают высокой избирательностью действия на неопластические клетки и оказывают побочное влияние на нормальные органы и ткани [Urushizaki I., 1990]. Как правило, механизм действия противоопухолевых препаратов основан на ингибировании ими различных этапов обмена нуклеиновых кислот клетки, либо связан с подавлением процессов митоза. При этом, угнетая пролиферацию быстро делящихся опухолевых клеток, химиотерапевтические агенты одновременно оказывают токсическое воздействие на здоровые ткани, главным образом, на органы лимфопоэза, кроветворения и эпителий желудочно-кишечного тракта.

Одним из перспективных современных направлений является биотерапия опухолей с применением регуляторных пептидов [Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х.,1993; Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н., 2003]. Ранее полученные нами данные об ингибирующем действии синтетического биорегулятора эпиталона на пролиферативную активность клеток свидетельствуют о целесообразности испытания этого пептида в качестве потенциального противоопухолевого препарата [Хавинсон В.Х. и др., 2001].

Следует отметить, что объективная оценка изменения морфо-функциональных параметров опухолей при изучении эффективности сочетанного действия ионизирующего облучения и лекарственных препаратов с целью разработки и оптимизации схем лечения злокачественных новообразований имеет немаловажное значение.

В настоящее время мощной и всеобъемлющей частью системного анализа в клеточной биологии, патологии и медицине является морфометрия. В условиях патологии количественная морфофункциональная оценка органов и тканей существенно затрудняется, поскольку возникает необходимость учитывать влияние дополнительных факторов. Особенно большие трудности вызывает количественная оценка опухолевого роста [Автандилов Г.Г., 2002].

Благодаря открытиям в области клеточной и молекулярной биологии злокачественного роста появилась возможность применения в радиобиологических исследованиях различных маркеров, отражающих пролиферативную активность, функциональное состояние и гибель опухолевых клеток. Применение этих чувствительных методов требует стандартизации количественной оценки морфофункциональных показателей при анализе кинетических параметров ответа новообразований на облучение и оценке коррекции дисбаланса между процессами пролиферации и апоптоза при разработке схем лучевой и комбинированной терапии на экспериментальных моделях опухолевого роста.

В последние годы важный аргументированный блок для описания биологических явлений на количественном уровне, являющийся необходимой предпосылкой для математических моделей динамических структур и процессов в клетке, обеспечивает компьютерный анализ изображений.

Компьютерное формирование изображений можно рассматривать как часть системного анализа в биологии, который может привести к идентификации новых принципов клеточной регуляции, а количественные методы исследования обладают огромным потенциалом в биологических и медицинских исследованиях [Kitano, 2002; Laitakari J., 2003].

Цель и задачи исследования

Очевидно, что для объективной оценки возможности сочетанного применения лучевой терапии и лекарственных препаратов в онкологии требуется детальное изучение механизмов их действия на клеточном уровне.

Целью данного диссертационного исследования является изучение структурно-функциональных особенностей экспериментальной опухоли саркомы М-1 при радиационном повреждении и введении синтетического пептида - эпиталона с использованием компьютерного анализа микроскопических изображений.

В соответствии с указанной целью были сформулированы и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить параметры кинетики роста саркомы М-1 на фоне действия гамма-облучения, при введении эпиталона и при их сочетанном воздействии.

2. Исследовать основные закономерности действия гамма-излучения и эпиталона на морфо-функциональные характеристики саркомы М-1.

3. По критериям пролиферативной активности и индуцированной гибели опухолевых клеток на основе сравнительного компьютерного анализа микроскопических изображений оценить возможность применения эпиталона в комплексных методах терапии злокачественных новообразований.

Научная новизна работы

Впервые по материалам морфо-функциональных исследований, основанных на применении высокочувствительных методов гистохимии, иммуногистохимии и морфометрии с помощью системы компьютерного анализа изображений, создана количественная база данных для быстрорастущей соединительно-тканной опухоли саркомы М-1.

На основе данных компьютерного анализа в периферической зоне, определяющей рост опухолей, рассчитана фракция пролиферирующих клеток по индексу PCNA и уровень спонтанной гибели по индексу апоптоза, а также изучены параметры пролиферативной активности и индуцированной гибели опухолевых клеток при действии ионизирующего излучения, синтетического пептида - эпиталона и их сочетанном применении.

Установлено, что пептидный биорегулятор «эпиталон» при отдельном и совместном действии с ионизирующей радиацией замедляет рост саркомы М-1, а морфологическим эквивалентом ингибирующего действия препарата является развитие некроза опухолей и усиление апоптотической гибели опухолевых клеток. Согласно результатам проведенных исследований, по механизму действия, эпиталон можно отнести к классу модификаторов биологических реакций, а его основной эффект реализуется через сосудистое русло опухолей.

Практическая значимость работы

Полученные в ходе исследований результаты позволили выяснить особенности действия ионизирующего излучения и пептидного препарата на радиорезистентную экспериментальную опухоль саркому М-1. Полученные сведения свидетельствуют о противоопухолевой активности эпиталона, что открывает возможность его применения в комплексных методах противоопухолевой терапии.

Метод количественной оценки морфо-функциональных параметров экспериментальной опухоли саркомы М-1 на основе компьютерного анализа микроскопических изображений показал принципиальную возможность его использования в комплексном исследовании радиорезистентных опухолей для объективизации диагностики и разработки критериев прогноза. В перспективе, новые данные о действии гамма излучения и пептидного биомодулятора эпиталона на клеточное микроокружение, пролиферативную активность и апоптоз клеток саркомы М-1 могут быть использованы как базовые для дальнейших экспериментальных исследований, связанных с использованием модификаторов биологических реакций в комплексной терапии резистентных форм злокачественных новообразований.

Результаты проведенных исследований показали, что автоматизированные методы компьютерного анализа изображений позволяют стандартизировать количественную оценку экспрессии маркеров, используемых в онкорадиобиологии, и расширяют возможность получения объективных данных, необходимых для оценки коррекции дисбаланса между процессами пролиферации и индуцированной гибели при разработке схем лучевой и комбинированной терапии на экспериментальных моделях опухолевого роста.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Компьютерный анализ микроскопических изображений позволил установить основные закономерности действия гамма-облучения и синтетического пептида «эпиталона» на функциональную морфологию саркомы М-1.

2. Радиационно-индуцированный апоптоз является важным фактором, который обеспечивает результативность действия гамма-облучения на радиорезистентную форму экспериментальной опухоли - саркому М-1.

3. Пептид «эпиталон» достоверно замедляет рост саркомы М-1. Вместе с тем, на фоне деструктивных изменений в паренхиме опухолей, вызванных гамма-облучением, значимый аддитивный онкомодифицирующий эффект эпиталона не регистрируется.

Связь с научно-исследовательской работой Центра

Диссертационная работа является научной темой, выполненной по основным планам НИР на 2001-2005 ГУ-Медицинского радиологического научного Центра РАМН № гос. регистрации 01.9.90. 002859 и № гос. регистрации 01.200.2 02922.

Апробация и реализация результатов исследования

Основные результаты и положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: V Всероссийском съезде онкологов (Казань,

2000); IV съезде по радиационным исследованиям (Москва, 2001); международной междисциплинарной конференции «Новые биокибернетические и телемедицинские технологии 21 века для диагностики и лечения заболеваний человека» («НБИТТ-21») (Петрозаводск, 2002); Международном экологическом форуме «Окружающая среда и человек» (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии» (Москва, 2005).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и 5 тезисов докладов:

1.Южаков В.В., Хавинсон В.Х., Курилец Э.С., Фомина Н.К., Кветной И.М. Функциональная морфология саркомы М-1 после гамма-облучения // Высокие технологии в онкологии: Мат-лы V Всероссийского съезда онкологов. Казань, 4-7 октября 2000 г. Том 1. Ростов н/Д: Изд-во РГМУ, Изд-во РНИОИ, 2000. - С. 237-240.

2. Южаков В.В., Фомина Н.К., Кузнецова М.Н. Морфо-кинетические параметры саркомы М-1 без воздействия и после гамма-облучения // IV Съезд по радиационным исследованиям (Москва, 20-24 ноября 2001 г.): Тезисы докладов. - Москва, 2001. - Т. 2.-С. 500.

3. Хавинсон В.Х., Южаков В.В, Кветной И.М., Малинин В.В., Попучиев В.В., Фомина Н.К. Иммуногистохимический и морфометрический анализ действия вилона и эпиталона на функциональную морфологию радиочувствительных органов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2001. - Т. 131, № 3. - С. 338-346.

4. Южаков В.В., Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Фомина Н.К., Кузнецова М.Н. Кинетика роста и функциональная морфология саркомы М-1 у интактных крыс и после гамма-облучения // Вопросы онкологии - 2001. -Т. 47,№3.с. 328-334.

5. Южаков В.В., Фомина Н.К. Применение компьютерного анализа микроскопических изображений в экспериментальной онкорадиобиологии // Материалы междисциплинарной конференции с международным участием «Новые биокибернетические и телемедицинские технологии 21 века для диагностики и лечения заболеваний человека» («НБИТТ-21»), - Петрозаводск, 27-29 июня 2002. -С. 40-41.

6. Yuzhakov V.V., Fomina N.K., Konovalov S.S., Kvetnoy I.M., Khavinson V.Kh. Inhibiting effect of epithalon on sarcoma M-l in rats // Intern. Ecol. Forum: Environment And Human Health Saint Petersburg, Russia June 29th -July 2nd, 2003.-P. 555-556.

7. Фомина H.K., Южаков B.B. Компьютерный анализ микроскопических изображений для изучения пролиферативной активности и апоптоза опухолевых клеток в экспериментальной онкологии // Радиобиологические основы лучевой терапии: Всероссийская конференция. Тезисы докладов. М.: Изд-во РУДН, 2005. - С. 67.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Фомина, Наталья Константиновна

выводы

1. Использование компьютерного анализа изображений при морфофункциональном исследовании реакции радиорезистентной крысиной опухоли саркомы М-1 на воздействие ионизирующей радиации и пептидного препарата «эпиталон» позволило количественно охарактеризовать клеточные проявления повреждений опухоли, связанные с индукцией апоптоза и торможением пролиферативной активности.

2. Саркома М-1 представляет опухоль с высокой пролиферативной активностью и низким уровнем спонтанного апоптоза опухолевых клеток. По данным компьютерного анализа микроскопических изображений, в периферической зоне, определяющей рост опухолей, фракция пролиферирующих клеток по индексу PCNA составляет 76,5%, а уровень спонтанной гибели по индексу апоптоза - 0,28%.

3. Индивидуальные колебания эффективности однократного локального гамма-облучения в дозе 30 Гр на саркому М-1 обусловлены объемом опухоли в период воздействия. В период пострадиационного роста саркомы индекс PCNA снижается на 18,6%, в то время как индекс апоптоза увеличивается в 5 раз. Полученные данные соответствуют представлениям, что радиационно-индуцированный апоптоз является одним из важных факторов, обеспечивающих эффективность лучевой терапии опухолей.

4. Введение синтетического тетрапептида эпиталона крысам после подкожной трансплантации саркомы М-1 приводит к торможению роста опухолей. По показателям пролиферативной активности, объективно регистрируемое торможение роста не связано с прямым

131 цитостатическим действием этого препарата на опухолевые клетки. Морфологические признаки развития некроза опухолей и усиление в два раза индекса апоптоза опухолевых клеток свидетельствуют о специфическом механизме действия эпиталона, который, возможно, реализуется через сосудистое русло и клетки микроокружения опухолей.

5. Согласно результатам сравнительного гистологического, иммуногистохимического и компьютерного анализа аддитивный онкомодифицирующий эффект эпиталона не регистрируется, по-видимому, из-за наличия выраженных деструктивных изменений в паренхиме опухолей, вызванных гамма-облучением.

6. Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что метод компьютерного анализа изображений позволяет стандартизировать количественную оценку экспрессии маркеров, используемых в онкорадиобиологии, а также расширяет возможность получения объективных данных, необходимых для оценки коррекции дисбаланса между процессами пролиферации и индуцированной гибели опухолевых клеток при разработке схем лучевой и комбинированной терапии на экспериментальных моделях опухолевого роста.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Фомина, Наталья Константиновна, 2007 год

1. Абраменко И.В., Фильченков А.А. Прогностическое значение апоптотического и пролиферативного индексов при солидных новообразованиях // Онкология. 2002. - Т. 4, № 3. - С. 165-170.

2. Абросимов А.Ю., Скоропад В.Ю. Морфологическая характеристика клеток саркомы Ml до и после облучения // Мед. радиол. 1991. - Т. 36, № 11.-С. 43-47.

3. Абросимов А.Ю. Спонтанная и индуцированная облучением гибель опухолевых клеток // Вопр. онкол. 1992. - Т. 38, № 5. - С. 515-527.

4. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии М.: Медицина, 1973. -248 с.

5. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М.: Медицина, 1990.-384 с.

6. Автандилов Г.Г. Компьютерная микротелефотометрия в диагностической гистоцитопатологии. Москва, 1996. - 256 с.

7. Автандилов Г.Г. Диагностическая медицинская морфометрия. М.: РМАПО, 2002.-278 с.

8. Агроскин Л.С., Папаян Г.В. Цитофотометрия. Ленинград: Наука, 1977. -296 с.

9. Э.Акимов А.А., Иванов С.Д., Хансон К.П. Апоптоз и лучевая терапия злокачественных новообразований // Вопросы онкологии. 2003. -Т. 49, №3.-С. 261-269.

10. Ю.Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 20-летний опыт исследования // Успехи соврем, биологии. 1993. - Т. 113, вып. 6. - С. 752-762.

11. Ариэль Б.М., Ковальский Г.Б. Возможности использования стереологического метода в патологической гистологии и гистохимии // Архив патологии. 1974. - Т. 36, № 3. - С. 75-79.

12. Африканова Л.А. Острая лучевая травма кожи. М.: Медицина, 1975. -191 с.

13. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. - Т. 51, № 4. - С. 531545.

14. Бродский В.Я. Итоги и перспективы количественных цитохимических исследований // Введение в количественную цитохимию. М., 1969. - С. 5-20.

15. Быстрые нейтроны в онкологии / Под ред. проф. Л.И.Мусабаевой. -Томск: Изд-во НТЛ, 2000. 188 с.

16. Вейбель Э.Р. Морфометрия легких человека. М.: Медицина, 1970. - с.

17. Э.Воробьев Е.И., Степанов Р.П. Ионизирующие излучения и кровеносные сосуды. М.: Энергоатомиздат, 1985. - 296 с.

18. Головин Д. И. Ошибки и трудности гистологической диагностики опухолей. Л.: Медицина, 1982. - с.

19. Горбунова В.А. Новые направления в лекарственном лечении злокачественных опухолей: опухолевый ангиогенез и антиангиогенные препараты // Медицинская радиология и радиационная безопасность. -2003.-Т. 48, №6.-С. 29-42.

20. Гундарева Л. В. Изменение плоидности ядер эпителиальных клеток предстательной железы в процессе канцерогенеза // Диагностическая медицинская морфометрия. М.: РМАПО, 2002. - С.

21. Дубенская Л.И., Баженов С.М. Белки, ассоциированные с зонами ядрышкового организатора: практическое применение в онкоморфологии и связь с биологическими особенностями опухоли // Арх. патологии. 1992. - Т. 54, № 4. - С. 40-43.

22. Дубровский А.Ч., Клюкина Л.Б. Зоны организаторов ядрышка и митотическая активность неходжкинских лимфом // Арх. пат. 1997. -Т. 59, № 1. - С. 25-30.

23. Изотов Б.М. Зависимость реакции кожи животных при локальном облучении от дозы и характера ее фракционирования // Мед. радиол. -1981.-Т. 26, № 8.-С.61-65.

24. Каракулов Р.К., Пелевина И.И. Пролиферативная активность как фактор прогноза лучевой реакции опухолей человека // Мед. радиол. -1986.-Т. 31, № 12.-С.22-24.

25. Кветной И.М., Южаков В.В. Окрашивание ткани эндокринных желез и элементов АПУД-системы // Микроскопическая техника: Руководство / Ред.: Д.С.Саркисов, Ю.Л.Перов. М., Медицина, 1996. - С. 375 - 418.

26. Клоков Д.Ю., Заичкина С.И. Методы автоматического анализа клеток и их применение в радиобиологических исследованиях // Радиац. биология. Радиоэкология. 2000. - Т. 40. № 1. - С. 15-22.

27. Коган Е.А., Угрюмов Д.А. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в немелкоклеточном раке легкого с железистой дифференцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии // Архив патологии. 2002. - Т. 64, № 1. - С. 33-37.

28. Коган Е.А., Игнатова В.Е., Унанян A.JL, Сидорова И.С. Соотношение процессов пролиферации и апоптоза в разных гистологических типах лейомиомы матки // Архив патологии. 2005. - Т. 67, № 4. - С. 32-36.

29. Козин С. В., Фурманчук А.В. Особенности кровоснабжения опухолей и их роль при лучевой терапии, гипертермии и гипергликемии // Мед. радиол. 1986.-Т. 31,№ 12.-С.76-83.

30. Коноплев В.П. Перевиваемые опухоли // Модели и методы экспериментальной онкологии. -М.: Медгиз, 1960. С. 144-162.

31. Коноплянников А.Г., Ключ В.Е. Биологические эффекты и медицинское применение низкочастотных импульсных ЭМП // Фундаментальные науки и альтернативная медицина /1-й Межд. симпозиум 22-25 сентября 1997. Пущино, 1997. - С. 59.

32. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. -2000.-Т. 65.-С. 5-33.

33. ЗЭ.Корнеев И.А. Прогностическое значение индекса пролиферации Ki-67 в переходноклеточном раке почечной лоханки и мочеточника // Вопросы онкологии. 2005. - Т. 51, № 2. - С. 211-215.

34. Кублик Л.Н., Эйдус Л.Х., Ярмоненко С.П. Анализ радиочувствительности саркомы М-1 методом варьирования режима облучения // Вопр. онкол. 1969. - Т. 15, № 5. - С. 64-72.

35. Лобанов С.А. Значение опухолевой гетерогенности в метастазировании // Вопр. онкол. 1992. - Т. 38, № 4. - С. 396-405.

36. Лычев В.А., Южаков В.В., Савина Н.П. Некоторые радиобиологические аспекты терапии опухолей излучением Cf // Мед. радиол. 1979. - № 9.-С. 3-9.

37. Мазурик В.К., Мороз Б.Б. Проблемы радиобиологии и белок р53 // Радиационная биология. Радиоэкология. 2001. - Т. 41, № 5. - С. 548572.

38. Мамаев Н.Н., Мамаева С.Е., Либуркина И.Л., Козлова Т.В., Медведева Н.В., Макаркина Г.Н. Активность ядрышковых организаторов нормальных и лейкозных клеток костного мозга человека // Цитология. -1984.-Т. 26, №1.-С. 46-51.

39. Мардынский Ю.С. Современные проблемы повышения эффективности лучевой терапии. IV российская онкологическая конференция. 21-23 ноября 2000 г., Москва.

40. Миль Е.М., Корман Д.Б., Мышлякова О.В., Микаэлян С.Г. Содержание белка р53 в сыворотке крови больных распространенным ракоммолочной железы и его изменение при химиотерапии // Вопросы онкологии. 2006. - Т. 52, № 2. - С. 159-163.

41. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Молекулярные механизмы биорегуляции генетической активности и клеточного метаболизма // Тез. докл. XVIII Всесоюз. съезда терапевтов. М.: Медицина, 1981. - Т. 1. - С. 78-80.

42. Пелевина И.И., Афанасьев Г.Г., Липчина Л.П., Эмануэль Н.М. Кинетика роста солидной лимфосаркомы NKLy при воздействииразличных доз ионизирующего излучения // Изв. АН СССР. 1968. № 1. -С. 99-108.

43. Пелевина И.И., Саенко А.С. Радиобиологические предпосылки прогнозирования реакции опухолей на радиационное воздействие // Мед. радиол. 1986. - Т.31, № 12. - С. 3-10.

44. Пожарисский К.М., Самсонова Е.А., Тен В.П., Максимова Н.А., Урманчеева А.Ф. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER-2, Ki-67 и их прогностическое значение // Архив патологии 2005. - Т. 67, № 2. - С. 13-17.

45. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Арх. пат. 2000. - Т. 62, №5. - С. 3-11.

46. Полак Дж., Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы: Пер. с англ. М.: Мир, 1987. - 74 с.

47. Попучиев В.В., Сафинова Л.Ш., Чумакова Н.К., Кветной И.М., Молотков А.О. Компьютерный анализ микроскопических изображений надпочечников при интоксикации хлорорганическими соединениями // Бюл. эксп. биол. и мед. 1998. - Т. 128 № 12. - С. 666-668.

48. Радиация и патология: Учеб. Пособие/А.Ф. Цыб, Р.С. Будагов, И.А. Замулаева и др.; Под общ. ред. А.Ф. Цыба М.: Высшая школа, 2005. -341 с.

49. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Пробатова Н.А., Смирнова Е.А., Тупицын Н.Н., Шолохова Е.Н. Ядрышковый организатор как маркер степени злокачественности и прогноза неходжкинских злокачественных лимфом // Архив патологии. 1996. - Т. 58, № 4. - С. 22-28.

50. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Пробатова Н.А., Смирнова Е.А. Аргирофильные белки областей ядрышковых организаторов маркеры скорости клеточной пролиферации // Архив патологии. - 2006. - Т.68, № 3,-С. 47-51.

51. Райхлин Н.Т., Райхлин А.Н. Регуляция и проявления апоптоза в физиологических условиях и в опухолях // Вопросы онкологии. 2002. -Т. 48, №2.-С. 159-171.

52. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Перевощиков А.Г. Апоптоз и его роль в механизмах регуляции роста опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью // Арх. пат. 1996. - Т. 58, № 2. - С. 3-8.

53. Смирнов B.C., Хавинсон В.Х., Яковлев Г.М., Новиков B.C. Коррекция радиационных иммунодефицитов. СПб. - 1992.

54. Сутягин П.В., Калинина Е.Е., Пылаев А.С. Морфофункциональная организация синусо-предсердного узла сердца крыс // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. 2005. - Т. 139, № 2. - С. 227-230.

55. Турбин Д.А., Перевощиков А.Г. Статистический анализ при оценке диагностической и прогностической значимости областей ядрышковыхорганизаторов в эпителиальных опухолях толстой кишки // Арх. патологии. 1998. - Т. 58, № 4. - С. 19-23.

56. Федосенко К.В., Ковальский Г.Б. Пролиферация и апоптоз эпителия при раке предстательной железы, в перитуморозной зоне и при доброкачественной гиперплазии // Архив патологии. 2003. - Т. 65, № З.-С. 18-20.

57. Фильченков А.А. Терапевтическое использование модуляторов апоптоза в онкологической практике: реалии и перспективы. Труды научно-практической конференции "Онкология-ХХГ', Киев, 9-10 октября 2003 г.

58. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. СПб.: Фолиант, 2001. - 160 с.

59. Хавинсон В.Х., Южаков В.В., Кветной И.М., Малинин В.В., Попучиев

60. B.В., Фомина Н.К. Иммуногистохимический и морфометрический анализ действия вилона и эпиталона на функциональную морфологию радиочувствительных органов //. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001а. - Т. 131, № 3. - С. 338-346.

61. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Попучиев В.В., Южаков В.В., Котлова JI.H. Влияние пептидов пинеальной железы на нейроэндокринные взаимосвязи после пинеалэктомии // Архив патологии. 20016. - Т. 63, № З.-С. 18-21.

62. C.С. Пептидэргическая регуляция гомеостаза. СПб.: Наука, 2003. - 198 с.

63. Хансон К.П., Животовский Б. Д. Молекулярные механизмы радиационной гибели клеток // Вестн. АМН СССР. 1990. - № 2. - С. 34-39.

64. Холодова Ж.Л., Лысенко О.Н, Стрижова Н.В. Плоидометрическая характеристика степени дисдифференцировки аденокарцином матки // Диагностическая медицинская морфометрия М.: РМАПО, 2002. - С.

65. Шабад Л.М., Блох М.И. Новый перевиваемый штамм саркомы М-1 // Бюлл. экспер. биол. мед. 1947. - Т. 24, № 10. - С. 7-12.

66. Шацева Т.А., Мухина М.С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции // Вопросы онкологии. 2004. -Т. 50,№2.-С. 157-164.

67. Южаков В.В., Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Яковлева Н.Д., Курилец Э.С., Манохина Р.П. Современные методы изучения функциональной морфологии эндокринных клеток // Арх. пат. 1996. - Т. 58, № 2. - С. 21-28.

68. Южаков В.В., Каплан М.А., Кветной И.М. Функциональная морфология опухолей при действии лазерного и ионизирующего излучения // Физическая медицина. 1993. - Т. 3, № 1-2. - С. 5-13.

69. Южаков В.В., Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Фомина Н.К., Кузнецова М.Н. Кинетика роста и функциональная морфология саркомы М-1 у интактных крыс и после гамма-облучения // Вопросы онкологии. 2001. -Т. 47, №3.-С. 328-334.

70. Якубовская Р.И. Современные подходы к биотерапии рака // Российский биотерапевтический журнал. 2002. - Т. 1, № 3. - С. 5-14.

71. ЭЗ.Ярилин А.А. Основы иммунологии. -М.: Медицина, 1999. -608 с.

72. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Календо Г.С., Рампан Ю. И. Биологические основы лучевой терапии опухолей. М., Медицина, 1976.-272 с.

73. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Козин С.В. Прогнозирование реакции опухоли на облучение и индивидуализация применения радиомодифицирующих агентов // Мед. радиол. 1986. - Т. 31, № 12. -С. 11-15.

74. Эб.Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А. Радиобиология человека и животных. -М.: Высшая школа, 2004. 560 с.

75. Aaltomaa S., Lipponen P., Papinaho S., Kosma V.M. Mast cells in breast cancer // Anticancer Res. 1993. - V. 13, N 3. - P. 785-788.

76. Arun K.S., Huang T.S., Blostein S.D. Least square fitting of two 3D point sets // Transactions of Pattern Analysis and Machine Intelligence. 1987. - N 9. -P. 698-700.

77. Axelrod D., Koppel D.E., Schlessinger J., Elson E., Webb W.W. Mobility measurement by analysis of fluorescence photobleaching recovery kinetics // Biofhys. J. 1976. - N 16. - P. 1055-1069.

78. Balkwill F.R., Lee A., Aldam G., Moodie E., Thomas J.A., Tavernier J., Fiers W. Human tumor xenografts treated with recombinant human tumor necrosis factor alone or in combination with interferons // Cancer Res. 1986. -V. 46.-P. 3990-3993.

79. Bartsch C., Bartsch H. Unidentified pineal substances with anti-tumor activity // In: The Pineal Gland and Cancer / Eds.: D.Gupta, A.Attanasio, RJ.Reiter. London:Tubingen: Brain Res. Promotion, 1988. - P. 369-376.

80. Bartsch C., Bartsch H. The role of melatonin in malignant disease // Wiener Klinische Wochenschrift // 1997. -V. 109, N 18. P. 722-729.

81. Beaudouin J., Gerlich D., Daigle N., Eils R., Ellenberg J. Nuclear envelope breakdown proceeds by microtubule-induced tearing of the lamina // Cell. -2002.-N108-P. 83-96.

82. Berns G.S., Berns M.W. Computer-based tracking of living cells // Exp. Cell. Res.- 1982.-N 142.-P. 103-109.

83. Blask D.E. The pineal: an oncostatic gland? // In: The Pineal Gland / Ed.: R.J.Reiter. Raven Press, New York, 1984. - P. 253-284.

84. Bodey В., Bodey B. Jr., Siegel S.E., Kaiser H.E. Failure of cancer vaccines: the significant limitations of this approach to immunotherapy // Anticancer Res. 2000. - Vol. 20, N 4. - P. 2665-2676.

85. Boehm Т., Folkman J., Browder Т., O'Reilly M.S. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance // Nature. -1997. Vol. 390, N 6658. - P. 404-407.

86. Bolus N. E. Basic Review of Radiation Biology and Terminology // J. Nucl. Med. Technol. 2001. - V. 29. - P. 67-73.

87. Bookstein F.L. Principal warps: thin-plate splines and the decomposition of deformations // Transactions of Pattern Analysis and Machine Intelligence. -1989.-Nil.-P. 567-585.

88. Bornfleth H., Edelmann P., Zink D., Cremer Т., Cremer C. Quantitative motion analysis of subchromosomal foci in living cells using four-dimensional microscopy // Biophys. J. 1999. - N 77. - P. 2871-2886.

89. Bosman F.T., Havenith M.G., Visser R., Cleutjens J.P.M. Basement membranes in neoplasia // Progr. Histochem. Cytochem. 1992. - V. 24, N 4. -P. 1-89.

90. Brem S. Angiogenesis and Cancer Control: From Concepts to Therapeutic Trial // Cancer Control. 1999. - Vol. 6, N 5. - P. 436-458.

91. Britten R.A., Peters L.J., Murray D. Biological factors influencing the RBE of neutrons: implications for their past, present and future use in radiotherapy //Radiat. Res.-2001.-Vol. 156,N2.-P. 125-135.

92. Browder Т., Butterfield C.E., Kraling B.M., Shi В., Marshall В., O'Reilly M.S., Folkman J. Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer // Cancer Res. 2000. -Vol. 60,N7.-P. 1878-1886.

93. Burke F. Cytokines (IFNs, TNF-alpha, IL-2 and IL-12) and animal models of cancer // Cytokines Cell Mol. Ther. 1999. - Vol. 5, N 1. - P. 51-61.

94. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N., Williamson B. An endotoxin induced serum factor that causes necrosis of tumours // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1975. - V. 72. - P. 3666-3669.

95. Cater D.B., Grigson C.M.B., Watkinson D.A. Changes of oxygen tension in tumours induced by vasoconstrictor and vasodilator drugs // Acta Radiol. -1962.-V. 58,N6.-P. 401-434.

96. Chalfie M., Tu Y., Euskirchen G., Ward W.W., Prasher D.C. Green fluorescent protein as a marker for gene expression // Science. 1994. - N 263.-P. 802-805.

97. Chen H., Swedlow J.R., Grote M., Sedat J.W., Agard D.A. Handbook of biological confocal microscopy // Handbook of Biological Confocal Microscopy. Ed. Pawley J.B. Plenum Press, New York. 1995. - P. 197-209.

98. Cline H.E., Lorensen W.E., Ludke S., Crawford C.R., Teeter B.C. Two algorithms for the three-dimensional reconstruction of tomograms // MuL Phys. 1988. - N 15. - P. 320-327.

99. Colletier Ph.J., Ashoori F., Cowen D. et al. Adenoviral-mediated p53 transgene expression sensitizes both wild-type and null p53 prostate cancer cells in vitro to radiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. - Vol. 48. -P. 1507-1512.

100. Columbano A., Ledda-Columbano G.M., Rao P.M., Rajalakshmi S., Sarma D.S.R. The occurrence of cell death (apoptosis) in preneoplastic and neoplastic liver cells: a sequential study // Amer. J. Pathol. 1984. - V. 116. -P. 441-446.

101. Conti A., Maestroni G.J.M. The clinical neuroimmunotherapeutic role of melatonin in oncology // J. Pineal Res. 1995. - V. 19, N 3. - P. 103-110.

102. Coppola D., Catalano E., Nikosia V. Significance of p53 and Bcl-2 protein expression in human breast ductal carcinoma // Cancer Control. 1999. -Vol. 6,N2.-P. 181-187.

103. Corti A., Marcucci F. Tumour necrosis factor: strategies for improving the therapeutic index // J. Drug Tardet. 1998. - V. 5. N 6. - P. 403-413.

104. Danuser G., Tran P.T., Salmon E.D. Tracking differential interference contrast diffraction line images with nanometre sensitivity // Microsc. -2000.-N198.-P. 34-53.

105. Denecamp J., Hill S.A., Hobson B. Vascular occlusion and tumour cell death // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1983. - V. 19. - P.271-275.

106. Derenzini M., Trer'e D., Pession A., Montanaro L., Sirri V., Ochs R.L. Nucleolar function and size in cancer cells // Am. J. Pathol. 1998. - V. 152, N5.-P. 1291-1297.

107. Dewey W.C., Ling C.C., Meyn R.E. Radiation-induced apoptosis: relevance to radiotherapy // Ibid. 1995. - Vol. 33. - P. 781-796.

108. Durand R.E. The influence of microenvironmental factors during cancer therapy // In Vivo. 1994. - Vol. 8, N 5. - P. 691-702.

109. Durbay В., Breton C., Delic J. et al. In vitro radiation-induced apoptosis and early response to low dose radiotherapy in non-Hodgkin's lymphomas // Radiother. Oncol. 1998. - Vol. 46. - P. 185-191.

110. Edidin M., Zagyansky Y., Lardner T.J. Measurement of membrane protein lateral diffusion in single cells // Science. 1976. - N 191. - P 466-468.

111. Eils R., Gerlich D., Tvarusko W., Specter D.L., Misteli T. Quantitative imaging of pre-mRNA splicing factors in living cells // Mol. Biol. Cell. -2000.-N 11.-P. 413-418.

112. Eils R, Athale C. Computational imaging in cell biology. // J Cell Biol. -2003.-V. 161, N3.-P. 477-481.

113. Enerback L., Miller H.R.P., Mayrhofer G. Methods for the identification and characterization of mast cells by light microscopy // Mast cell differentiation and heterogeneity / Eds. A.D.Befiis et al. Raven Press, New York, 1986.-P. 405-416.

114. Farram E., Nelson D. Mouse mast cells as anti-tumor effector cells // Cell. Immunol. 1980. - V. 55, N 2. - P. 294-301.

115. Faugeras O. Three-Dimensional Computer Vision MIT Press, Cambridge, MA. 1993. - 695 p.

116. Fedorowski A., Steciwko A., Rabczynski J. Low-frequency electromagnetic stimulation may lead to regression of Morris hepatoma in buffalo rats // J Altern Complement Med. 2004. - Vol. 10, N 2. - P. 251260.

117. Ferrant M., Nabavi A., Macq В., Jolesz F.A., Kikinis R., Warfield S.K. Registration of 3-D intraoperative MR images of the brain using a finite-element biomechanical model // IEEE Trans. Med. Imaging. 2001. - N 20. -P. 1384-1397.

118. Fidler I.J., Wilmanns C., Staroselsky A., Radinsky R., Dong Z., Fan D. Modulation of tumor cell response to chemotherapy by the organ environment // Cancer Metastasis Rev. 1994. - Vol. 13, N 2. - P. 209-222.

119. Freitas I., Baronzio G.F. Neglected factors in cancer treatment: cellular interactions and dynamic microenvironment in solid tumors // Anticancer Res. 1994. - Vol. 14, N ЗА. - P. 1097-1101.

120. Galand P., Degraef C. Cyclin/PCNA immunostaining as an alternative to tritiated thymidine pulse labelling for marking S phase cells in paraffin sections from animal and human tissues // Cell & Tissue Kinetics. 1989. -V. 22,N5.-P. 383-392.

121. Galli S.J. New insights into "The riddle of the mast cells": microenvironmental regulation of mast cell development and phenotypic heterogeneity // Lab. Invest. 1990. - V. 62, N 1. - P. 5-33.

122. Gasparini G. The rationale and future potential of angiogenesis inhibitors in neoplasia // Drugs. 1999. - Vol. 58. - P. 17-38.

123. Gebhard M., Eils R., Mattes J. Segmentation of 3D objects using NURBS surfaces for quantification of surface and volume dynamics // Conference on Diagnostic Imaging and Analysis (ICDIA). Shanghai, China, 2002. - P. 125130.

124. Gerdes J., Shwab U., Lemke H. et al. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation // Int. J. Cancer. 1983. - Vol. 31. - P. 3-20.

125. Gerlich D., Beaudouin J., Gebhard M., Ellenberg J., Eils R. Four-dimensional imaging and quantitative reconstruction to analyse complex spatiotemporal processes in live cells // Nat. Cell Biol. 2001. - N 3. - P. 852-855.

126. Gerlich D., Beaudouin J., Kalbfiiss В., Daigle N., Eils R., Ellenberg J. Global chromosome positions are transmitted through mitosis in mammalian cells // Cell. 2003. - N 112. - P. 751-764.

127. Germain F., Doisy A., Ronot X., Tracqui P. Characterization of cell deformation and migration using a parametric estimation of image motion // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1999. - N 46. - P. 584-600.

128. Gordon J.R., Burd P.R., Galli S.J. Mast cells as a source of multifunctional cytokines // Immunol. Today. 1990. - V. 11, N 12. - P. 458-464.

129. Guilak F. Compression-induced changes in the shape and volume of the chondrocyte nucleus // Biomech. 1995. -N 28. - P. 1529-1541.

130. Gutterman J.U. Biologic therapy of human cancer // Cancer (Suppl.). -1992. Vol. 70, N4. - P. 906-908.

131. Hermens A.F., Barendsen G.W. Changes of cell proliferation characteristics in a rat rhabdomiosarcoma before and after X-irradiation // Europ. J. Cancer. 1969. - V. 5. - P. 173-189.

132. Heun P., Laroche Т., Shimada K., Furrer P., Gasser S.M. Chromosome dynamics in the yeast interphase nucleus // Science. 2001. - N 294. - P. 2181-2186.

133. Hopfl G., Ogunshola O., Gassmann M. HIFs and tumors causes and consequences // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. - 2004. - Vol. 286.-P. 608-623.

134. Howell W.M., Black D.A. Controlled silver-staining of nucleolus organizer regions with a protective colloidal developer: a one step method // Experientia. 1980. - V. 36, N8. - P. 1014-1015.

135. Humphrey C.D., Pittman F.E. A simple methylene blue azure II - basic fuchsin stain for epoxy embedded tissue sections // Stain Technol. - 1974. -V. 49.-P. 9-14.

136. Hunt G. The role of laminin in cancer invasion and metastasis // Expl. Cell Biol. 1989. - V. 57. - P. 165-176.

137. Iatropoulos M.J., Williams G.M. Proliferation markers // Exp. Toxicol. Pathol. 1996. - V. 48, N 2-3. - P. 175-181.

138. Inoue S. Video image processing greatly enhances contrast, quality, and speed in polarization-based microscopy // Cell Biol. 1981. - N 89. - P. 346-356.

139. Jahne B. Digital Image Processing. Springer Verlag, New York. - 2002.

140. Kaminski M., Auerbach R. Tumor cells are protected from NK-cell mediated lysis by adhesion to endothelial cells // Int. J. Cancer. 1988. - V. 41.-P. 847-849.

141. Kerbel R.S. Tumor angiogenesis: past, present and the near future // Carcinogenesis. 2000. - Vol. 21, N3. - P. 505-515.

142. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Curris A.R. Apoptosis: basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. 1972. - V. -26. - P.239-257.

143. Kerr J.F.R., Winterford C.M., Harmon B.V. Apoptosis: its significance in cancer and cancer therapy // Cancer. 1994. - V. 73. - P. 2013-2026.

144. Kiselev S.M., Lutsenko S.V., Severin S.E., Severin E.S. Tumor Angiogenesis Inhibitors // Biochemistry (Moscow). 2003. - Vol. 68, N. 5. -P. 497-513. Translated from Biokhimiya. - 2003. - Vol. 68, N. 5. - P. 611631.

145. Kitano H. Computational systems biology // Nature. 2002. - N 420. - P. 206-210.

146. Konig К., So P.T., Mantulin W.W., Tromberg В J., Gratton E. Two-photon excited lifetime imaging of autofluorescence in cells during UVA and NIRphotostress // Microsc. 1996. -N 183. - P. 197-204.

147. Kreuser E.D., Wadler S., Thiel E. Biochemical modulation of cytotoxic drugs by cytokines: molecular mechanisms in experimental oncology // Recent Results Cancer Res. 1995. - Vol. 139. - P 371-382.

148. Laitakari J. Computer-assisted quantitative image analysis of cell proliferation, angiogenesis and stromal markers in experimental and laryngeal tumor development. PhD work. - Oulu University, 2003. - 98 p.

149. Lauria de Cidre L., Sacerdote de Lustig E. Mast cell kinetics during tumor growth // Tumour Biology. 1990. - V. 11, N 4. - P. 196-201.

150. Lavallee S., Szeliski R. Recovering die position and orientation of free-form objects from image contours using 3d distance maps // T-PAML 1995. - N 17.-P. 195-201.

151. Leek R.D., Landers R.J., Harris A.L., Lewis C.E. Necrosis correlates with high vascular density and focal macrophage infiltration in invasive carcinoma of the breast // Br. J. Cancer. 1999. V. 79. N 5-6. P. 991-995.

152. Leek R.D., Kaklamanis L., Pezzella F., et al. Bcl-2 in normal human breast and carcinoma, association with oestrogen receptor-positive, epidermal growth factor receptor-negative tumors and in situ cancer // Br. J. Cancer. -1994.-Vol. 69.-P. 135-139.

153. Liekens S., De Clercq E., Neyts J. Angiogenesis: regulators and clinical applications // Biochemical Pharmacology. 2001. - Vol. 61. - P. 253-270.

154. Liotta L.A. Tumour invasion and metastases role of the extracellular matrix // Cancer Res. - 1986. - V. 46. - P. 1-7.

155. Loew L.M. Voltage-sensitive dyes: measurement of membrane potentials induced by DC and AC electric fields // Bioelectromagnetics. 1992. N 1. -P. 179-189.

156. Long SJ. Biotherapy: enlisting the immune system in cancer treatment // AACN Clin. Issues. 1996. - Vol. 7, N 3. - P. 370-377.

157. Lowe S.W., Lin A.W. Apoptosis in cancer // Carcinogenesis. 2000. - Vol, 21, N3.-P. 485 495.

158. Lutsenko S.V., Kiselev S.M., Severin S.E. Molecular mechanisms of tumor angiogenesis // Biochemistry (Mosc). 2003. - Vol. 68, N 3. - P. 286-300.

159. Maintz J.B., Viergever M.A. A survey of medical image registration // Med. Image Anal. 1998. - N 2. - P. 1-36.

160. Manda Т., Nishigaki F., Mori J., Shimomura K. Important role of serotonin in the antitumor effects of recombinant human tumor necrosis factor-a in mice // Cancer Res. 1988. - V. 48, N 15. - P.4250-4255.

161. Marshall W.F., Straight A., Marko J.F., Swedlow J., Dernburg A., Belmont A., Murray A.W., Agard D.A., Sedat J.W. Interphase chromosomes undergo constrained diffusional motion in living cells // Cell. Biol. 1997. - N 7. - P. 930-939.

162. Meyn R.E., Stephens L.C., Ang K.K. et al. Heterogeneity in the development of apoptosis in irradiated murine tumours of different histologies //Ibid. 1993. - Vol. 64. -P. 583-591.

163. Mitiche A., Bouthemy P. Computation and analysis of image motion: a synopsis of current problems and methods // Int. J. Comf. Vis. 1996. - N 19.-P. 29-55.

164. Moller A., Grabbe J., Czarnetzki B.M. Mast cells and their mediators in immediate and delayed immune reactions // Skin Pharmacol. 1991. - V. 4, Suppl l.-P. 56-63.

165. Moller M., Ravault J.P., Cozzi B. The chemical neuroanatomy of the mammalian pineal gland: Neuropeptides // Neurochem. Intern. 1996. - V. 28,N l.-P. 23-33.

166. Morales A., Schwint A.E., Itoiz M.E. Nucleolar organizer regions in a model of cell hyperactivity and regression // Biocell. 1996. - V. 20, N 3. -P. 251-258.

167. Moser B. A silver stain for the detection of apoptosis at the light microscope // Micr. & Anal. 1995. - V. 37. - P. 27-29.

168. Muratani M., Gerlich D., Janicki S.M., Gebhard M., Eils R., Spector D.L. Metabolic-energy-dependent movement of PML bodies within the mammalian cell nucleus // Nat. CellBiol. 2002. - N 4. - P. 106-110.

169. Muschel R.J., Soto D.E., McKenna W.G. et al. Radiosensitization and apoptosis // Oncogene. 1998. - Vol. 17. - P. 3359-3363.

170. Nakano H., Shinohara K. Correlation between unirradiated cell TP53 protein levels and radiosensitivity in MOLT-4 cells // Radiat. Res. 1999. -Vol. 151.-P. 686-693.

171. Nathan В., Gusterson В., Jadayel D., et al. Expression of Bcl-2 in primary breast cancer and its correlation with tumor phenotype // Ann. Oncol. 1994. -Vol. 5.-P. 409-414.

172. Neri В., Brocchi A., Carossino A.M., Cinineri G., Gemelli M.T., Tommasi M.S., Cagnoni M. Effects of melatonin administration on cytokine production in patients with advanced solid tumors // Oncology Reports. 1995. - V. 2, N 1.-P. 45-47.

173. Panzer A., Viljoen M. The validity of melatonin as an oncostatic agent -Mini Review //J. Pineal Res. 1997. - V. 22, N 4. - P. 184-202.

174. Parwaresch M.R., Horny H. -P., Lennert K. Tissue mast cells in health and disease //Path. Res. Pract. 1985. - V. 179. - P.439-461.

175. Phair R.D., Misteli T. Kinetic modelling approaches to in vivo imaging // Nat. Rev. Mol. CellBiol. 2001. - N 2. - P. 898-907.

176. Platani M., Goldberg I., Lamond A.I., Swedlow J.R. Cajal body dynamics and association with chromatin are ATP-dependent. Nat. Cell Biol. 2002. -N4.-P. 502-508.

177. Polak J.M., Van Noorden S. (Eds.) Immunocytochemistry, practical applications in pathology and biology. John Wright & Sons, 1983. - 396 p.

178. Ponder B.A.J. Cancer genetics // Nature. 2001. - Vol. 411. - P. 336-341

179. Post D., Khuri F., Simons J., Van Meir E. Replicative oncolytic adenoviruses in multimodal cancer regimens // Hum. Gene Ther. 2003. -Vol. 14.-P. 933-946.

180. Powis G., Kirkpatrick L. Hypoxia inducible factor-la as a cancer drug target // Mol. Cancer Ther. 2004. - Vol. 3. - P. 647-654.

181. Qian H., Sheetz M.P., Elson E.L. Single particle tracking. Analysis of diffusion and flow in two-dimensional systems // Biophys. J. 1991. - N. 60. -P. 910-921.

182. Raleigh J.A., Zeman E.M., Calkins D.P., McEntee M.C., Thrall D.E. Distribution of hypoxia and proliferation associated markers in spontaneous canine tumors // Acta Oncol. 1995. - V. 34, N 3. - P. 345-349.

183. Raybaud-Diogene H., Fortin A., Morency R. et al. Markers radioresistance in squamous cell carcinomas of the head and neck: A clinicopathologic and immunohistochemical study // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 10301038.

184. Relkin R. The pineal and human disease // In: Annual Research Reviews, The Pineal / Ed.: R.Relkin. Lundsdale House, Hornby, Lancaster, 1976. -V. l.-P. 76-79.

185. Rella W., Lapin V. Immunocompetence of pinealectomized and simultaneously pinealectomized and thymectomized rats // Oncology. 1976. -V. 33.-P. 3-6.

186. Rohr K. On 3D differential operators for detecting point landmarks -Imageand Vision Computing. 1997. - N 15. - P. 219-233.

187. Romijn H.J. Minireview: the pineal, a tranquillizing organ? // Life Sci. -1978.-V. 23.-P. 2257-2274.

188. Ryan H.E., Poloni M., McNulty W., Elson D., Gassmann M., Arbeit J.M., Johnson R.S. Hypoxia-inducible factor-1 is a positive factor in solid tumor growth // Cancer Research. 2000. - Vol. 60. - P. 4010-4015.

189. Sarraf C.E., Bowen I.D. Kinetic studies on a murine sarcoma and analysis of apoptosis // Br. J. Cancer. 1986. - V. 54. - P. 989-998.

190. Sarraf C.E., Bowen I.D. Proportions of mitotic and apoptotic cells in a range of untreated experimental tumours // Cell Tiss. Kinet. 1988. - V. 21. -P. 45-49.

191. Schatten W. E., Bursen J. L. Effect of altering blood flow on necrosis in tumors // Neoplasma. 1965. - V. 12. - P. 435-440.

192. Schmitt A., Love S.W. Apoptosis and therapy // J. Pathol. 1999. - Vol. 187.-P. 127-137.

193. Schwartzman R.A., Cidlowski J.A. Apoptosis: the biochemistry and molecular biology of programmed cell death // Endocrine Reviews. 1993. -V. 14, N2.-P. 133-151.

194. Sekar R.B., Periasamy A. Fluorescence resonance energy transfer (FRET) microscopy imaging of live cell protein localizations // Cell Biol. -2003.-N 160.-P. 629-633.

195. Sheridan M.T., West C.M.L. Ability to undergo apoptosis does not correlate with the intrinsic radiosensitivity (SF2) of human cervix tumor cell lines // Int. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. - Vol. 50. - P. 503-509.

196. Shrivastav S., Joines W.T., Jirtle R.L. Effect of 5-hydroxytryptamine on tissue blood flow and microwave heating of rat tumors // Cancer Res. 1985. -V. 45, N 7. - P.3203-3208.

197. Siggia E.D., Lippincott-Schwartz J., Bekiranov S. Diffusion in inhomogeneous media: theory and simulations applied to whole cell photobleach recovery // Biophys. J. 2000. - N 79. - P. 1761-1770.

198. Silvestrini R., Veneroni S., Daidone M.G., et al. The Bcl-2 protein: a prognostic indicator strongly related to p53 protein in lymph node-negative breast cancer patients // J. Natl. Cancer Inst. 1994. - Vol. 86. - P. 499-504.

199. Sittel C., Ruiz S., Volling P., Kvasnicka H.M., Jungehulsing M., Eckel H.E. Prognostic significance of Ki-67 (MIB1), PCNA and p53 in cancer of the oropharynx and oral cavity // Oral. Oncol. 1999. - Vol. 35, N 6. - P. 583589.

200. Sohmura Y., Nakata K., Yoshida H., Kashimoto S., Matsui Y., Furuichi H. Recombinant human tumor necrosis factor-II. Antitumor effect on murine and human tumors transplanted in mice // Int. J. Immunopharmacol. 1986. - V. 8.-P. 357-368.

201. Szeliski R. Video mosaics for virtual environments // IEEE Computer Graphics and Applications. 1996. - N 16. - P. 22-30.

202. Тарр Е. The pineal gland in malignancy // In: The Pineal Gland / Ed.: RJ.Reiter. CRC Press, Boca Raton, Florida, 1982. - V. III. - P. 171-188.

203. Terzopoulos D., Piatt J., Fleischer K. Heating and melting deformable models // The Journal of Visualization and Computer Animation. 1991. - N 2.-P. 68-73.

204. Thomas C., DeVries P., Hardin J., White J. Four-dimensional imaging: computer visualization of 3D movements in living specimens // Science. -1996.-N273.-P. 603-607.

205. Tomanek R.J., Schatteman G.C. Angiogenesis: new insights and therapeutic potential // Anat. Rec. 2000. - Vol. 261, N 3. - P. 126-135

206. Tvarusko W., Bentele M., Misteli Т., Rudolf R., Kaether C., Spector D.L., Gerdes H.H., Eils R. Time-resolved analysis and visualization of dynamic processes in living cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - N 96. - P. 7950-7955.

207. Ueda Т., Aozasa K., Tsujimoto M., Yoshikawa H., Kato Т., Ono K., Matsumoto K. Prognostic significance of mast cells in soft tissue sarcoma // Cancer. 1988. -V. 62, N 11. -P.2416-2419.

208. Urushizaki I. Palliative therapy in cancer 5. Side effects by anticancer drugs and their treatments // Gan to Kagaku Ryoho (Japanese J. Cancer & Chemotherapy). 1990. - V. 17, N 9. - P. 1959-1969.

209. Uttenweiler D., Veigel C., Steubing R., Gotz C., Mann S., Haussecker H., Jahne В., Fink R.H. Motion determination in actin filament fluorescence images with a spatio-temporal orientation analysis method //Biophys. J. 2000. - N 78. - P. 2709-2715.

210. Vacca A., Ribatti D., Pellegrino A., Dammacco F. Angiogenesis and anti-angiogenesis in human neoplasms. Recent developments and the therapeutic prospects // Ann. Ital. Med. Int. 2000. - Vol. 15, N 1. - P. 719.

211. Vazquez J., Belmont A.S., Sedat J.W. Multiple regimes of constrained chromosome motion are regulated in the interphase Drosophila nucleus // Curr.Biol. 2001. - N 11. - P. 1227-1239.

212. Wachsberger P., Burd R., Dicker A.P. Tumor Response to Ionizing Radiation Combined with Antiangiogenesis or Vascular Targeting Agents. Exploring Mechanisms of Interaction // Clinical Cancer Research. 2003. -Vol. 9.-P. 1957-1971.

213. Wang R.F. Human tumor antigens: implications for cancer vaccine development // J. Mol. Med. 1999. - Vol. 77, N 9. - P 640-655.

214. Weibel E.R., Kistler G.S., Scherle W.F. Practical stereological methods for morphometric cytology // J. Cell Biol. 1966. - V. 30. - P. 23-38.

215. Weidner N., Sempl J.P., Welch W.R., Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasis correction in invasive breast carcinoma // N. Engl. J. Med. -1991.-Vol. 324.-P. 1-8.

216. White N.S. Visualization systems for multidimensional CLSM images // Handbook of Biological Confocal Microscopy. Ed. Pawley J.B. Plenum Press, New York. - 1995. - P. 211-254.

217. Williams C.D., Markov M.S., Hardman W.E., Cameron I.L. Therapeutic electromagnetic field effects on angiogenesis and tumor growth // Anticancer Res. 2001. - Vol. 21, N 6A. - P. 3887-3891.

218. Wright S.J., Centonze V.E., Strieker S.A., DeVries P.J., Paddock S.W., Schatten G. Introduction to confocal microscopy and three-dimensional reconstruction // Methods CellBiol. 1993. - N 38. - P. 1-45.

219. Wyllie A.H. Cell death // Int. Rev. Cytol. 1987. - Suppl. 17. - P. 755785.

220. Wyllie A.H. Apoptosis // Atlas of Sci.: Immunol. 1988. - V. 1, N. 3-4.-P. 192-196.

221. Yasmeen A., Berdel W.E., Serve H., Muller-Tidow С. E- and A-type cyclins as markers for cancer diagnosis and prognosis // Expert Rev. Mol. Diagn., 2003. Vol.3, N5. -P.617-633.

222. Zhang Y., Berger S.A. Ketotifen reverses MDR1-mediated multidrug resistance in human breast cancer cells in vitro and alleviates cardiotoxicity induced by doxorubicin in vivo // Cancer Chemother. Pharmacol. 2003. -Vol. 51,N5.-P. 407-414.