Радиационно-индуцированное изменение продолжительности жизни Drosophila melanogaster тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.01, доктор биологических наук Москалев, Алексей Александрович

• Москалев, Алексей Александрович
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Москалев, Алексей Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Молекулярно-генетические механизмы реакции организма на облучение в малых дозах.

1.2. Генетическая нестабильность и старение.

1.3. Генетический контроль апоптоза у дрозофилы.

1.4. Апоптоз и старение.

1.5. Старение у дрозофилы.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Линии Drosophila melanogaster, использованные в работе.

2.2. Условия содержания дрозофилы.

2.3. Условия экспериментального воздействия.

2.3.1. Условия облучения.

2.3.2. Условия обработки этопозидом.

2.4. Получение материала в экспериментах по продолжительности жизни.

2.5. Статистическая обработка результатов по продолжительности жизни.

2.6. Оценка скорости окукливания личинок дрозофилы.

2.7. Оценка уровня гибели клетки в нервной системе личинок третьего возраста.

2.8. Возраст-зависимая динамика нервно-мышечной активности имаго дрозофилы.

2.9. Генетический анализ р53-зависимого апоптоза у Drosophila melanogaster.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Сравнение действия малых и больших доз облучения на продолжительность жизни и физическую активность линий дрозофилы.

3.1.1. Влияние хронического облучения в малых дозах и острого облучения в больших дозах на показатели продолжительности жизни и старения самцов лабораторной линии дрозофилы дикого типа Canton-S.

3.1.2. Влияние хронического облучения в малых дозах и острого облучения в больших дозах на показатели продолжительности жизни и старения самцов лабораторной линии 4015 с дефектом супероксиддисмутазы.

3.1.3. Влияние хронического облучения в малых дозах и острого облучения в больших дозах на показатели продолжительности жизни и старения лабораторных линий дрозофилы с дефектами репарации.

3.1.3.1. Самцы линии rad54.

3.1.3.2. Самцы линии mus209.

3.1.3.3. Самцы линии mus210.

3.1.3.4. Самцы линии 4236.

3.1.3.5. Самки линии 4236.

3.1.3.6. Самки линии mei- 41ds.

3.1.3.7. Самцы линии mei-V*.

3.1.3.8. Самцы линии 5660.

3.1.4. Влияние хронического облучения в малых дозах и острого облучения в больших дозах на показатели продолжительности жизни и старения лабораторных линий дрозофилы с нарушением регуляции апоптоза.

3.1.4.1. Самцы линии 1576.

3.1.4.2. Самцы линии 12093.

3.1.4.3. Самцы линии 5053.

3.1.4.4. Самцы линии 10390.

3.1.4.5. Самцы линии 11179.

3.1.4.6. Самцы линии 11041.

3.2. Изменчивость продолжительности жизни самцов линии дикого типа Canton-S в поколениях после хронического облучения ионизирующей радиацией.

3.3. Изменчивость продолжительности жизни самцов линии дикого типа GB-39 в поколениях после хронического облучения ионизирующей радиацией.

3.4. Сравнение продолжительности жизни лабораторных линий дрозофилы после воздействия хронического облучения и этопозида.

3.4.1. Самцы линии Canton-S.

3.4.2. Самцы линии 1576.

3.4.3. Самцы линии 5053.

3.4.4. Самцы линии 10390.

3.4.5. Самцы линии 11179.

3.4.6. Самцы линии wg?~7.

3.4.7. Самцы линии wg7L74.

3.5. Скорость окукливания личинок третьего возраста лабораторных линий дрозофилы после воздействия острого и хронического облучения.

3.5.1. Линия Canton-S.

3.5.2. Линия rad54.

3.5.3. Линия 4236.

3.5.4. Линия mus210.

3.5.5. Линия mus209.

3.5.6. Линия 5660.

3.5.7. Линия 12093.

3.6. Влияние малых доз ионизирующей радиации на уровень программированной гибели клеток в нервных ганглиях личинок третьего возраста.

3.7. Возраст-зависимая динамика нервно-мышечной активности имаго после хронического облучения на предимагинальных стадиях.

3.8. Генетический анализ р53-зависимого апоптоза у Drosophila melanogaster.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Радиационно-индуцированное изменение продолжительности жизни.

4.1.1. Действие малых и больших доз облучения на продолжительность жизни линий дрозофилы.

4.1.1.1. Линия дикого типа Canton-S.

4.1.1.2. Линия 4015.

4.1.1.3. Линия rad54.

4.1.1.4. Линия mus209.

4.1.1.5. Линия mus210.

4.1.1.6 Изменение продолжительности жизни лабораторных линий с мутациями генов mei-41 и mei-9.

4.1.1.7. Линия 1576.

4.1.1.8. Изменение продолжительности жизни лабораторных линий с мутациями гена ингибитора апоптоза diap-1 (th).

4.1.1.9. Изменение продолжительности жизни лабораторных линий с мутациями гена каспазы апоптоза Dcp-1.

4.1.1.10. Линия 11041.

4.1.2 Влияние хронического облучения в малых доза на продолжительность жизни в поколениях лабораторных линий дрозофилы дикого типа.

4.1.3. Изменение продолжительности жизни после воздействия облучения и этопозида у линий с дефектами регуляции апоптоза.

4.2. Возрастная динамика нервно-мышечной активности после хронического облучения малыми дозами ионизирующей радиации у линий дрозофилы с нарушением апоптоза

4.3. Скорость окукливания личинок после облучения.

4.4. Генетический анализ р53-зависимого апоптоза у Drosophila melanogaster.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Радиационно-индуцированное изменение продолжительности жизни Drosophila melanogaster»

Актуальность проблемы. На протяжении всей истории жизни на Земле, ионизирующая радиация в низких дозах выступает в качестве одного из средовых факторов, изменяет скорость эволюционных процессов. В результате Чернобыльской аварии, деятельности химкомбината «Маяк», испытаний ядерного оружия, аварии на атомной станции Три Майл Айленд, значительные территории подверглись радиоактивному загрязнению, живая природа оказалась под воздействием хронического облучения (Шевченко, 1997). Несмотря на то, что облучение низкой интенсивности не приводит к соматической гибели организма, оно способно модифицировать клеточно-тканевые процессы, что в конечном итоге приводит к изменению такого комплексного показателя, как продолжительность жизни (Зайнуллин, 1988, 1998; Пелевина и др., 1999).

Исследование влияния ионизирующей радиации на продолжительность жизни ведется уже несколько десятилетий. В результате накоплены данные как об уменьшении, так и об увеличении этого показателя. Однако до сих пор нет единого мнения по поводу того, что является ключевым механизмом изменения продолжительности жизни организма при действии радиации.

Проблема наследования продолжительности жизни потомков, родители которых были подвергнуты облучению, является одним из слабо разработанных разделов радиационной генетики и биологии старения. И практически не исследовано с этой точки зрения влияние малых доз. Теоретический аспект данной проблемы очевиден: он касается выяснения роли наследственного аппарата при формировании такого важного индивидуального и популяционного показателя, как продолжительность жизни. В связи с антропогенной нагрузкой на экосистемы резко возросло и практическое значение подобных исследований (Измайлов и др., 1990).

Несмотря на обилие гипотез о механизмах радиационной модификации скорости старения, ни одна из них не заняла лидирующего положения. На наш взгляд, многие из накопленных ныне отрывочных данных и гипотез выстраиваются в целостную картину, охватывающую процесс радиационно-индуцированного изменения продолжительности жизни с молекулярного до органно-тканевого уровня. Предполагая важную роль дестабилизации генома и апоптотической гибели клетки в качестве ключевых звеньев в контроле над продолжительностью жизни, мы считаем, что непосредственная или отсроченная индукция данных процессов ионизирующей радиацией может существенно изменить скорость естественного старения.

В последние несколько лет явление запрограммированной гибели клетки (апоптоза) стало одной из наиболее актуальных тем биологических исследований. Столь значительный интерес к данной проблеме связан с тем, что апоптоз служит многоклеточным организмам в качестве одного из главных механизмов, участвующих в развитии, тканевом гомеостазе и старении, а также в клеточном ответе на повреждение ДНК. Индукция программы апоптоза может осуществляться разнообразными воздействиями, в частности, ионизирующей радиацией. Показателем важности данного направления исследований является присуждение Нобелевской премии 2002 года Роберту Хорвицу за открытие основных регуляторов апоптоза.

Весьма существенная роль в регуляции апоптоза у млекопитающих принадлежит фосфопротеину р53, контрольные функции которого распространяются на такие процессы как транскрипция, прохождение клеточного цикла, репарация и репликация ДНК и поддержание стабильности генома. Достаточно сказать, что около 50% форм злокачественных опухолей человека несут мутацию гена этого белка. В нормальных клетках р53 активирует программу апоптоза, в то время как мутации в гене р53 сопряжены с появлением рака молочной железы, толстого кишечника и т.д. (Хансон, 1998). В 2000 году М.Г. Бродским был идентифицирован гомолог р53 млекопитающих у дрозофилы -Dmp53. Этот белок непосредственно регулирует экспрессию проапоптозных генов у дрозофилы, играя определяющую роль в радиационно - индуцированном апоптозе (Brodsky et al., 2000; Ollmann et al., 2000).

Стоит отметить, что в целом механизм р53-зависимой индукции апоптоза остается невыясненным. В связи с этим представляет большой интерес изучение этого механизма, используя коллекции трансгенных линий дрозофилы с измененной экспрессией генов белков апоптоза, репарации и контроля клеточного цикла дрозофилы, что позволит отследить роль тех или иных генов и контролируемых ими механизмов в р53-индуцированном апоптозе.

Удобным объектом для исследования механизмов старения и продолжительности жизни, в том числе и радиационного старения, является дрозофила. Форма кривых выживания различных видов животных, представленная в безразмерных величинах, практически одинакова. Этот факт свидетельствует об универсальности фундаментального механизма старения (Акифьев и др., 1997). Поскольку соматические ткани имаго дрозофилы состоят из постмитотических клеток (исключение составляют некоторые интерстициальные клетки), она подходит как модель механизмов старения в постмитотических клетках (Brack et al., 1996). Постмитотическое состояние соматических тканей взрослых дрозофил в опытах по изучению радиационного старения позволяет избежать внедрения в результаты таких нежелательных факторов как злокачественные опухоли или лучевая болезнь (Акифьев и др., 1997), а также обусловливает более наглядно выраженную роль апоптотической гибели клетки в старении у данного организма (Зайнуллин и др., 1999). Другие ее преимущества: короткий, по сравнению с другими видами животных, жизненный цикл и продолжительность жизни (3-4 недели), относительная легкость содержания в лабораторных условиях, удобство проведения генетических экспериментов.

Секвенирование генома дрозофилы показало наличие у нее около 13600 генов. Примерно половина из них является гомологами генов человека, в том числе более половины генов заболеваний человека (Landis, 2001). Используя трансгенные линии дрозофилы, несущие измененную экспрессию различных генов, отвечающих за генетическую стабильность и апоптоз, можно выявить роль тех или иных генов в старении, в том числе радиоиндуцированном. Дрозофила является в этом плане уникальным объектом, поскольку подобные исследования на человеке невыполнимы, а на млекопитающих - очень дорогостоящие. s

Мель и задачи исслелования. Цель настоящего исследования заключалась в изучении продолжительности жизни имаго дрозофилы после облучения ионизирующей радиацией в зависимости от генотипа исследуемых линий. Для решения поставленной проблемы были определены следующие задачи:

1) исследовать динамику смертности имаго лабораторных линий Drosophila melanogaster в условиях хронического воздействия ионизирующей радиацией на предимагинальные стадии;

2) оценить роль межлинейных отличий по дефектам системы репарации ДНК, по генам белков антиоксидантной защиты и апоптоза в радиационно-индуцированном изменении продолжительности жизни, физической активности и скорости окукливания личинок;

3) сопоставить эффекты хронического облучения малыми дозами и острого облучения большими дозами ионизирующей радиации;

4) оценить уровень клеточной гибели у дрозофилы после хронического воздействия малыми дозами ионизирующей радиации;

5) исследовать воздействие этопозида, а также комбинированное действие этопозида и облучения на продолжительность жизни различных линий дрозофилы;

6) исследовать механизмы р53-зависимой регуляции апоптоза, показать возможную роль генов апоптоза и поддержания генетической стабильности в р53 - зависимом пути.

Положения, выносимые на защиту:

1) облучение приводит к изменению продолжительности жизни в зависимости от генотипа;

2) облучение в малых дозах вызывает изменение продолжительности жизни, отличное от действия облучения в высоких дозах;

3) дерегуляция генетического контроля апоптоза и репарации изменяет скорость старения.

Научная новизна. Впервые в комплексных экспериментах in vivo исследована роль определенных путей апоптоза и репарации ДНК в старении целостного организма.

Впервые осуществлена оценка динамики смертности в поколениях после хронического облучения малыми дозами ионизирующей радиации. Показано, что увеличение продолжительности жизни происходит только в первых поколениях облучения, тогда как в последующих она постепенно снижается.

Впервые исследовано влияние индуктора апоптоза этопозида на продолжительность жизни модельного объекта.

Впервые выявлен рецессивный эффект мутации mei-41 в контроле старения.

Предложен механизм радиационно-индуцированного изменения продолжительности жизни и нервно-мышечной активности, согласно которому индуцированный апоптоз преимущественно клеток со сниженной репаративной способностью и антиоксидантной защитой на предимагинальных стадиях является причиной замедления старения имаго.

Научно-практическая ценность работы. Полученные результаты показывают, что Drosophila melanogaster может применяться в качестве удобной тест-системы для оценки действия факторов радиационной и нерадиационной природы на продолжительность жизни и старение. Данные, свидетельствующие о наличии статистически значимых эффектов в ряду поколений, являющихся потомками облученных поколений, могут быть использованы при оценке отдаленных последствий действия ионизирующей радиации.

Еще раз подтвержден факт различий отдаленного действия малых и больших доз ионизирующей радиации.

В экспериментах in vivo получены новые факты, свидетельствующие об участии механизмов индуцированной генетической нестабильности и апоптоза в радиационно-индуцированном изменении продолжительности жизни и старении, а также в естественном старении. Комплексный анализ линий, несущих различные дефекты апоптоза и репарации ДНК, позволил расширить понимание механизмов регуляции продолжительности жизни и старения (в том числе и радиационно-индуцированного).

Материалы диссертационной работы используются при чтении лекционных курсов на химико-биологическом факультете Сыктывкарского государственного университета и Коми филиала Кировской государственной медицинской академии г. Сыктывкар), а также на кафедре экологической медицины и радиобиологии Международного государственного экологического университета им. А.Д. Сахарова (г. Минск).

Личный вклад диссертанта в разработку научных результатов, выносимых на защиту. Автор самостоятельно планировал экспериментальную работу, участвовал в сборе материала (оценка смертности, нервно-мышечной активности, скорости окукливания, уровня клеточной гибели, генетического взаимодействия р53), осуществлял первичную обработку данных, формулировал положения и выводы работы.

Представленная работа является частью исследований, проводимых лабораторией радиационной генетики Отдела радиоэкологии Института биологии Коми научного центра Уральского отделения РАН.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на I Международной научно-практической конференции "Экология и молодежь" (Гомель, 1998), I Международной конференции "Биоразнообразие наземных и почвенных беспозвоночных на севере" (Сыктывкар, 1999), II съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Санкт-Петербург, 2000), Международной научной конференции «Современные проблемы радиобиологии, радиоэкологии и эволюции» (Дубна, 2000), Международной конференции «Проблемы радиационной генетики на рубеже веков» (Москва, 2000), Международной конференции «Биорад-2001» (Сыктывкар, 2001), XI Международном симпозиуме по биоиндикаторам (Сыктывкар, 2001), IV съезде по радиационным исследованиям (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность) (Москва, 2001), 31 ежегодном съезде Европейского общества радиобиологов (Дрезден, 2001), 6 международной Вольфсбергской конференции по молекулярной радиационной биологии и онкологии (Эрматинген, 2002), 32 ежегодном съезде Европейского общества радиобиологов (Льеж, 2001), Международной конференции «Генетические последствия чрезвычайных радиационных ситуаций» (Москва, 2002), III международном симпозиуме «Механизмы действия сверхмалых доз» (Москва, 2002), III съезде по радиационным исследованиям (радиобиология и радиоэкология) (Киев, 2003), II международном семинаре «Радиационная безопасность при пилотируемой марсианской экспедиции» (Дубна, 2003), II съезде геронтологов и гериатров России (Москва, 2003), Международном конгрессе по защите окружающей среды от воздействия ионизирующей радиацией 2003 под эгидой МАГАТЭ (Стокгольм, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 69 работ, в том числе 1 монография и 15 статей в рецензируемых журналах.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения), выводов и списка литературы. Работа изложена на 280 страницах машинописного текста и содержит 11 таблиц и 110 рисунков. Список литературы включает 346 источников, из них 285 на иностранном языке.

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Москалев, Алексей Александрович

ВЫВОДЫ

1. Представленные в работе экспериментальные и теоретические исследования показали важную роль в процессе естественного старения процессов дестабилизации генома и дерегуляции апоптоза. Обнаружено, что необлученные линии с дефектами репарации, антиоксидантной защиты и апоптоза имеют более высокую скорость старения, чем линия дикого типа. Предложен механизм отдаленного действия малых доз ионизирующей радиации. Одни клетки обладают более мощной системой репарации и антиоксидантной защиты, тогда как другие -гораздо более слабой (например, вследствие соматических мутаций соответствующих генов). Клетки с ослабленной защитой будут накапливать повреждения и подвергаться старению с большей скоростью, чем устойчивые. Большое количество в ткани таких потенциально опасных клеток будет определять преждевременное или ускоренное протекание возраст-зависимых атрофических и дегенеративных изменений. Однако воздействие радиации в малых дозах на ранние стадии онтогенеза будет приводить к элиминации преимущественно клеток с ослабленной защитой и заменой их в результате пролиферации, что отсрочит возраст-зависимые изменения и снизит скорость старения. Таким образом, продолжительность жизни может быть запрограммирована на ранних стадиях развития организма. В последующих облученных поколениях данный соматический стресс-ответ, выражающийся в гормезисе, на популяционном уровне замещается негативными генетическими эффектами, в результате чего продолжительность жизни будет снижаться.

2. Разработанные нами концептуальные положения подтверждены экспериментальным изучением продолжительности жизни и нервно-мышечной активности (отражающей функциональные возможности организма) у линий дрозофилы с дерегуляцией апоптоза, с мутациями генов различных видов репарации (эксцизионной, пострепликативной, двухнитевых разрывов ДНК) и антиоксидантной защиты. Показано, что воздействие малыми дозами хронического облучения на предимагинальные стадии способно восстанавливать продолжительность жизни мутантных линий вплоть до спонтанного уровня, присущего необлученной линии дикого типа или даже вызывает его превышение. Выраженность гормезиса существенно зависит от генотипа. Максимальный эффект характерен для облученных малыми дозами линий дрозофилы, несущих мутации генов апоптоза и антиоксидантной защиты, несколько менее он выражен (либо отсутствует) у мутантов по репарации.

3. Впервые показан рецессивный эффект мутации гена mei-41 в радиационно-индуцированном изменении продолжительности жизни. Мутация mei-4105 в гомозиготе (самки линии mei-41) и гемизиготе (самцы линии 4236) приводит к снижению показателей продолжительности жизни после хронического облучения малыми дозами по сравнению с контролем; у гетерозигот (самки линии 4236) продолжительность жизни возрастает.

4. Изучены закономерности действия хронического облучения малыми дозами в поколениях, а также эффекты в постоблученных генерациях у линий дикого типа Canton-S и GB-39. Эффект гормезиса наблюдается только в первом (для Canton-S) или втором (для GB-39) облученных поколениях. Затем у нескольких генераций отличий по сравнению с контролем не наблюдали, а в последнем, пятом поколении, продолжительность жизни обеих облученных линий даже снижалась по сравнению с необлученными. Кроме того, облучение преимущественно изменяло амплитуду, а не фазу наблюдаемых в контроле колебаний медианной продолжительности жизни и размаха изменчивости.

5. Механизмы воздействия хронического облучения в малых дозах и острого облучения в больших дозах на продолжительность жизни линий Drosophila melanogaster различаются. Тогда как малые дозы (60 сГр за поколение) приводят к увеличению показателей продолжительности жизни и доли активных особей по сравнению с контролем, у большинства изученных линий острое облучение в больших дозах (10 и 30 Гр) является индуктором преждевременного старения (снижает медианную продолжительность жизни и долю активных особей), а также вызывает гибель части особей в популяции на предимагинальных стадиях.

6. После хронического облучения малыми дозами на предимагинальных стадиях дрозофилы старение нервной системы у линий, чувствительных к индукции апоптоза, протекает с меньшей скоростью, чем в контроле.

7. Непосредственным эффектом облучения является перестройка программы онтогенеза по типу стресс-ответа. Острое облучение в больших дозах (30 Гр) приводит к замедлению скорости окукливания личинок дрозофилы и резкому снижению количества вылетевших имаго по сравнению с контролем. Хроническое облучение (54 сГр от яйца до куколки) также вызывает замедление скорости окукливания, но менее выраженное.

8. Хроническое облучение в малых дозах приводит к увеличению клеточной гибели в нервной системе личинок дрозофилы.

9. Этопозид (индуктор двухцепочечных разрывов ДНК) действует аналогично большим дозам облучения - приводит к снижению продолжительности жизни у линии дикого типа Canton-S и мутантов по генам grim, hid, reaper, wg1'7 и wg7174, поскольку вызывает непосредственное повреждение молекул ДНК.

В заключение выражаю искреннюю признательность моему научному консультанту, д.б.н. Зайнуллину В.Г. за внимание к проделанной работе и ценные советы. Я также благодарен к.б.н., с.н.с. ИБ КНЦ УрО РАН Шапошникову М.В. за помощь в освоении ряда методов и дискуссии, а также всем сотрудникам Отдела радиоэкологии ИБ КНЦ УрО РАН (особенно Евсеевой Т.И.), которые принимали участие в редакционной правке текста и директору ИБ КНЦ УрО РАН ТаскаевуА.И. за поддержку при организации экспериментов.

Выражаю благодарность студентам Сыктывкарского государственного университета за помощь в проведении экспериментов (Шептяковой А.И, Игошиной Н.И., ЯцкивуА.С., ЕсаковуА.Н., Меньшиковой В.А.).

Неоценимую помощь в обсуждении отдельных аспектов работы, а также освоении ряда экспериментальных методов оказали Пасюкова Е.Г. (д.б.н., Отдел генетики животных ИМГ РАН, Москва), Третьякова И.В. (к.б.н., старший преподаватель Кафедры генетики и селекции СПбГУ, с.н.с. БиНИИ СПбГУ, Санкт-Петербург), Смирнов А.Ф. (д.б.н., проф. СПбГУ, зав. Лаб. генетики животных БиНИИ СПбГУ, Санкт-Петербург), Хромых Ю.М. (д.б.н., зав. Лаб. молекулярной и радиационной биофизики ПИЯФ РАН, Гатчина), Захаров И.К. (д.б.н., проф. НГУ, зав. Лаб. генетики популяций ИЦиГ СО РАН, Новосибирск),

РатнерВ.А. (д.б.н., проф. НГУ, академик РАЕН, зав. Лаб. молекулярногенетических систем ИЦиГ СО РАН, Новосибирск).

Отдельно хочу поблагодарить всех авторов, которые бескорыстно предоставили бесчисленное количество оттисков своих публикаций, а также сотрудников дрозофилиных коллекций Bloomington Stock Center (США) и Umea Stock Center (Швеция) за безвозмездную передачу необходимых линий Drosophila melanogaster.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Старение — результат нарушения саморегуляции жизнедеятельности многих систем организма (Фролькис, 1992). Поэтому для понимания механизма старения необходимо выяснить всю многозвеньевую последовательность явлений, ведущих к нарушению функций, гибели клетки и организма в целом (Фролькис, 1992).

Различные виды возраст-зависимой и индуцируемой дестабилизации генома (потеря теломерных концов хромосом, накопление точковых мутаций и аберраций, изменение уровня транспозиций мобильных генетических элементов и изменение степени метилирования ДНК), являясь потенциально опасными повреждениями, приводят к изменению экспрессии различных генов, контролирующих клеточный метаболизм и репарацию (рис. 109). Накопленные с возрастом нарушения могут либо затрагивать локусы генов, отвечающих за функционирование систем клеточной защиты, и, в частности, регуляцию апоптоза, либо напрямую (по эпигенетическим механизмам) индуцировать апоптоз. При этом процесс запрограммированной гибели клетки может быть как усилен, так и ослаблен в зависимости от типа клетки и ткани.

Элиминация множества разных типов клеток (табл. 1), особенно со слабой пролиферативной активностью (которая к тому же снижается с возрастом, как в случае с иммунными и эндокринными клетками), либо с отсутствием делений (в случае с нервными, мышечными и половыми клетками) приводит к стойким функциональным изменениям в организме. Многие из них рассматриваются как симптомы старения: гормональные и иммунные сдвиги, дегенеративные заболевания нервной и мышечной систем, снижение репродуктивной способности (Bowles, 1998). Если процесс апоптоза с возрастом ослаблен (например, у фибробластов), то это приводит к накоплению стареющих, с множеством повреждений клеток, не выполняющих свою функцию, что обусловливает возрастные атрофические изменения тканей, либо опухолеобразование и аутоиммунные заболевания (рис. 109).

Роль дестабилизации генома и дерегуляции апоптоза в процессах естественного старения, теоретически обоснованная выше, была подтверждена экспериментальным изучением продолжительности жизни у линий дрозофилы с дерегуляцией апоптоза (мутациями Dcp-102132, Dcp-lk05606, dArk, th4, tH5C8, grim, hid, reaper, wg7"7, wg7174), мутациями генов репарации (rad54A17'n, тш21(Р', mus209BI, mei-9a, mei-4105) и антиоксидантной защиты {Sod'1), поскольку медианная и средняя продолжительность жизни у данных мутантов была достоверно ниже, чем у линии дикого типа.

Изменение продолжительности жизни в качестве наиболее общей реакции при воздействии ионизирующей радиации изучается на разных объектах с середины прошлого века (Воробцова, 1963; Sacher, 1963). С тех пор накоплены данные как об уменьшении, так и увеличении этого показателя при облучении. Однако остается неизвестным, что является механизмом данных реакций, особенно при воздействии малых доз радиации. В этой связи нами был изучен радиационно-индуцированный ответ у линий с мутациями генов антиоксидантной защиты, различных видов репарации (эксцизионной, пострепликативной, репарации двухнитевых разрывов ДНК) и апоптоза.

Прежде чем перейти к рассмотрению этих результатов, напомним, что система поддержания геномной стабильности (рис. 110) состоит из трех эшелонов (Pollycove, Feinendegen, 2003):

1) предотвращения повреждений, в основном за счет детоксикации свободных радикалов (в этой связи изучен мутант по гену Sod);

2) сенсирования повреждений (ген mei-41) с последующей задержкой клеточного цикла и ферментативной репарацией ДНК (гены rad54, mus210, mus209, mei-9);

3) удаления поврежденных клеток путем апоптоза (гены grim, hid, reaper, wg, Dcp-1, dArk, th) или некроза, а также в результате иммунного ответа.

Таким образом, «последнее слово» принадлежит так называемой тканевой репарации, в которой основную роль играет апоптоз (Kondo, 1998), поскольку, если эшелоны антиоксидантной защиты и репарации ДНК не справились с возникшими повреждениями, клетка подвергается запрограммированному суициду (Bourhis, 2002). В противном случае она переходит в генетически нестабильное состояние.

Рис. 109. Участие процессов генетической нестабильности и апоптоза в индуцированном и естественном старении целостного организма.

GD гены апоптоза

1 U

Сенсирование исследованные гены t влияние индукция

Повреждение ДНК i ' 1

АФК (

Ионизирующая радиация О

Система детоксикации АФК О

Рис. ПО. Феноменологическая схема поддержания стабильности генома в ответ на действие ионизирующей радиации. АФК - активные формы кислорода. 1) система детоксикации свободных радикалов; 2) репарация ДНК; 3) элиминация клеток, не репарировавших повреждения.

Хроническое облучение малыми дозами (60 сГр за поколение) привело к увеличению продолжительности жизни у большинства исследованных линий дрозофилы. При этом выраженность эффекта гормезиса зависела от генотипа. Для облученных мутантов по антиоксидантной защите и апоптозу увеличение продолжительности жизни по сравнению с соответствующими необлученными линиями было более существенным, чем для дрозофил дикого типа (Canton-S). У чувствительных к индукции апоптоза линий (мутантов по антиоксидантной защите и генам белков-ингибиторов апоптоза), по-видимому, это связано с индуцируемой элиминацией клеток, подверженных ускоренному старению из-за ослабленной репаративной способности. У линий с мутациями проапоптозных генов радиация вызывает элиминацию избыточных клеток, закладывающихся в органах и тканях этих мутантов, оказывая действие, аналогичное противоопухолевым препаратам. Что же касается линий с нарушениями репарации, то у них эффект гормезиса после хронического облучения был менее выраженным или таким же по сравнению с Canton-S. У данных линий в результате ослабления ферментативной репарации ДНК радиация индуцирует генетическую нестабильность и повышенный уровень соматического мутагенеза, что снижает гормезис по продолжительности жизни. Следует также акцентировать внимание на том факте, что после облучения малыми дозами мутантов по антиоксидантной защите и апоптозу Sod, th!5C8, Dcp-lk05606, dArk их медианная продолжительность жизни оказалась даже выше, чем у необлученной линии дикого типа, притом, что без облучения она была ниже. Таким образом, нами было показано, что облучение в малых дозах способно в некоторых случаях «восстанавливать» продолжительность жизни мутантов до спонтанного уровня, наблюдаемого у линии дикого типа, или выше.

В отличие от рассмотренных случаев, облучение в малых дозах линий, несущих мутацию гена mei-41D5 в гомозиготе или гемизиготе (но не в гетерозиготе), вызвало ускоренное старение. Известно, что у человека ATM, гомолог белка Mei-41, является ключевым активатором ответа на повреждение ДНК. Поэтому вполне вероятно, что активации второго и третьего эшелона защиты стабильности генома (см. выше) у линий с мутацией mei-41DS в гомозиготе и гемизиготе не происходит, в результате чего резко увеличивается количество поврежденных мутантных клеток, что ускоряет тканевое старение в целом. Таким образом, нами обнаружен рецессивный эффект мутации mei-41°5 в регуляции продолжительности жизни в ответ на облучение.

ATM сенсирует радиационно-индуцированные изменения в хроматине, автоактивируется и запускает каскад ответных реакций клетки путем фосфорилирования других ключевых белков, в частности Р53. Р53, являясь транскрипционным фактором, активирует гены белков, останавливающих клеточный цикл и производящих репарацию, а в случае нерепарированных повреждений, активирует гены апоптоза. Однако выявить взаимосвязь гена mei-41 и р53 в апоптозе нам не удалось. Это вызвано, скорее всего, тем, что Mei-41 должен индуцировать Р53 в ответ на повреждение ДНК, и находится выше в иерархии, чем Р53, что проследить в использованной нами тест-системе не представлялось возможным. Тем не менее, нам удалось подтвердить роль Reaper в р53-зависимом апоптозе у дрозофилы, а также впервые показать р53-зависимую регуляцию активности Hid.

Помимо продолжительности жизни у тех же особей было исследовано возраст-зависимое изменение физической активности интактных и облученных мух (climbing assay). Установлено, что и данный интегральный показатель, отражающий функциональные возможности организма, изменяется в точности как продолжительность жизни. Другой сходный критерий, возрастная динамика максимальной нервно-мышечной активности, также зависел от генотипа. Облучение особей, несущих мутацию гена-ингибитора апоптоза th (аллели th1 и th4), и линии дикого типа Berlin, привело к увеличению нервно-мышечной активности имаго на протяжении всего эксперимента, и, соответственно, к уменьшению скорости старения, тогда как у линий с пониженной чувствительность к апоптозу (мутациями генов rpr, grim и hid, dArk, Dcp-1) данного эффекта не наблюдали.

На основании рассмотренных выше результатов (данных об эффективности действия облучения в зависимости от чувствительности линии к индукции апоптоза, уровня антиоксидантной и репарационной защиты, а также данных о повышении уровня апоптоза в нервной системе личинок после облучения в малых дозах) нами была выдвинута концепция радиационно-индуцированных отдаленных эффектов, в которой главенствующая роль отводится программированной гибели клетки (апоптозу). Субпопуляции клеток с ослабленной антиоксидантной и репаративной защитой быстрее подвергаются старению, чем нормальные клетки вследствие ускоренного накопления с возрастом оксидативных повреждений, соматических мутаций и хромосомных нарушений. Большая доля таких нефункциональных клеток в ткани будет приводить к атрофическим изменениям и старению организма в целом. В то же время, элиминация преимущественно ослабленных клеток (не способных самостоятельно устранить повреждение генома) в результате индуцированного апоптоза при облучении в малых дозах на ранних стадиях онтогенеза, может выступать в качестве механизма антистарения (витаукта), приводя к увеличению продолжительности жизни и функциональных возможностей организма (нервно-мышечной активности). Как известно, к отдаленным эффектам действия радиации относится и канцерогенез. Поскольку имаго дрозофилы является постмитотическим организмом, данное явление нами не было изучено. Однако согласно данным литературы, популяции человека, проживающие на территориях с повышенным в десятки раз естественным радиационным фоном (в некоторых регионах США, Китая и Индии), имеют снижение уровней канцерогенеза и повышенную продолжительность жизни (Parsons, 1999), что также может быть связано с радиационно-индуцированной элиминацией предрасположенных к накоплению повреждений клеток.

Проведенные эксперименты показали, что малые дозы облучения способны изменять продолжительность жизни особей дрозофилы. Однако сохраняются ли эти закономерности в поколениях при действии хронического облучения малыми дозами, а также в постоблученных генерациях, не было известно.

Для этого были изучены две линии дикого типа - Canton-S и GB-39, которые облучали на протяжении пяти поколений, а затем поддерживали еще 10 поколений без облучения. Оказалось, что эффект гормезиса наблюдался только в первом (для Canton-S) или втором (для GB-39) облученных поколениях. Затем несколько генераций не наблюдали отличий по сравнению с контролем, а в последнем, пятом поколении, продолжительность жизни обеих облученных линий даже снижалась по сравнению с необлученными. Кроме того, облучение преимущественно изменяло амплитуду, а не фазу наблюдаемых в контроле колебаний медианной продолжительности жизни и размаха изменчивости. Это подтверждает постулат профессора Ю.И. Москалева о том, что действие ионизирующей радиации на продолжительность жизни имеет очень сложный комплексный характер: она может не только уменьшать, но и увеличивать ее в пределах флуктуаций, характерных для данного вида (Москалев, 1991). Постоблученные десять поколений сохранили достоверные отличия по продолжительности жизни по сравнению с контролем, что может быть вызвано сохранением в ряду генераций радиационно-индуцированной дестабилизации генома.

Исследовав реакцию особей дрозофилы на хроническое облучение в малых дозах для разных генотипов и в поколениях, приступили к выяснению влияния острого облучения в больших дозах. У большинства исследованных линий с дефектами репарации, у линии дикого типа и у мутантов по генам апоптоза (tblSC8, dArk) острое облучение в большой дозе (10 и 30 Гр) снижает продолжительность жизни, ее размах и активность дрозофил по тесту на восхождение (climbing assay). В то же время, как уже упоминали, малые дозы в подавляющем большинстве случаев стимулируют активность, увеличивают медианную, максимальную продолжительность жизни и размах изменчивости по продолжительности жизни. Эти данные свидетельствуют об отличии механизмов клеточного и организменного ответа на воздействие малых и больших доз ионизирующей радиации. Предположительно, тогда как при облучении в больших дозах мы имеем дело с прямым поражением структур на клеточном и тканевом уровне, то в области малых доз эффект радиационно-индуцированных повреждений существенно модифицируется эшелонами клеточно-тканевой защиты.

В отдельных случаях (у линий mus209, 1576, 5660) продолжительность жизни после воздействия 30 Гр не отличалась от контрольного уровня и была выше, чем при облучении в дозе 10 Гр, что можно связать с радиационным поражением (гибелью) большей части особей популяции на предимагинальных стадиях и выживанием радиорезистентных особей. Действительно, количество исследуемых имаго резко уменьшилась по сравнению с соответствующими необлученными линиями.

В качестве непосредственной реакции особей дрозофилы на ионизирующую радиацию исследовали скорость окукливания облученных личинок у линий дикого типа, а также у мутантов по репарации и апоптозу. Радиация оказывает угнетающее действие на скорость развития, поскольку темпы окукливания снижались по сравнению с контролем как после воздействия больших доз (в большей степени), так и малых (менее выражено), за исключением линии mus210, у которой скорость окукливания после воздействия малыми дозами возрасла. Факт изменения скорости окукливания может свидетельствовать об активизации репарационных процессов в широком смысле (задержка клеточных делений, метаморфоза в целом, тканевая репарация) и перестройке программы онтогенеза в ответ на стресс.

Для выяснения роли повреждения ДНК в изменении продолжительности жизни использовали контактный ингибитор топоизомеразы II этопозид. Этопозид в большинстве случаев приводил к снижению продолжительности жизни, что, возможно, объясняется индукцией большого количества двухцепочечных повреждений в ДНК - наиболее пагубного для клетки типа повреждений. Действие этопозида по механизму, по-видимому, аналогично эффектам больших доз облучения, также детерминирующих непосредственное повреждение ДНК.

Таким образом, полученные нами результаты убедительно показали способность низких доз ионизирующего излучения влиять на продолжительность жизни и функциональную активность организмов (нервно-мышечную активность). При этом оба показателя (длительность и «качество» жизни) изменяются однонаправлено. В то время как непосредственным действием малых доз радиации является угнетение темпов развития (скорости окукливания), отдаленным эффектом может быть гормезис. Показано, что потенциал продолжительности жизни формируется в раннем онтогенезе, поскольку облучение малыми дозами на этих стадиях может приводить к увеличению продолжительности жизни особей, а также к активизации функциональных возможностей имаго. Выраженность гормезиса существенно зависит от генотипа. Максимальный эффект характерен для облученных малыми дозами линий дрозофилы, несущих мутации генов апоптоза и антиоксидантной защиты, несколько менее он выражен у линии дикого типа и у мутантов по репарации. У отдельных мутантов по репарации эффект увеличения продолжительности жизни не проявляется, либо наблюдается ее снижение. Эти данные свидетельствуют об участии генетической нестабильности и апоптоза в радиационно-индуцированном изменении продолжительности жизни и показывают, что если на ранних стадиях онтогенеза происходит элиминация из тканей «ослабленных» клеток, не способных устранять повреждение, то развивающийся организм может оказаться более жизнеспособным. Тем не менее, положительное влияние малых доз хронического облучения прослеживается только в начальных (1-2) поколениях. Продолжительность жизни последующих поколений постепенно снижается: соматический стресс-ответ, выражающийся в гормезисе, на популяционном уровне замещается негативными генетическими эффектами. Наши исследования также выявили существенные отличия механизмов клеточного и организменного ответа на воздействие малых и больших доз ионизирующей радиации. Это является еще одним доказательством неправомочности экстраполяции эффектов, наблюдаемых на разных уровнях организации биологических систем (молекулярном, клеточном, популяционном) с высоких доз на малые.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Москалев, Алексей Александрович, 2003 год

1. Акифьев А.П., Потапенко А.И., Рудаковская Е.Г. Ионизирующие излучения и 5-бром-2'-дезоксиуридин как инструменты анализа фундаментального механизма старения животных// Радиац. биол. Радиоэкол. 1997. Т.37. Вып.4. С. 613-620.

2. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологический аспект) // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1997. Т. 83. №8. С. 1-13.

3. Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития. М.: Наука. 1982. 270 с.

4. Боровиков В. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов. Спб.: Питер. 2003.688 с.

5. Вайсерман А.М. Влияние плотности популяции на личиночной и имагинальной стадиях онтогенеза на жизнеспособность и продолжительность жизни Drosophila melanogaster II Пробл. старения и долголетия. 1996. Т.6. №1-2. С.3-10.

6. Вайсерман A.M., Кошель Н.М., Войтенко В.П. Влияние рентгеновского облучения в раннем онтогенезе на жизнеспособность и продолжительность жизни Drosophila melanogaster И Проблемы старения и долголетия. 2000. Т. 9. №1. С.ЗЗ-42.

7. Васильева Л.А, Ратнер В.А, Бубенщикова Е.В. Стрессовая индукция транспозиций ретротранспозонов дрозофилы: реальность явления, характерные особенности и возможная роль в быстрой эволюции // Генетика. 1997. Т. 33. №8. С. 1083-1093.

8. Воробцова И.Е. Сравнительное изучение радиочувствительности различных линий Drosophila melanogaster II Докл. АН СССР. 1963. Т. 153. №4. С. 943-946.

9. Воробцова И.Е. Соматические и генетические последствия действия радиации (сравнительный аспект) // Радиобиология. 1991. Т. 31. Вып. 4. С. 568-570.

10. Воробцова И.Е. Генетические последствия действия ионизирующих излучений у животных и человека // Медицинская радиология. 1993. Т. 38. №9. С. 31-34.

11. Гаврилов JI. А., Гаврилова Н. С. Биология продолжительности жизни. Количественные аспекты. М. 1986. 169 с.

12. Ганасси Е. Э., Заичкина С. И., Малахова JI. В. Молекулярные основы хромосомного мутагенеза // Радиационный мутагенез и его роль в эволюции и селекции. М. Наука. 1987. С. 5-18.

13. Гофман Д. Рак, вызываемый облучением в малых дозах: независимый анализ проблемы. М.:Социально-экологический союз. 1994. Т 1,2.

14. Гришаева Т.М., Богданов Ю.Ф. Генетический контроль мейоза у дрозофилы //Генетика. 2000. Т. 36.№10. С. 1301-1321.

15. Дубинин Н. П. Эволюция популяций и радиация. М. Атомиздат. 1966.744с.

16. Ермаков С.П., Гаврилов Н.С. Первичная статистическая обработка данных по выживаемости организмов // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Общие проблемы биологии. Т.6. 1987. С. 230-276.

17. Забанов С.А., Васильева J1.A., Ратнер В.А. Индукция транспозиций МГЭ Dm412 гамма-облучением в изогенной линии Drosophila melanogaster // Генетика. 1995. Т. 31. №6. С. 798-803.

18. Зайнуллин В.Г. "Доза-эффект" в исследовании эффектов малых доз радиации. Труды КНЦ УрО АН СССР. №97. Сыктывкар. 1988. С.93-97

19. Зайнуллин В.Г. Генетические эффекты хронического облучения в малых дозах ионизирующего облучения. СПб.: Наука, 1998. 100 с.

20. Зайнуллин В.Г. Москалев А.А., Шапошников М.В., Таскаев А.И. Современные аспекты радиобиологии Drosophila melanogaster. Апоптоз и старение // Радиац. биол. Радиоэкол. 1999. Т. 39. №1. С. 49-57.

21. Зотин А. И. Феноменологическая теория развития, роста и старения организмов. М. 1993.364 с.

22. Измайлов Д.М., Обухова J1.K., Окладнова О.В., Акифьев А.П. Продолжительность жизни Drosophila melanogaster в ряду поколений после однократного воздействия ионизирующей радиации // Докл. АН СССР. Т. 313. №3. 1990. С. 718-722.

23. Измайлов Д.М., Обухова JI.K., Конрадов А.А., Бредбери Р.Д., Петерсон Т.Ф. Корреляционный анализ взаимосвязи параметров геомагнитного поля и продолжительности жизни D. melanogaster // Химическая физика. 1995. Т. 14. №11. С.95-101.

24. Коваль О.А., Вайсерман A.M., Кошель Н.М. Радиационное старение Drosophila melanogaster II Пробл. старения и долголетия. 1994. Т. 4. №2. С. 193202.

25. Корочкин Л.И., Михайлов А.Т. Введение в нейрогенетику // М.: Наука. 2000.274 с.

26. Крутько В.Н., Славин М.Б., Смирнова Т.М. Математические основания геронтологии. М.: Едиториал УРСС. 2002.384 с.

27. Кузин А. М. Структурно-метаболическая теория в радиобиологии. М. 1970.222 с.

28. Кузин А. М. Природный радиоактивный фон и его значение для биосферы Земли. М. Наука. 1991. 117 с.

29. Куренова Е.В, Мейсон Д.М. О функциях теломер // Биохимия. 1997. Т.62. Вып. 11. С. 1453-1466.

30. Лакин Г. Ф. Биометрия. М.: Высш. шк. 1990. 352 с.

31. Леонидов Н.Б., Обухова Л.К., Окладнова О.В., Романенко Е.Б. Влияние полиморфных форм метилурацила на скорость роста и продолжительность жизни Drosophila melanogaster И Бюлл. экспер. биол. и медиц. 1999. Т. 127. №6. С. 661664.

32. Литошенко А. Я. Триггер процесса старения в ядре или митохондриях? // Известия Академии Наук. Серия биологическая. №4. 1992. С. 645-647.

33. Лобашев М. Е. Физиологическая гипотеза мутационного процесса // Исследования по генетике. 1976. №6. С. 3-15.

34. Мамаев В.Б., Наджарян Т.Л., Кинетический анализ смертности. Подход к созданию количественной геронотологии // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Общие проблемы биологии. 1987. Вып. 6. С. 106-154.

35. Михеев B.C., Имианитов Е.Н. Анализ чувствительности личинок мутанта mus(2)201Gl //Генетика. 1990. Т.26. С. 856-862.

36. Михельсон В.М. Старение клеточных культур // Биология клетки в культуре. Л.: Наука. 1984. С.235-254.

37. Москалев Ю. И. Отдаленные последствия воздействия ионизирующих излучений. М.: Медицина. 1991. С. 35-56.

38. Моссэ И. Б. Радиогенетические эффекты в клетках эукариот // Радиационный мутагенез и его роль в эволюции и селекции. М.: Наука. 1987. С. 73-83.

39. Моссэ И.Б. Радиочувствительность с точки зрения генетики /Лекции Школы по радиационной биологии в «Галактике» // Обнинск: МРНЦ РАМН. 2003. С. 136149.

40. Мыльников С.В., Смирнова А.Н. Оценка наследуемости основных параметров старения у Drosophila melanogaster II Генетика. 1997. Т. 33. №5. С. 616622.

41. Оловников A.M. Старение есть результат укорочения "дифферотены" в теломере из-за концевой недорепликации и недорепарации ДНК // Изв. АН Сер. биол. 1992. №4. С. 641-643.

42. Оловников A.M. О роли неполной репарации конца хромосомной ДНК в старении нейронов и постмитотических организмов // Изв. РАН Сер. биол. 1995. №4. С. 504-507.

43. Осивац Х.Д., Хаманн А. Реорганизация ДНК и биологическое старение // Биохимия. 1997. Т.62. Вып. 11. С. 1491-1502.

44. Пелевина И.И., Алещенко А.В., Антощина М.М., Готлиб ВЛ., Кудряшова О.В., Семенова Л.П., Серебряный A.M. Реакция популяции клеток на облучение в малых дозах // Радиац. биол. Радиоэкол. 2003. Т. 43. №2. С. 161-166.

45. Петин В.Г., Морозов И.И., Кабакова Н.М., Горшкова Т.А. Некоторые эффекты радиационного гормезиса бактериальных и дрожжевых клеток // Радиац. биол. Радиоэкол. 2003. Т. 43. №2. С. 176-178.

46. Потапенко А.И., Рудаковская Е.Г., Кожевникова Н.А., Путрина И.Д., Акифьев А.П. Исследование влияния 5-бром-2'-дезоксиуридина на продолжительность жизни и поведение Drosophila melanogaster II Онтогенез. Т. 28. №6. 1997. С. 680-686.

47. Рогаев Е.И. Пресенилины: обнаружение и характеристика генов болезни Альцгеймера // Мол. биол. 1998. Т. 32. №1. С. 71-83.

48. Свердлов Е.Д. Очерки современной молекулярной генетики. Очерк 7. Болезни генома и новая молекулярная генетика. Часть 1 // Мол. генет., микробиол. и вирусол. 1998. №1. С.3-29.

49. Спитковский Д. М. Концепция действия низких доз ионизирующей радиации на клетки и ее возможное использование для интерпретации медико-биологических последствий аварии на ЧАЭС // Радиац. биол. Радиоэкол. 1992. Т. 32, вып. 3. С. 382-400.

50. Тихомирова М. М., Ватги К. В., Мамон Л. А. и др. Механизмы, обеспечивающие устойчивость генетического материала клетки к стрессовым воздействиям//Генетика. 1994. Т. 30. С. 1097-1105.

51. Ткаченко Б.И., Пятина В.Ф. Физиология человека: Compedium. 1996. С-Петербург. 424 с.

52. Тоцкий В.Н., Хаустова Н.Д., Левчук Л.В., Моргун С.В. Генотипическая основа низкой жизнеспособности мутантов vestigial Drosophila melanogaster II Генетика. 1998. Т. 34. №9. С. 1233-1238.

53. Тронов В.А., Коноплянников М.А., Никольская Т.А., Константинов Е.М. Апогггоз нестимулированных лимфоцитов человека и разрывы ДНК, индуцированные ингибитором топоизомеразы II этопозидом // Биохимия. 1999. Т. 64. Вып. 3. С. 412-420.

54. Уманский С.Р. Генетическая программа клеточной гибели: гипотеза и некоторые приложения (трансформация, канцерогенез, старение) // Усп. совр. биол. Т. 93. Вып. 1. 1982. С. 139-148.

55. Фролькис В. В. Адаптационно-регуляторная теория возрастного развития // Известия Академии Наук. Серия биологическая. 1992. №4. С. 631-634.

56. Хансон К.П. Апоптоз: современное состояние проблемы // Известия АН. Сер. биол. 1998. №2. С. 134-141.

57. Хейфлик К. Смертность и бессмертие на клеточном уровне // Биохимия. 1997. Т.62. Вып. 11. С.1380-1393.

58. Шевченко В.А. Интегральная оценка генетических последствий действия ионизирующих излучений // Радиац. биол. Радиоэкол. 1997. Т.37. Вып.4. С. 569576.

59. Abrams J.M., White К., Fessler L.I., Steller Н. Programmed cell death during Drosophila embriogenesis // Development. 1993. V.l 17. №1. P. 29-43.

60. Adachi-Yamada Т., Fujimura-Kamada K., Nishida Y., Matsumoto K. Distortion of proximodistal information causes JNK-dependent apoptosis in Drosophila wing. // Nature. 1999. V. 400. №6740. P. 166-169.

61. Adams C.S., Horton W.E. Chondrocyte apoptosis increases with age in the articular cartilage of adult animals // J. Anat. Rec. 1998. V. 250. №4. P. 418-425.

62. Adams J.D., Mukherjee S.K., Klaidman L.K., Chang M. L., Yasharel R. Apoptosis and oxidative stress in the aging brain // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996. №786. P. 135-151.

63. Adler M.J., Coronel C., Shelton E., Seegmiller J.E., Dewji N.N. Increased gene expression of Alzheimer disease P-amyloid precursor protein in senescent cultured fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 81. №1. P. 16-20.

64. Agapova L.S., Chumakov P.M. Activation of p53-mediated cell cycle checkpoint in response to micronuclei formation // J. Cell. Science. 1998. V. 111. №7. P. 977-984.

65. Agarwal M.L., Agarwal A., Taylor W.R., Stark G.R. p53 controls both the G2/M• and the G1 cell cycle checkpoints and mediates reversible growth arrest in human fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. №18. P. 8493-8497.

66. Aggarwal S., Gupta S. Increased apoptosis of T cell subsets in aging humans: altered expression of Fas (CD95), Fas ligand, Bcl-2, and Bax // Immunol. 1998. V. 60. №4. P. 1627-1637.

67. Ahmad K., Golic K.G. Telomere loss in somatic cells of Drosophila causes cell cycle arrest and apoptosis // Genetics. 1999. V. 151. №3. P. 1041-1051.

68. Alexiadis P.D., Kadonaga J. Strand pairing by Rad54 and Rad51 is enhanced by

69. T chromatin // Genes Dev. 2002. V. 16. №21. P. 2767-2771.

70. Allikian M.J., Deckert-Cruz D., Rose M.R., Landis G.N., Tower J. Doxycycline-induced expression of repeat constructs modulates phosphogluconate mutase (Pgm) gene expression in adult Drosophila melanogaster // Genome Biology. 2002. V. 3. №5. P. 110.

71. Alsina В., Serras F., Baguna J., Corominas M. patufet, the gene encoding the Drosophila melanogaster homologue of selenophosphate synthetase, is involved inimaginal disc morphogenesis // Molec. gen. Genet. 1998. V. 257. №2. P. 113-123.

72. Ameisen J.C. The origin of programmed cell death // Science. 1996. V. 272. №5266. P.1278-1279.

73. Amundson S.A., Lee R.A., Koch-Paiz C.A., Bittner M.L., Meltzer P., Trent J.M., Fornace A.J. Differential Responses of Stress Genes to Low Dose-Rate Irradiation // Molecular Cancer Research. 2003. V. 1. P. 445^52.

74. Anglade P., Vyas S., Hirsch E.C., Agid Y. Apoptosis in dopaminergic neurons of the human substantia nigra during normal aging // Histol. Histopathol. 1997. V. 12. №3. P. 603-610.

75. Asano M., Nevins J.R., Wharton R.P. Ectopic E2F expression induces S phase and apoptosis in Drosophila imaginal discs // Genes Dev. 1996. V. 10. №11. P. 1422-1432.

76. Ashburner M. Drosophila: A laboratory handbook. Cold Spr. Harb. Lab. Press: 1989.1331 p.

77. Avdonin V., Kasuya J., Ciorba M.A., Kaplan В., Hoshi Т., Iverson L. Apoptotic proteins Reaper and Grim induce stable inactivation in voltage-gated K+ channels // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. №20. P. 11703-11708.

78. Bakkenist C.J., Kastan M.B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimmer dissociation // Nature. 2003. V. 421. №6922. P. 499506.

79. Bangs P., White K. Regulation and execution of apoptosis during Drosophila development // Dev. Dyn. 2000. V.218. №1. P.68-79.

80. Bergmann A., Agapite J., McCall K., Steller H. The Drosophila gene hid is a direct molecular target of Ras-dependent survival signaling // Cell. 1998 a. V. 95. №3. P. 331-341.

81. Bergmann A., Agapite J., Steller H. Mechanisms and control of programmed cell death in invertebrates // Oncogene. 1998 б. V. 17. №25. P. 3215-3223.

82. Bondar A.G., Ouellette M., Frolkis M., Holt S.E., Chiu C-P., Morin G.B., Harley C.B., Shay J.W., Lichtsteiner S., Wright W.E. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells // Science. 1998. V. 279. №5349. P. 349-352.

83. Bose R., Chen P., Loconti A., Grullich C., Abrams J.M., Kolesnick R.N. Ceramide generation by the Reaper protein is not blocked by the caspase inhibitor, p35 //J Biol Chem. 1998. V. 273. №44. P. 28852-28859.

84. Bourhis J. Targeting DNA repair genes to modulate radiation sensitivity // Molecular radiation biology/oncology / Proceedings of the International 6th Wolfsberg meeting on molecular radiation biology/Oncology. V. 3. 2002. P. 29-32.

85. Bowles J.T. The evolution of aging: a new approach to an old problem of biology // Medical Hypotheses. 1998. №51. P. 179-221.

86. Boyd J.B., Setlow R.B. Characterization of postreplication repair in mutagen-sensitive strains оf Drosophila melanogaster II Genetics. 1976. V. 84. №3. P. 507-526.

87. Brachmann C.B., Jassim O.W., Wachsmuth B.D., Cagan R.L. The drosophila bcl-2 family member dBorg-1 functions in the apoptotic response to UV-irradiation // Curr. Biol. 2000. V.10. №9. P.547-550.

88. Brack C., Ackermann R., Shikama N., Thuring E., Labuhn M. Drosophila as a model system for molecular gerontology // Molecular Gerontology / Ed. T. Rattan. New York: Plenum Press. 1996. P.151-176.

89. Brack C., Bechter-Thuring E., Labuhn M. N-acetylcysteine slows down ageing and increases the life span of Drosophila melanogaster // Cell. Molec. Life Sci. 1997. V. 53. №11-12. P. 960-966.

90. Brodsky M.H., Nordstrom W., Tsang G., Kwan E., Rubin G.M., Abrams J.M. Drosophila p53 binds a damage response element at the reaper locus // Cell. 2000. V. 101. №1. P. 103-113.

91. Brown M. Strategies for exploiting tumor hypoxia // Molecular radiation biology/oncology / Proceedings of the International 6th Wolfsberg meeting on molecular radiation biology/Oncology. V. 3.2002. P. 112-114.

92. Chang Z.F. Regulatory mechanisms of replication growth limits in cellular senescens // J. Formos Med. Assoc. 1997. V. 96. №10. P. 784-791.

93. Charlesworth B. Evolution of senescence: Alzheimer's disease and evolution // Curr. Biol. 1996. V. 6. №1. P. 20-22.

94. Chen P., Nordstrom W., Gish В., Abrams J.M. grim, a novel cell death gene in Drosophila// Genes Dev. 1996. V. 10. №14. P. 1773-1782.

95. Chen P., Rodriguez A., Erskine R., Thach Т., Abrams J.M. Dredd, a novel effector of the apoptosis activators reaper, grim, and hid in Drosophila // Dev Biol. 1998. V. 201. №2. P. 202-216.

96. Chrest F.J., Buchholz M.A., Kim Y.H., Kwon Т.К., Nordin A.A. Anti-CD3-induced apoptosis in T-cells from young and old mice // Cytometry. 1995. V. 20. №1. P. 33-42.

97. Clancy D.J., Gems D., L.G. Harshman, S. Oldham, H. Stocker, Hafen E., Leevers S.J., Partridge L. Extension of life-span by loss of CH1CO, a Drosophila insulin receptor substrate protein // Science. 2001. V. 292. №5514. P. 104-106.

98. Clancy D.J., Gems D., Hafen E., Leevers S.J., Partridge L. Dietary restriction in long-lived dwarf flies // Science. 2002. V. 296. №5566. P. 319.

99. Claveria C., Albar J.P., Serrano A., Buesa J.M., Barbero J.L., Martinez A.C., Torres M. Drosophila grim induces apoptosis in mammalian cells // EMBO J. 1998. V. 17. №24. P. 7199-7208.

100. Colussi P.A., Quinn L.M., Huang D.C., Coombe M., Read S.H., Richardson H., Kumar S. Debcl, a proapoptotic Bcl-2 homologue, is a component of the Drosophila melanogaster cell death machinery // J. Cell. Biol. 2000. V.148. №4. P.703-714.

101. Crompton N.E. Telomeres, senescens and cellular radiation response // Cell. Mol. Life Sci. 1997. V. 53. №7. P. 568-575.

102. Cross S.M., Sanchez C.A., Morgan C.A., Schimke M.K., Ramel S., Idzerda R.L., Raskin W.H., Reid B.J. A p53-dependent mouse spindle checkpoint // Science. 1995. V. 267. №5202. P. 1353-1356.

103. Da Cunha G.L., de Oliveira A.K. Citric acid cycle: A mainstream metabolic pathway influencing life span in Drosophila melanogaster? // Exp. Gerontol. 1996. V. 31. №6. P. 705-715.

104. Dai J., Gilbert L.I. Juvenile hormone prevents the onset of programmed cell death in protoracic glands of manduca sexta // Gen. Сотр. Endocrinol. 1998. V.109. №2. P.155-165.

105. Das N., Levine R.L., Orr W.C., Sohal R.S. Selectivity of protein oxidative damage during aging in Drosophila melanogaster И Biochem. J. 2001. V. 360. №1. 209-216.

106. Davidson F.F., Steller H. Blocing apoptosis prevents blindness in Drosophila retinal degeneration mutants //Nature. 1998. V.391. №6667. P.587-591.

107. Davis R.J. Signal transduction by the c-Jun N-terminal kinase // Biochem. Soc. Symp. 1999. V. 64. P. 1-12.

108. Di Fruscio M., Chen Т., Bonyadi S., Lasko P., Richard S. The identification of two Drosophila К homology domain proteins. Kepi and SAM are members of the Sam68 family of GSG domain proteins // J Biol Chem. 1998. V. 273. №46. P. 30122-30130.

109. Dick Т., Ray K., Salz H.K., Chia W. Cytoplasmic dynein (ddlcl) mutations cause morphogenetic defects and apoptotic cell death in Drosophila melanogaster II Mol. Cell. Biol. 1996. V.16. №5. P. 1966-1977.

110. Dong R., Jacobs J.R. Origin and differentiation of supernumerary midline glia in Drosophila embryos deficient for apoptosis // Devel.Biol. 1997. V.190. №2. P. 165-177.

111. Dorstyn L., Colussi P.A., Quinn L.M., Richardson H., Kumar S. DRONC, an ecdysone-inducible Drosophila caspase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. №8. P. 4307-4312.

112. Draizen T.A., Ewer J., Robinow S. Genetic and hormonal regulation of the death of peptidergic neurons in the Drosophila central nervous system // J. Neurobiol. 1999. V. 38. №4. P. 455-465.

113. Driver C.J., McKechnie S.W. Transposable elements as a factor in the aging of Drosophila melanogaster II Ann. N. Y. Acad. Sci. 1992. V. 673. P. 83-91.

114. Dubrova Y.E. Radiation-induced transgenerational instability // Oncogene. 2003. V. 22. P. 7087-7093.

115. Economos A.C., Lints F.A. Growth rate and life span in Drosophila. II. A biphasic relationship between growth rate and life span // Mech. Ageing Dev. 1984. V. 27. №2. P. 143-151.

116. Egilmez N.K., Shmookler Reis R.J. Age-dependent somatic excision of transposable element Tel in Caenorhabditis elegans // Mut. Res. 1994. V. 316. №1. P.17-24.

117. Evans E.K., Kuwana Т., Strum S.L., Smith J.J., Newmeyer D.D., Kornbluth S. Reaper-induced apoptosis in a vertebrate system // EMBO J. 1997. V.16. №24. P.7372-7381.

118. Farkas R., Mechler B.M. The timing of drosophila salivary gland apoptosis displays an l(2)gl-dose response // Cell. Death Differ. 2000. V.7. №1. P.89-101.

119. Feany M.B., Bender W.W. A Drosophila model of Parkinson's disease // Nature. 2000. V. 404. № 6776. P. 394-398.

120. Featherstone С., Jackson S.P. Ku, a DNA repair protein with multiple cellular functions? // Mut. Res. 1999. V. 434. №1. P. 3-15.

121. Filatov D.A., Morozova T.V., Pasyukova E.G. Age dependence of the copia transposition rate is positively associated with copia transcript abundance in a Drosophila melanogaster isogenic line. // Molec. gen. Genet. 1998. V. 258. №6. P. 646-654.

122. Finch C.E., Ruvkun G. The genetics of aging // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2001. V. 2. P. 435-462.

123. Finch C.E., Tanzi R.E. Genetics of aging// Science. 1997. V. 278. №5337. P. 407411.

124. Foley K., Cooley L. Apoptosis in late stage Drosophila nurse cells does not require genes within the H99 deficiency // Development. 1998. V. 125. №6. P. 10751082.

125. Franc N.C., Heitzler P., Ezekowitz R.A., White K. Requirement for croquemort in phagocytosis of apoptotic cells in Drosophila // Science. 1999. V. 284. №5422. P.1991-1994.

126. Fraser A.G., McCarthy N.J., Evan G.I. DrICE is an essential caspase required for apoptotic activity in Drosophila cells // EMBO J. 1997. V.16. №20. P.6192-6199.

127. Fraser A.G., Evan G.I. Identification of a Drosophila melanogaster ICE/CED-3-related protease, drICE // EMBO J. 1997. V.16. №10. P.2805-2813.

128. Friedlander R.M., Brown R.H., Gagliardini V., Wang J., Yuan J. Inhibition of ICE slows ALS mice //Nature. 1997. V. 388. №6637. P. 31.

129. Fujino Y., Ozaki K., Yamamasu S., Ito F., Matsuoka I., Hayashi E., Nakamura H., Ogita S., Sato E., Inoue M. DNA fragmentation of oocytes in aged mice // Hum. Reprod. 1996. V. 11. №7. P. 1480-1483.

130. Garofalo R.S. Genetic analysis of insulin signaling in Drosophila // Trends in endicrinology and metabolism. 2002. V. 13. V. 13. №4. P. 156-162.

131. Giordano E., Peluso I., Senger S., Furia M. minifly, A drosophila gene required for ribosome biogenesis // J. Cell. Biol. 1999. V. 144. №6. P. 1123-1133.

132. Golstein P, Marguet D, Depraeter V. Homology between reaper and the cell death domains of Fas andTNFRl //Cell. 1995. V.81. №2. P. 185-186.

133. Goyal L., McCall K., Agapite J., Hartwieg E., Steller H. Induction of apoptosis by Drosophila reaper, hid and grim through inhibition of IAP function // EMBO J. 2000. V.19. №4. P.589-597.

134. Goz В., Bastow K.F. A possible role for topoisomerase II in cell death and N-phosphonoacetyl-L-aspartate-resistance frequency and its enhancement by 1-beta-D-arabinosyl cytosine and S-fluoro^-deoxyuridine // Mut. Res. 1997. V. 384. №2. P. 89106.

135. Grether M.E., Abrams J.M., Agapite J., White K., Steller H. The head involution defective gene of Drosophila melanogaster functions in programmed cell death // Genes Dev. 1995. V.9. №14. P. 1694-1708.

136. Gruber H.E., Hanley E.N. Jr. Analysis of aging and degeneration of the human intervertebral disc. Comparison of surgical specimens with normal controls // Spine.1998. V. 23. №7. P. 751-757.

137. Guarente L. Do changes in chromosomes cause aging? // Cell. 1996. V.86. №1. P.9.12.

138. Haining W.N., Carboy-Newcomb C., Wei C.L., Steller H. The proapoptotic function of drosophila hid is conserved in mammalian cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1999. V. 96. №9. P. 4936-4941.

139. Han D., Hosokawa Т., Aoike A., Kawai K. Age-related enhancement of tumor necrosis factor (TNF) production in mice // Mech. Ageing Dev. 1995. V. 84. №1. P. 3954.

140. Hanawalt P.C. Genomic instability: environmental invasion and the enemies within // Mut. Res. 1998. V. 400. №1-2. P. 117-125.

141. Handler A.M., Gomez S.P. P element excision in Drosophila is stimulated by gamma-irradiation in transient embryonic assays // Genet. Res. 1997. V. 70. №1. P. 7578.

142. Hari K.L., Santerre A., Sekelsky J.J., Mckim K.S., Boyd J.B., Hawley P.S. The « mei-41 gene of D. melanogaster is a structural and functional homolog of the humanataxia telangiectasia gene // Cell. 1995. V.82. №5. P. 815-821.

143. Harms-Ringdahl M. Some aspects on radiation induced trassmissible genomic instability // Mut. Res. 1998. V. 404. №1-2. P. 27-33.

144. Harrington E.A., Bruce J.L., Harlow E., Dyson N. pRB plays an essential role in cell cycle arrest induced by DNA damage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. №20. P. 11945-11950.

145. Harvey J., Bidway A.P., Miller L.K. Doom, a product of the Drosophila mod ' (mdg4) gene, induces apoptosis and binds to baculovirus inhibitor-of-apoptosis proteins //

146. Mol. Cell. Biol. 1997. V.17. №5. P. 2835-2843.

147. Hashimoto S., Ochs R.L., Rosen F., Quach J., McCabe G., Solan J., Seegmiller J.E., Terkeltaub R., Lotz M. Chondrocyte-derived apoptotic bodies and calcification of articular cartilage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. №6. P. 3094-3099.

148. Hawkins C.J., Wang S.L., Hay B.A. A cloning method to identify caspases and their regulators in yeast: identification of Drosophila IAP1 as an inhibitor of the ? Drosophila caspase DCP-1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. №6. P. 28852890.

149. Hay B.A., Wasserman D.A., Rubin G.M. Drosophila homologs of baculovirus inhibitor of apoptosis proteins function to block cell death // Cell. 1995. V.83. №7. P. 1253-1262.

150. And Dev. 1996. V.6. №1. P. 34-38.

151. Herndon F.J., Hsu H.C., Mountz J.D. Increased apoptosis of CD45RO- T cells with aging // Mech. Ageing Dev. 1997. V. 94. №1-3. P. 123-134.

152. Higami Y., Shimokawa I., Okimoto Т., Tomita M, Yuo T, Ikeda T. Effect of aging and dietary restriction on hepatocyte proliferation and death in male F344 rats // Cell. Tissue Res. 1997. V. 288. №1. P. 69-77.

153. Hisahara S., Kanuka H., Shoji S., Yoshikawa S., Okano H., Miura M. Caenorhabditis elegans anti-apoptotic gene ced-9 prevents ced-3-induced cell death in Drosophila cells // J. Cell Science. 1998. V.l 11. №6. P. 667-673.

154. Hochman A. Programmed cell death in prokaryotes // Critical Reviews in Microbiol. 1997. V.23. №3. P. 207-214.

155. Horikoshi N., Cong J., Kley N., Shenk T. Isolation of differentially expressed cDNAs from p53-dependent apoptotic cells: activation of the human homologue of the Drosophila peroxidsin gene // Biochem. Biophys. Commun. 1999. V. 261. №3. P. 864869.

156. Hortsch M., Olson A., Fishman S., Soneral S.N., Marikar Y., Dong R., Jacobs J.R. The expression of MDP-1, a component of Drosophila embryonic basement membranes, is modulated by apoptotic cell death // Int. J. Dev. Biol. 1998. V. 42. №1. P. 33-42.

157. Hu S., Yang X. dFADD, a novel death domain-containing adapter protein for the Drosophila caspase DREDD // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. №40. P. 30761-30764.

158. James S.J., Muskhelishvili L., Gaylor D.W., Turturro A., Hart R. Upregulation of apoptosis with dietary restriction: implications for carcinogenesis and aging // Environ. Health. Perspect. 1998. V. 106. Suppl. 1. P. 307-312.

159. Jazwinski S.M. Longevity, genes, and aging // Science. 1996. V. 273. №5271. P.54.59.

160. Jiang C., Baehrecke E.H., Thummel C.S. Steroid regulated programmed cell death during Drosophila metamorfosis // Development. 1997. V.124. №22. P.4673-4683.

161. Jin S., Martinek S., Joo W.S., Wortman J.R., Mirkovici N., Salii A., Yandell M.D., Pavletich N.P., Young M.W., Levine A.J. Identification and characterization of a p53 homologue in Drosophila melanogaster IIPNAS. 2000. V. 97. №13. P. 7301-7306.

162. Jones G., Jones D., Zhou L., Steller H., Chu Y. Deterin, a new inhibitor of apoptosis from Drosophila melanogaster // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. № 29. P. 2215722165.

163. Jonsson Z.O., Hinfges R., Hubscher U. Regulation od DNA replication and repair proteins through interaction with the front side of proliferating cell nuclear antigen // EMBO J. 1998. V. 17. №8. P. 2412-2425.

164. Jordens R.G., Berry M.D., Gillott C., Boulton A.A. Prolongation of life in an experimental model of aging in Drosophila melanogaster // Neurochem. Res. 1999. V. 24. №2. P. 227-233.

165. Kaiser W.J., Vucic D., Miller L.K. The Drosophila inhibitor of apoptosis D-IAP1 suppresses cell death induced by the caspase drICE // FEBS Lett. 1998. V. 440. №1-2. P. 243-248.

166. Kajstura J., Cheng W., Sarangarajan R., Li P., Li В., Nitahara J.A., Chapnick S., Reiss K., Olivetti G., Anversa P. Necrotic and apoptotic myocyte cell death in the aging heart of Fischer 344 rats //Am. J. Physiol. 1996. V. 271. №3. P. H1215-H1228.

167. Kang H-L., Benzer S., Min K-T. Life extension in Drosophila by feeding a drug // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002 V. 99. №2. P. 838-843.

168. Kann L.M., Rosenblum E.B., Rand D.M. Aging, mating, and the evolution of mtDNA heteroplasmy in Drosophila melanogaster. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998. V. 95. №5. P. 2372-2377.

169. Kanuka H., Hisahara S., Sawamoto K., Shoji S., Okano H., Miura M. Proapoptotic activity of Caenorhabditis elegans CED-4 protein in Drosophila: implicated mechanisms for caspase activation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. №1. P. 145-150.

170. Kiatipattanasakul W., Nakamura S., Hossain M.M., Nakayama H., Uchino Т., Shumiya S., Goto N., Doi K. Apoptosis in the aged dog brain // Acta Neuropathol. (Berl.) 1996. V. 92. №3. P. 242-248.

171. Kidd V.J. Proteolitic activities that mediate apoptosis // Annu. Rev. Phisiol. 1998. V.60. P. 533-573.

172. Kigma P.S., Greider C.A., Osheroff N. Spontaneous DNA lesions poison human topoisomerase Iialpha and stimulate cleavage proximal to leukemic llq23 chromosomal breakpoints // Biochemestry. 1997. V. 62. №20. P. 5934-5939.

173. Kimura K, Truman JW. Postmetamorphic cell death in the nervous and muscular systems of Drosophila melanogaster // J. Neurosci. 1990. V.10. №2. P.403-411.

174. King V., Tower J. Aging-specific expression of Drosophila Hsp22 // Dev. Biol. 1999. V. 207. №1. P. 107-118.

175. Knight J.A. The process and theories of aging // Ann. Clin. Lab. Sci. 1995. V. 25. №1. P. 1-12.

176. Kondo S. Apoptotic repair of genotoxic tissue damage and the role ofp53 gene // « MutatRes. 1998. V. 402. №1-2. P. 311-319.

177. Kondo T, Yokokura T, Nagata S. Activation of distinct caspase-like proteases by Fas and reaper in Drosophila cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V.94. №22. P.l 1951-11956.

178. Kruk P.A., Rampino N.J., Bohr V.A. DNA damage and repair in telomeres: relation to aging // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. №1. P. 258-262.

179. Bourg E., Minois N., Bullens P., Baret P. A mild stress due to hypergravity exposure at young age increases longevity in Drosophila melanogaster males // Biogerontology. 2000. V. 1. №2. P. 145-155.

180. Bourg E. A mini-review of the evolutionary theories of aging. Is it the time to accept them? // Demographic research. 2001 a. V. 4. P. 1-28.

181. Mattson M.P. Cellular actions of P-amiloid precursor protein and its soluble and fibrillogenic derivates // Physiol. Rev. 1997. V. 77. №4. P. 1081-1132.

182. Mattson M.P., Duan W., Maswood N. How does the brain control lifespan? // Ageing Research Reviews. 2002. №1. P. 155-165.

183. McCall K., Steller H. Facing death in the fly: genetic analysis of apoptosis in Drosophila // Trends Genet. 1997. V.13. №6. P.222-226.

184. McCall K., Steller H. Requirment for DCP-1 caspase during Drosophila oogenesis // Science. 1998. V.278. №5348. P.230-234.

185. Meier P., Silke J., Leevers S.J., Evan G.I. The Drosophila caspase DRONC is regulated by DIAP1 // EMBO J. 2000. V.19. №4. Р.598-6И.

186. Miller D.T., Cagan R.L. Local induction of patterning and programmed cell death in the developing Drosophila retina // Development. 1998. V. 125. №12. P. 2327-2335.

187. Mockett R.J., Bayne A.V., Kwong L.K., Orr W.C., Sohal R.S. Ectopic expression of catalase in drosophila mitochondria increases stress resistance but not longevity // Free Radical Biology & Medicine. 2003.V. 34. №2. P. 207-217.

188. Mockett R.J., Orr W.C., Rahmandar J.J., Sohal B.H., Sohal R.S. Antioxidant status and stress resistance in long- and short-lived lines of Drosophila melanogaster // Exp. Gerontol. 2001. V. 36. №3. P. 441-463.

189. Mockett R.J., Sohal R.S., Orr W.C. Overexpression of glutathione reductase extends survival in transgenic Drosophila melanogaster under hyperoxia but not normoxia // FASEB Journ. 1999. V. 13. №13. P. 1733-1742.

190. Mondello C., Riboni R., Casati A. et al. Chromosomal instability and telomere length variations during the life span of human fibroblast clones // Exp. Cell. Res. 1997. V. 236. №2. P. 385-396.

191. Morgan S.E., Lovly C., Pandita Т.К., Shiloh Y., Kastan M.B. Fragments of ATM wich have dominant-negative or complementing activity // Mol. Cell. Biol. 1997. V. №4. P. 2020-2029.

192. Mountz J.D., Wu J., Zhou Т., Hsu H.C. Cell death and longevity: implications of Fas-mediated apoptosis in T-cell senescence // Immunol. Rev. 1997. V. 160. P. 19-30.

193. Mowat M.R.A. p53 in tumor progression: life, death, and everything // Advances in Cancer Research. 1998. V. 74. P. 25-48.

194. Mukherjee S.K., Adams J.D. The effects of aging and neurodegeneration on apoptosis-associated DNA fragmentation and the benefits of nicotinamide // Mol. Chem. Neuropathol. 1997. V. 32. №1-3. P. 59-74.

195. Murnane J.P. Role of induced genetic instability in the mutagenic effects of chemicals and radiation // Mut. Res. 1996. V. 367. №1. P. 11-23.

196. Murray V. Are transposons a cause of ageing? // Mutat. Res. 1990. V. 237. №2. P.59.63.

197. Nahon E., Best-Belpomme M., Saucier J.M. Analysis of the DNA topoisomerase-II-mediated cleavage of the long terminal repeat of Drosophila 1731 retrotransposon // Eur. J. Biochem. 1993. V. 218. №1. P. 95-102.

198. Nemani N., Linares-Cruz G., Bruzzoni-Giovanelli H., Poperch J-P., Tuynder M., Bougueleret L., Cherif D., Medhioub M., Posturaud P., Alvaro V., Der Sarkissan H.,

199. Neufeld T.P., De la Cruz A.F.A., Johnston L.A., Edgar B.A. Coordination of cell growth and division in the wing imaginal disc // A. Conf. Dros. Res. 1998. P. 110.

200. Nikitin A.G., Shmookler Reis R.J. Role of transposable elements in age-related genomic instability//Genet. Res. 1997. V. 69. №3. P. 183-195.

201. Nip J., Strom D.K., Fee B.E., Zambetti G., Cleveland J.L., Hiebert S.W. E2F-1 cooperates with topoisomerase II inhibition and DNA damage to selectively augment p53-indepenent apoptosis //Mol. Cell. Biol. 1997. V.17. №3. P. 1049-1056.

202. Nitahara J.A., Cheng W., Liu Y., Li В., Leri A., Li P., Mogul D., Gambert S.R., Kajstura J., Anversa P. Intracellular calcium, DNase activity and myocyte apoptosis in aging Fischer 344 rats // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. V. 30. №3. P. 519-535.

203. Norsgaard H., Clark B.F., Rattan S.I. Distinction between differentiation and senescence and the absence of increased apoptosis in human keratinocytes undergoing cellular aging in vitro // Exp. Gerontol. 1996. V. 31. №5. P. 563-570.

204. Obonai Т., Mizuguchi M., Takashima S. Developmental and aging changes of Bak expression in the human brain // Brain Res. 1998. V. 783. №1. P. 167-170.

205. Oeda E., Oka Y., Miyazono K., Kawabata M. Interaction of Drosophila inhibitors of apoptosis with thick veins, a type I serine/threonine kinase receptor for decapentaplegic //J. Biol. Chem. 1998. V. 273. №16. P. 9353-9356.

206. Ono H., Ono Y. Nephrosclerosis and hypertension // Med. Clin. North. Am. 1997. V. 81. №6. P. 1273-1288.

207. Oren M. Tumor suppressors. Teaming up to restrain cancer // Nature. 1998. V. 391. №6664. P. 233-234.

208. Orr W.C., Sohal R.S. Extension of life-span by overexpression of superoxide * dismutase and catalase in Drosophila melanogaster II Science. 1994. V. 263. №5150. P.1128-1130.

209. Osiewacz H. D. Genetic regulation of aging I I J. Mol. Med. 1997. V.75. №10. P.715-727 .

210. Pappola M.A., Sos M., Omar R.A., Bick R.J., Hickson-Bick D.L., Reiter R.J., Efthimiopoulos S., Robakis N.K. Melatonin prevents death of neuroblastoma cells exposed to the Alzheimer amyloid peptide // J. Neurosci. 1997. V. 17. №5. P. 1683-1690.

211. Paradis E., Douillard H., Koutroumanis M., Goodyer C., LeBlanc A. Amiloid (3 peptide of Alzheimer's disease downregulates Bcl-2 and upregulates Bax expression in human neurons // J. Neuroscience. 1996. V. 16. №23. P. 7533-7539.

212. Parkes T.L., Elia A.J., Dickinson D., Hilliker A.J., Phillips J.P., Boulianne G.L. Extension of Drosophila lifespan by overexpression of human SOD1 in motorneurons // Nature genet. 1998. V. 17. №2. P. 171-174.

213. Parsons P.A. Low level exposure to ionizing radiation: do ecological and evolutionary considerations imply phantom risks? // Perspectives in biology and medicine. 1999. V.43. №1. P. 57-68.

214. Pazdera T.M., Janardhan P., Minden J.S. Patterned epidermal cell death in wild-type and segment polarity mutant Drosophila embryos // Development. 1998. V. 125. №17. P. 3427-3436.

215. Pennisi E. Premature aging gene discovered // Science. 1996. V. 272. №5259. P. 193-194.

216. Pennisi E. Single gene controls fruit fly life-span // Science. 1998. V. 282. №5390.1. P. 856.

217. Pletcher S.D., Macdonald S.J., Marguerie R., Certa U., Stearns S.C., Goldstein D.B., Partridge L. Genome-wide transcript profiles in aging and calorically restricted * Drosophila melanogaster II Curr. Biol. 2002. V. 12. №9. P. 712-723.

218. Pollycove M., Feinendegen L.E. Radiation-induced versus endogenous DNA damage: possible effect of inducible protective responses in mitigating endogenous damage // Human & Experimental Toxicology. 2003. V. 22. P. 290-306.

219. Poltronieri P., Yokota Т., Koyama Y., Hanai S., Uchida K., Miwa M. PARP cleavage in the apoptotic pathway in S2 cells from Drosophila melanogaster II Biochem. Cell. Biol. 1997. V.75. №4. P.445-449.

220. Pronk G.J., Ramer K., Amiri P., Williams L.T. Requirement of an ICE-like protease for induction of apoptosis and ceramide generation by reaper // Science. 1996. V.271. №5250. P. 808-810.t

221. Provinciali M, Di Stefano G, Bulian D, Tibaldi A, Fabris N. Effect of melatonin and pineal grafting on thymocyte apoptosis in aging mice // Mech. Ageing Dev. 1996. V. 90. №1. P. 1-19.

222. Provinciali M., Di Stefano G., Stronati S. Flow cytometric analysis of CD3/TCR complex, zinc, and glucocorticoid-mediated regulation of apoptosis and cell cycle distribution in thymocytes from old mice // Cytometry. 1998. V. 32. №1. P. 1-8.

223. Raff M.C. Cell death genes: Drosophila enters the field // Science. 1994. V. 264. №5159. P.667-668.

224. Richter S., Hartmann В., Reichtert H. The wingless gene is required for embryonic brain development in Drosophila // Dev. Genes Evol. 1998. V.208. №1. P.37-45.

225. Robinow S., Draizen T.A., Truman J.W. Genes that induce apoptosis: transcriptional regulation in identified, doomed neurons of the drosophila CNS // Dev. Biol. 1997. V.190. №2. P. 206-213.

226. Rogina В., Helfand S.L. Spatial and temporal pattern of expression of the wingless and engrailed genes in the adult antenna is regulated by age-dependent mechanisms // Mech. Dev. 1997. V. 63. №1. P. 89-97.

227. Rogina В., Vaupel J.W., Partridge L., Helfand S.L. Regulation of gene expression is preserved in aging Drosophila melanogaster II Curr. Biol. 1998. V. 8. №8. P. 475-478.

228. Rogina В., Reenan R.A., Nilsen S.P., Helfand S.L. Extended life-span conferred by cotransporter gene mutations in Drosophila // Science. 2000. V. 290. P. 2137-2140.

229. Rogina В., Helfand S.L., Frankel S. Longevity regulation by drosophila rpd3 * deacetylase and caloric restriction I I Science. 2002. V. 298. P. 1745.

230. Sacher G.A. Effects of X-rays on the survival of Drosophila imagoes // Physiol. Zool. 1963. V. 36. P. 295-311.

231. Sainz R.M., Mayo J.C., Uria H., Kotler M., Antolin I., Rodriguez C., Menendez-Pelaez A. The pineal neurohormone melatonin prevents in vivo and in vitro apoptosis in thymocytes // J. Pineal. Res. 1995. V. 19. №4. P. 178-188.

232. Schatten H., Chakrabarti A., Hedrick J. Centrosome and microtubule instability in aging Drosophila cells // J. Cell. Biochem. 1999. V. 74. №2. P. 229-241.

233. Schwarze S.R., Weindruch R., Aiken J.M. Decreased mitochondrial RNA levelswithout accumulation of mitochondrial DNA deletions in aging Drosophila melanogaster // Mutat. Res. 1998. V. 382. №3-4. P. 99-107.

234. Schwarze S.R., Weindruch R., Aiken J.M. Oxidative stress and aging reduce COX I RNA and cytochrome oxidase activity in Drosophila // Free Radical Biol. Med. 1998. V. 25. №6. P. 740-747.

235. Seishima M., Takemura M., Saito K., Sano H., Minatoguchi S., Fujiwara H., Hachiya Т., Noma A. Highly sensitive ELISA for soluble Fas in serum: increased soluble Fas in the elderly//Clin. Chem. 1996. V. 42. №12. P. 1911-1914.

236. Sekelsky J.J., Burtis K.C., Hawley R.S. Damage Control: The Pleiotropy of DNA Repair Genes in Drosophila melanogaster II Genetics. 1998. V. 148. №4. P. 1587-1598.

237. Sekelsky J.J. Alternative, non-consensus splicing of mus210 transcripts result in different isoforms of the Drosophila XPC homologue // A. Dros. Res. Conf. 41. 2000. P. 182 A.

238. Seroude L., Brummel Т., Kapahi P., Benzer S. Spatio-temporal analysis of gene + expression during aging in Drosophila melanogaster II Aging Cell. 2002. V. 1. P. 47-56.

239. Servomaa К., Rytomaa Т. UV light and ionizing radiations cause programmed death of rat chlorleukemia cells by inducing retropositions of a mobile DNA element (LIRn) // Int. J. Radiat. Biol. 1990 V. 57. №2. P. 331-343.

240. Sheng Wu G., Saftig P., Peters C., El-Deiry W.S. Potential role for Cathepsin D in p53-dependent tumor suppression and chemosensitivity // Oncogene. 1998. V. 16. №17. P. 2177-2183.

241. Shigenaga A., Funahashi Y., Kimura K.I., Kobayakawa Y., Kamada S., Tsujimoto Y., Tanimura T. Targeted expression of ced-3 and Ice induces programmed cell death in Drosophila // Cell Death Diffn. 1997. V. 4. P. 371-377.

242. Shigenaga A., Kimura K., Kobayakawa Y., Tsujimoto Y., Tanimura T. Cell ablation by ectopic expression of cell death genes, ced-3 and Ice, in Drosophila. // Dev. Growth Diffn. 1997. V. 39. №4. P. 429-436.

243. Shikama N., Brack C. Changes in the expression of genes involved in protein synthesis during Drosophila aging // Gerontology. 1996. V. 42. №3. P. 123-136.

244. Shinkai Т., Zhang L., Mathias S.A., Roth G.S. Dopamine induces apoptosis in cultured rat striatal neurons; possible mechanism of D2-dopamine receptor neuron loss during aging // J. Neurosci. Res. 1997. V. 47. №4. P. 393-399.

245. Short S., Woodcock M., Marples В., Joiner M.C. Effects of cell cycle phase on low-dose hyper-radiosensitivity// Int. J. Radiat. Biol. 2003. V. 79. №2. P. 99-105.

246. Siliciano J.D., Canman C.E., Taya Y., Sakaguch K., Appella E., Kastan M.B. DNA damage induced phosphorylation of the amino terminus of p53 // Gen. Dev. 1997. V. 11. №24. P. 3471-3481.

247. Sinclair D., Mills K., Guarente L. Aging in Saccharomyces cerevisiae И Annu. Rev. Microbiol. 1998. V. 52. P. 533-560.

248. Sohal R.S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging // Science. 1996. V. 273. P. 59-63.

249. Song Z., McCall K., Steller H. DCP-1, a Drosophila cell death protease essential for development // Science. 1997. V.275. №5299. P. 536-540.

250. Song Z., Guan В., Bergman A., Nicholson D.W., Thornberry N.A., Peterson E.P., Steller H. Biochemical and genetic interactions between Drosophila caspases and the proapoptotic genes rpr, hid, and grim // Mol. Cell. Biol. 2000. V20. №8. P. 2907-2914.

251. Sorensen J. G., Loeschcke V. Decreased heat-shock resistance and down-regulation of Hsp70 expression with increasing age in adult Drosophila melanogaster II Functional Ecology. 2002. V. 16. №3. P. 379-384.

252. Staveley B.E., Phillips J.P., Hilliker A.J. Phenotypic consequences of copper-zinc superoxide dismutase overexpression in Drosophila melanogaster // Genome. 1990. V. 33. P. 867-872.

253. Staveley B.E., Ruel L., Jin J., Stambolic V., Mastronardi F.G., Heitzler P., Woodgett J.R., Manoukian A.S. Genetic analysis of protein kinase В (АКТ) in Drosophila// Curr. Biol. 1998. V. 8. №10. P. 599-602.

254. Steller H., Abrams J.M., Grether M.E., White K. Programmed cell death in Drosophila//Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1994. V.345. №1313. P. 247-250.

255. Stuurman N., Delbecque J.P., Callaerts P., Aebi U. Ectopic overexpression of Drosophila lamin С is stage-specific lethal // Exp Cell Res. 1999. V. 248. №2. P. 350357.

256. Sun J., Folk D., Bradley T.J., Tower J. Induced overexpression of mitochondrial Mn-Superoxide dismutase extends the life span of adult Drosophila melanogaster II Genetics. 2002. V. 161. №2. P. 661-672.

257. Sun J., Tower J. FLP recombinase-mediated induction of Cu/Zn-superoxide dismutase transgene expression can extend the life span of adult Drosophila melanogaster flies //Molec. Cell. Biol. 1999. V. 19. №1. P. 216-228.

258. Syken J., De-Medina Т., Munger K. TID1, a human homolog of the drosophila tumor suppressor l(2)tid, encodes two mitochondrial modulators of apoptosis with opposing functions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. №15. P. 8499-8504.

259. Takatsu Y., Nakamura M., Stapleton M., Danos M.C., Matsumoto K., O'Connor M.B., Shibuya H., Ueno N. TAK1 participates in c-Jun N-terminal kinase signaling during drosophila development // Mol. Cell. Biol. 2000. V. 20. №9. P.3015-3026.

260. Tanno M., Ogihara M., Taguchi T. Age-related changes in proliferating cell nuclear antigen levels // Mech. Ageing Dev. 1996. V. 92. №1. P. 53-66.

261. Tatar M., Kopelman A., Epstein D., Tu M.-P., Yin C.-M., Garofalo R. S. A mutant Drosophila insulin receptor homolog that extends life-span and impairs neuroendocrine function // Science. 2001. V. 292. № 5514. P. 107-110.

262. Tepass U., Fessler L.I., Aziz A., Hartenstein V. Embryonic origin of hemocytes and their relationship to cell death in Drosophila // Development. 1994. V. 120. №7. P. 1829-1837.

263. Thress K., Henzel W., Shillinglaw W., Kornbluth S. Scythe: a novel reaper-binding apoptotic regulator // Embo J. 1998. V. 17. №21. P. 6135-6143.

264. Tomei L.D., Umansky S.R. Aging and apoptosis control // Neurol. Clin. 1998. V. 16. №3. P. 735-745.

265. Tompkins M.M., Basgall E.J., Zamrini E., Hill W.D. Apoptotic-like changes in Lewy-body-associated disorders and normal aging in substantia nigral neurons // Am. J. Pathol. 1997. V. 150. №1. P. 119-131.

266. Torres C., Creus A., Marcos R. Genotoxic activity of four inhibitors of DNA topoisomerases in larval cells of Drosophila melanogaster as measured in the wing spot assay//Mutat. Res. 1998. V. 413. №2. P. 191-203.

267. Tower J. Aging mechanisms in fruit files // BioEssays. 1996. V. 18. №10. P. 799807.

268. UNSCEAR. Genetic and Somatic Effects of Ionizing Radiation. United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation Report. 1986. United Nations. NY. 366 p.

269. Upton A.C. Radiation hormesis: data and interpretations // Critical reviews in toxicology. 2001. V. 31. №4-5. P. 681-695.

270. Usami S., Takumi Y., Fujita S., Shinkawa H., Hosokawa M. Cell death in the inner ear associated with aging is apoptosis? // Brain Res. 1997. V. 747. №.1. P. 147-150.

271. Varkey J., Chen P., Jemmerson R., Abrams J.M. Altered cytochrome с display precedes apoptotic cell death in drosophila // J. Cell. Biol. 1999. V. 144. №4. P. 701-710.

272. Vaux D.L., Strasser A. The molecular biology of apoptosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. №6. P. 2239-2244.

273. Vaziri H., Benchimol S. From telomere loss to p53 induction and activation of a DNA-damage pathway at senescence: the telomere loss/DNA damage model of cell aging//Exp. Gerontology. 1996. V. 31. №1-2. P. 295-301.

274. Vaziri H., Benchimol S. Reconstitution of telomerase activity in normal human cells leads to elongation of telomeres and extended replicative life span // Curr. Biol. 1998. V. 8. №5. P. 279-282.

275. Vekrellis К., McCarthy M.J., Watson A., Whitfield J., Rubin L.L., Ham J. Bax promotes neuronal cell death and is downregulated during the development of the nervous system//Development. 1997. V. 124. №6. P. 1239-1249.

276. Vorobtsova I.E., Aliyakparova L.M., Anisimov V.N. Promotion of skin tumors by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate in two generations of descendants of male mice exposed to X-ray irradiation // Mut. Res. 1993. V. 287. №2. P. 207-216.

277. Voytas D.F. Retroelements in genome organization // Science. 1996. V. 274. №5288. P. 737-738.

278. Vucic D., Seshagiri S., Miller L.K. Characterization of Reaper- and FADD-induced apoptosis in lepidopteran cell line // Moll.Cell.Biol. 1997 a. V.17. №2. P.667-676.

279. Vucic D., Kaiser W.J., Harvey A.J., Miller L.K. Inhibition of reaper-induced apoptosis by interaction with inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997 б. V. 94. №19. P. 10183-10188.

280. Vucic D., Kaiser W.J., Miller L.K. Inhibitor of apoptosis proteins phisically interact with and block apoptosis induced by drosophila proteins HID and GRIM // Mol. Cell. Biol. 1998 a. V.18. №6. P.3300-3309.

281. Vucic D., Kaiser W.J., Miller L.K. A mutational analysis of the baculovirus inhibitor of apoptosis Op-IAP //J. Biol. Chem. 1998 б. V. 273. №51. P. 33915-33921.

282. Walker K.K., Levine A.J. Identification of a novel p53 functional domain that is necessary for efficient growth suppression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. №26. P. 15335-15340.

283. Wallace D.C., Melov S. Radicals r'aging // Nature genet. 1998. V. 17. №2. P. 105106.

284. Wang E. Regulation of apoptosis resistance and ontogeny of age-dependent diseases // Exp. Gerontol. 1997. V.32. №4-5. P.471-484.

285. Wang E., Lee M.J., Pandey S. Control of fibroblast senescence and activation of programmed cell death //J. Cell. Biochem. 1994. V.54. №4. P.432-439.

286. Wang E., Pandey S. Down-regulation of statin, a nonproliferation-specific nuclear protein, and up-regulation of c-myc after initiation of programmed cell death in mouse fibroblasts // J.Cell Physiol. 1995. V.163. №1. P.155-163 .

287. Wang J.Y.J. Cellular responses to DNA damage // Curr. Opin. Cell Biol. 1998. V.10. P. 240-247.

288. Warner H.R. Aging and regulation of apoptosis // Curr. Top. Cell. Regul. 1997. №35. P. 107-121.

289. Warner H.R., Hodes R.J., Pocinki K. What does cell death have to do with aging? // J. Am. Geriatr. Soc. 1997. V. 45. №9. P. 1140-1146.

290. Waterman M.J.F., Stavridi E.S., Waterman J.L.F., Halazonetis T.D. ATM-dependent activation of p53 involves dephosphorylation and association with 14-3-3 proteins//Nat. Gen. 1998. V. 19. P. 175-178.

291. Webb S.J., Nicholson D., Bubb V.J., Wyllie A.H. Caspase-mediated cleavage of APC results in an amino-terminal fragment with an intact armadillo repeat domain // FASEB J. 1999. V. 13. №2. P. 339-346.

292. Weng L.P., Wang X., Yu Q. Transmembrane tyrosine phosphatase LAR induces apoptosis by dephosphorylating and destabilizing pl30Cas // Genes Cells. 1999. V. 4. №3. P. 185-196.

293. Wenz F., Azzam E.I., Little J.B. The response of proliferating cell nuclear antigen to ionizing radiation in human lymphoblastoid cell lines is dependent on p53 // Radiat. Res. 1998. V. 149. №1. P. 32-40.

294. White K. Cell death: drosophila Apaf-1 no longer in the (d)Ark // Curr. Biol. 2000. V. 10. №4. P.167-169.

295. White K., Grether M.E., Abrams J.M., Young L., Farrell K., Steller H. Genetic control of programmed cell death in Drosophila // Science. 1994. V. 264. №5159. P. 677683.

296. White K., Tahaoglu E., Steller H. Cell killing by the Drosophila gene reaper II Science. 1996. V. 271. №5250. P. 805-807.

297. Whitehead I.P., Grigliatti T.A. A correlation between DNA repair capacity and longevity in adult Drosophila melanogaster I I J. Gerontol. 1993. V. 48. №4. P. В124-B132.

298. Woodruff R.C. Transposable DNA elements and life history traits. I. Transposition of P DNA elements in somatic cells reduces the lifespan of Drosophila melanogaster И Genetica. 1992. V. 86. №1-3. P. 143-154.

299. Woodruff R.C., Nikitin A.G. P DNA element movement in somatic cell reduces lifespan in Drosophila melanogaster. evidence in support of the somatic mutation theory of aging // Mutat. Res. V. 338. №1. 1995. P.35-42.

300. Wu J., He J., Mountz J.D. Effect of age and apoptosis on the mouse homologue of the huWRN gene // Mech. Ageing Dev. 1998. V. 103. №1. P. 27-44.

301. Yaar M., Gilchrest B.A. Human melanocytes as a model system for studies of Alzheimer disease//Arch. Dermatol. 1997. V. 133.№10. P. 1287-1291.

302. Ye Y., Fortini M.E. Apoptotic activities of wild-type and Alzheimer's disease-related mutant presenilins in Drosophila melanogaster // J. Cell. Biol. 1999. V.146. №6. V.1351-1364.

303. Yokoyama H., Mukae N., Sakahira H., Okawa K., Iwamatsu A., Nagata S. A Novel Activation Mechanism of Caspase-activated DNase from Drosophila melanogaster // J. Biol. Chem. 2000. V.275. №17. P.12978-12986.

304. Yoo S.J., Huh J.R., Muro I., Yu H., Wang L., Wang,S.L., Feldman R.M., Clem R.J., Muller H.A., Hay B.A. Hid, Rpr and Grim negatively regulate DIAP1 levels through distinct mechanisms //Nature Cell Biol. 2002. V. 4. №6. P. 416-424.

305. Zauli G., Vitale M., Falcieri E., Gibellini D., Bassini A., Celeghini C., Columbaro M., Capitani S. In vitro senescence and apoptotic cell death of human megakaiyocytes // Blood. 1997. V.90. №6. P.2234-2243.

306. Zhang H., Huang Q., Ke N., Matsuyama S., Hammock В., Godzik A., Reed J.C. Drosophila pro-apoptotic Bcl-2/Bax homologue reveals evolutionary conservation of cell death mechanisms // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. №35. P. 27303-27306.

307. Zhou L., Song Z., Tittel J., Steller H. HAC-1, a Drosophila homolog of APAF-1 and CED-4 functions in developmental and radiation-induced apoptosis // Mol. Cell. 1999. V.4. №5. P.745-755.

308. Zou S., Meadows S., Sharp L., Jan L.Y., Jan Y.N. Genome-wide study of aging and oxidative stress response in Drosophila melanogaster II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. №25. P. 13726-13731.