Динамика экспрессии сигнальных факторов клеточного обновления в пейеровых бляшках при естественном и радиационном старении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат медицинских наук Грабежев, Лев Александрович

• Грабежев, Лев Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Грабежев, Лев Александрович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Основные сведения об анатомии, особенностях онтогенетического развития, эволюции и гистофизиологии пейеровых бляшек.

1.1.1. Анатомия пейеровых бляшек.

1.1.2. Особенности развития пейеровых бляшек в ходе онтогенеза.

1.1.3. Гистофизиология пейеровых бляшек.

1.2. Возрастная инволюция пейеровых бляшек.

1.3. Функциональная роль нейроиммуноэндокринологических взаимодействий в пейеровых бляшках.

1.4. Взаимодействие эндокринных клеток кишечника и пейеровых

I бляшек.

1.4.1. Краткая характеристика белка Кл-67.

1.4.2. Основные сведения о белке Р53.

1.5. Возрастные изменения в иммунной системе в целом.

1.6. Ионизирующее облучение как повреждающий геротропный фактор окружающей среды.

1.7. Слабое радиоактивное облучение как модель преждевременного старения.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика исследуемого материала.

2.1.1. Материал для исследования радиационного старения

2.1.2. Материал для исследования естественного старения.

2.2. Подготовка препаратов пейеровых бляшек для гистологического исследования.

2.3. Иммуногистохимическое исследование.

2.4. Анализ полученных данных.

Глава 3. Результаты исследований и их обсуждения.

3.1. Иммуногистохимическое исследование особенностей экспрессии белка Р53 в радиационной модели преждевременного старения на лимфоцитах пейеровых бляшек крыс.

3.2. Иммуногистохимическое исследование особенностей экспрессии белка Кл67 в радиационной модели преждевременного старения на лимфоцитах пейеровых бляшек крыс.

3.3. Иммуногистохимическое исследование особенностей экспрессии белка р53 в лимфоцитах пейеровых бляшек людей разных возрастов.

3.4. Иммуногистохимическое исследование особенностей экспрессии маркера Кл67 в лимфоцитах пейеровых бляшек людей разных возрастов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика экспрессии сигнальных факторов клеточного обновления в пейеровых бляшках при естественном и радиационном старении»

Актуальность темы

По современным; представлениям, пищеварительный тракт является самым крупным нейроэндокринным органом, клетки; которого продуцируют более 100 гормонов и факторов роста, которые активно участвуют в процессах пищеварения и? обеспечивают общий гомеостаз организма.

Наряду с этим, в последнее время выяснилось, что кишечник обладает также мощной системой иммунного надзора, благодаря многочисленным скоплениям лимфоцитов в подслизистом слое, формирующим т.н. пейеровы бляшки [Rogerson B.J., et al., 2003; Chiba S. et al., 2011]. Составляющие их клетки, в основном, являются лимфоцитами В-типа. Они способны секретировать различные цитокины и другие сигнальные молекулы, запускающие, контролирующие и> регулирующие локальный иммунитет, нарушения которого во многом определяют выраженность и прогноз реакции кишечника на действие ионизирующей радиации в модели преждевременного старения.

Именно поддержание достаточного пула активно функционирующих лимфоидных клеток лежит в основе адаптационного барьера и нивелирует повреждающие эффекты ионизирующего излучения, которое по современным представлениям рассматривается в качестве основного неблагоприятного экологического фактора, приводящего к ускоренному старению организма человека [Tsaprouni L.G., et al., 2011; Winkelmann R., et al., 2011].

Принимая во внимание указанные обстоятельства, изучение структурно-функциональной организации, пролиферативной активности, процессов апоптоза и элиминации лимфоцитов в пейеровых бляшках в процессе естественного и моделированного старения следует считать актуальным как для выяснения фундаментальных механизмов старения, так и для разработки новых подходов к гормоно- и иммунотропной профилактике возраст-ассоциированной патологии желудочно-кишечного тракта.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования явилось изучение пролиферативной активности и программированной гибели клеток в пейеровых бляшках кишечника людей и крыс возраста при старении. Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. выявить динамику пролиферативной активности лимфоцитов в пейеровых бляшках кишечника человека при естественном старении;

2. изучить пролиферативную активность клеток в пейеровых бляшках кишечника кишечника крыс при радиационно-индуцированном старении;

3. определить интенсивность апоптоза в пейеровых бляшках кишечника человека при естественном старении;

4. исследовать динамику программированной гибели клеток в пейеровых бляшках кишечника крыс при радиационно-индуцированом старении;

5. выявить корреляции между процессами пролиферации и апоптоза лимфоцитов в пейеровых бляшках кишечника человека и крыс;

6. определить вклад пейеровых бляшек в обеспечение локального тканевого гомеостаза кишечника при естественном и индуцированном старении.

Научная новизна работы

Впервые проведено исследование уровня пролиферации клеток в пейеровых бляшках кишечника у пожилых людей, людей старческого возраста и долгожителей, а также исследование уровня пролиферации клеток в пейеровых бляшках кишечника облученных и необлученных крыс разных возрастных групп.

Установлено снижение экспрессии пролиферотропного белка Кл-67 на фоне увеличения экспрессии проапоптозного фактора Р53 при старении у людей. Подобные данные получены и при исследовании пейеровых бляшек крыс.

Полученные данные свидетельствуют о том, что при старении, как у людей (начиная с 55 лет), так и у крыс (18 -месячных) апоптоз доминирует над процессами пролиферации в пейеровых бляшках, что является одной из причин старческой инволюции органа.

При воздействии ионизирующей радиации в пейеровых бляшках, как молодых, так и старых крыс резко возрастает антипролиферативная активность и, соответственно, уровень апоптоза. Во всех возрастных группах животных баланс пролиферативной активности и апоптоза при индуцированном старении (после облучения) достоверно смещается в сторону антипролиферативной активности и клеточной гибели.

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют говорить об инволюции пейеровых бляшек млекопитающих с возрастом и об ускорении этого процесса под воздействием ионизирующего облучения в модели радиационного старения. Проведенное исследование свидетельствует о том, что пейеровы бляшки кишечника являются одной из основных мишеней геротропного действия ионизирующей радиации. Снижение пролиферативной активности лимфоцитов и, наоборот, увеличение пропорции клеток, гибнущих путем апоптоза при старении и облучении значительно усугубляет дистрофические и инволютивные процессы, развивающиеся в кишечном эпителии в этих условиях.

Полученные данные позволяют наметить новые подходы к профилактике и лечению возраст-детерминированного и радиационно-индуцируемого «кишечного синдрома» через активацию иммунотропных сигнальных механизмов поддержания и восстановления пула дифференцированных лимфоцитов в пейеровых бляшках человека.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Пролиферативная активность и апоптоз клеток пейеровых бляшек у людей пожилого и старческого возраста находятся в прямой зависимости друг от друга, в то время как у долгожителей подобных корреляций не выявлено.

2. При естественном старении в клетках пейеровых бляшек человека и крыс происходит смещение баланса процессов пролиферации и апоптоза в сторону антипролиферативных процессов и усиления апоптоза.

3. При индуцированном (радиационном) старении в клетках пейеровых бляшек крыс зарегистрировано достоверное усиление процессов клеточной гибели. При этом выраженность процесса апоптоза усугубляется с увеличением возраста крыс, подвергнутых облучению.

4. Нарушение процессов клеточного обновления в пейеровых бляшках при старении усугубляют развитие возраст-ассоциированной патологии желудочно-кишечного тракта.

Связь с научно-исследовательской работой Института

Диссертационная работа выполнялась в соответствии с планом НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Грабежев, Лев Александрович

ВЫВОДЫ

1. В пейеровых бляшках человека и крыс обнаружена выраженная экспрессия ключевых белков пролиферации и апоптоза - Кл67 и Р53, что свидетельствует об активности процессов клеточного обновления во всех возрастных группах.

2. Экспрессия белка Р53 в пейеровых бляшках людей с возрастом прогрессивно усиливаете т, достигая максимума в группе долгожителей, отражая резкое усиление апоптоза лимфоцитов при старении.

3. Снижение экспрессии протеина Кл67 в пейеровых бляшках человека при старении является следствием возрастного ослабления пролиферативной активности лимфоцитов.

4. В модели радиационного старения происходит усиление апоптоза и снижение пролиферативной активности лимфоцитов в пейеровых бляшках крыс, что может приводить к локальному ослаблению иммунологической реактивности кишечника.

5. Однотипность изменений баланса пролиферативной активности и апоптоза в пейеровых бляшках человека и крыс при старении и облучении позволяет рассматривать воздействие ионизирующей радиацией в сублетальных дозах как адекватную модель ускоренного старения.

6. Нарушение процессов клеточного обновления в пейеровых бляшках кишечника при старении может способствовать развитию возраст-ассоциированой патологии желудочно-кишечного тракта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется провести детальное исследование иммунотропных синтетических пептидов, как потенциально возможных геропротекторов при профилактике возрастных нарушений деятельности желудочно-кишечного тракта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Грабежев, Лев Александрович, 2011 год

1. Автандилов Г. Г. Анализатор изображений «Имаджермедиа» для медицинской диагностики / Г. Г. Автандилов, В. Е. Баскаков, К. Б. Саниев // Диагностическая медицинская морфометрия. — М., 2002. — С.152-158.

2. Автандилов Г.Г. Компьютерная микротелефотометрия в диагностической гистоцитпатологии / Г. Г. Автондилов. М.: РМАПО, 1996.-256 с.

3. Аклеев А. В. Реакции тканей на хроническое воздействие ионизирующего излучения / А. В. Аклеев // Радиац. биол. Радиоэкол. -2009.-Т. 49, № 1,-С. 5-20.

4. Акоев И. Г. Проблемы постлучевого восстановления / И. Г. Акоев. -М.: Атомиздат. 1970. 368 с.

5. Алексахин Р. М. 55-я сессия Научного комитета ООН по действиюатомной радиации / Р. М. Алексахин // Радиац. биол. Радиоэкол. 2008. - Т. 48, № 2. - С. 234 - 250.

6. Алексахин Р. М. Радиоэкологические уроки Чернобыля / Р. М. Алексахин // Радиобиология. — 1993. — Т. 33, № 1. — С. 3 — 14.

7. Анненков Б. Н. Основы сельскохозяйственной радиологии / Б. Н. Анненков, Е. В. Юдиннева. — М.: Агропромиздат, 1991. — 287 с.

8. Артемова Н. Е. Допустимые выбросы радиоактивных и вредных химических веществ в приземный слой атмосферы / Н. Е. Артемова, А. А. Бондарев, В. И. Карпов и соавт.; под ред. Е. Н. Теверовского, И. А. Терновского. — М.: Атомиздат, 1980. 240 с.

9. Афанасьев Г. А. Ядерная безопасность / Г. А. Афанасьев. — Харьков: Дельта, 1997. 142 с.

10. Бабаева А. Г. Кроветворные и лимфоидные органы / А. Г. Бабаева // Структурные основы адаптации нарушенных функций: Рук. / Под ред. Д. С. Саркисова. М.: Медицина, 1987. - С. 328 - 342.

11. Бадев В. В. Охрана окружающей среды при эксплуатации АЭС / В. В. Бадев, Ю. А. Егоров, С. В. Казаков. М.: Энергоатомиздат, 1990. -42 с.

12. Батуев, К. М. К вопросу о возрастной морфологии пейеровых бляшек тонкого кишечника человека / К. М. Батуев // Вопросы1 морфологии. — Пермь: Пермск. мед. ин-т, 1967. — Вып. 2. — С. 30 — 38.

13. Биология старения / В. В. Фролькис. Л.: Наука, 1982. — 616 с.

14. Бойко В. И. Аргументы и проблемы атомной энергетики. Безопасность, экономика и экология ядерных технологий. Учеб. пособие / В. И. Бойко, Ф. П. Кошелев. Томск: Компания Янсон, 2001.-80 с.

15. Бурлакова Е. Б. Особенности биологического действия малых доз облучения / Е. Б. Бурлакова, дописать 2х соавт. и соавт. // Радиац. биол. Радиоэкол. 1996. - Т. 36, № 4 . - С. 610 - 631.

16. Воробьев Е. И. Ионизирующие излучения и кровеносные сосуды / Е. И. Воробьев, Р. П. Степанов. — М.: Энергоатомиздат, 1985. — 296 с.

17. Галактионов В. Г. Эволюционная иммунология: Учеб. пособие. -М.: ИКЦ Академкнига, 2005. 408 с.

18. Гундобин Н. П. Особенности детского возраста / Н. П. Гундобин. — СПб., 1906.-344 с.

19. Гусейнова Т. П. Проблема здоровья в экологии человека: философский анализ: Автореф. дис. . канд. филос. наук М.: Наука, 1981.-26 с.

20. Демидчик Е. П. Рак щитовидной железы у детей последствия аварии на Чернобыльской АЭС / Е. П. Демидчик, А. Ф. Цыб, Е. Ф. Лушников . М.: Медицина, 1996. - 208 с.

21. Зеленина Н. В. Гуморальная регуляция апоптоза / Н. В. Зеленина, А. Т. Марьянович, В. Н. Цыган // Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996. - С. 89- 103.

22. Зимина О. А. Влияние пептидов эпифиза на выделение иммуноглобулинов Пейеровыми бляшками крыс vitro / О. А. Зимина, Р. И. Коваленко, А. Д. Ноздрачев // Рос. физиол. журн. им . И.М. Сеченова. -2002. Т. 88, № 1(7). - С. 886 - 893.

23. Зимина, О. А. Пептиды эпифиза в формировании ответа пейеровых бляшек крыс на антиген / О. А. Зимина. СПб., 2003. - 144 с.

24. Зуфаров, К. А. Органы иммунной системы (структурные и функциональные аспекты) / К. А. Зуфаров, К. Р. Тухтаев. Ташкент: Фан, 1987.- 184 с.

25. Зуфаров. К. А. Компенсаторно-приспособительные процессы в кишечнике/К. А. Зуфаров, И М. Байбеков- М.: Медицина, 1974. -208 с.

26. Иванов, А. Е. Патологическая анатомия лучевой болезни / А. Е. Иванов, Н. Н. Куршакова. — М.: Медицина, 1981. — 303 с.

27. Иванов, В. К. Медицинские радиологические последствия Чернобыля для населения России: оценка радиационных рисков / В. К. Иванов, А. Ф. Цыб. М.: Медицина, 2000. - 392 с.

28. Комарова, JI. Н. Комбинированное действие ионизирующего излучения и других факторов окружающей среды на живые организмы: новые закономерности и перспективы: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. — Обнинск, 2009. — 28 с.

29. Конопляников, А. Г. Молекулярные и клеточные механизмы поздних лучевых повреждений / А Г. Конопляников // Радиац. биол. Радиоэкол. 1997. - Т. 37, вып. 4. - С. 621 - 628.

30. Конопляников, А. Г. Радиобиология стволовых клеток / А. Г. Конопляников. — М.: Энергоатомиздат, 1984. — 120 с.

31. Корнев, М. А. Анатомия человека от эмбриогенезе до зрелости (избранные разделы спланхнологии): Учеб. пособие / М. А. Корнев, Т. Н. Надъярная. СПб.: ФОЛИАНТ, 2002. - 232 с.

32. Краевский, Н. А. Острая лучевая болезнь / Н. А. Краевский // Патологическая анатомия радиационных поражений. — М.: Медгиз. — Кн. 2.-С. 17-26.

33. Кудряшов, Ю. Б. Лучевое повреждение «критических систем» / Ю. Б. Кудряшов // Лучевое поражение (острое лучевое поражение, полученное в эксперименте). — М.: Изд-во МГУ, 1987. — С. 572.

34. Лобанок, Л. М. Эффекты пролонгированного гамма-облучения и гипоксии на биоэлектрическую активность клеток миокарда / Л. М. Лобанок, А. П. Малыхина // Радиац. биол. Радиоэкол. 1998. - Т. 38, вып. 2.-С. 201 -206.

35. Москалев, Ю. И. Отдаленные последствия воздействия ионизирующих излучений / Ю. И. Москалев. — М.: Медицина, 1991. 464 с.

36. Нестеренко, В. С. Кишечный лучевой синдром / В. С. Нестеренко, Л. И. Уклонская, В. Ф. Черкасов // Мед. радиол. — 1971. — № 12. — С. 68 -83.

37. Нечипоренко, В. В. Радиационная психосоматическая болезнь у лиц, повергшихся воздействию экстремальных факторов аварии на Чернобыльской АЭС / В. В. Нечипоренко, М. П. Боржак, И. С. Рудой и соавт. СПб., 1997. - 68 с.

38. Никитин, Д. П. Окружающая среда и человек: Учеб. пособие для вузов / Д. П. Никитин, Ю. В. Новиков. 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Высш. шк., 1986.-415 с.

39. Николаева, Т. Н. Helicobacter инфекции / Т. Н. Николаева, В. В. Зорина В. М. Бондаренко // Название журнала. 2004.- Т. 14, № 2 — С. 57-60.

40. Николаева, Т. Н. Иммуностимулирующая и антиканцерогенная активность нормальной лактофлоры кишечника / Т. Н. Николаева, В. В. Зорина, В. М. Бондаренко // Экспер. клин, гастроэнтерол. — 2004. — №4.-С. 39-43.

41. Никонова, М. Ф. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию / М. Ф. Никонова, М. М. Литвина, М. И. Варфоломеева и соавт. // Иммунология. — 1999. -№2.-С. 20-23.

42. Ноздрачев, А. Д. Начала физиологии: Учеб. для вузов / А. Д. Ноздрачев, Ю. И. Баженов, И. А. Баранникова и соавт. — СПб.: Изд-во Лань, 2001 1088 с.

43. Одинцова, Е. А. Возрастные ультраструктурные пострадиационные изменения эндокринных клеток кишечника / Е. А. Одинцова, И. М. Кветной, А. В. Трофимов и соавт. // Бюл. экспер. биол. и мед. ЦАЗИ. -2001. -№ 11.-С. 132-579.

44. Пальцев, М. А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М. А. Пальцев, И. М. Кветной. М.: Медицина, 2006. - 384 с.

45. Пелевинаи, И. И. Особенности действия радиации в малых дозах / И. И. Пелевинаи, дописать 2х соавт. и соавт. // Докл. V съезд по радиационным исследованиям. — М., 2001. — Т. 1. — С. 13.

46. Петренко, В; М. Основы эмбриологии: Вопросы развития в анатомии человека / В. М. Петренко. СПб.: ДЕАН, 2003. - с.

47. Петренко, В. М. Развитие лимфатической системы в пренатальном онтогенезе человека / В. М. Петренко. М.: Петр; СПб.: СПбГМА, 1998;-162 с.

48. Петренко, В. М. Эволюция и онтогенез лимфатической системы / В. М. Петренко. СПб.: ДЕАН, 2003. - 336 с.

49. Петров, РГ В: Иммунный ответ и старение / Р. В. Петров, Р. М. Хаитов // Успехи соврем, биол. 1975. - Т. 79, вып. 1. - С. 111 — 127.

50. Полак, Д. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы / Д. Полак, С. Ван Норден. — М.: Мир, 1987. — 74 с.

51. Поленов, А. Л. Нейроэндокринология: в 2 кн. / А. Л. Поленов. -СПб.: Наука, 1993. 398 с.

52. Пономарева, Н. В. Анализ корреляции между нейрофизиологическими показателями и уровнем гормона стресса кортизола при нормальном старении / Н. В. Пономарева, В. Ф. Фокин, О. А. Павлова и соавт // Вестн. РАМН. 1999. - № 3. - С. 46 — 49.

53. Пономарева, Н. В. Нейро-иммунные взаимодействия при нормальном старении и болезни Альцгеймера / Н. В. Пономарева, В. Ф. Фокин, Л. В. Андросова и соавт. // Вестн. РАМН. 1995. - № 12. -С. 27-32.

54. Привес, М. Г. Анатомия человека / М. Г. Привес. — М.: Медицина, 1985. — С. 269 — 275.указать общее количество страниц

55. Ревелль, П. Среда нашего обитания: в 4 кн. / П. Ревелль, Ч. Ревелль // Энергетические проблемы человечества / Пер. с англ. — М.: Наука, 1995. Кн. 3.-С. 296.

56. Руководство по гистологии: в 2 т. / Под ред. В. Л. Быкова, Р. К. Данилова, Л. А. Одинцовой. СПб.: СпецЛит, 2001. — Т. 2. — 736 с.

57. Сапин, М. Р. Иммунная система человека / М. Р. Сапин, Л. Е. Этинген. М.: Медицина, 1996. - 384 с.

58. Сапин, М. Р. Иммунные структуры пищеварительной системы / М. Р. Сапин. -М.: Медицина, 1987. 218 с.

59. Саркисов, Д. С. Обновление структур организма / Д. С. Саркисов, Л. И. Аруин // Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. М.: Медицина, 1987. - С. 20 - 36.

60. Смирнов, В. С. Коррекция радиационных иммунодефицитов / В. С. Смирнов, В. X. Хавинсон, Г. М. Яковлев и соавт. — СПб.: Наука, 1992.-32 с.

61. Старков, В. Д. Радиационная экология / В. Д. Старков, В. И. Мигунов. Тюмень: ФГУ ИПП Тюмень, 2003. - 304 с.

62. Степанова, Е. Н. Надпочечники / Е. Н. Степанова // Структурные основы адаптации нарушенных функций / Под ред. Д. С. Саркисова. -М.: Медицина, 1987.-С. 310-319.

63. Трофимов, А. В. Нейроэндокринные клетки желудочно-кишечного тракта в моделях преждевременного старения / А. В. Трофимов, И. В. Князькин, И. М. Кветной. СПб.: ДЕАН, 2005. - 208 с.

64. Тяжелова, В. Г. Кинетический принцип в межвидовых экстраполяциях / В. Г. Тяжелова. М.: Наука, 1988. - 194 с.

65. Угрюмов, М. В. Современные методы иммуноцитохимии и гистохимии / М. В. Угрюмов. — М., 1991. 186 с.

66. Физиология человека / Под ред. В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. -М.: Медицина, 2003. 656 с.

67. Фокин, В. Ф. Взаимосвязи между деятельностью головного мозга и иммунной системой у человека / В. Ф. Фокин, Н. В. Пономарева, Т. П. Секирина и соавт. // Физиол. чел. 1995. - Т. 21, № 2. - С. 15 - 23.

68. Фокин, В. Ф. Нейрофизиологические предикторы смерти / В. Ф. Фокин, Н. В. Пономарева, Е. Е. Букатина // Успехи геронтол. 1997. -Т. 1.-С. 61-65.

69. Фокин, В. Ф. Нервно-иммунные отношения при нормальном старении и деменциях альцгеймеровского типа / В. Ф. Фокин, Н. В. Пономарева, Л. В. Андросова и соавт. // Вестн. РАМН. — 1996. — № 4. -С. 32-39.

70. Хлыстова, 3. С. Становление системы иммуногенеза плода человека / 3. С. Хлыстова. -М.: Медицина, 1987. 256 с.

71. Хлыстова, 3. С. Структурные и иммунологические показатели пейеровых бляшек зародыша человека / 3. С. Хлыстова, Т. А. Минина // Бюл. экспер. биол. и мед. ЦАЗИ. — 1987. — Т. 105, № 5. — С. 3-621.

72. Хромова, С. С. Микрофлора кишечника и механизмы иммунорегуляции / С. С. Хромова, А. Н. Шкопоров, Б. А. Ефимов и соавт. // XII Конгр. дет. гастроэнтерол. Рос. М., 2006. — С.

73. Цыган, В. Н. Роль апоптоза в патогенезе и лечении заболеваний / В. Н. Цыган, Д. В. Булавин, А. Т. Марьянович и соавт. // Программированная клеточная гибель. — СПб.: Наука, 1996. С. 120 - 135.

74. Чернышева, М. П. Гормоны животных. Введение в физиологическую эндокринологию: Учеб. пособие / М. П. Чернышева. СПб.: Глаголь, 1995. - 296 с.

75. Штылик, А. В. Метасимпатическая иннервация лимфоидных фолликулов Пейеровых бляшек тонкой кишки крыс / А. В. Штылик, В. Г. Скопичев, А. Д. Ноздрачев // Рос. физиол. журн. им . И.М. Сеченова. 1996. - Т. 82 (7). - С. 85 - 92.

76. Южаков, В. В. APUD-механизм в эндокринных и неэндокринных клетках. Возможное значение биогенных аминов в патогенезе пострадиационных дисфункций / В. В. Южаков, И. М. Кветной // Хирургия эндокринных желез. — СПб., 1995. — С. 211—213.

77. Ярилин, А. А. Основы иммунологии / А. А. Ярилин. М.: Медицина, 1999. - 608 с.

78. Ярилин, А. А. Тимус как орган эндокринной системы / А. А. Ярилин, И. М. Беляков // Иммунология. 1996. — № 1. — С. 4 — 11.

79. Abreu, М. Т. Immunologic regulation of toll-like receptors in gut epithelium / M. T. Abreu // Curr opin gastroenterol. 2003. — Vol. 19. -P. 559 - 564.

80. Alignani D., Maletto В., Liscovsky M., Ropolo A., Moron G., Pistoresi-Palencia M.C. Orally administered OVA/CpG-ODN induces specific mucosal and systemic immune response in young and aged mice // J. Leukoc. Biol. 2005. - Vol. 77, N 6. - P. 898-905.

81. Andrew, A. The APUD-concept. Where has it led us? / A. Andrew // Brit med bull. 1982. - Vol. 38. - P. 221 - 225.

82. Asigbetse K.E., Eigenmann P.A., Frossard C.P. Intestinal lamina propria TcRgammadelta+ lymphocytes selectively express IL-10 and IL-17 // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2010. - Vol. 20, N 5. - P. 391-401.

83. Beyaz, F. Identification of intestinal M cells in isolated lymphoid follicles and Peyer's patches of the Angora rabbit / F. Beyaz, E. Ergiin, A. G. Bayraktaroglu et al. // Cell tissue res. 2010. - Vol. 341, № 3. -P. 417-27.

84. Boasen, J. House dust extracts elicit Toll-like receptor-dependent dendritic cell responses / J. Boasen, D. Chisholrn, L. Lebet et al. // J allergy clin immun. 2005. - Vol. 116. - P. 185 - 195.

85. Brandtzaeg, P. Mucosal immunity: induction, dissemination, and effector functions / P. Brandtzaeg // Scand j immunol. — 2009. — Vol. 70, № 6. — P. 505- 15.

86. Cameron, I. L. Evidence for an essentially constant duration of DNA synthesis in renewing epithelia of the adult mouse / I. L. Cameron, R. C. Greulich // J cell biol. 1963. - Vol. 18. - P. 31 - 40.

87. Carril M.S., Aragón J.P., González Fernández A. Age-related accumulation of memory cells in mouse Peyer's patches // Immunol. Lett. 2002. - Vol. 83, N 1. - P. 39-45.

88. Casarett, G. W. Ratiation Histopathology / G. W. Casarett Boca Raton: CRC Press, 1980. - Vol. 1. - 160 p.

89. Casarett, G. W. Ratiation histopathology / G. W. Casarett. Boca Raton: CRC Press, 1980. - Vol. 2. - 160 p. Vol. 2. -176 p. указать один источник!

90. Chassaing В., Rolhion N., Vallée A., Salim S.Y., Prorok-Hamon M., Neut

91. Chiba S., Nagai T., Hayashi T., Baba Y., Nagai S., Koyasu S. Listerial invasion protein internalin В promotes entry into ileal Peyer's patches in vivo // Microbiol. Immunol. 2011. - Vol. 55, N 2. - P. 123129.

92. Chiba, Y. Well-controlled proinflammatory cytokine responses of Peyer's patch cells to probiotic Lactobacillus casei / Y. Chiba, К. Shida, S. Nagata et al. // Immunology. 2010. - Vol. 130, № 3. - P. 352 - 62.

93. Coles, M. Cellular and molecular requirements in lymph node and Peyer's patch development / M. Coles, D. Kioussis, H. Veiga-Fernandes //

94. Prog mol biol transi sci. 2010. - Vol. 92. - P. 177 - 205.

95. Conlon, J. M. The evolution of neuroendocrine peptides / J. M. Conlon,

96. D. Larhammar // Gen cotp endocrinol. 2005. - Vol. 142. - P. 53 - 59.

97. Cornes, J. S. Number, size and distribution of Peyer's patches in the human small intestine / J. S. Cornes // Gut. 1965. — Vol. 6. - P. 225 -233.

98. Cupedo T. Human lymph node development: An inflammatory interaction // Immunol. Lett. 2011. - Vol. 54, N 3. - P. 98-102.

99. Daley-Bauer L.P., Purdy S.R., Smith M.C. et al. // Clin. Vaccine Immunol.-2010. Vol. 17, N 12. - P. 2007-2015.

100. Debard, N. Development of Peyer's patches, follicle-associated epithelium and M cell: Lessons from immunodeficient and knockout mice / N. Debard, F. Sierro, J. P. Kraehenbuhl // Immunology. 1999. - Vol. 11.-P. 183-191.

101. Debard, N. Development of Peyer's patches, follicle-associated epithelium and M cell: Lessons from immunodeficient and knockout mice / N. Debard, F. Sierro, J. P. Kraehenbuhl // Semin immunol. 1999. -Vol. 11.-P. 183-191.

102. Defaweux V., Dorban G., Antoine N. et al. Neuroimmune connections in jejunal and ileal Peyer's patches at various bovine ages: potential sites for prion neuroinvasion // Cell Tissue Res. 2007. - Vol. 329, N 1.-P. 35-44.

103. Dobson, B. J. Development of the thymus and Peyer's patches in the first year of life in red deer (Cervus elaphus) / B. J. Dobson, C. G. Mackintosh, J. F. Griffin // Vet immunol immunopathol. 2010. - Vol. 15, 137? № 1-2.-P. 93-98.

104. Donis-Hernandez F.R., Parkhouse R.M., Santos-Argumedo L. Ontogeny, distribution and function of CD38-expressing B lymphocytes in mice// Eur. J. Immunol.-2001.-Vol. 31, N4.-P. 1261-1267.

105. Dubois, A. Prospects for management of gastrointestinal injury associated with the acute radiation syndrome / A. Dubois, R. I. Walker // Gastroenterology. 1988. - Vol. 95, № 2. - P. 500 - 507.

106. Dunn-Walters D.K., Banerjee M., Mehr R. Effects of age on antibody affinity maturation I I Biochem. Soc. Trans. 2003. - Vol. 31, N 2.-P. 447-448.

107. Eberl, G. An essential function for the nuclear receptor RORyt in the generation of fetal lymphoid tissue inducer cells / G. Eberl, S. Marmon, M. J. Sunshine et al. // Nat immunol. 2004. - Vol. 5, № 1. - P. 64 - 73.

108. Ermak, Th. H. Phenotype and distribution of T lymphocytes in Peyer's patches of athymic mice Histochemistry and Cell Biology Springer Berlin / Th. H. Ermak, R. L. Owen // Heidelberg. 1987. - Vol. 87, № 4. - P. 321 -325.

109. Flo J., Massouh E. Age-related changes of naive and memory CD4 rat lymphocyte subsets in mucosal and systemic lymphoid organs // Dev. Comp. Immunol. 1997. - Vol. 21, N 5. - P. 443-453.

110. Foster N., Macpherson G.G. Murine cecal patch M cells transport infectious prions in vivo // J. Infect. Dis. 2010. - Vol. 202, N 12. - P. 1916-1919.

111. Fujihashi K., McGhee J.R. Mucosal immunity and tolerance in the elderly // Mech. Ageing Dev. 2004. - Vol. 125, N 12. - P. 889-898.

112. Ginaldi, L. Cell proliferation and apoptosis in the immune system in the elderly / L. Ginaldi, M. De Martines, A. D'Ostilio et al. // Immunol res.-2000.-Vol. 21, № 1.-P. 31-38.

113. Gottero, C. Ghrelin: a link between eating disorders, obesity and reproduction / C. Gottero, F. Broglio, F. Prodam et al. // Nutr neurosci. -2004. -Vol. 7. P. 255 - 270.

114. Hansson J., Bosco N., Favre L., Raymond F., Oliveira M., Metairon S., Mansourian R., Blum S., Kussmann M., Benyacoub J. Influence of gut microbiota on mouse B2 B cell ontogeny and function // Mol. Immunol. — 2011.-Vol 53.-P. 1032-1035.

115. Harari, Y. Intestinal anaphylaxis: radiationinduced suppression / Y. Harari, D. Kester, E. Travis et al. // Am j physiol. 1994. - Vol. 267. - P. 709-715.

116. Hausman, P. B. Changes in the immune response with age / P. B. Hausman, M. E. Weksler // Handbook of the Biology of Aging / Ed. by C. E. Finch, E. L. Schneider. — 2 nd ed. New York: Van Nostrand Reinhold, 1985.-P. 414-432.

117. Helm R.M., Golden C., McMahon M., Thampi P., Badger T.M., Nagarajan S. Diet regulates the development of gut-associated lymphoid tissue in neonatal piglets // Neonatology. -2007. Vol. 91, N 4. P. 248255.

118. Isaacson, P. G. Primary B-cell gastric lymphoma / P. G. Isaacson, J. Spencer, T. Finn // Hum pathol. 1986. - Vol. 17. - P. 72 - 82.

119. Jung C., Hugot J.P, Barreau F. Peyer's Patches: The Immune Sensors of the Intestine // Int. J. Inflam. 2010. - Vol. 19. - P. 358-361.

120. Kamani, N. R. Structure and development of the immune system / N. R. Kamani, S. D. Douglas // Basic and Clinical Immunology / Ed. by D. P. Stites, A. I. Terr. — 7 th ed. — East Norwalk, Conn.: Appleton and Lange, 1991.-P. 9-33.

121. Koboziev I., Karlsson F., Grisham M.B. Gut-associated lymphoid tissue, T cell trafficking, and chronic intestinal inflammation // Ann. N Y Acad. Sei. 2010. - Suppl. 1. - P. 86-93.

122. Krege J., Seth S., Hardtke S., Davalos-Misslitz A.C., Förster R. Antigen-dependent rescue of nose-associated lymphoid tissue (NALT) development independent of LTbetaR and CXCR5 signaling // Eur. J. Immunol. 2009. -Vol. 39, N 10. - P. 2765-2778.

123. Kvetnoy, I. M. Diffuse neuroendocrine system: structural and functional effects of radiation injury to APUD-cells / I. M. Kvetnoy, V. V. Yuzhakov, A. O. Molotkov et al. // Scann micr. 1996. - Vol. 10, № 1. -P. 112.

124. Kvetnoy, I. M. Diffuse neuroendocrine system: structural and functional effects of radiation injury to APUD-cells / I. M. Kvetnoy, V. V. Yuzhakov, A. O. Molotkov // Scanning micr. 1996. - Vol. 10, № 1. - P. 261 -278.

125. Lawson V.A., Furness J.B., Klemm H.M., Pontell L., Chan E., Hill A.F., Chiocchetti R. The brain to gut pathway: a possible route of prion transmission//Gut.-2010.-Vol. 59, N 12.-P. 1643-1651.

126. Levast, B. Differences in transcriptomic profile and IgA repertoire between jejunal and ileal Peyer's patches / B. Levast, M. De Monte, S. Melo et al. // Dev comp immunol. 2010. - Vol. 34, № 2. - P. 102-6.

127. Lochner M., Ohnmacht C., Presley L., Bruhns P., Si-Tahar M., Sawa S., Eberl G. Microbiota-induced tertiary lymphoid tissues aggravate inflammatory disease in the absence of RORgamma t and LTi cells // J. Exp. Med. 2011. - Vol. 208, N 1. - P. 125-134.

128. Lyu S.Y., Park W.B. Mistletoe lectin transport by M-cells. in follicle-associated epithelium (FAE) and IL-12 secretion in dendritic cells situated below FAE in vitro // Arch. Pharm. Res. 2010. - Vol. 33, N 9. -P. 1433-1441.

129. Machado J.G., Hyland K.A., Dvorak C.M., Murtaugh M.P. Gene expression profiling of jejunal Peyer's patches in juvenile and adult pigs // Mamm. Genome.-2005.-Vol. 16, N 8.-P. 599-612.

130. Madden, K. S. Alteration in Sympathet ic NA-erg ic Innervation in Lymphoid Organs with Age / K. S. Madden, S. Thyagarajan, D. L. Feiten // Ann n y acad sci. —1994. Vol. 840. - P. 262-268.

131. Mason, K. A. Comparison of the gastrointestinal syndrome / K. A. Mason, H. R. Withers, W. H. McBride et al. // Radiat res. 1988. - Vol. 91, № l.-P. 242-249.

132. Mason, K.A. Comparison of the gastrointestinal syndrome after totalbody or totalabdominal irradiation / K. A. Mason, H. R. Withers, W. H. McBride et al. // Radiat res. 1989. - Vol. 117, № 3. - P. 480 - 488.

133. Massari, L. P. Epidermal malignant tumors: pathogenesis, influence of UV light and apoptosis / L. P. Massari, M. Kastelan, F. Gruber // Coll antropol. 2007. - Vol. 31, suppl. 1. - P. 83 - 5.

134. McFarland A.P., Savan R., Wagage S., Addison A., Ramakrishnan K., Karwan M., Duong T., Young H.A. Localized Delivery of Interferon-P by Lactobacillus Exacerbates Experimental Colitis // PLoS One. — 2011. -Vol. 18, Suppl. 6.-P. 1562-1568.

135. Norrby, R. Antibiotics in the elderly / R. Norrby // Aging Process: Therapeutic Implications / Ed. by R. N. Butler, A. G. Beam. New York: Raven Press, 1984. - P. 229 - 245.

136. Ogra, P. L. Vaccination strategies for mucosal immune responses / P. L. Ogra, H. Faden, R. C. Welliver // Clin microbial rev. 2001. - Vol. 14. -P. 430-445.

137. Oliveira G.G., Holton J., Lydyard P.M. Long-term treatment of NZB mice with anti-CD4 results in wasting disease, lymphoid atrophy and chronic diarrhea// Gut Microbes. -2010. Vol. 1, N 5. - P. 345-355.

138. Ouyang, Q. Reduced IFN-y production in elderly people following in vitro stimulation with influenza vaccine and endotoxin / Q. Ouyang, G. Cicek, R. G. J. Westendorp et al. // Mech ageing dev. 2000. - Vol. 121. -P. 131 - 137.

139. Owen, J. J. T. Embryology o the lymphoid system / J. J. T. Owen, E. J. Jenkinson // Progr allergy. 1981. - Vol. 29. - P. 1 - 27.

140. Owen, R. L. Epithelial cell specialization within human Peyer's patches: an ultrastructural study of intestinal lymphoid follicles / R. L. Owen, A. L. Jones // Gastroenterology. 1974. - Vol. 66. - P. 189 - 203.

141. Owens, R. J. Human phosphodiesterase 4A: characterization of full-length and truncated enzymes expressed in COS cells / R. J. Owens, C. Catterall, D. Batty et al. // Biochem j. 1998. - Vol. 326. - P. 53-60.

142. Pawelec, G. T-cells and aging / G. Pawelec, R. B. Effros, C. Caruso et al. // Front biosci. 1999. - № 4. - P. d216 - d269.

143. Pearse, A. G. E. Neural crest origin of the endocrine polypeptide (APUD) cells of the gastrointestinal tract and pancreas / A. G. E. Pearse, J. M. Polak // Gut. 1971. - Vol. 12. - P. 783 - 788.

144. Pearse, A. G. E. The diffuse neuroendocrine system: peptides, amines, placodes and the APUD theory / A. G. E. Pearse // Progr brain res. -1986.-Vol. 68.-P. 25-31.

145. Phair, P. J. Host defence in the aged. In: Infections in the Elderly / P. J. Phair; ed. by R. A. Gleckman, N. M. Gantz. Boston: Little Brown, 1983.-P. 114-135.

146. Ping X., Li Y., Li J. Antigen sampling on the Peyer's patches in a murine small bowel transplantation model // Transplant. Proc. 2010. — Vol. 42, N 9. - P. 3803-3808.

147. Polak, J. M. Immunocytochemistry of regulatory peptides / J. M. Polak, S. R. Bloom // Immunocytochemistry: Modern Methods and Application / Ed. by J. M. Polak, S. Van Noorden. Bristol, 1986. - P. 328 - 348.

148. Pospischil, A. Struktur und Funktion von Peyerschen Platten im Darm verschiedener Tierarten / A. Pospischil // Schweiz arch tierheilk. — 1989. -Vol. 131.-P. 595-603.

149. Press C.M., Heggebo R., Espenes A. Envolvement of gut-associated lymphoid tissue of ruminants in the spread of transmissible spongiform encephalopathies // Adv. Drug. Deliv. Rev. 2004. - Vol. 56, N 6. - P. 885-899.

150. Raikhlin, N. T. The APUD system (diffuse endocrine system) in normal and pathological states / N. T. Raikhlin, I. M. Kvetnoy // Sov sci rev f physiol gen biol (USA). 1994. - Vol. 8, pt. 4. - P. 1 - 44.

151. Rogerson B.J., Harris D.P., Swain S.L., Burgess D.O. Germinal center B cells in Peyer's patches of aged mice exhibit a normal activation phenotype and highly mutated IgM genes // Mech. Ageing Dev. — 2003. -Vol. 124, N2.-P. 155-165.

152. Romero-Trevejo, J. L. Immunohistochemical study of macrophage and cytokine dynamics in the gut of scrapie-infected mice / J. L. Romero-Trevejo, J. C. Gomez.Villamandos, M. Pedrera et al. // Histol histopathol. 2010. - Vol. 25, № 8. - P. 1025-38.

153. Rowe, J. W. Physiologic changes with age and their clinical relevance / J. W. Rowe // Aging Process: Therapeutic Implications / Ed. by R. N. Butler, A. G. Beam. New York: Raven Press, 1984. - P. 41 - 50.

154. Saito, H. Generation of intestinal T cells from progenitors residing in gut cryptopatches / H. Saito, Y. Kanamori, T. Takemori et al. // Science. -1998. Vol. 280. - P. 275-278.

155. Schmucker D.L., Owen R.L., Outenreath R., Thoreux K. Basis for the age-related decline in intestinal mucosal immunity // Clin. Dev. Immunol. 2003. - Vol. 10, N 2-4. - P. 167-172.

156. Schmucker D.L., Thoreux K., Owen R.L. Aging impairs intestinal immunity // Mech. Ageing Dev. 2001. - Vol. 122, N 13. - P. 13971411.

157. Scholzen, T. Division of Molecular Immunology / T. Scholzen, J. Gerdes // J cell physiol. 2000. - Vol. 182. - P. 311 - 322.

158. Schuppler M., Loessner M.J. The Opportunistic Pathogen Listeria monocytogenes: Pathogenicity and Interaction with the Mucosal Immune System //Int. J. Inflam.- 2010. -Vol. 14.- P. 1875-1881.

159. Schwartz, J. L. Selective elimination of human lymphoid cells with unstable chromosome aberrations by p53-dependent apoptosis / J. L. Schwartz, R. Jordan // Carcinogenesis. 1997. - Vol. 18, № 1. - P. 201 -5.

160. Sedgwick, D. M. Dose-response studies of depletion and repopulation of rat intestinal mucosal mast cells after irradiation / D. M. Sedgwick, A. Ferguson // Int j radiat biol. 1994. - Vol. 65, № 4. - P. 483 - 495.

161. Smith, J. R. C. The passage of ferritin into jejunal epithelial cells / J. R. C. Smith, J. R. Casley-Smith // Experentia. 1980. - Vol. 23 - P. 370 -37 1.

162. Smith, R. G. Molecular endocrinology and physiology of the aging central nervous system / R. G. Smith, L. Betancourt, Y. Sun // Endocr rev. 2005. - Vol. 26. - P. 203-250.

163. Solarino, B. Postmortem morphology and viability of human Peyer's patches in distal ileum: a technical note / B. Solarino, G. Di Vella, T. Magrone et al. // Immunopharmacol immunotoxicol. 2009. - Vol. 31, №4.-P. 563-9.

164. Solomon, G. F. Psychoneuroimmunologic aspects of aging / G. F. Solomon, D. Benton /7 Handoook of Human Stress and Immunity / Ed. by R. Glaser, J. K. Kiekolt-Glaser. — San Diego, Calif.: Academic Press, 1994.-P. 341 -363.

165. Strober W. Adherent-invasive E. coli in Crohn disease: bacterial "agent provocateur" // J. Clin. Invest. 2011. - Vol. 121, N 3. - P. 841844.

166. Sun, J. Association of Lactobacillus acidophilus with mice Peyer's patches / J. Sun, T. T. Zhou, G. W. Le et al. // Nutrition. 2010. - Vol. 26, № 10.-P. 1008-13.

167. Suzuki K., Kawamoto S., Maruya M., Fagarasan S. GALT: organization and dynamics leading to IgA synthesis // Adv. Immunol. —2010.-Vol. 107.-P. 153-185.

168. Tachibana M., Tenno M., Tezuka C., Sugiyama M., Yoshida H., Taniuchi I. Runxl/Cbf.32 complexes are required for lymphoid tissue inducer cell differentiation at two developmental stages // J. Immunol.2011.-Vol. 186, N3. — P. 1450-1457.

169. Taganna J., de Boer A.R., Wuhrer M., Bouckaert J. Glycosylation changes as important factors for the susceptibility to urinary tract infection // Biochem. Soc. Trans. 2011. - Vol. 39, N 1. - P. 349-354.

170. Terry, N. H. The influence of bone marrow depletion on intestinal radiation damage / N. H. Terry, E. L. Travis // Int j radiat oncol boil phys. 1989.-Vol. 17, №3.-P. 569-573.

171. Tezuka H., Abe Y., Asano J., Sato T., Liu J., Iwata M., Ohteki T. Prominent Role for P!asmacytoid Dendritic Cells in Mucosal T Cell-Independent IgA Induction // Immunity. 2011. - Vol. 34, N 2. - P. 247257.

172. Thrasher, J. D. The duodenal progenitor population. II. Age related changes in size and distribution / J. D. Thrasher, R C. Greulich // J exp zool. 1965. - Vol. 159, № 3. - P. 385 - 96.

173. Tsai, Y. T. Effect of the administration of Lactobacillus paracasei subsp. paracasei NTU 101 on Peyer's patch-mediated mucosal immunity / Y. T. Tsai, P. C. Cheng, J. W. Liao et al. // Int immunopharmacol. — 2010. — Vol. 10, №7.-P. 791-798.

174. Tsaprouni L.G., Ito K., Powell J.J., Adcock I.M., Punchard N. Differential patterns of histone acetylation in inflammatory bowel diseases // J. Inflamm. (Lond). 2011. - Vol. 8, N 1. - P. 1-17.

175. Wang X., Ohnishi T. p53 accumulation in various organs of rats after whole-body exposure to low-dose X-ray irradiation / X. Wang, H. Matsumoto, K. Okaichi // Anticancer res. 1996. - Vol. 16, № 4A. - P. 1671 -1674.

176. Windhorst D. B. Chediak-Higashi syndrome: Hereditary gigantism of cytoplasmic organelles / D. B. Windhorst, A. S. Xelickson, R. A. Good // Science. 1966. - Vol. 7. - P. 81-83.

177. Zhou Y.J., Gao J., Yang H.M., Zhu J.X., Chen T.X., He Z.J. Morphology and ontogeny of dendritic cells in rats at different development periods // World J. Gastroenterol. 2009. — Vol. 15, N 10. — P. 1246-1253.