Возможности предоперационной таргетной терапии у больных диссеминированным раком почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Юрмазов, Захар Александрович

• Юрмазов, Захар Александрович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Юрмазов, Захар Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Таргетная терапия диссеминированного почечно-клеточного рака

1.2. Циторедуктивная нефрэктомия

1.3. Предоперационная таргетная терапия

1.4. Клинико-лабораторные и молекулярные факторы прогноза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Спектр и частота нежелательных побочных явлений, связанных с проведением ПТТ у пациентов с мПКР

3.2 Качество жизни пациентов мПКР, связанное с проведением ПТТ

3.3 Эффективность ПТТ у пациентов с мПКР

3.4. Объем хирургического вмешательства и течение раннего

послеоперационного периода

3.5 Отдаленные результаты комбинированного лечения

3.6 Взаимосвязь молекулярных параметров с эффективностью предоперационной таргетной терапии у больных мПКР

3.7 Создание модели прогнозирования эффективности предоперационной таргетной терапии у пациентов диссеминированным раком почки

3.8 Создание модели прогнозирования эффективности типа таргетной

терапии у пациентов метастатическим раком почки

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВБП - выживаемость без прогрессирования

ИГХ - иммуногистохимический анализ

ИЛ-2 - интерлейкин-2

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН-а - интерферон-а

КА - кальпаины

КЖ - качество жизни

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

мПКР - метастатический почечно-клеточный рак

ОВ - общая выживаемость

ОЭ - объективный эффект

ПА - протеасомная активность

ПКР - почечно-клеточный рак

ПР - полная регрессия

ПТТ - предоперационная таргетная терапия

РНЭ - радикальная нефрэктомия

РП - рак почки

ТКИ - тирозинкиназный ингибитор

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЧР - частичная регрессия

ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group

(Восточная кооперированная онкологическая группа) EGFR - epidermal growth factor receptor

(рецептор эпидермального фактора роста) FACT-G - Functional Assessment of Cancer Therapy — General

(Функциональная оценка онкологической терапии - общая) FGFR - fibroblast growth factor receptors

(рецептор фактора роста фибробластов)

FKSI-15 - Functional Assessment of Cancer Therapy - Kidney Symptom Index 15 (Функциональная оценка онкологической терапии - индекс симптомов заболевания почек, 15 вопросов) HIF - hypoxia inducible transcription factor (фактор, индуцируемый гипоксией) MSKCC - Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

(Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга) mTOR - mammalian target of rapamycin

(мишень рапамицина у млекопитающих) NF-kB - Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells

(ядерный транскрипционный фактор «каппа-би») PD-1 - programmed cell death receptor -1

(рецептор программируемой смерти-1) PD-L1 - programmed cell death ligand-1

(лиганд рецептора программируемой смерти-1) PDGF - platelet-derived growth factor (фактор роста тромбоцитов) PI3K - ферменты фосфоинозитид-3-киназа RECIST - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (критерии оценки ответа солидных опухолей) VEGF - vascular endothelial growth factor (фактор роста эндотелия сосудов) VEGFR - vascular endothelial growth factor receptor

(рецептор фактора роста эндотелия сосудов) VHL - von Hippel-Lindau (синдром Хиппеля-Линдау)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности предоперационной таргетной терапии у больных диссеминированным раком почки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Рак почки является одним из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний. Ежегодно в мире выявляется более 230 тыс. случаев данной патологии, а смертность составляет порядка 100 тыс. человек [92]. За последние 20 лет стандартизированные показатели заболеваемости раком почки в России увеличились с 5.8 до 13.1 случаев на 100 тыс. у мужчин и с 3,0 до 7,4 на 100 тыс. у женщин, что в 2014 г. в среднем составило 9,7 на 100.000 населения. В России в 2014 г. зарегистрировано 22234 первичных больных почечно-клеточным раком (ПКР), при этом показатель смертности достиг 3,36 на 100 тыс. населения, а абсолютное количество умерших составило 8430 человек. В структуре онкологической заболеваемости РФ данное заболевание занимает 7 место у мужчин и 10 - у женщин [9]. Особо стоит отметить, что у половины пациентов рак почки уже имеет или в ранние сроки приобретает метастатический характер [12].

До недавнего времени единственным вариантом медикаментозного лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР) являлись всевозможные варианты иммунотерапевтического воздействия с включением интерферона-альфа (ИНФ-а) и/или интерлейкина-2 (ИЛ-2), демонстрирующие низкую терапевтическую эффективность [29, 69, 96]. Различные способы улучшить результаты лечения за счет комбинации обоих цитокинов (ИЛ-2+ИНФ-а), а также их сочетания с гормоно- или химиотерапией не привели к существенному повышению эффективности иммунотерапии и улучшению показателей выживаемости больных. Частота объективных ответов оставалась невысокой — не более 17%, а медиана продолжительности жизни и 5-летняя выживаемость не превышали 13 месяцев и 6%, соответственно [25, 76].

Почечно-клеточный рак, как и большинство других опухолей, является разнородным заболеванием, представленным четырьмя основными гистологическими вариантами: светлоклеточный, хромофобный,

папиллярный (I и II типа) и рак из собирательных трубочек [44, 66]. Светлоклеточный рак является наиболее распространенным морфологическим вариантом, на его долю приходится до 85% всех случаев ПКР [12, 93]. По мере развития представления о молекулярных нарушениях при светлоклеточном ПКР в клиническую практику вошли новые таргетные препараты, направленные на подавление каскадов патологически активированных клеточных сигнальных путей [62, 82]. При светлоклеточном варианте рака почки основными мишенями для таргетного воздействия являются: факторы роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), рецепторы к данным факторам (VEGFR, БОБЯ, РВОБЯ), рецептор программируемой смерти (РВ-1) и сигнальный белок mTOR, который является центральным звеном внутриклеточной сигнальной цепи PI3K-AKT-mTOR, регулирующей процессы клеточного роста, внутриклеточного метаболизма, пролиферации и ангиогенеза [42, 56, 87, 100, 105].

В настоящее время в клинической практике, помимо иммунотерапевтических агентов (ИЛ-2, ИНФ-а), используются 9 таргетных препаратов, которые по механизму действия можно разделить на 5 основных групп [14, 71, 72, 93]:

- анти-VEGF моноклональные антитела: бевацизумаб (в комбинации с ИНФ-а);

- ингибиторы VEGFR: акситиниб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб;

- ингибитор VEGFR и FGFR: ленватиниб (в комбинации с эверолимусом)

- ингибиторы mTOR: темсиролимус и эверолимус.

- моноклональные антитела, блокирующие рецепторы программируемой смерти-1 (РБ-1): ниволумаб

Применение таргетных, патогенетически обоснованных терапевтических подходов позволило значительно улучшить результаты лечения больных метастатическими формами ПКР. В среднем, время до прогрессирования

выросло с 7 до 12 месяцев, а медиана общей выживаемости пациентов мПКР -с 11 до 23 месяцев [3]. В связи с этим, целевая терапия практически вытеснила из клинической практики иммунотерапию, оставив возможность использования ИНФ-а и ИЛ-2 лишь у ограниченной группы больных диссеменированным раком почки с мелкими легочными метастазами при отсутствии у них симптомов заболевания [15, 77].

Несмотря на успехи таргетной терапии в лечении мПКР, частота достижения объективных ответов на фоне ее применения не превышает 4055% [10, 12, 14, 77]. К сожалению, в настоящее время отсутствуют определенные клинические и молекулярно-генетические предикторы, которые позволили бы достоверно прогнозировать эффективность того или иного таргетного агента при мПКР. Идентификация надежных маркеров, прогнозирующих чувствительность к определённому варианту таргетной терапии, позволила бы оптимизировать использование дорогостоящего лечения. [3, 13, 35]

Доказано, что мутация или инактивация супрессорного гена VHL, ответственного за контроль синтеза опухолевыми клетками ряда проангиогенных и ростовых факторов, таких как HIF, VEGF, PDGF, IGF, занимает важное место в развитии светлоклеточного ПКР [24, 81]. На сегодняшний момент в клинических исследованиях не было обнаружено взаимосвязи между генетическими и/или эпигенетическими поломками этого гена и эффективностью таргетной терапии [87]. В современной литературе представлены противоречивые данные немногочисленных ретроспективных исследований, в которых проводилась оценка взаимосвязи между клиническими параметрами и уровнями экспрессии молекулярных маркеров (VEGF/VEGFR, различных звеньев сигнального пути PI3K-AKT-mTOR-S6/EBP1), а также анализа прогностической роли данных маркеров у пациентов с метастатическим раком почки [79].

Несмотря на множество выявленных молекулярных нарушений в ткани опухоли почки, ни одно из них в настоящий момент не рассматривается в

качестве надежного предиктора эффективности различных вариантов целевой терапии у пациентов с метастатическим процессом, а существующие, широко используемые в клинической практике, шкалы MSKCC (Motzer R.J. еt al., 2004) и IDMC (Heng D.Y. еt al., 2009), включающие в себя только клинико-лабораторные параметры, в большей степени позволяют ответить на вопрос, касающийся вероятного исхода заболевания [3, 52, 76].

В последние годы активно обсуждается вопрос о возможности и целесообразности назначения таргетной терапии в неоадъювантном режиме [2, 4, 59]. Такой подход не случаен и обусловлен, прежде всего, тем, что помимо своевременного назначения метода лечения с доказанной эффективностью, позволяет за достаточно небольшой временной промежуток определить чувствительность опухоли к проводимой терапии. Следует отметить, что все исследования, посвященные данной проблеме, исключительно пилотные и практически единичные [85, 86, 98]. До сих пор в мировой литературе не определена эффективность предоперационного режима, нет четких схем и рекомендаций по проведению данного вида терапии у пациентов с мПКР [31, 59, 63, 108].

С представленных позиций изучение эффективности и токсичности предоперационной таргетной терапии у пациентов с мПКР, а так же, отдаленных результатов комбинированного лечения с использованием ПТТ является важной задачей клинической онкологии. Проведенный в настоящем исследовании анализ уровня молекулярных маркеров в опухолевой ткани на этапах лечения и корреляция его изменений с эффективностью определенного вида таргетной терапии позволит оптимизировать назначение таргетных препаратов больным мПКР, что, в свою очередь, является своевременным и весьма актуальным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить эффективность предоперационной таргетной терапии у больных диссеминированным почечно-клеточным раком и определить предиктивную значимость ряда молекулярных маркеров.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить непосредственную эффективность таргетной терапии при использовании пазопаниба и эверолимуса у больных диссеминированным почечно-клеточным раком в предоперационном режиме.

2. Провести анализ спектра, частоты и выраженности побочных явлений, связанных с приемом указанных препаратов, а также качества жизни пациентов мПКР на фоне проведения ПТТ.

3. Проанализировать объем выполненных хирургических вмешательств, частоту осложнений и отдаленные результаты лечения у пациентов мПКР после проведения предоперационной таргетной терапии.

4. Изучить экспрессию молекулярных факторов (№-кВ р50, №-кВ р65, МБ-1а, VEGF, VEGFR2, p-mTOR), а также активность протеасом и кальпаинов у больных диссеминированным раком почки до и после проведения предоперационной таргетной терапии и сопоставить полученные данные с эффективностью проводимого лечения.

5. Определить предиктивную значимость изучаемых молекулярных факторов при проведении предоперационной таргетной терапии у больных диссеминированным раком почки.

6. Разработать математические модели, позволяющие прогнозировать ожидаемую эффективность предоперационной таргетной терапии и осуществлять выбор препарата.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показано, что проведение предоперационной таргетной терапии у пациентов с мПКР как пазопанибом, так и эверолимусом, позволяет добиться высокой частоты клинического ответа - 83,3% и 80%,

соответственно. При этом регистрируется низкая частота и выраженность побочных явлений, связанных с приемом таргетных препаратов.

Показано, что проведение ПТТ не оказывает отрицательного влияния на качество жизни больных с мПКР, а у пациентов с наличием костных метастазов достоверно улучшает данный показатель как по шкале БКБ1-15, так и по опроснику БЛСТ-О (р<0,05).

Отмечено, что предоперационная таргетная терапия позволяет на 11,7% увеличить количество органосохранных операций за счет уменьшения размеров первичной опухоли.

Впервые оценена роль таких молекулярных маркеров, как уровень кВ р50, МБ-кВ р65, НШ-1а, УЕОБ, УЕОБЯ2, р-шГОК и активность протеаз в прогнозировании эффективности предоперационной таргетной терапии. Показано, что клинический ответ на лечение пазопанибом у больных мПКР наблюдается при исходно высоких уровнях транскрипционных факторов кВ р50, МБ-кВ р65, НШ-1а, ростового фактора VEGF, а также при повышенной активности протеасом в опухоли до лечения. Эффективность применения этого препарата сопряжена со значимым снижением уровня ядерного фактора МБ-кБ р50 и НШ-1а, уменьшением содержания ростового фактора УЕОБ и протеинкиназы р-шТОЯ после проведения ПТТ. У больных, достигших частичной регрессии или стабилизации опухолевого процесса, отмечался достоверный рост активности кальпаинов по сравнению с показателями до лечения.

Впервые отмечено, что эффективность таргетной терапии эверолимусом у больных диссеминированным раком почки ассоциируется с исходно высокими уровнями транскрипционного фактора НШ-1а, ростового фактора УЕОБ, его рецептора УЕОБЯ2 в опухолевой ткани. Обратная зависимость отмечена для протеинкиназы р-шТОЯ. Изначально низкая экспрессия данного маркера коррелирует с высокой эффективностью лечения. Клинический ответ на проведение предоперационной таргетной терапии

эверолимусом сопряжен со снижением активности протеасом и ростом активности кальпаинов по сравнению с исходными значениями.

Впервые с помощью дискриминантного анализа разработаны высокоинформативные модели, позволяющие прогнозировать ожидаемую эффективность таргетной терапии в предоперационном режиме (чувствительность - 97,5%, специфичность - 91,7%, диагностическая точность - 92,8%) и с высокой долей вероятности осуществлять выбор в пользу назначения либо пазопаниба, либо эверолимуса (чувствительность -77,4%, специфичность - 96,4%, диагностическая точность - 90,1%).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Высокая частота клинического ответа опухоли на проведение предоперационной таргетной терапии позволяет увеличить время до прогрессирования заболевания и повысить показатели 2-летней общей выживаемости у больных мПКР.

Уменьшение размеров первичной опухоли на фоне проведения таргетной терапии способствует увеличению количества органосохраняющих операций.

Определены дополнительные информативные молекулярные маркеры в ткани опухоли, такие как уровни транскрипционных фактора МБ-кВ р50, кВ р65, ЯШ-1а, ростового фактора УЕОБ, его рецептора УЕОБК2, протеинкиназы р-тТОЯ, а также - протеасомная и кальпаиновая активность, которые могут использоваться в качестве предсказательных критериев при проведении предоперационной таргетной терапии у больных мПКР.

Высокая информативность представленных дискриминантных моделей для определения ожидаемой эффективности предоперационной таргетной терапии и выбора препарата позволяет рекомендовать их для более широкого применения при лечении пациентов с мПКР.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Проведение предоперационной таргетной терапии пазопанибом и эверолимусом у больных мПКР характеризуется высокой частотой достижения клинического ответа и удовлетворительной переносимостью. Ее использование создает более благоприятные условия для выполнения хирургического этапа лечения, позволяет увеличить количество органосохраняющих операций.

2. Уровни экспрессии ядерных факторов NF-kB р50, NF-kB р65, HIF-1a, ростового фактора VEGF, его рецептора VEGFR2, протеинкиназы p-mTOR, протеасомная и кальпаиновая активность в опухолевой ткани, а также их динамика в процессе проведения предоперационной таргетной терапии могут рассматриваться в качестве дополнительных информативных предсказательных критериев у больных мПКР.

3. Разработанные дискриминантные модели с высокой диагностической точностью позволяют прогнозировать ожидаемую эффективность предоперационной таргетной терапии у больных мПКР, а также осуществлять выбор препарата (пазопаниба или эверолимуса).

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской конференции с международным участием «Научно-практические аспекты модернизации онкологической службы регионального уровня» (г. Красноярск, май 2012 г.); на заседании Томского областного общества онкологов (г. Томск, апрель 2013 г.); на конференции, посвященной 25-летию онкоурологической службы Омской области (г. Омск, декабрь 2013 г.); на Российской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы современной онкологии» (г. Барнаул, июнь 2014 г.); на IX научных чтениях, посвященных 100-летию со дня рождения академика РАМН Е.Н. Мешалкина (г. Новосибирск, июнь 2016 г.); на конференции Российского общества онкоурологов в Сибирском федеральном округе (г.

Омск, декабрь 2016 г.); на II съезде работников онкологической службы Томской области (г. Томск, декабрь 2016 г.).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на этапах отбора пациентов, вошедших в исследование, проведения больным курсов предоперационной таргетной терапии, хирургического вмешательства, оценке результатов исследования, их обработке, интерпретации, а также подготовке научных публикаций.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК. Получен 1 патент.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 10 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, который включает 109 источников, из них 18 отечественных и 91 иностранный.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Таргетная терапия метастатического почечно-клеточного рака

Рак почки является одним из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний. Ежегодно в мире регистрируется более 230 тыс. новых случаев данной патологии. Около 35% пациентов на момент первичной диагностики уже имеют диссеминированные или неоперабельные местно-распространенные формы заболевания [93]. У половины больных после радикального хирургического лечения по поводу локализованных форм почечно-клеточного рака в дальнейшем развиваются метастазы. Таким образом, более 50 % пациентов ПКР исходно необходима или в процессе развития заболевания потребуется системная терапия [9, 12, 93].

Возможность возникновения спонтанных регрессий и длительных стабилизаций, не связанных с терапией основного заболевания, предопределила развитие иммунотерапии в качестве лечебного подхода у пациентов диссеминированным ПКР [30]. На протяжении последних двадцати пяти лет иммунотерапевтические схемы с использованием интерферона-альфа или интерлейкина-2, оставались единственными терапевтическими опциями для больных мПКР. Эффективность иммунотерапии у больных мПКР не превышала 15%, медиана времени до прогрессирования составляла 6-7 месяцев, а средняя продолжительность жизни - не более 1 года [30, 69, 96].

За последние 15 лет кардинально изменилось понимание биологических механизмов, лежащих в основе развития рака почки. Представления о молекулярно-генетических нарушениях у больных с синдромом Von Hippel-Lindau (VHL) - одной из наследственных форм светлоклеточного ПКР, который развивается вследствие мутации или инактивации одноименного гена VHL, позволили сделать вывод, что сбой активности данного гена и, зависимых от него, внутриклеточных сигнальных путей, имеет важное значение и при спорадических формах ПКР [24, 81]. Исходя из полученных

знаний, были выделены потенциальные цели для таргетной терапии -сигнальный белок mTOR, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), рецепторы к ростовым факторам (VGFR, EGFR, PDGFR, FGFR) и рецептор программируемой смерти (PD-1) [41, 56, 87, 100, 105]. Успешное применение препаратов, нацеленных в отношении этих мишеней, подтвердило правомочность этих утверждений и позволило улучшить результаты лечения пациентов мПКР, увеличив частоту достижения объективных ответов с 15% до 43%, а медиану времени до прогрессирования с 5 до 13 месяцев [62, 82]. Несмотря на существенное улучшение показатели общей выживаемости, средняя продолжительность жизни в общей популяции пациентов, как правило, остается низкой и не превышает 25 месяцев [3, 10].

В настоящее время в клинической практике, помимо иммунотерапевтических агентов (ИЛ-2, ИНФ-а), используются 9 таргетных препаратов, которые по механизму действия можно разделить на 5 основных групп [14, 71, 72, 93]:

- анти-VEGF моноклональные антитела: бевацизумаб (в комбинации с ИНФ-а);

- ингибиторы VEGFR: акситиниб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб;

-ингибитор VEGFR и FGFR: ленватиниб (в комбинации с эверолимусом)

- ингибиторы mTOR: темсиролимус и эверолимус.

- моноклональные антитела, блокирующие рецепторы программируемой смерти-1 (PD-1): ниволумаб

Эффективность и токсичность вышеуказанных таргетных агентов были изучены в рамках клинических исследований на когорте больных со светлоклеточным вариантом мПКР в различных прогностических группах по шкале MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) [14, 37, 56, 73, 77].

1.1.1 Моноклональные антитела к VEGF

Неоангиогенез представляет собой сложный процесс образования новой сосудистой сети, который включает в себя миграцию, активацию и пролиферацию эндотелиальных клеток, нарушение целостности сосудистой базальной мембраны, образование экстрацеллюлярного матрикса, миграцию перицитов и формирование связей с уже существующими сосудами. Ангиогенез представляет собой одно из главных условий опухолевой прогрессии, а терапевтические подходы, нацеленные на его блокировку, рассматриваются в качестве основных лекарственных возможностей при диссеменированном раке почки. Неоангиогенез в нормальных или патологических условиях регулируется огромным числом ангиогенных и антиангиогенных факторов. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), накапливающийся в опухолевых клетках в большом количестве, является одним из основных факторов, стимулирующих ангиогенез. Семейство VEGF представлено рядом факторов (А,С,Э), которые в свою очередь имеют афинность к тому или иному типу рецепторов (VEGFR1-3). Фактор роста эндотелия сосудов, воздействуя на соответствующие рецепторы, способствует активации в сосудистом русле циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток, замедлению апоптоза, активации и последующему делению с формированием внутриопухолевой сосудистой сети [5, 62].

Бевацизумаб (Авастин) - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело - обладает способностью с высокой специфичностью связываться со всеми формами VEGF (Л, С, Э) [87].

В мультицентровом регистрационном исследовании III фазы AVOREN сравнивалась комбинация бевацизумаба и ИФН-а с монотерапией ИФН-а в качестве 1-й линии лечения у 649 больных мПКР с благоприятным или промежуточным прогнозом по MSKCC. Комбинации бевацизумаба и ИФН-а позволила увеличить частоту объективных эффектов с 9% до 32%, а время до прогрессирования с 5,5 до 10,3 месяцев (р<0,0001). Средняя

продолжительность жизни у больных, получавших комбинацию препаратов, также была несколько выше, но различия в показателях (23 vs 21 месяца) не достигли статистической значимости. Отсутствие значимых различий по результатам общей выживаемости между группами объясняется тем, что более 60% больных, получавших ИНФ-а в монорежиме, перешли на другие варианты таргетной терапии при выявлении у них прогрессирования заболевания. Основными видами нежелательных побочных явлений 3-4 степени, связанными с использованием комбинации препаратов были: слабость (36%) и анорексия (15%), белок в моче (14%) и артериальная гипертензия (12%) [36, 89].

B.I. Rini и соавторы в 2008 г. опубликовали результаты схожего по дизайну исследования III фазы CALGB 90206 (Cancer and Leukemia Group B). В исследовании принимали участие 732 пациента с мПКР. По результатам также было отмечено увеличение времени до прогрессирования и более высокая частота объективных ответов в группе больных, получавших комбинацию бевацизумаба с ИФН-а [92].

На сегодняшний день комбинация бевацизумаб с ИФН-а включена в стандарты первой линии терапии у пациентов мПКР с хорошим и промежуточным прогнозом по MSKCC.

1.1.2 Тирозинкиназные ингибиторы (ТКИ)

VEGFR рецепторы представляют собой чрезмембранные белки с похожей структурой: их наружная рецепторная часть состоит из иммуноглобулин-подобных субъединиц, а внутриклеточная область представлена тирозинкиназным доменом. Тирозинкиназные ингибиторы, проникают внутрь клетки и конкурируют с АТФ за АТФ-связывающие внутриклеточные домены соответствующих тирозинкиназных рецепторов, тем самым, блокируя фосфорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных белков, предотвращая дальнейшую передачу сигнала к ядру клетки. Основными мишенями для мультикиназных ингибиторов при мПКР являются рецепторы семейства VEGFR, FGFR и PDGFR [27, 95, 100].

Сорафениб (Нексавар) - тирозинкиназный ингибитор, обладающий возможностью блокировать ангиогенез, воздействуя в большей степени на УЕОБК1-3, БОБЯ и PDGFRp. В дополнении к этому он подавляет активность серинтреониновой ЯАР-киназы, и звенья с-КГГ-зависимого пути [58, 61].

В международном рандомизированном исследовании III фазы, сравнивающем сорафениб (п=451) и плацебо (п=452) во второй линии терапии мПКР после предшествующей иммунотерапии, было показано увеличение медианы времени до прогрессирования по сравнению с плацебо -5,6 и 2,9 месяцев, соответственно (р<0,01). Основными токсическими реакциями (Г-ГУст.), ассоциированными с приемом препарата, являлись диарея (43%), кожная сыпь (41%), ладонно-подошвенный синдром (32%) и артериальная гипертензия (18%) [38].

Сунитиниб (Сутент) - мультикиназный пероральный ингибитор, подавляющий передачу сигнала от рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОБЯ1-3), тромбоцитарного фактора роста, (PDGFRа,P), тирозинкиназы с-КГТ, рецептора фактора некроза опухоли и БЫБ-подобной тирозинкиназы (Fit3) [90].

В 2009 году были опубликованы результаты мультицентрового исследования III фазы, сравнивающего эффективность сунитиниба с ИФН-а у 750 ранее не леченых пациентов с мПКР. Объективный ответ оказался достоверно выше в группе больных, получавших сунитиниб (38,7%), чем в группе пациентов, принимавших ИФН (8,2%) (р<0,001). У них зафиксирована более продолжительная медиана времени до прогрессирования (11,4 месяца) по сравнению с группой пациентов, получавших ИФН-а (4,8 месяца) (р<0,001). Кроме этого, финальный анализ показал, что медиана общей выживаемости в группе пациентов, принимавших сунитиниб, составила 26,4 по сравнению с 21,8 месяцами для группы больных, получавших ИФН-а (р=0,051) [73, 82].

Пазопаниб (Вотриент) - таблетированный селективный тирозинкиназный ингибитор, воздействующий на VEGFR-1-3, ЕОЕЯ1,3, PDGFRa,p и С-К1Т.

В регистрационном исследовании III фазы была изучена эффективность пазопаниба у пациентов с мПКР, не получавших ранее лечение или при прогрессировании на фоне иммунотерапии. Критерием включения пациентов в исследование было наличие светлоклеточного варианта мПКР, а также благоприятный или промежуточный прогноз по шкале МБКСС. По условиям протокола пациенты получали либо пазопаниб 800 мг в сутки (п=290), либо плацебо (п=145). Пазопаниб достоверно увеличивал время до прогрессирования по сравнению с плацебо как среди всей когорты пациентов (медиана 9,2 против 4,2 месяцев), так и среди больных, не получавших ранее терапии (медиана 11,1 против 2,8 месяцев, р<0,0001) или получавших цитокины (медиана 7,4 против 4,2 месяцев, р<0,001). Частота достижения объективных ответов в группе больных, получавших пазопаниб, превысила 30% и не зависела от ранее проводимой терапии [101].

До недавнего времени ни в одном из ранее представленных клинических исследований не проводилось прямого сравнения таргетных препаратов между собой. Как правило, их сравнивали либо с ИНФ-а, либо с плацебо. Исследование COMPARZ в 2012 году стало первым, в котором два таргетных препарата - пазопаниб и сунитиниб, сравнивались напрямую у ранее не леченных больных со светлоклеточным мПКР с хорошим или промежуточным прогнозом по шкале МБКСС. Значимых различий в медиане времени до прогрессирования в группе пазопаниба и сунитиниба выявлено не было - 8,4 и 9,5 месяцев соответственно. Схожие результаты были получены по показателю общей выживаемости: она составила 28,4 и 29,3 месяцев (р=0,275), соответственно. Спектр нежелательных побочных реакций у препаратов несколько отличался - при приеме сунитиниба чаще регистрировалась слабость (63% уб 55%) и ладонно-подошвенный синдром (50% уб 29%). На фоне терапии пазопанибом значимо чаще наблюдалось

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юрмазов, Захар Александрович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, Б.Я. Акситиниб в последовательной таргетной терапии больных метастатическим раком почки / Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский, К.М. Нюшко, А.Д. Каприн // Онкоурология. - 2014. - №3. - С. 83-90.

2. Алексеев, Б.Я. Неоадъювантная таргетная терапия у больных почечно-клеточным раком / Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко. // Онкоурология. - 2015. -№2. - С. 24-33.

3. Алексеев, Б.Я. Применение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки: последовательное назначение или комбинация / Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский. // Онкоурология. - 2010. - №4. - С. 16-22.

4. Бурханова, Л.А. Неоадъювантная терапия у больных почечно-клеточным раком /Л.А. Бурханова, В.Н. Ощепков, А.А. Налетов.// Тюменский медицинский журнал. - 2015. - Том 17, № 3. - С.34-38.

5. Воршилова, Е.А. Молекулярно-генетические нарушения и их прогностическое значение при метастатическом почечно-клеточном раке: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Ворошилова Екатерина Александровна. - Москва. - 2015. - 26 с.

6. Воршилова, Е.А. Факторы прогноза эффективности терапии ингибиторами mTOR и VEGFR у больных метастатическим почечно-клеточным раком / Е.А. Ворошилова, Н.В. Апанович, Д.А. Носов с соавт. // Онкоурология. - 2015. - №4. - С. 34-41.

7. Давыдов, М.И. Факторы прогноза непосредственных результатов тромбэктомии у больных раком почки с опухолевым венозным тромбозом / М.И. Давыдов, В.Б. Матвеев, М.И. Волкова. // Онкоурология. - 2014. - №3. -С. 36-44.

8. Давыдов, М.И. Хирургическое лечение рака почки с опухолевым венозным тромбозом у больных без отдаленных метастазов / М.И. Давыдов, В.Б. Матвеев, С.Л. Дземешкевич. // Клиническая и экспериментальная хирургия. - 2015. - №4. - С. 18-27.

9. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. // М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2016. - 250 с.

10. Карамышева, А.В. Анти-ангиогенная терапия: надежды и разочарование. Сигнальные системы, регулирующие ангиогенез опухоли и их изменения при опухолевой прогрессии / А.В. Карамышева. // LAP Lambert Academic Publishing. - 2013. - С. 12-18.

11. Матвеев, В.Б. Прогностическое значение концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста и его рецепторов в плазме крови у больных диссеминированным раком почки, получающих антиангиогенную терапию / В.Б. Матвеев, М.И. Волкова с соавт. // Онкоурология. Материалы 7 конгресса РООУ. - 2012. - С.157.

12. Матвеев, В.Б. Рак почки / Матвеев В.Б., Волкова М.И. // РМЖ. - 2007. -№14. - С. 1094-1099.

13. Михайленко, Д.С. Молекулярно-генетические маркеры рака почки / Михайленко Д.С., Немцова М.В. // Российский онкологический журнал. -2007. - №4. - С. 48-51.

14. Моисеенко, В.М. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO) / под редакцией В.М. Моисеенко. // Москва: Общество онкологов-химиотерапевтов. - 2014. - С. 273-277.

15. Носов, Д.А. Иммунотерапия при метастатическом раке почки: ее роль на современном этапе и перспективы клинического использования / Д.А. Носов с соавт. // Онкоурология. - 2013. - №3. - С. 37-42.

16. Носов, Д.А. Молекулярно-биологические факторы прогноза и эффективности лекарственного лечения при диссеминированном раке почки / Д.А. Носов с соавт.// Онкоурология. - 2010. - №4. - С. 23-27.

17. Спирина, Л.В. Активность протеасом и их субъединичный состав при раке почки и мочевого пузыря/ Л.В. Спирина с соавт. // Онкоурология. -2010. - №3. - С. 12-16.

18. Чубенко, В.А. Осложнения таргетной терапии / В.А. Чубенко. // Практическая онкология. - 2010. - №11(3). - С. 192-202.

19. Abel, E.J. Primary tumor response to targeted agents in patients with metastatic renal cell carcinoma / E.J. Abel, S.H. Culp, N.M. Tannir et al. // Eur. Urology. - 2011. - Vol.59. - Р. 5-10.

20. Akinori, M. Is Stat3 and/or p53 mRNA expression a prognostic marker for renal cell carcinoma? / М. Akinori, T. Kamai et al. // Biomedical Research. - 2009. - Vol.30. - Р. 171-176.

21. Almond, J.B. The proteasome; a novel target for cancer chemotherapy / J.B. Almond, G.M. Cohen // Leukemia. -2002. - Vol. 16. - P.433-443.

22. Bex, A. Is there a role for neoadjuvant targeted therapy to downsize primary tumors for organ sparing strategies in renal cell carcinoma? / A. Bex, B. K. Kroon, R. de Bruijn. // International Journal of Surgical Oncology. - 2012. - Vol.12. - Р. 1-6.

23. Bex, A. Neoadjuvant sunitinib for surgically complex advanced renal cell cancer of doubtful resectability: initial experience with downsizing to reconsider cytoreductive surgery / A. Bex , A.A. van der Veldt, C. Blank et al. // World Journal of Urology. - 2009. - Vol. 27. - P. 533-539

24. Brauch, H. VHL alterations in human clear cell renal cell carcinoma: association with advanced tumor stage and a novel hot spot mutation / H. Brauch, G. Weirich, J. Brieger et al. // Cancer Research. — 2000. — Vol. 60. — P. 19421948.

25. Bukowski, R.M. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma. The role of interleukin-2 / R.M. Bukowski et al. // Cancer. — 1997. -Vol. 80. — P. 1198-1202.

26. Carmichael, C. Quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma: Assessment of long-term survivors / C. Carmichael et al. // Clin Genitourin Cancer. - 2013. - Vol. 11(2) - P. 149-154.

27. Carragher, N.O. Calpain: a role in cell transformation and migration / N.O. Carragher, M.C. Frame // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2000. - Vol. 34. - P. 15391543.

28. Chen, H.X. Adverse effects of anticancer agents that target the VEGF pathway / H.X. Chen, J.N. Cleck. // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2009. -Vol. 6(8). - P.465-477

29. Cho, D. Potential histologic and molecular predictors of response to temsirolimus in patients with advanced renal cell carcinoma / D. Cho, S. Signoretti et al. // Clinical Genitourinary Cancer. - 2007. - Vol.5. - P. 379-385.

30. Coppin, C. Immunotherapy for advanced renal cell cancer / C. Coppin, F. Porzsolt, A. Awa et al. - Cochrane Database Syst Rev. - 2005. - Vol.1. - P. 1425.

31. Cowey, C. L. Neoadjuvant clinical trial with sorafenib for patients with stage II or higher renal cell carcinoma / C. L. Cowey, C. Amin , R. S. Pruthi et al. // Journal of Clinical Oncology - 2010. - Vol.28 - P. 1502-1507.

32. Dahlmann, B. Role of proteasomes in disease / B. Dahlmann // BMC Biochem. - 2007. - Vol. 8. - P. 1-3.

33. Demaria, M. A STAT3-mediated metabolic switch is involved in tumour transformation and STAT3 addiction / M. Demaria, C. Giorgi, M. Lebiedzinska et al. // Aging (Albany NY). - 2010. - Vol.2. - P.823-842.

34. Di Silverio, F. Neoadjuvant therapy with sorafenib in advanced renal cell carcinoma with vena cava extension submitted to radical nephrectomy / F. Di Silverio, A. Sciarra, U. Parente et al. // Urology. - 2008. - Vol. 80. - P.451-453.

35. Dornbusch, J. Analyses of potential predictive markers and survival data for a response to sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma / J. Dornbusch, A. Zacharis, M. Meinhardt et al. // PLoS One. - 2013. - Vol.8. - P. 116.

36. Dutcher, J. Effect of temsirolimus versus interferon-a on survival of patients with advanced renal cell carcinoma of different tumor histologies / J. Dutcher, P. de Souza, R. Figlin et al. // Genitourinary Cancer Symposium — 2008. — Abstr. 384.

37. Escudier, B. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): Final analysis of overall survival / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2010. — Vol.28. — P. 2144-2150.

38. Escudier, B. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial / B. Escudier, T. Eisen, W.M. Stadler et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2009. — Vol.27. — P. 3312-3318.

39. Fan, L. Ribosomal s6 protein kinase 4: a prognostic factor for renal cell carcinoma. / L. Fan, P. Li, Z. Yin, G. Fu, D.J. Liao, Y. Liu et al. // British Journal of Cancer. - 2013. - P. 1137-1146.

40. Fay, A.P. Activating genomic mutations in the mTOR pathway to predict responses to everolimus and temsirolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Results from a large multi-institutional cohort. / A. P. Fay, D. J. Kwiatkowski, K. P. Gray, A. Thorner, B. I. Rini et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Abstr. 4519.

41. Fiorini, C. Methods to identify molecular expression of mTOR pathway: a rational approach to stratify patients affected by clear cell renal cell carcinoma for more likely response to mTOR inhibitors / C. Fiorini, F. Massari et al. // American Journal of Cancer Research. - 2014. - Vol.4. - P. 907-915.

42. Fisher, R. Cancer heterogeneity: implications for targeted therapeutics / R. Fisher, L. Pusztai, C. Swanton. // British Journal of Cancer. - 2013. - Vol.108. - P. 479-485.

43. Furuya, N. Serum interferon alpha receptor 2 mRNA may predict efficacy of interferon alpha with/without low-dose sorafenib for metastatic clear cell renal cell

carcinoma / N. Furuya, T. Kamai et al. // Cancer Immunology, Immunotherapy. -2011. - Vol.60. - P. 793-808.

44. Gerlinger, M. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing / M. Gerlinger, A.J. Rowan, S. Horswell et al. // The New England Journal of Medicine. - 2012. - Vol.10. - P. 883-892.

45. Gomez-Pinillos, A. mTOR signaling pathway and mTOR ingibitors in cancer therapy / A. Gomez-Pinillos, A.C. Ferrari. // Oncology Clinics of North America. - 2012. - Vol.26. - P. 483-505.

46. Grandage,V. PI3-kinase/Akt is constitutively active in primary acute myeloid leukaemia cells and regulates survival and chemoresistance via NF-kB, MAPkinase and p53 pathways/ V.L. Grandage et al. // Leukemia. - 2015; 19. - P. 586-594.

47. Grunwald, V. An international expanded-access programme of everolimus: addressing safety and efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma who progress after initial vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy / V. Grunwald, P. Karakiewicz, S.E. Bavbek et al. // European Journal of Cancer. - 2012. - Vol.48. P. 324-332.

48. Haddad, A.Q. Validation of mammalian target of rapamycin biomarker panel in patients with clear cell renal cell carcinoma / A.Q. Haddad, P. Kapur et al. // Cancer. - 2015. - Vol.121(1). - P. 43-50.

49. Hanna, N. Survival analyses of metastatic renal cancer patients treated with targeted therapy with or without cytoreductive nephrectomy: A National cancer data base study / N. Hanna, T. K. Choueiri et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2016. — Vol.34. — P. 3267-3275.

50. Hellenthal, N. J. Prospective clinical trial of preoperative sunitinib in patients with renal cell carcinoma. / N. J. Hellenthal, W.Underwood, R . Penetrante et al. // The Journal of Urology. - 2010. - Vol.184. - P.859-64.

51. Heng, D.Y. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic

model: a populationbased study // D.Y. Heng, W. Xie, M.M. Regan et al. // Lancet Oncology. - 2013. - Vol.14(2). - P. 141-148.

52. Heng, D. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study / D. Heng, W. Xie, M. et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2009. — Vol.27. — P. 5794-5799.

53. Hennenlotter, J. PTEN and p27Kip1 are not downregulated in the majority of renal cell carcinomas - implications for Akt activation / J. Hennenlotter, P.A. Ohneseit, P. Simon et al. // Oncol. Rep. - 2008. - Vol.19. - P. 1141-1147.

54. Horiguchi, A. Activation of signal transducer and activator of transcription 3 in renal cell carcinoma: a study of incidence and its association with pathological features and clinical outcome / A. Horiguchi, M. Oya, T. Shimada et al. // The Journal of Urology. - 2002. - Vol.168. - P. 762-765.

55. Hudes, G. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma / G. Hudes, M. Carducci et al. // New England Journal of Medicine. -2007. - Vol.356. - P. 2271-2281.

56. Hutson, T. Novel therapeutics for metastatic renal cell carcinoma / T. Hutson, R. Figlin. // Cancer. — 2009. — Vol.115 (10 suppl). — P. 2361-7.

57. Izzedine, H. Hypertension and Angiotensin System Inhibitors: impact on outcome in Sunitinib treated patients for metastatic renal cell carcinoma / H. Izzedine, L. Derosa et al. // Annals of Oncology. - 2015. - [Epub ahead of print].

58. Jonasch, E. Upfront, randomized, phase 2 trial of sorafenib versus sorafenib and low-dose interferon alfa in patients with advanced renal cell carcinoma: clinical and biomarker analysis / E. Jonasch, P. Corn, L.C. Pagliaro et al. // Cancer. - 2010. - Vol.116. - P. 57-65.

59. Karakiewicz, P. I. Neoadjuvant sutent induction therapy may effectively down-stage renal cell carcinoma atrial thrombi./ P.I. Karakiewicz, N. Suardi, C. Jeldres et al. // European Urology. - 2008 - Vol.53. - P.845-848.

60. Knox, J.J. First-line everolimus followed by second-line sunitinib versus the opposite treatment sequence in patient with metastatic renal cell carcinoma

(mRCC) (abstract) / J.J. Knox, A.C. Kay et al. // Journal of Clinical Oncology. -2010. - Vol.29.

61. Kusuda, Y. Prognostic prediction in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sorafenib based on expression levels of potential molecular markers in radical nephrectomy specimens / Y. Kusuda, H. Miyke, H.M. Behnsawy et al. // Urologic Oncology. - 2013. - Vol.31. - P. 42-50.

62. Lam, J.S. Renal cell carcinoma: new frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy / J.S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert et al. // Journal of Urology. — 2005. — Vol.173. — P. 1853-1862.

63. Lane, B. R. Presurgical sunitinib reduces tumor size and may facilitate partial nephrectomy in patients with renal cell carcinoma./ B.R. Lane, I.H. Derweesh, H.L.Kim et al. // Urol Oncol. - 2015. - Vol.33(3). - P.15-21.

64. Li, S. Phosphorylation of mTOR and S6RP predicts the efficacy of everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma / S. Li, Y. Kong, L. Si et al. // BMC Cancer. - 2014. - Vol.14. - P. 376.

65. Michaelson, M.D. Hand-foot syndrome as a potential biomarker of effect in patients with metastasis renal cell carcinoma treated with sunitinib / M.D. Michaelson. // Journal Clinical Oncology. - 2011. - Vol.29. - P. 314-320.

66. Michor, F. The origins and implications of intratumor heterogeneity / F. Michor, K. Polyak. // Cancer Prevention Research. - 2010. - Vol.3(11). - P. 1361 -1364.

67. Motzer, R.J. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial / R.J. Motzer , B. Escudier, S. Oudard et al. // Lancet. - 2008. - Vol.372(9637). - P. 449-456.

68. Motzer, R.J. Independent assessment of lenvatinib plus everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma./ R.J. Motzer, T.E. Hutson, H.Glen et al. // Lancet Oncol - 2016. - Vol. 17. - P.4-5.

69. Motzer, R.J. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma / R.J. Motzer, J. Bacik, B.A. Murphy et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2002. - Vol.20. - P. 289-296.

70. Motzer, R.J. Investigation of novel circulating proteins, germ line single-nucleotide polymorphisms, and molecular tumor markers as potential efficacy biomarkers of first-line sunitinib therapy for advanced renal cell carcinoma / R.J. Motzer, T.E. Hutson, G.R. Hudes et al. - Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2014. - Vol.74. - P. 739-750.

71. Motzer, R.J. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: A randomised, phase 2, open-label, multicentre trial./ R.J. Motzer, T.E. Hutson, H.Glen et al. // Lancet Oncol. - 2015. - Vol. 16. -P.1473-1482.

72. Motzer, R.J. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma./ R.J. Motzer et al. // New England Journal of Medicine. - 2015. -Vol.373. - P.1803-1813.

73. Motzer, R.J. Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma / R.J. Motzer, T.E. Hutson, P. Tomczak, M.D. Michaelson et al. - Journal of Clinical Oncology. - 2009. - Vol.27. - P. 3584-3590.

74. Motzer, R.J. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma / R.J. Motzer, T.E. Hutson, D. Cella et al. - New England Journal of Medicine. -2013. - Vol. 22. - 8. - P. 722-731.

75. Motzer R. J. Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma (Final Results and Analysis of Prognostic Factors) / R.J. Motzer et al. -Cancer. - 2010. - P. 4256-4265.

76. Motzer, R.J. Prognostic Factors for Survival in Previously Treated Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma / R.J. Motzer, J. Bacik, L.H. Schwartz et al. - Journal of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22. - P. 454-463.

77. Motzer, R.J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma / R.J. Motzer, M. Masumdar, J. Bacic et al. -Journal of Clinical Oncology. - 1999. - Vol. 17(8). - P. 2530-2540.

78. Nishikawa, M. Expression level of phosphorylated-4E-binding protein 1 in radical nephrectomy specimens as a prognostic predictor in patients with

metastatic renal cell carcinoma treated with mammalian target of rapamycin inhibitors / M. Nishikawa, H. Miyake et al. - Medical Oncology. - 2014. - Vol. 31. - P. 792.

79. Pantuck, A.J. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy / A.J. Pantuck, D.B. Seligson et al. - Cancer. - 2007. - Vol. 11. P. 2257-2267.

80. Park, K. Efficacy and Safety of Everolimus in Korean Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Following Treatment Failure with a Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor / K. Park, J.L. Lee, J.H. Ahn et al. - Cancer Research and Treatment. - 2014. - Vol. 46(4). - P. 339347.

81. Patel, P.H. Targeting von Hippel-Lindau pathway in renal cell carcinoma / P.H. Patel, R.S. Chadalavada, R.S. Chaganti et al. - Clinical Cancer Research. -2006. - Vol. 12. - P. 7215-7220.

82. Patil, S. Prognostic factors for overall survival with sunitinib as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) / S. Patil, R. A. Figlin, T. E. Hutson et al. - Journal of Clinical Oncology, ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). - 2009. - Vol. 27(15). - P. 5042.

83. Paule, B. Identification of a novel biomarker signature associated with risk for bone metastasis in patients with renal cell carcinoma / B. Paule, E. Deslandes, S.P. Le Mouel et al. - The International Journal of Biological Markers. - 2010. -Vol. 25. - P. 112-115.

84. Porta, C. Predictive value of baseline serum vascular endothelial growth factor / C. Porta, C. Paglino, M. De Amici et al. // Kidney International. - 2010. -Vol. 77. P. 809-815.

85. Powles, T. Pazopanib prior to planned nephrectomy in metastatic clear cell renal cancer: A clinical and biomarker study./ T. Powles, N. Sarwar, A. Stockdale et al.// Journal of Clinical Oncology. - 2013. - Vol.31. - Abstr. 4508.

86. Powles, T. The safety and efficacy of sunitinib before planned nephrectomy in metastatic clear cell renal cancer./ T. Powles, I. Kayani, C. Blank et al.// Annalas of Oncology. - 2011. - Vol. 22. - P. 1041-1047.

87. Presta, L.G. Humamzation of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders / L.G. Presta, H. Chen, S.J. O'Connor et al.// Cancer Research. - 1997. - Vol. 57. - P. 4593-4599.

88. Psutka, S.P., Kim SP, Gross CP, et al: The impact of targeted therapy on management of metastatic renal cell carcinoma: Trends in systemic therapy and cytoreductive nephrectomy utilization. / S.P. Psutka, S.P. Kim , C.P. Gross, et al.// Urology. - 2015. - Vol. 85. - P.442-451.

89. Randall, L.M. Bevacizumab toxicities and their management in ovarian cancer / L.M. Randall, B.J. Monk. // Gynecologic Oncology. - 2010. - Vol. 117(3). - P.497-504.

90. Rini, B.I. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab refractory metastasis renal cell carcinoma / B.I. Rini, M.D. Michaelson, J.E. Rosenberg et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26. - 3743-3748.

91. Rini, B.I. A phase II study of pazopanib in patients with localized renal cell carcinoma to optimize preservation of renal parenchyma. / B.I. Rini, E. R. Plimack, T. Takagi et al. // Journal of Urology. - 2015. - Vol. 23. - P.3398-3404.

92. Rini, B. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal rell carcinoma: final results of CALGB 90206 / B. Rini, S. Halabi, J. Rosenberg et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2010. — Vol. 28. — P. 2137-2143.

93. Rini, B.I. Renal cell carcinoma / B.I. Rini, S.C. Campbell, B. Escudier // Lancet. — 2009. — Vol. 373. — P. 1119-1132.

94. Rixe, O. Hypertension as a predictive factor of sunitinib activity / O. Rixe, B. Billimond et al. // Annalas of Oncology. - 2007. - Vol. 18. - P. 1117.

95. Rivet, J. VEGF and VEGFR-1 are coexpressed by epithelial and stromal cells of renal cell carcinoma / J. Rivet, S. Mourah. // Cancer. - 2008. - Vol. 112. -P. 433-442.

96. Rosenberg, S.A. Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 aloneor in conjunction with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer/ S.A. Rosenberg, M.T. Lotze, J.C. Yang et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 1993. - Vol. 21. - P. 622-632.

97. Schultz, L. Immunoexpression status and prognostic value of mTOR and hypoxia-induced pathway members in primary and metastatic clear cell renal cell carcinomas / L. Schultz, A. Chaux et al. // American Journal of Surgical Pathology. - 2011. - Vol. 35. - P. 1549-1556.

98. Silberstein, J. L., Feasibility and efficacy of neoadjuvant sunitinib before nephron-sparing surgery./ Silberstein, J. L., Millard F., Mehrazin R.et al.// BJU. -2010. - Vol.106 - P.1270-1276.

99. Staehler, M. Profile of temsirolimus in the treatment of advanced renal cell carcinoma / M. Staehler, N. Haseke et al. // Journal OncoTargets and Therapy. -2010. - Vol. 3. - P. 191-196.

100. Stacker, S.A. A mutant form of vascular endothelial growth factor (VEGF) that lacks VEGF receptor-2 activation retains the ability to induce vascular permeability / S.A. Stacker, A. Vitali, C. Caesar et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 1999. - Vol. 274(49). P. 34884-3492.

101. Sternberg, C. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial / C. Sternberg, I. Davis, J. Mardiak et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2010. — Vol. 28. — P. 10611068.

102. Terakawa, T. Expression level of vascular endothelial growth factor receptor-2 in radical nephrectomy specimens as a prognostic predictor in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib / T. Terakawa, H. Miyake, Y. Kusuda et al. // Urologic Oncology. - 2013. - Vol. 4. - P. 493-498.

103. Visvader, J.E. Cells of origin in cancer / J.E. Visvader // Nature. - 2011. -Vol. 469. - P. 314 - 322.

104. Weinstock, M. Targeting PD-1/PD-L1 in the treatment of metastatic renal cell carcinoma./ M. Weinstock, D. McDermott.// Therapeutic Advances in Urology - 2015. - Vol. 7. - P. 365-377.

105. Wise, L.M. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-like protein from orf virus NZ2 binds to VEGFR2 and neuropilin-1 / L.M. Wise, T. Veikkola et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 1999. - Vol. 96(6). - P. 3071-3076.

106. Yang, J.C. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer / J.C. Yang, L. Haworth, R.M. Sherry et al. // New England Journal of Medicine. - 2003. - Vol. 5. - P. 427-434.

107. You, D. Predictive role of tissue-based molecular markers in patients treated with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma / D. You, S.H. Song, Y.M. Cho et al. // World Journal of Urology. - 2015. - Vol. 33. - P. 111-118.

108. Zhang, Y. Sorafenib neoadjuvant therapy in the treatment of high risk renal cell carcinoma. / Y. Zhang, Y. Li, J.Deng et al.// PLoS ONE. - 2015. - Vol.10. -P.1-11.

109. Zini, L. Population-based assessment of survival after cytoreductive nephrectomy versus no surgery in patients with metastatic renal cell carcinoma/ L. Zini, U. Capitanio, P. Perrotte et al. // Urology. - 2009. - Vol.73. - P.6-8.