Гливек при метастатических гастроинтестинальных стромальных опухолях: факторы прогноза и эффективность лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Филоненко, Дарья Александровна

• Филоненко, Дарья Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Филоненко, Дарья Александровна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2.Режимы лечения

2.3.Циторедуктивные операции

2.4. Методика обследования

2.5. Молекулярно-генетическое исследование, определение мутаций генов С-К1Т и РООРИА

2.6. Иммуногистохимическое исследование молекулярно-биологических маркёров

2.7.Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Иматиниб в 1 линии лечения больных с диссеминированными СОЖКТ

3.1.1. Эффективность иматиниба у больных с метастатическими СОЖКТ

3.1.2. Эффективность иматиниба в зависимости от варианта мутаций генов С-К1Т и РООРИА

3.1.3. Экспрессия молекулярно-биологических маркёров и эффективность лечения иматинибом у больных с метастатическими

СОЖКТ

3.1.4.Эффективность лечения иматинибом и другие клинические

факторы прогноза

3.1.5. Циторедуктивные операции на фоне терапии иматинибом

3.2. Результаты терапии II линии больных с метастатическими СОЖКТ

3.2.1. Эффективность лечения сунитинбом больных с метастатическими СОЖКТ

3.2.2. Эффективность лечения сунитинибом в зависимости от типа мутаций генов С-К1Т и РОвИ^А

3.2.3. Эффективность иматиниба в дозе 800мг/сутки

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СОЖКТ - стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта

ПР - полная ремиссия

ЧР - частичная ремиссия

СТ - стабилизация болезни

ПРГ - прогрессирование болезни

ВДП - время до прогрессирования

ОВ - общая выживаемость

RECIST - response evaluations criteria in solid tumors

C-KIT (CD 117) - stem cell growth factor receptor, рецептор фактора роста стволовых клеток

PDGFRA - alpha type platelet-derived growth factor receptor -рецептор фактора роста тромбоцитов альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гливек при метастатических гастроинтестинальных стромальных опухолях: факторы прогноза и эффективность лечения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Стромальные опухоли желудочно-кишечного траста (СОЖКТ) -наиболее частые неэпителиальные опухоли желудочно-кишечного тракта (72% среди всех опухолей ЖКТ). Хирургический метод лечения является основным методом лечения больных резектабельными СОЖКТ. Однако общая 5-летняя выживаемость у больных после радикально выполненных операций составляет 54%, у больных с размером первичной опухоли более 10 см - всего 35% [1]. Стандартные методы противоопухолевого лечения, такие как химиотерапия и лучевая терапия, неэффективны при СОЖКТ. Общий ответ на различные режимы химиотерапии по различным данным составляет от 0% до 5% [2].

До недавнего времени лечения метастатических СОЖКТ не существовало. Медиана общей выживаемости больных после постановки диагноза метастатической болезни составляла около 1 года [3].

Предпосылкой для открытия противоопухолевого таргетного препарата иматиниба (ингибитор тирозинкиназ рецепторов C-KIT, PDGFRa, PDGFRb, BCR-ABL) послужило понимание основного патогенетического пути возникновения СОЖКТ: появление активационных мутаций генов С-KIT и PDGFRA. Разработка иматиниба для лечения больных СОЖКТ значительно улучшила прогноз заболевания. Иматиниб позволил увеличить общую выживаемость больных в 5 раз: в настоящее время медиана выживаемости составляет около 5 лет [4].

Известно, что эффективность и общая выживаемость больных СОЖКТ на фоне лечения иматинибом зависит от локализации мутаций генов C-KIT и PDGFRA. Наиболее часто мутация возникает в 11 экзоне гена С-KIT, что сопряжено с наибольшей эффективностью лечения и более благоприятным прогнозом, на втором месте встречается мутация гена C-KIT в 9 экзоне. Было показано, что при возникновении мутации гена C-KIT в 9

экзоне лечение в 3 раза эффективнее при назначении иматиниба в удвоенной дозе (800мг/сутки) [5].

Медиана времени до прогрессирования на фоне терапии иматинибом составляет около 2-х лет. В СОЖКТ возникают вторичные мутации, что является причиной развития резистентности к иматинибу. Одной из стратегий преодоления возникновения резистентности к иматинибу -выполнение циторедуктивных операций с целыо уменьшения опухоли. В настоящее время роль хирургического лечения на фоне терапии иматинибом до конца не определена. Однако, проведено большое количество исследований, показавших, что выполнение циторедуктивных операций на фоне эффекта, позволяет увеличить время до прогрессирования и общую выживаемость больных [6-8].

Сунитиниб показал высокую эффективность у больных со СОЖКТ во второй линии лечения после иматиниба. Медиана времени до прогрессирования на фоне терапии сунитинибом составляет 6-8 мес. [9]. Эффективность терапии сунитинибом, так же как и иматинибом, зависит от локализации мутаций генов С-К1Ти РООРЯА.

Особый интерес представляет изучение и выявления прогностического и предиктивного значения молекулярно-биологических маркёров в стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта, характеризующих апоптоз, пролиферацию и ангиогенез (кь67, Вс1-2, р 53, Вах, УЕвР, СО 34, РООРШ), Сох-2, пш-23). Комплексное изучение молекулярно-биологических маркёров при СОЖКТ будет выполнено впервые.

Учитывая вышесказанное, представляется актуальным изучение эффективности иматиниба и сунитиниба у больных СОЖКТ в зависимости от генетических и молекулярно-биологических характеристик опухоли, а так же изучение роли хирургических подходов в лечении таких больных.

Цели исследования: изучить эффективность и факторы прогноза у больных с метастатическими СОЖКТ при лечении иматинибом и сунитинибом.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность иматиниба у больных с метастатическими

сожкт.

2. Изучить корреляцию мутаций генов С-К1Т, РБОРЯА и эффективности лечения.

3. Изучить корреляцию экспрессии молекулярно-биологических маркёров (кь67, Вс1-2, р 53, Вах, УЕвР, СВ 34, РООРШэ, Сох-2, пш-23) и эффективности лечения.

4. Оценить влияние циторедуктивных операций на фоне терапии иматинибом на время до прогрессирования и общую выживаемость больных со СОЖКТ.

5. Оценить эффективность сунитиниба у больных с метастатическими СОЖКТ.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые на большом количестве пациентов с метастатическими СОЖКТ будет оценена эффективность терапии иматинибом и сунитинибом. Впервые будет оценено влияние экспрессии различных молекулярно-биологических маркеров, мутаций в опухоли на результаты терапии иматинибом и сунитинибом и прогноз течения болезни.

Опыт лечения иматинибом будет внедрен в клиническую практику.

Иммуногистохимические маркеры (1а-67, Вс1-2, р 53, Вах, УБвР, СО 34, РБОРШ), Сох-2, пш-23) и мутации генов С-К1Т, РБОРЯА позволят прогнозировать эффективность лечения, значительно улучшить результаты лечения. Для случаев прогрессирования болезни будут разработаны рекомендации для 2 линии лечения, в частности, применение таргетного препарата сунитиниб.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эффективность лечения нматиннбом больных с метастатическими СОЖКТ

Стандартная химиотерапия не работает при СОЖКТ, эффективность режимов химиотерапии, содержащих доксорубицин, составляет менее 5%, а медиана общей выживаемости - от 14 до 18 мес. [10]. Лучевая терапия так же не эффективна при СОЖКТ.

Понимание причин возникновения СОЖКТ, открытие драйверных мутаций генов C-KIT и PDGFRA и последующее за этим применение иматиниба стало настоящей революцией в терапии больных со СОЖКТ. Эффективность иматиниба при диссеминированных СОЖКТ по данным литературы составляет от 50 до 70%, медиана времени до прогрессирования -от 24 до 26 мес., медиана общей выживаемости - от 45 до 56 мес., 25% больных живы в течение 9 лет [11] (исследования суммированы в таблице 1).

В исследование II фазы В2222 US-Finland включено 147 больных, которые были рандомизированы на 2 группы: иматиниб 400мг/сутки (п=73) и иматиниб 600 мг/сутки (п=74) [19,20]. Медиана времени до прогрессирования составила 24 мес. в обеих группах, общей выживаемости - 56 мес. в обеих группах. Результаты исследования II фазы послужили основанием для регистрации иматиниба ЕМА и FDA для лечения диссеминированных СОЖКТ.

Два крупных исследования III фазы (EORTC 62005, SWOG S0033) сравнивали иматиниб 400 мг/сутки и 800 мг/сутки у больных с метастатическими СОЖКТ [16,21,23].

В исследование EORTC 62005 было включено 946 пациентов. Объективный эффект, медиана общей выживаемости оказались одинаковыми в 2-х группах: 50% и 55% (р=0.05) и 45 мес. в обеих группах соответственно. Медиана времени до прогрессирования оказалась выше в группе больных, принимавших 800 мг/сутки: 21 и 24 мес. соответственно. У больных с

мутациями в 9 экзоне С-К1Т время до прогрессировал™ существенно выше при применении иматиниба в дозе 800 мг/сутки: медиана времени до прогрессирования в группе 400мг/сутки составила 4,2 мес., в группе 800мг/сутки — 19 мес. (р=0,0023) [24,25]. У 30 % больных удалось достичь контроля над болезнью при увеличении дозы иматиниба до 800 мг/сутки после прогрессирования заболевания на фоне 400 мг/сутки [26]. Таким образом, исследование показало, что назначение иматиниба в дозе 800 мг/сутки позволяет незначительно увеличить время до прогрессирования в общей группе больных и никак не влияет на общую выживаемость. Назначение высокой дозы иматиниба позволяет существенно увеличить время до прогрессирования среди больных с мутацией в 9 экзоне С-К1Т.

В исследование 8\УОв 80033 было включено 746 пациентов. Так же как и в исследовании Е(ЖТС, в исследовании сравнивали результаты лечения иматинибом в дозе 400 и 800 мг/сутки. Медиана времени до прогрессирования в группе больных, принимавших 400 мг/сутки, составила 18 месяцев, в группе 800 мг/сутки - 20 месяцев, медиана общей выживаемости в группе 400 мг/сутки — 55 мес., в группе 800 мг/сутки - 51 мес. Объективный эффект достигнут у 45 % больных в обеих группах. Одним из условий исследования было увеличение дозы иматиниба с 400 мг/сутки до 800 мг/сутки при возникновении прогрессирования заболевания. У 33% больных при повышении дозы иматиниба с 400 до 800мг в момент прогрессирования заболевания был отмечен ответ на лечение или стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования при увеличении дозы в момент прогрессирования заболевания составила 5 месяцев, медиана ОВ - 19 месяцев.

В 2010 г был проведён совместный мета-анализ 2-х исследований III фазы ЕОЯТС и БХУОО (1640 больных). Медиана времени до прогрессирования в группе 400 и 800 мг/сутки составила 19 и 23 мес. соответственно, медиана общей выживаемости в 2-х группах была одинаковой — 49 мес.

Таблица 1

Исследования I, II, III фазы по изучению иматиниба при диссеминированных СОЖКТ

Доза иматиниба Объективный Медиана Медиана

Исследование N эффект (ПР+ЧР) % вдп, мес. OB, мес.

EORTC, I фаза [12] 36 400 53 Нет данных Нет данных

US В2222, II фаз 147 400 67 24 56

[13] 600 67 24 56

EORTC 62005, III 946 400 50 21 45

фаза [14] 800 55 24 45

SWOG S0033, III 746 400 51 18 55

Фаза [15] 800 54 20 51

Мета анализ 2-х исследований 1640 400 800 - 19 23 49 49

(E0RTC+S033) [16]

Таким образом, в общей группе больных иматиниб в дозе 800мг/сутки позволяет незначительно увеличить медиану времени до прогрессироваиия, но не влияет на общую выживаемость. Больным с мутацией в 9 экзоне С-К1Т иматиниб в дозе 800мг/сутки позволяет в 4,5 раза увеличить время до прогрессироваиия. Увеличение дозы иматиниба до 800 мг/сутки при выявлении прогрессироваиия заболевания на фоне 400 мг/сутки позволяет достичь контроля над болезнью у 31-33% больных. Согласно рекомендациям МССЫ [27], ЕБМО [28] у больных с диссеминированными СОЖКТ следует начинать терапию иматинибом в дозе 400 мг/сутки, при выявлении мутации в 9 экзоне С-К1Т-В дозе 800 мг/сутки. В случае прогрессироваиия заболевания на фоне терапии иматинибом в дозе 400мг/сутки рекомендовано увеличение дозы иматиниба до 800 мг/сутки.

Дополнительно в исследованиях изучалось влияние различных факторов на время до прогрессирования и общую выживаемость. Было выявлено 7 неблагоприятных факторов, влияющих на выживаемость больных: количество нейтрофилов выше нормы, низкий ECOG, низкий уровень альбумина, предшествующая химиотерапия, большой размер опухоли, мужской пол.

J.Blay et.al изучали в исследовании III фазы French Sarcoma Group (BFR 14) [29-31] возможность прекращения лечения иматинибом у больных СОЖКТ, в случае достижения длительного контроля над болезнью (после 1, 3 и 5 лет лечения). В исследовании больные были рандомизированы на 3 группы: прекратившие приём иматиниба через 1 год, через 3 года и через 5 лет. Медиана времени до прогрессирования составила в группе 1,3 и 5 лет -5,7, 6,3 и 12,2 мес. соответственно. Исследование показало, что прекращение приёма препарата ведёт к быстрому прогрессированию заболевания и не рекомендуется. Лечение иматинибом следует проводить до прогрессирования заболевания.

На фоне терапии иматинибом наиболее часто встречались отёки (76,7%), слабость (69,3%), тошнота (58,1%), боль в животе (57,2%), диарея (56,2%), сыпь (38,1%), рвота (37,4%), миалгии (32,2%), анемия (32%), снижение аппетита (31,1%). Отмена препарата в связи с токсичностью потребовалась у 5,4% больных. Периорбитальные отёки и отёки нижних конечностей — наиболее часто встречаемые поверхностные отёки на фоне терапии иматинибом, которые купируются приёмом диуретиков. Отёки 3, 4 степени, которые потребовали снижение дозы или отмены препарата встречались у 11,1% пациентов.

Таким образом, первоначально пациентам с диссеминированными СОЖКТ следует назначать иматиниб в дозе 400 мг/сутки, при локализации мутации в 9 экзоне - 800 мг/сутки. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания. При выявлении прогрессирования заболевания больным, которые получали 400 мг/сутки, следует увеличивать

дозу до 800 мг/сутки, что может позволить добиться повторного эффекта примерно у 1/3 больных.

Иматиниб увеличил общую выживаемость больных с диссеминированными СОЖКТ, 5 и 10 летнюю выживаемость на 100% по сравнению с химиотерапией. Применение иматиниба у больных с диссеминированными СОЖКТ стало настоящей революцией в лечении таких больных.

1.2. Клиническое значение локализации мутаций генов С-К1Т и РБСРКА

прн метастатических СОЖКТ

За последнее десятилетие проведено большое количество исследований, посвященных изучению мутаций генов С-К1Т и РБОРЯЛ при СОЖКТ.

1.2.1. Общая характеристика и частота встречаемости мутаций

генов С-КТГ и РБСРЯА

У 80% больных СОЖКТ определяются мутации гена С-К1Ту 5-7% -мутации гена РВОРИА [32,33]. Примерно у 10-15% нет мутаций в этих генах, т.н. дикий тип.

Существует определённая взаимосвязь между вариантом мутации, первичной локализацией и гистологическим типом опухоли. Мутации в 11 экзоне гена С-К1Т встречаются при СОЖКТ во всех отделах желудочно-кишечного тракта, в опухолях с веретеноклеточным или смешанным гистологическим типом. Мутации в 9 экзоне гена С-К1Т встречаются при СОЖКТ тонкой и прямой кишки и практически не встречаются в опухолях желудка, как правило, с веретеноклеточным гистологическим типом [34]. При локализации мутации в 18 экзоне гена РОСРЛА первичная опухоль располагается в желудке и имеет эпителиоидный или смешанный вариант гистологического строения.

Мутации могут возникать в различных экзонах гена [30]. Наиболее часто встречаются мутации в 11 (66%) и в 9 (13%) экзонах гена С-К1Т.

Другие варианты мутаций гена С-К1Т встречаются значительно реже: в 13 экзоне (1,8%), в 17 экзоне (1,7%). В гене РООРЯА наиболее часто встречаются мутации в 18 экзоне (5,6%). Остальные варианты мутаций гена РйСРЯА встречаются редко: в 14 экзоне (0,6%), в 12 экзоне (1,8%).

Наиболее изучен 11 экзон гена С-К1Т, в нём может возникать широкий спектр мутаций, среди которых делеции и точечные мутации. Как правило, делеции затрагивают начальные части экзона - кодоны 557-559, точечные мутации - кодоны 557, 559, 560, 576. Известно, что делеции 557558 составляют до 90% мутаций в 11 экзоне (рисунок 1).

100-ï

80-

-

Ï 60-

s ■

¥ 40-

и. -

20-

0

ill

о см -5 «о ® о с

Л in in U) Л ф 4 Л lit IA Л IO Л I

■Length Mutation* ■ Point Mutations

HlhrtUHiiiM

s $ $

Ехоп 11 Codons

о м <> ю oo

N S N S N

m m m in m

Г| Г| I I Pi w S ю

8 S S

Рисунок 1. Частота и варианты мутаций в 11 экзоне гена С-К1Т, синим цветом обозначены делеции, красным цветом - точечные мутации (СоНеББ 2008) [32]

В 9 экзоне, как правило, возникает дупликация в кодонах 502-503.

В гене РОСРЯА наиболее часто возникают точечные замены, в 18 экзоне, как правило, это 0842У.

Определение мутации имеет двойное значение: прогноз заболевания (прогностическая роль) и прогноз эффективности лечения лекарственными препаратами (предиктивная роль) [35 -37].

1.2.2. Прогностическая роль мутаций

БРВ в зависимости от локализации мутаций

Несмотря на то, что современная классификация больных СОЖКТ на группы риска после радикального хирургического лечения не учитывает вариант мутации генов С-К1Т и РОС РИА, известно, что локализация мутаций влияет на безрецидивную выживаемость (БРВ) больных СОЖКТ. У больных с делецией в 11 экзоне гена С-К1Т в 557-558 кодонах и с мутациями в 9 экзоне гена С-К1Т БРВ меньше, чем у больных с другими вариантами мутаций (рисунок 2) [38].

Рисунок 2. Зависимость БРВ от локализации мутации (DeMatteo, 2008)

J Martín-Broto et all в испанском исследовании разделили всех больных на две группы: группа с делецией в 11 экзоне в 557-558 кодонах и группа больных со всеми остальными мутациями. Были получены интересные данные (Spanish Group for Sarcoma Research), о том, что такая зависимость прослеживается только в течение первых 4-х лет после хирургического лечения (БРВ 34% vs 76% ) а после 4 лет БРВ одинаковая в обеих группах больных (рисунок 3) [39].

RFS in 127 patients with completely resected localized GIST based on

r

0

KIT em 9 mutation (n=4) P<0.001

0.0-

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Critical 557 to 558 deletions 100%

1.00 Iи

.90 ,80 .70

No Critical 557 to 558 deletions: 82%

,1 0.0

P< 0.0001

,10 0,00

P < 0.37

10 20 30 40 50 Months from surgery (04 years time-period)

20 40 60 80 100 120 140 Months beyond 4 years of follow-up

Рисунок 3. Зависимость БРВ от локализации мутаций после хирургического лечения в течение первых 4 лет и после 4 лет от момента хирургического лечения (J. Martin-Broto, 2010)

Отдельную прогностическую группу составляют больные с мутациями гена PDGFRA в 18 экзоне. Lasota et al исследовали мутации у 346 больных СОЖКТ желудка [36]. У 122 (35,3%) из 346 больных с СОЖКТ желудка была выявлена мутация гена PDGFRA в 18 экзоне. Клинические данные были получены у 91 (74,6%) из 122 больных, при медиане наблюдения 135 месяцев (11 лет) 41 (45,1%) больной был жив без признаков заболевания, только у 10 (10,9%) было выявлено прогрессирование заболевания, 24 умерло от других причин.

В России впервые в лаборатории канцерогенеза опухолей, под руководством профессора Мазуренко H.H., была проведена работа по изучению молекулярно-генетических особенностей российской популяции больных СОЖКТ. Результаты были представлены в 2010 г. в работе Цыгановой И.В.[40]. Были представлены данные по частоте встречаемости различных мутаций генов C-KIT и PDGFRA и определена их прогностическая роль у больных СОЖКТ до появления иматиниба. Частота встречаемости и прогностическая роль мутаций полностью совпадают с данными международной литературы. В отечественной литературе

прогностическая роль мутаций была так же продемонстрирована в работе АрхириП.П. [41].

В приведённых исследованиях показано несомненное влияние локализации мутации на прогноз заболевания: у больных СОЖКТ с локализацией мутации в 11 экзоне гена С-К1Т в кодонах 557-558 и в 9 экзоне гена С-К1Т прогноз гораздо хуже по сравнению с другими вариантами мутаций.

1.2.3. Предиктивная роль мутаций

Локализация мутаций влияет не только на прогноз, но и на эффективность терапии иматинибом.

Молекулярно-генетическая классификация СОЖКТ

Локализация мутаций в генах С-К1Т и РВСРЯА влияет не только на прогноз заболевания, но и на эффективность терапии иматинибом. На основании доклинических и небольших клинических данных была создана молекулярно-генетическая классификация СОЖКТ, которая отражает зависимость эффективности лечения иматинибом от локализации мутации генов (таблица 2) [42]. Наибольшая эффективность терапии иматинибом отмечена у больных с мутациями С-К1Т в 11 экзоне. СОЖКТ с мутацией Э842У в 18 экзоне РООЕИА —резистентные опухоли к терапии иматинибом, другие локализации мутаций в гене />Z)GFЛ4 чувствительные к терапии иматинибом [42-45]. Дикий тип СОЖКТ так же плохо поддаётся терапии иматинибом.

Таблица 2

Молекулярно-генетическая классификация СОЖКТ (модифицирована Corless, 2008)

Локализация мутации Ответ на иматиниб

С-К1Т мутации

11 экзон Наилучший ответ на иматиниб

9 экзон Промежуточный ответ на иматиниб

13 экзон Чувствительность к иматинибу in vitro, отмечены единичные ответы на лечение в клинике

17 экзон Чувствительность к иматинибу in vitro, отмечены единичные ответы на лечение в клинике

PDGFRA мутации

12 экзон Чувствительность к иматинибу in vitro, отмечены единичные ответы на лечение в клинике

18 экзон D842V- резистентная мутация к иматинибу, остальные мутации - чувствительные к иматинибу

Дикий тип Низкая эффективность иматиниба

Эффективность лечения иматинибом в зависимости от локализации мутаций (данные исследований Ш фазы EORTC, SWOG, BRF 14)

Корреляция между генотипом опухоли и эффективностью терапии иматинибом была продемонстрирована на основании небольших доклинических данных, а затем была подтверждена в крупных исследованиях SWOG, EORTC, BRF 14 [46-48]. Медиана ВДП у больных со СОЖКТ с мутациями в 11 экзоне составила от 24,7 до 39,4 мес., в 9 экзоне - от 12,6 до 16,7 мес., при диком типе - от 12,3 до 16 мес. Объективный эффект у больных со СОЖКТ с мутациями в 11 экзоне составил от 69 до 80%, в 9 экзоне - от 34 до 44%, при диком типе - от 25 до 45%. Общая выживаемость у

больных с мутациями в 11 экзоне составила от 60 мес. до не достигнута, в 9 экзоне от 31 до 55 мес., при диком типе от 43 до 54,9 мес. (таблица 3).

Таблица 3

Объективный эффект, время до прогрессирования и общая выживаемость больных со СОЖКТ в зависимости от варианта мутаций (данные 3-х исследований ЕОЫТС, 8\\ЮО и ВЬ^ 14)

Тип мутации Эффективность лечения (объективный ответ), % Медиана ВДП, мес. Медиана ОВ, мес.

11 экзон 69-80 24,7-39,5 60-не достигнута

9 экзон 34-44 12,6-16,7 31-55

Дикий тип 25-45 12.3-16 43-54,9

Таким образом, иматиниб обладает наибольшей эффективностью у больных со СОЖКТ с мутациями в 11 экзоне по сравнению с больными со СОЖКТ с мутациями в 9 экзоне и диким типом.

Эффективность лечения в зависимости от дозы иматиниба у больных с метастатическими СОЖКТ с мутацией в 9 экзоне С-К1Т

Недостаточную чувствительность к иматинибу можно частично «исправить» назначением более высокой дозы препарата, в частности, у больных с мутацией в 9 экзоне гена С-К1Т время до прогрессирования существенно выше при назначении иматиниба в дозе 800 мг/сутки, чем при назначении 400 мг/сутки: 9 мес. уб 18 мес. (таблице 4) [49, 50].

Таблица 4

ВДП и ОВ больных с метастатическими СОЖКТ с мутацией в 9 экзоне гена С-К1Т на фоне терапии иматинибом в зависимости от дозы иматиниба

Генотип Доза иматиниба Количество больных Медиана ВДП, мес. Медиана ОВ, мес.

9 экзон 400мг/сутки 14 9,4 38,6

9 экзон 800мг/сутки 18 18,0 38,4

При локализации мутации в 11 экзоне С-К1Т увеличение дозы препарата никак не влияет на эффективность (таблица 5).

Таблица 5

ВДП и ОВ больных с метастатическими СОЖКТ с мутацией в 11 экзоне С-К1Т на фоне терапии иматинибом в зависимости от дозы иматиниба

Генотип Доза иматиниба Количество больных Медиана ВДП, мес. Медиана ОВ, мес.

11 экзон 400 мг/сутки 141 27,2 60,0

11 экзон 800мг/сутки 142 23,9 Не достигнута

Эффективность иматиниба у больных с метастатическими СОЖКТ с различными вариантами мутаций внутри 11 экзона C-KIT

В 11 экзоне могут возникать различные мутации: делеции, точечные мутации. Так же возможно разделить на подтипы в зависимости от локализации в экзоне. В исследование BRF 14 Emile J.F. et all [51] провели анализ эффективности иматиниба отдельно по подгруппам больных. Все больные с мутациями в 11 экзоне были разделены на 3 группы в зависимости от кодонов, которые были вовлечены в мутации. Первая группа - мутации захватывающие начальные части экзона - кодоны до 556 (п=41, 24,5%), вторая группа - мутации в 557 и 558 кодонах (п=74, 44,3%), включая делеции 557-558 (п=37, 22,1%), и третья группа - кодоны после 559 (п=52, 31,1%).

Среди больных с мутациями в 557-558 кодонах наиболее часто удавалось достичь полной ремиссии на фоне терапии иматинибом. Медиана времени до прогрессирования составила в первой подгруппе 49,4 мес., во второй - 30,6 мес., в третьей - 63,3 мес. Таким образом, у больных с мутациями в кодонах 557-558 гена С-К1Т наименьшее время до прогрессирования, однако чаще возникает полная ремиссия на фоне терапии иматинибом.

Таким образом, показана несомненная значимость локализации мутаций у больных СОЖКТ. Определение молекулярно-генетического подтипа опухоли позволяет прогнозировать течение болезни и возможности таргетной терапии.

СОЖКТ с мутациями в 11 экзоне лучше всех поддаются терапии иматинибом, несмотря на неблагоприятный прогноз (БРВ наименьшая по сравнению с другими группами больных).

Локализация мутации так же влияет на дозу иматиниба: СОЖКТ с мутациями в 9 экзоне С-К1Т требует назначения иматиниба в дозе 800 мг/сутки, что позволяет достичь большего ВДП.

1.3. Сунитиниб в лечении больных с метастатическими СОЖКТ

Сунитиниб является стандартом лечения больных метастатическмими СОЖКТ в качестве II линии лечения при резистентности к иматинибу или его непереносимости.

В исследовании 1/Н фазы было включено 97 пациентов, у которых отмечено прогрессирование заболевания или непереносимость иматиниба в I линии лечения. Медиана времени до прогрессирования составила 7,8 мес., медиана общей выживаемости - 19,8 мес. ЧР отмечена у 8% больных, СГ>6мес. - у 33%, СТ<6мес. — у 35% больных [52].

В рамках этого исследования была выполнена попытка проанализировать эффективность терапии сунитинибом в зависимости от типа мутаций генов С-К1Т и РйСРЯА по аналогии с иматинибом. У 78 больных были определены мутации до начала терапии иматинибом

(первичные мутации) и до начала терапии сунитинибом (выполнялась биопсия до начала терапии сунитинибом и определялись вторичные мутации) [53]. Первичные мутации были выявлены в гене С-К1Т у 83% больных, в гене /:>DGF&4 у 5%, дикий тип у 12%. В 11 экзоне у 69% больных, в 9 экзоне у 30%, в 13 экзоне у 2%. При анализе первичных мутаций эффективность терапии сунитинибом, показатели ВДП и ОВ оказались выше у больных с диким типом и с мутацией в 9 экзоне, по сравнению с больными с мутациями в 11 экзоне. У больных с диким типом эффективность лечения составила 56%, медиана ВДП - 19мес., медиана ОВ -30,5мес. При локализации мутаций в 9 экзоне эффективность лечения составила 42%, медиана ВДП - 19,4 мес., медиана ОВ - 26,9 мес. У больных с мутациями в 11 экзоне эффективность лечения составила 36%, медиана ВДП - 5,1 мес., медиана ОВ-12,3 мес. (таблица 6).

Таблица 6

Эффективность сунитиниба в зависимости от типа первичных мутаций

Тип мутации Эффективность лечения (ЧР+СТ), % Медиана ВДП, мес. Медиана ОВ, мес.

11 экзон (п=42) 36 5Д 12,3

9 экзон (п=19) 42 19,4 26,9

Дикий тип (п=9) 56 19 30,5

У 50% больных были выявлены вторичные мутации: в 13, 14, 17и 18 экзонах гена С-К1Т. Вторичные мутации наиболее часто встречались у больных с первичной локализацией мутации в 11 экзоне (79%) и в 9 экзоне (19%). Вторичные мутации не были выявлены ни у одного больного с диким типом. Сунитиниб показал наибольшую эффективность среди больных с локализацией вторичных мутаций в 13,14 экзонах гена С-К1Т по сравнению с мутациями в 17,18 экзонах гена, эффективность лечения составила 61 и 15%

соответственно. Медиана ВДП в группе 13,14 и 17,18 экзонов составила соответственно 7,8 и 2,3 мес. соответственно. Медиана ОВ - 13 и 4 мес. (таблица 7).

Таблица 7

Эффективность сунитиниба в зависимости от типа вторичных мутаций

Тип мутации Эффект лечения (ЧР+СТ) Медиана вдп, мес. Медиана OB, мес.

13 и 14 экзоны (п=42) 61 7,8 13

17,18 экзоны (п=19) 15 2,3 4

Таким образом, в проведённом исследовании было показано, что успех терапии сунитинибом, так же как и успех терапии иматинибом, зависит от локализации мутаций. Наиболее чувствительными к сунитинибу оказались СОЖКТ с диким типом и с локализацией первичных мутации гена C-KIT в 9 экзоне и с локализацией вторичных мутаций гена С-KIT в 13 и 14 экзонах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филоненко, Дарья Александровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence and prognostic factors for survival / R. P. DeMatteo, J. J. Lewis, D. Leung et al. // Ann Surg. -2000. - Vol. 231, № 4. - P. 51-58.

2. Clinical management of gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571 / R. P. DeMatteo, M. C. Heinrich, W. M. EL-Rifai et al. // Hum Pathol. -2002. - Vol. 33, № 5. - P. 466-477.

3. Contrast of response to dacarbazine, mitomycin, doxorubicin, and cisplatin (DMAP) plus GM-CSF between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas / J. H. Edmonson, R. S. Marks, J. C. Buckner et al. // Cancer Invest. - 2002. - Vol. 20, № 5.-P. 605-612.

4. Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST): A meta-analyis based on 1,640 patients (pts). M. Glabbeke, K. Owzar, Rankin С et al// Journal of Clinical Oncology. - 2010 ASCO Annual Meeting Proceeding (Post-Meeting Edition). -2010. -Vol. 25, № 18S (June 20 Supplement). - P. 10004.

5. Biology of Gastrointestinal Stromal Tumors / C. L. Corless, J.A.Fletcher, M.C.Heinrich et al. // J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 22. -P. 3813-3825,

6. Surgery after treatment with imatinib and/or sunitinib in patients with metastasized gastrointestinal stromal tumors: is it worthwhile? / R. Tielen, C. Verhoef, F. van Coevorden, H. Gelderblom // World Journal of Surgical Oncology. -2012. -P.110-114..

7. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors / C. P. Raut, M. Posner, J. Desai, J. A. Morgan, S. George // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 20, № 24(15).-P. 2325-2331.

8. Long-term follow-up of patients with GIST undergoing metastasectomy in the era of imatinib. Analysis of prognostic factors (EORTC-STBSG collaborative

study) / S. Bauer, P. Rutkowski, P. Hohenberger, R. Miceli et al. // EJSO. - 2014. -Vol. 40, №4.-P. 412-419.

9. Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer / S. Faivre, C. Delbaldo, K. Vera, C. Robert, S. Lozahic, N. Lassau et al IIJ Clin Oncol. - 2006. -Vol. 24, №1.-P. 25-35.

10. Clinical and pathological characteristics of gastrointestinal stromal tumors (GIST) / G. A. Goss, P. Merriam, J. Manola, G. D. Demetri et al. II Journal of Clinical Oncology. - 2000 ASCO Annual Meeting Proceeding (Post-Meeting Edition). - 2000. -Vol. 19, № 18S (June 20 Supplement). - P.599a.

11. Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST): Rare Entity, a Tumor Model For Personalized Therapy, and Yet Ten Different Molecular Subtypes / J. Blay, A.Cesne, P.Cassier, I. Ray-Coquard. // Discovery Medicine. - 2012 - Vol.13, № 72.-P. 357-367.

12. Update of phase I study of imatinib STI571 in advanced soft tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumors: a report of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group / A. T. van Oosterom, I. R. Judson, J. Verweij, S. Stroobants et al. // Eur J Cancer. - 2002. - Vol. 38 (Suppl 5). - P. 83-87.

13. Long-Term Results From a Randomized Phase II Trial of Standard- Versus Higher-Dose Imatinib Mesylate for Patients With Unresectable or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors Expressing KIT / Ch. D. Blanke, George D. Demetri, M. von Mehren, C. Michael et al. IIJ Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 620-625.

14. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial / J Verweij, P. G. Casali, J. Zalcberg et al. // Lancet. -2004. - Vol. 364. - P. 1127-1134.

15. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033 / Ch. D. Blanke, C. Rankin, G. D. Demetri et al. // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 626-632.

16. The Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients / M.VanGlabbeke, J Verweij, J.Blay, G.Demetri et al. // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28, №7.-P. 1247-1253.

17. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor / IT. Joensuu, P. J. Roberts, M. Sarlomo-Rikala, L. C. Andersson. // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 344, № 14. - P. 1052-1056.

18. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study / A.T. van Oosterom, I. Judson, J. Verweij et al. // Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 1421-1423.

19. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors / G. D. Demetri, M. von Mehren, C. D. Blanke et al. // N Engl J Med. -2002. - Vol. 347, № 7. - P. 472-480.

20. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT / C.D. Blanke, G.D. Demetri, M. von Mehren et al. // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26, №4. - P. 620-625.

21. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. / C. D. Blanke, C. Rankin, G. D. Demetri et al. // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26, № 4. - P. 626-632.

22. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. / J. Verweij, P. Casali, J Zalcberg et al. // Lancet. -2004.-Vol. 364.-P. 1127-1134.

23. On behalf of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours / M. Debiec-Rychter, R. Sciot, A. Le Cesne et al.// Eur J Cancer. -2006.-Vol. 42, №8.-P. 1093-1103.

24. Crowley and GIST Meta-analysis Group (MetaGIST). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST): A meta-analyis based on 1,640 patients (pts) / M. M. Van Glabbeke, K. Owzar, C. Rankin, J. Simes, J. // Journal of Clinical Oncology. -2007 ASCO Annual Meeting Proceeding (Post-Meeting Edition). - 2007. -Vol.

25, № 18S (June 20 Supplement). - P. 10004.

25. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. / J. R. Zalcberg, J. Verweij, P. G. Casali, Le Cesne. // Eur J Cancer. - 2005. - Vol. 41, № 12.-P. 1751-1757.

26. NCCN Guidelines soft tissue sarcoma version 2.2014. / http://www.nccn.org/professionals/physician_gIs/pdCsarcoma.pdf.

27. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. / J. Blay, C. Blomqvist, P. Casali, A. Dei Tos et al. // Annals of Oncology. - 2012. - Vol. 23 (Supplement 7). - P.vii49-vii55.

28. Interruption of imatinib (IM) in GIST patients with advanced disease after one year of treatment: Updated results of the prospective French Sarcoma Group randomized phase III trial on long term survival / M. Rios, A. Lecesne, B. Bui et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2007 ASCO Annual Meeting Proceeding (Post-Meeting Edition). - 2007. -Vol. 25, № 18S (June 20 Supplement). -P. 10016.

29. Time to onset of progression after imatinib interruption and outcome of patients with advanced GIST: Results of the BFR14 prospective French Sarcoma Group randomized phase III trial / A. Le Cesne, I. Ray-Coquard, N. Bin Bui, A. Adenis. // Journal of Clinical Oncology. - 2010 ASCO Annual Meeting Proceeding (Post-Meeting Edition). - 2010. -Vol. 28, № 15S (May 20 Supplement).-P. 10033.

30. Effect of five years of imatinib on cure for patients with advanced GIST: Updated survival results from the prospective randomized phase III BFR14 trial. / F. Bertucci, I. L. Ray-Coquard, B. B. Nguyen. // Journal of Clinical Oncology. -

2012 ASCO Annual Meeting Proceeding (Post-Meeting Edition). - 2012. -Vol.

30. № 15S (May 20 Supplement). - P.10095.

31. Corless, Ch. L. Biology of Gastrointestinal Stromal Tumors. / Ch. L. Corless, J. A. Fletcher, and M. C. Heinrich. // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 22. - P. 3813-3825.

32. Мутации генов c-Kit и PDGFRA и клинико-морфологические особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта./ И. С. Беляков, О. А. Анурова, В. Ю. Сельчук, Н. Н .Мазуренко и соавт. // Вопр. Онкол. - 2007. - Т. 53, № 6. - С. 677-681.

33. Клинико-морфологические особенности стромальных опухолей ЖКТ / П. В. Снигур, О.А. Анурова, Н. Н. Петровичев, В. Ю. Сельчук // Вопросы онкологии - 2003. - Т. 49, № 6. - С. 705-710.

34. Определение мутаций генов c-Kit и PDGFRA в архивных материалах гастроинтестинальных стромальных опухолей / И. В. Цыганова, И. С. Беляков, О. А. Анурова, Н. Н. Мазуренко. // Вопросы онкологии. - 2008. -№54.-С. 32.

35. Tumor Mitotic Rate, Size, and Location Independently Predict Recurrence After Resection of Primary Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) / R. P. DeMatteo, J. S. Gold et al. // Cancer. - 2008. - Vol. 112 (Feb 1). - P. 608-614.

36. Prognostic time dependence of deletions affecting codons 557 and/or 558 of KIT gene for relapse-freesurvival (RFS) in localized GIST: a Spanish Group for Sarcoma Research (GEIS) Study / J. Martin-Broto, A. Gutierrez, X. Garcia-del-Muro et al. // Annals of Oncology. - 2010. - Vol. 21. - P. 1552-1557.

37. A great majority of GISTs with PDGFRA mutations represent gastric tumors of low or no malignant potential / J. Lasota, A. Dansonka-Mieszkowska, H. Sobin, M. Miettien . // Laboratory Investigation. - 2004 - Vol. 84. - P. 874-883.

38. Gounder, M. M. Molecular basis for primary and secondary tyrosine kinase inhibitor resistance in gastrointestinal stromal tumor. / M. M. Gounder and R. G.

Maki. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2011 January. - Vol. 67 (Suppl 1). - P. 25-43.

39. Цыганова, И.В. Мутации генов c-Kit и PDGFRA и клинико-морфологические особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта: Автореферат дис. канд. мед. наук: 14.01.12 / И. В. Цыганова. -Москва, 2010,- 10-15 с.

40. Архири, П. П. Хирургическое лечение и факторы прогноза у больных стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта: Автореферат дис. канд. мед. наук: 14.01.12 / П. П. Архири. - Москва, 2010. - 12-18 с.

41. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib: Signal transduction / C. L. Corless, A Schroeder, D. Griffith et al. // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 5357-5364.

42. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors / M. C. Heinrich, C. L. Corless, A. Duensing et al. // Science. - 2003. - Vol. 299. - P. 708-710.

43. Gainof-function mutations of platelet-derived growth factor receptor a gene in gastrointestinal stromal tumors / S. Hirota, A. Ohashi, T. Nishida et al. // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125. - P. 660-667.

44. Effects of PKC412, nilotinib, and imatinib against GIST-associated PDGFRA mutants with differential imatinib sensitivity / E. Weisberg, R.D. Wright, J. Jingrui et al. // Gastroenterology. - Vol. 131. - P. 1734-1742.

45. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033 / C. D. Blanke, C. Rankin, G. D. Demetri. // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26, № 4. - P. 626-632.

46. Correlation of Kinase Genotype and Clinical Outcome in the North American Intergroup Phase III Trial of Imatinib Mesylate for Treatment of Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor: CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group В and Southwest Oncology Group / M. C. Heinrich, K. Owzar, Ch. L. Corless et al. // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 20. - P. 5360-5367.

47. Impact of mutational status and other prognostic factors on survival in patients with advanced GIST treated with standard-dose imatinib (IM): Results from the BFR14 phase III trial of the French Sarcoma Group / J. Domont, S. Chabaud, I. R. Coquard, B. Bui et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2013 ASCO Annual Meeting Proceeding (Post-Meeting Edition). - 2013. -Vol. 31, № 15S (May 20 Supplement). - P. 10500.

48. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors. Results of mutation analysis in 377 patients entered into a randomized study / M. Debiec-Rychter, R. Sciot, A. Le Cesne et al. //Eur J Cancer. -2006. - Vol. 42. - P. 1093-1103.

49. EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Use of c-KIT/PDGFRA mutational analysis analysis to predict the clinical response to imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours entered on phase I and II studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group / M. Debiec-Rychter, H. Dumez, I. Judson et al. // Eur J Cancer. - 2008. - Vol. 40. - P. 689-695.

50. Relationship of the topography of KIT exon 11 alterations and predictive value for PFS in patients with advanced GIST: Results of the BFR14 prospective French Sarcoma Group randomized phase III trial / J. Emile, I. Ray-Coquard, B. Bui, A. Adenis et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2013 ASCO Annual Meeting Proceeding (Post-Meeting Edition). - 2013. -Vol. 31, № 15S (May 20 Supplement).-P. 10542.

51. SU11248, a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor, can overcome imatinib (IM) resistance caused by diverse genomic mechanisms in patients (pts) with metastatic gastrointestinal stromal tumor (GIST) / G. D. Demetri, J. A. Fletcher, J. A. Morgan, C. D. Fletcher et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). - 2004. - Vol. 22, № 14S (July 15 Supplement). - P.3001.

52. Primary and Secondary Kinase Genotypes Correlate With the Biological and Clinical Activity of Sunitinib in Imatinib-Resistant Gastrointestinal Stromal Tumor

/ M. C. Heinrich, R. G. Maki, Ch. L. Corless et al. // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 28 (Nov 20).-P. 5352-5359.

53. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure./ S. George, J. Y. Blay, P. G. Casali, A. Le Cesne et al. // Eur J Cancer. - 2009. - Vol. 45, №11. -P. 1959-1968.

54. Updates results from a phase III trial of sunitinib in GIST patients for whom imatinib (IM) therapy has failed due to resistance or intolerance. / P. G. Casali, C. R. Garrett, M. E. Blackstein et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2006 ASCO Annual Meeting Proceeding (Post-Meeting Edition). - 2006. -Vol. 24, № 18S (June 20 Supplement). -P.9513.

55. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors / C. P. Raut, M. Posner, J. Desai, J.A. Morgan. // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24, № 15. - P. 23252331.

56. Surgery of residual disease following molecular-targeted therapy with imatinib mesylate in advanced/metastatic GIST / A. Gronchi, M. Fiore, F. Miselli et al. // Ann Surg. - 2007. - Vol. 245. - P. 341-346.

57. Resection of progressive or residual tumor after treatment with imatinib for advanced GI stromal tumors / P. Hohenberger, U. Schneider, D. Pink et al. // Ann Surg Oncol. - 2004. - Vol. 11 (Suppl). - P. 53.

58. Post-imatinib surgery in advanced/metastatic GIST: is it worthwhile in all patients? / C. Mussi, U. Ronellenfitsch, J. Jakob, P. Tamborini. // Annals of Oncology. -2010. - Vol. 21. - P. 403-408.

59. Results of tyrosine kinase inhibitor therapy followed by surgical resection of metastatic gastrointestinal stromal tumor. / R. De Matteo, R. Maki, S. Singer et al. // Ann Surg. - 2007. - Vol. 245. - P. 347-352.

60. Impact of surgery on advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) in the imatinib era / S. Bonvalot, H. Eldweny, C. L. Pe ' choux et al. // Ann Surg Oncol. -2006.-Vol. 13.-P. 1596-1603.

61. Surgical treatment of patients with initially inoperable and/or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with imatinib mesylate / P. Rutkowski, Z. Nowecki, P. Nyckowski et al. // J Surg Oncol. - 2006. - Vol. 93. -P. 304-311.

62. Gronchi, A. The Combination of Surgery and Imatinib in GIST: A Reality for Localized Tumors at tligh Risk, an Open Issue for Metastatic Ones / A. Gronchi, Ch. P. Raut. // Ann Surg Oncol.-2012.-Vol. 19.-P. 1051-1055.

63. Sicklick, J. K. Optimizing Surgical and Imatinib Therapy for the Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumors / J. K. Sicklick, N. E. Lopez. // J Gastrointest Surg. -2013. - Vol. 17. - P. 1997-2006.

64. Surgical management in metastatic gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients after imatinib mesylate treatment / C. N. Yeh, T. W. Chen, J. H. Tseng, Y. Y. Liu et al. //J Surg Oncol. - 2010. - Vol. 102. - P. 599-603.

65. Long-term follow-up of patients with GIST undergoing metastasectomy in the era of imatinib (IM) / B. Nguyen, F. Grabellus, M. Hoiczyk, G. Taeger et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2010 ASCO Annual Meeting Proceeding (PostMeeting Edition). -2010. -Vol. 28, № 15S (May 20 Supplement). -P.10047.

66. The role of surgical resection following imatinib treatment in patients with metastatic or recurrent GIST. / B. Ryoo, S. J. Park, M. Ryu, B. S. Sohn. // Journal of Clinical Oncology. - 2013 ASCO Annual Meeting Proceeding (Post-Meeting Edition). - 2013. -Vol. 31, № 15S (May 20 Supplement). - P. 10550.

67. Стилиди, И. С. Хирургическое лечение больных с рецидивирующими и метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта / И.С. Стилиди, П. П. Архири, М.П. Никулин. // Вопросы онкологии. - 2011. -Т. 57, №4.-С. 508-512.

68. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity / S. M. Wilhelm, J. Dumas, L. Adnane et al. // Int J Cancer. - 2011. - Vol. 129.-P. 245-55.

69. A phase I dose-escalation study of regorafenib (BAY73-4506), an inhibitor of oncogenic, angiogenic and stromal kinases, in patients with advanced solid tumors / K. Mross, A. Frost, S. Steinbild et al. // Clin Cancer Res. - 2012. - Vol. 18.-P. 2658-2667.

70. Efficacy and safety of regorafenib in patients with metastatic and/or uresectable GI stromal tumor after failure of imatinib and sunitinib: a multicenter phase IT trial / S. George, Q. Wang, M. C. Heinrich et al. // J Clin Oncol. - 2012. -Vol. 30.-P. 2401-2507.

71. Randomized phase III trial of regorafenib in patients (pts) with metastatic and/or unresectable gastrointestinal stromal tumor (GIST) progressing despite prior treatment with at least imatinib (IM) and sunitinib (SU): GRID trial / G. D. Demetri, P. Reichardt et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2012 ASCO Annual Meeting Proceeding (Post-Meeting Edition). - 2012. -Vol. 30, № 15S (May 20 Supplement). - P. LBA10008.

72. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib: an international, multicentre, prospective, randomised, placebocontrolled phase 3 trial (GRID) / G. D. Demetri, P. Reichardt, Y. Kang et al. //Lancet. -2012. - Vol. 381, № 9863. -P.295-302.

73. Sorafenib as third- or fourth-line treatment of advanced gastrointestinal stromal tumour and pretreatment including both imatinib and sunitinib, and nilotinib: A retrospective analysis / M. Montemurro, H. Gelderblom, U. Bitz, J. Schutte. //Eur J Cancer. -2012. - Vol. 49, № 5. - P. 1027-1031.

74. Patterns of care, prognosis, and survival in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) refractory to first-line imatinib and second-line sunitinib / A. Italiano, A. Cioffi, P. Coco, R.G. Maki. // Ann Surg Oncol. -2012.-Vol. 19, №5.-P. 1551-1559.

75. Masatinib mesylate in imatinib-naive locally advanced or metastatic gastrointestinal stromal tumor (GIST): Results of the French Sarcoma Group phase II trial / A. Le Cesne, J. Blay, N. B. Bui, O. Bouché. // Journal of Clinical

Oncology. - 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). -2009. - Vol. 27, № 15S (May 15 Supplement) 10507.

76. Masitinib in imatinib-naive advanced gastro-intestinal stromal tumors (GIST) 5-year follow-up of the French Sarcoma Group phase II trial / A. Cesne, J. Blay, B. Bui-Nguyen, O. Bouché. // Journal of Clinical Oncology. - 2012 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). - 2013. - Vol. 30, № 15S (May 20 Supplement). - P. 10112.

77. Masitinib in comparison to imatinib as first-line therapy of patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST): A randomized phase III trial / A. Adenis, L. Chaigneau, P. Michel, N. Isambert // Journal of Clinical Oncology. -2012 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). - 2012. - Vol. 30, № 15S (May 20 Supplement). -P.TPS 10102.

78. A phase I study of nilotinib alone and in combination with imatinib in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST): Study update / J. Y. Blay, P. G. Casali, P. Reichardt, M. von Mehren. // Journal of Clinical Oncology. - 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). -2008. - Vol. 26, № 15S (May 20 Supplement). - P. 10553.

79. Phase III study of nilotinib versus best supportive care with or without a TKI in patients with gastrointestinal stromal tumors resistant to or intolerant of imatinib and sunitinib / P. Reichardt, J. Y. Blay, H. Gelderblom, G. D. Demetri et al. // Ann of Oncol. -2012. Vol. 21. - P. 1-8.

80. Nilotinib in patients with GIST who failed imatinib and sunitinib: importance of prior surgery on drug bioavailability / K. Kim, M. Ryu, C. Yoo, B. Ryoo et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2011. Vol. 68, №2. - P. 285-291.

81. Phase 2 study of nilotinib as third-line therapy for patients with gastrointestinal stromal tumor / A. Sawaki, T. Nishida, T. Doi, Y. Yamada. // Cancer. -2011. - Vol. 117, №20. - P. 4633-4641.

82. Evaluation of nilotinib in advanced GIST previously treated with imatinib and sunitinib / C. Cauchi, N. Somaiah, P. F. Engstrom, S. Litwin et al. // Cancer Chemother Pharmacol. -2012. - Vol. 69, №4. - P. 977-982.

83. Phase III study of nilotinib versus best supportive care with or without a TKI in patients with gastrointestinal stromal tumors resistant to or intolerant of imatinib and sunitinib / P. Reichardt, J.-Y. Blay, H. Gelderblom, M. Schlemmer. // Ann Oncol. -2012. - Vol. 23, №7. - P. 1680-1687.

84. PDGFRA Mutations in Gastrointestinal Stromal Tumors: Frequency, Spectrum and In Vitro Sensitivity to Imatinib / Ch. L. Corless, A. Schroeder, D. Griffith, A. Town // JCO. - 2005. - Vol. 23, № 23. - P. 5357-5364.

85. Outcome of Patients with Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha-Mutated Gastrointestinal Stromal Tumors in the Tyrosine Kinase Inhibitor Era / Ph. A. Cassier, E. Fumagalli, P. Rutkowski et al. // Clin Cancer Res. - 2012. - Vol. 18, № 16.-P. 4458-4464.

86. Activity of Dasatinib, a Dual SRC/ABL Kinase Inhibitor, and IPI-504, a Heat Shock Protein 90 Inhibitor, against Gastrointestinal Stromal Tumor-Associated PDGFRAD842V Mutation / B. Dewaele, B. Wasag, J. Cools , R. Sciot et. al. // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - P. 574.

87. A phase II study of dasatinib for patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor (GIST) / J. C. Trent, K. Watlien, M. von Mehren, B. L. Samuels. // Journal of Clinical Oncology. - 2011 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). - 2011. - Vol. 29, № 15S (May 20 Supplement).-P. 10006.

88. Dasatinib first-line treatment in gastrointestinal stromal tumors: A multicenter phase II trial of the SAKK (SAKK 56/07) / M. Montemurro, J. Domont, A. Blesius, P. Rutkowski, A. Roth. // Journal of Clinical Oncology. -2012 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). - 2012. - Vol. 30, № 15S (May 20 Supplement). -P. 10033.

89. Crenolanib Inhibits the Drug-Resistant PDGFRA D842V Mutation Associated with Imatinib-Resistant Gastrointestinal Stromal Tumors / M. C. Heinrich, D. Griffith, A. McKinley et al. // Clin Cancer Res. - Vol. 18, №16. - P. 4375—4384.

90. The effect of crenolanib (CP-868596) on phosphorilation of the imatinib resistant PDGFRA D842V activating mutation associated with advanced gastrointestinal stromal tumors / M. C. Heinrich, D. Griffith, A. McKinley, J. Patterson et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2011 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). - 2011. - Vol. 29, № 15S (May 20 Supplement).-P. 10012.

91. A phase I-II study of everolimus (RAD001) in combination with imatinib in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors / P.Schoffski, P.Reichardt, AJappe, G.Demetri et al. // Annals of Oncology. - 2010. - Vol.21, № 10.-P. 1990-1998.

92. .Multicenter, single-arm, two-stage II trial of everolimus (RAD001) with imatinib in imatinib-resistant patients (pts) with advanced GIST / P.Hohenberger, S.Bauer, V.Gruenwald, J.Hartmann et al. // - 2010. - ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). - 2010. - Vol. 28, № 15S (May 20 Supplement).-P. 10048.

93. Cell Cycle, Apoptosis Molecule Expression Correlates with Imatinib Response in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors / Salvatoro Romeo, Maria Debiec-Rychter, Martine Van Glabbeke, Heidi Van Paassen. / Clin Cancer Res. -2009. - Vol. 15. - P. 4191-4198.

94. Ki-67 expression score correlates to survival rate in gastrointestinal stromal tumors (GIST) / R. A. Netol, A. F. Logullo, J. N. Stavale, L. G. Louren?o. // Acta Cirurgica Brasileira. - 2012. - Vol. 27, № 5. -P.315-321.

95. Prognostic significance of PTEN, Ki-67 and CD44s expression patterns in gastrointestinal stromal tumors / Y.-M. Liang, X.-H. Li, W.-M. Li, Y.-Y. Lu. // World J Gastroenterol.-2012.-Vol. 18,№ 14.-P. 1664-1671.

96. p53 Modulation as a Therapeutic Strategy in Gastrointestinal Stromal Tumors / J. Henze, Th. Muhlenberg, S. Simon, F. Grabellus et al. // Plos ONE. -2012. - Vol. 7, № 5. -P. e37776.

97. Association of Intratumoral Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Clinical Outcome for Patients with Gastrointestinal Stromal Tumors Treated

with Imatinib Mesylate / J. C. McAuliffe, A. J. Lazar, D. Yang et al. // Clin Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. - P. 6727-6734.

98. Altered angiogenesis gene expression in gastrointestinal stromal tumors: potential use in diagnosis, outcome prediction, and treatment / Y. I. Zhao, Q. Wang, X. Deng, Y. Zhao. // Neoplasma. - 2012. Vol. 59, № 4. - P. 384-392

99. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Angiogenesis in Gastrointestinal Stromal Tumor of the Stomach / R. Takahashi, S. Tanaka, Y Kitadai, M. Sumii. // Oncology. - 2003. - Vol. 64. - P. 266-274.

100. Serum vascular endothelial growth factor and angiogenesis are related to the prognosis of patients with gastrointestinal stromal tumors / T. B. Wang, W.S. Qiu, B. Wei, M. H. Deng et al. // Ir J Med Sci. - 2009. - Vol. 178, № 3. - P. 315-320.