Паллиативная нефрэктомия у больных метастатическим раком почки, получающих таргетную терапию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Климов, Алексей Вячеславович

• Климов, Алексей Вячеславович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Климов, Алексей Вячеславович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Статистический и эпидемиологический обзор

1.2. Патологическая анатомия

1.3. История циторедуктивной нефрэктомии

1.4. Иммунотерапия рака почки

1.5. Таргерная терапия мПРК

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал

2.2. Характеристика больных

2.3. Методика паллиативной нефрэктомии

2.4. Методика таргетной терапии

2.5. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Непосредственные результаты лечения больных

диссеминированным светлоклеточным почечно-клеточным раком

3.1.1. Непосредственные результаты паллиативной нефрэктомии

3.1.2. Непосредственные результаты таргетной терапии

3.1.2.1. Нежелательные явления на фоне таргетной терапии

3.1.2.2. Эффект таргетной терапии

3.2. Отдаленные результаты лечения больных диссеминированным светлоклеточным почечно-клеточным раком

3.2.1. Беспрогрессивная выживаемость больных диссеминированным светлоклеточным почечно-клеточным раком, получавших антиангиогенную таргетную терапию 1 линии

3.2.2. Общая выживаемость больных диссеминированным светлоклеточным почечно-клеточным раком, получавших

таргетную терапию

3.2.3. Влияние паллиативной нефрэктомии на общую выживаемость больных диссеминированным светлоклеточным почечно-

клеточным раком

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Глава 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Паллиативная нефрэктомия у больных метастатическим раком почки, получающих таргетную терапию»

ВВЕДЕНИЕ

Рак почки занимает 10 место по уровню заболеваемости среди злокачественных новообразований и ежегодно является непосредственной причиной смерти более 8000 россиян [Давыдов М.И. и соавт., 2011]. Несмотря на неуклонное снижение частоты выявления неоперабельных форм заболевания, у 37% пациентов на момент обращения диагностируется диссеминированный опухолевый процесс [Волкова М.И., 2011].

Целями циторедуктивной нефрэктомии являются уменьшение интенсивности клинических проявлений, профилактика осложнений опухолевого процесса, а также улучшение результатов системной терапии и увеличение выживаемости. В эру цитокинов роль паллиативной нефрэктомии была изучена в двух рандомизированных исследованиях SWOG (n=246) и EORTC (n=85), продемонстрировавших убедительное преимущество выживаемости пациентов, получавших интерферон-альфа (ИФН-а) после паллиативной нефрэктомии, по сравнению с больными, которым цитокины назначались без операции [Flanigan R.C. et al., 2004]. Результаты данных протоколов сохраняют свое клиническое значение для больных группы хорошего прогноза по классификации Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (MSKCC), которым показана терапия ИФН-а.

Появление принципиально новой группы лекарственных препаратов (таргетные агенты) привело к коренному пересмотру стандартов лечения распространенного почечно-клеточного рака. В настоящее время больным групп хорошего и промежуточного прогноза по классификации Мемориального Онкологического Центра Слоан-Кеттеринг (MSKCC), не получавших лечения, рекомендуется назначение антиангиогенных препаратов (сунитиниб, пазопаниб или бевацизумаб в комбинации с интерфероном-а (ИФН-а)), пациентам группы плохого прогноза - блокатора мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) темсиролимуса. Широко применявшаяся ранее иммунотерапия резервируется

только для больных группы хорошего прогноза MSKCC [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2010].

Появление новых стандартов лекарственной терапии требует пересмотра значения удаления первичной опухоли при диссеминированном раке почки. В некоторых ретроспективных сериях показано, что циторедуктивное вмешательство увеличивает выживаемость больных, получавших антиангиогенное лечение [Toni K. Choueir et al., 2010]. Однако рандомизированных исследований, сравнивавших результаты таргетной терапии в зависимости от паллиативной нефрэктомии, не проводилось. Таргетные агенты потенциально способны уменьшать размеры опухоли почки [Motzer R.J. et al., 2007]. Не исключено, что целесообразно выполнение паллиативной нефрэктомии после индукционного таргетного лечения. На сегодняшний день, исследований, посвященных этому вопросу недостаточно для однозначного ответа на поставленный вопрос. Влияет ли паллиативная нефрэктомия на частоту объективных ответов при применении паллиативной нефрэктомии, а также на частоту развития нежелательных реакции 3 и 4 степени, и отмены таргетного лечения.

Таким образом, в настоящее время назрела необходимость дополнительной оценки роли паллиативной нефрэктомии в лечении диссеминированного рака почки. Это обуславливает актуальность темы, избранной для диссертационного исследования.

Цель исследования

Оценить роль паллиативной нефрэктомии у больных диссеминированным раком почки, являющихся кандидатами для таргетной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить непосредственные результаты паллиативной нефрэктомии у больных диссеминированным раком почки, являющихся кандидатами для таргетной терапии.

2. Оценить влияние паллиативной нефрэктомии на структуру, частоту и степень тяжести нежелательных явлений, обусловленных таргетной терапией у больных диссеминированным раком почки.

3. Оценить влияние паллиативной нефрэктомии на выживаемость больных диссеминированным раком почки, получавших таргетную терапию.

4. Определить влияние паллиативной нефрэктомии на частоту и длительность объективных ответов на таргетную терапию у больных диссеминированным раком почки.

5. На основании проведенного анализа определить показания к паллиативной нефрэктомии у больных диссеминированным раком почки, являющихся кандидатами для таргетной терапии.

Научная новизна

Впервые в отечественной литературе произведена оценка безопасности и целесообразности паллиативной нефрэктомии у больных диссеминированным раком почки, которым планируется проведение антиангиогенной таргетной терапии. Доказано, что циторедуктивное хирургическое вмешательство ассоциировано с приемлемой частотой осложнений и отсутствием летальности. Продемонстрировано, что паллиативная нефрэктомия не влияет на структуру и частоту нежелательных явлений, развивающихся на фоне с лекарственного лечения, однако уменьшает частоту тяжелых осложнений и позволяет уменьшить риск отмены лечения из-за непереносимой токсичности. Показано, что паллиативная нефрэктомия, не влияя на частоту контроля за опухолью, приводит к достоверному увеличению продолжительности максимального ответа на антиангиогенное лечение. Доказано, что паллиативная нефрэктомия у больных диссеминированным раком почки, получающих таргетную антиангиогенную терапию, является независимым фактором благоприятного прогноза беспрогрессивной и общей выживаемости. Выделены критерии селекции кандидатов для паллиативной нефркэтомии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в том, что на репрезентативном материале получены данные, которые касаются непосредственных и отдаленных результатов лечения больных диссеминированным раком почки. Выполнение паллиативной нефрэктомии является относительно безопасным лечебным подходом на первом этапе у отобранных больных страдающих диссеминированным раком почки. Выделенные в диссертационной работе факторы прогноза общей выживаемости больных диссеминированным раком почки, получающих таргетную терапию, могут обоснованно использоваться как критерии селекции кандидатов для паллиативной нефрэктомии в широкой клинической практике, что позволит улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения данной категории пациентов.

Полученные результаты комплексного и консервативного лечения распространенного рака почки нашли отражение в практических рекомендациях.

Методология и методы исследования

В исследовании выполнен сбор данных относительно демографических признаков, жалоб, анамнеза, распространенности опухолевого процесса, технических аспектов операции, морфологического заключения, осложнений, сроков их развития, тактики лечения и исхода заболевания всех пациентов, включенных в исследование. У больных диссеминированным раком почки получавших таргетную терапию осуществлялась оценка эффекта лечения на основании данных компьютерной томографии, осуществлялась оценка частоты и выраженности нежелательных явлений.

Для всех пациентов, подвергнувшихся паллиативной нефрэктомии оценивались: объем кровопотери, операционное время, структура и частота периоперационных и послеоперационных осложнений, а также летальность и ее причины. Производилась оценка общей, специфической и выживаемости беспрогрессирования и выделение факторов прогноза.

В рамках исследования осуществлено выделение сопоставимых когорт больных диссеминированным раком почки, которым выполнялась паллиативная нефрэктомия перед началом таргетной терапии, и которым проводилась таргетная терапия без хирургического вмешательства. Проведен сравнительный анализ непосредственных, отдаленных онкологических результатов в подгруппах.

У всех пациентов, получавших таргетную терапию, оценка эффекта проводилась на основании системы оценки эффекта химиотерапии - RECIST (response evaluation criteria in solid tumours) (Критерии оценки эффекта лечения солидных опухолей) (приложение 1). Анализировались потенциальные факторы риска прогрессирования заболевания на фоне таргетной терапии

Для статистической обработки все данные о пациентах и результатах их лечения формализованы с помощью разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока программ «SPSS 13.0 for Windows».

Для оценки взаимосвязи признаков рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (r) и проводили оценку его значимости; корреляцию считали значимой при ее уровне, составляющем <0,01.

Продолжительность жизни рассчитывали от даты хирургического вмешательства до последнего дня наблюдения или смерти.

Для оценки точности прогнозирования события в зависимости от значений анализируемых факторов строили ROC-кривые. По координатам ROC-кривых выделяли пороговое значение анализируемых факторов, наиболее значимое для составления прогноза.

Выживаемость оценивали по методу Kaplan-Meier, различия выживаемости определяли с помощью log-rank теста. Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ Сох.

Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по

непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применялся точный критерий Фишера и % с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при p<0,05.

Положения, выносимые на защиту

Паллиативная нефрэктомия у больных диссеминированным раком почки является безопасным хирургическим вмешательством, ассоциированным с приемлемой частотой осложнений (18,8%) и отсутствием летальности, в нашей серии наблюдений.

Паллиативная нефрэктомия у больных диссеминированным раком почки не влияет на структуру и частоту нежелательных явлений у пациентов, которые в последующем получают таргетную антиангиогенную терапию. Однако после выполнения паллиативной нефрэктомии отмечена тенденция к уменьшению частоты осложнений таргетной антиангиогенной терапии 3-4 степени тяжести (с 42,9% до 33,3%; р=0,082), а также к снижению частоты отмены лечения из-за непереносимой токсичности (с 14,3% до 4,2%; р=0,081).

Выполнение хирургического вмешательства в объеме удаления первичной опухоли приводит к достоверному увеличению продолжительности максимального ответа на антиангиогенное лечение с 4,9 до 9,8 месяца (OR=2,1 (95%а: 1,43-3,97); р=0,005).

Паллиативная нефрэктомия у больных диссеминированным раком почки, получающих в последующим таргетную антиангиогенную терапию, является независимым фактором благоприятного прогноза беспрогрессивной (Ж=2,365 (95%С1:1,188-4,708); p=0,014) и общей выживаемости (га=2,824 (95% а: 1,2756,250); р=0,010).

Пациенты с хорошим соматическим статусом (НЖ=6,0 (95%С1:1,2-16,7); р=0,001), отсутствием метастазов в кости (НЖ=3,0 (95%С1: 1,1-8,5); р=0,034), отсутствием метастазов в региональные (95%С1:1,7-14,6); р=0,003), и нерегионарные (HR=3,5 (95%С1:1,1-11,7); р=0,040) лимфоузлы являются

оптимальными кандидатами для паллиативной нефрэктомии, так как данное хирургическое вмешательство достоверно увеличивает общую выживаемость больных диссеминированным раком почки, получающих таргетную антиангиогенную терапию.

Степень достоверности и апробация результатов

Разработанный подход комплексного и консервативного лечения диссеминированного рака почки апробирована и внедрена в практику в отделении урологическом НИИ КО «РОНЦ им. Н.Н. Блохина».

Репрезентативная выборка, достаточный для анализа выживаемости период наблюдения за больными, детальный анализ исходов лечения наряду с применением адекватных методов статистической обработки данных свидетельствуют о достоверности полученных результатов в урологическом отделении ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Статистический и эпидемиологический обзор

Рак почки (почечноклеточный рак - ПКР) занимает 10-е место в структуре онкологических заболеваний среди всех злокачественных новообразований. Заболеваемость растет в большинстве стран, увеличиваясь на 2-3% ежегодно. По темпам прироста онкологической заболеваемости за период с 2001 года по 2011 год ПКР устойчиво занимает одно из ведущих мест (31,81%) [17]. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России в 2011 году рак почки составил 4,5% среди мужского и 3,0% среди женского населения. В структуре смертности населения России от онкологических заболеваний, рак почки среди мужчин составляет 2,7%, среди женщин - 2,1%. Стандартизованный показатель заболеваемости населения России злокачественными опухолями почки составил 9,06 на 100.000 населения [2]. Рост заболеваемости ПКР обусловлен как истинными причинами, так и улучшением ранней диагностики, связанной с широким внедрением в клиническую практику таких методов исследования, как УЗИ и КТ/МРТ. В настоящее время случайно заболевание выявляют в 20-45%, при профилактическом обследовании [6]. Однако, не смотря на улучшение диагностики, у каждого третьего пациента, уже на момент установления диагноза имеются отдаленные метастазы, и у 25-40% больных с локализованным раком почки, которые подверглись радикальному лечению в различные сроки появятся отдаленные метастазы [86; 90]. Таким образом частота выявления диссеминированных форм заболевания и смертность от ПКР остается высокой. В 2011 году в России от рака почки умерло 8561 человек, что составило 2,96% в структуре смертности от злокачественных новообразований почки. Пятилетняя выживаемость при всех стадиях составляет 63,9% При 1-11 стадиях 83,7%, III стадии 59,1% и всего 9,3% при IV стадии [2].

Отмечено увеличение 5-летней выживаемости при локализованных стадиях заболевания, увеличивается безрецидивная выживаемость, отмечены случаи при сроках наблюдения более 30 лет, в то время как у пациентов с мПКР

(метастатический почечноклеточный рак) 5-летняя выживаемость составляет 0-18 месяцев. Метастатический рак почки ассоциирован с плохим прогнозом. Медиана продолжительности жизни больных варьировала от 4 месяцев в группе неблагоприятного прогноза по классификации MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) до 12 и 20 месяцев в группах промежуточного и благоприятного прогноза соответственно [59; 61; 86].

1.2. Патологическая анатомия

Основными гистологическими видами рака паренхимы почки являются традиционный (непапиллярный) светлоклеточный рак, который составляет до 7585% всех злокачественных образований паренхимы почек, обычно характеризуются наличием эпителиальных клеток с прозрачной цитоплазмой при рутинном микроскопическом исследовании, также присутствуют клетки с зернистой, эозинофильной цитоплазмой и наличием ветвящихся сосудов. Обусловлен генетическими изменениями в хромосоме 3p [43].

На втором месте по частоте встречаемости стоит папиллярный рак (1015%), Большинство опухолей содержит клетки со скудной цитоплазмой, но присутствуют базофильные и эозинофильные клетки. Папиллярный ПКР можно разделить на два подтипа: тип 1 с небольшими клетками с бледной цитоплазмой и тип 2 с большими клетками и эозинофильной цитоплазмой, у последнего прогноз хуже. Наиболее частыми генетическими изменениями являются трисомии хромосом 3q,7,8,12,16, 17, и потеря Y хромосомы.

В меньшей степени встречается хромофобный рак (5-10%), при котором генетические изменения представлены потерей хромосомы 1, 2, 6, 10, 13 и 17. А также рак собирательных трубочек, который встречается в 1-2% случаев, и характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом [43].

Гистологический вариант рака почки имеет прогностическую ценность. 5-летняя выживаемость больных со светлоклеточным, папиллярным и хромофобным ПКР достоверно отличается, и по различным данным составляет

55-69; 87-89 и 82-87% соответственно [14; 72]. Важную роль среди прогностических факторов при ПКР, особенно для светлоклеточного варианта, отводят гистологической степени злокачественности опухолей (G) по Fuhrman, которая была им разработана в 1982 году (S.A. Fuhrman и соавт). Система градации гистологической степени злокачественности основывается на характеристике ядер опухолевых клеток по форме, размерам, в том числе и ядрышек, а также по типу распределения хроматина. Высокие степени злокачественности опухоли являются неблагоприятными факторами прогноза, так 5-летняя выживаемость при I степени злокачественности (G-I) составляет 64%; при II и III степени злокачественности с плохим прогнозом 34 и 31% соответственно) и пациенты с опухолями G-IV 10%. Инвазия в коллатеральные вены и капилляры также является неблагоприятным фактором прогноза. При наличии сосудистой инвазии в сочетании с молодым возрастом повышается риск раннего метастазирования [33].

Метастазами поражаются практически все органы в организме: легкие, печень, кости, надпочечники, поджелудочная железа, головной мозг, щитовидную железу, кожу, и мочеточник. Чаще всего светлоклеточный рак метастазирует в легкие, в то время как папиллярный и хромофобный в лимфатические узлы и печень, соответственно [50]. По данным Saitoh et al., наиболее частыми локализациями множественных метастазов являются: лёгкие (76%), лимфатические узлы (64%), кости (43%), печень (41%), ипсилатеральный и контралатеральный надпочечники (19% и 11,5%), контралатеральная почка (25%), головной мозг (11,2%). Солитарные метастазы или метастатическое поражение только одного органа встречается в 8-11% случаев. Как правило при солитарных метастазах на первом месте стоит хирургический метод лечения, при диссеминированном процессе применяют лекарственный подход [12; 42; 86].

1.3. История циторедуктивной нефрэктомии

Золотым стандартом лечения локализованного рака почки является радикальная нефрэктомия. Результаты радикальной нефрэктомии при клинически локализованном раке почки достаточно хорошо изучены. В крупной серии из

688 открытых нефрэктомий, выполненных в Мемориальном Онкологическом Центре Слоан-Кеттеринг (МБКСС), средняя продолжительность операции составила 3,3 часа, средняя продолжительность нахождения в стационаре -6,2 суток, медиана объема кровопотери - 300 мл, среднее количество перелитых доз крови - 0,4, при этом в переливании крови нуждались 15% больных. Частота осложнений в данной группе пациентов составила 16%. В 3% случаев нежелательные явления были непосредственно ассоциированы с лечением и включали: острую почечную недостаточность (3/21), забрюшинное кровотечение (1/21), повреждение смежных органов (7/21), кишечную непроходимость (4/21) и пневмоторакс (6/21). Повторные операции потребовались в 4 из 688 случаев (осложнения 4 степени тяжести). После операции умерло 3 (0,4%) больных: 2 - от острого инфаркта миокарда (ОИМ), 1 - от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Осложнения I степени тяжести зарегистрированы у 78/688, 2 степени - у 43/688 и 3 степени - у 11/688 больных и требовали лечения в условиях стационара

[4].

Непосредственные результаты эндоскопических нефрэктомий несколько различаются в зависимости от применявшегося доступа. В ранних публикациях, подробно освещавших подобные данные, средняя продолжительность трансперитонеальной, трансперитонеальной с ручным пособием и ретроперитонеальной эндоскопической операций составляла, по разным данным, 3,4-4,5 часа, 3,4-4,0 часа и 2,6-4,3 часа; средняя кровопотеря - 190-289 мл, 191293 мл и 142-233 мл, продолжительность госпитализации 1,7-2,4 суток, 2,74,4 суток и 1,6-3,6 суток соответственно. Частота минимальных осложнений трансперитонеальных лапароскопических нефрэктомий составляла 13-16%, тяжелых осложнений - 12-45%, для операций с ручным пособием данные показатели равнялись 8-23% и 25%, для ретроперитонеоскопических хирургических вмешательств - 8-12% и 4% соответственно [37; 39; 75]. Таким образом радикальная нефрэктомия на ряду с резекцией почки является стандартом лечения локализованного рака почки, с приемлемой частотой осложнений.

Термин «паллиативная» (цтиторедуктивная) нефрэктомия (ЦН) возник задолго до внедрения и начала использования эффективной системной терапии рака почки. Паллиативная нефрэктомия выполнялась с целью купирования болевого синдрома, уменьшения проявлений паранеопластического синдрома и профилактики жизнеугорожающих состояний таки, как гематурия (кровотечение) и тромбоэмболия.

Нефрэктомия у пациентов с мПКР (метастатический почечноклеточный рак), к сожалению, не приводит к излечению, и они прежде всего умирают от прогрессирования заболевания. В 1978 году ёеКегпюп с соавторами показал, что нефрэктомия оказывает минимальный эффект на выживаемость у пациентов с мПКР и улучшает качество жизни [4]. На данный момент паллиативная нефрэктомия (циторедуктивная нефрэктомия ЦН) входит в состав комбинированного лечения с включением, до недавнего времени, только иммунотерапии. Рак почки исторически считается устойчивым к химиотерапии на основе того, что результаты данного лечения были не утешающими.

1.4. Иммунотерапия рака почки

Основой для применения иммунотерапии стал факт, что ПКР представляет собой иммуногенную опухоль, о чем свидетельствует экспрессия нескольких опухолевых антигенов, в частности, СА IX (карбоангидразы 9) которая принимает участие в регуляции интрацеллюлярного и экстрацеллюлярного рН раковых клеток при развитии гипоксии [22]. Сверхэкспрессия СА IX наблюдается в образцах ПКР. СА IX не экспрессируется в эмбриональной и нормальной почечной ткани, что свидетельствует о непричастности СА IX к органогенезу и, вероятно, продукции исключительно опухолевыми клетками ПКР [29; 56]. Рак почки обладает возможностью подавлять естественный иммунитет организма, что ведет к иммунологической дисфункции. Основное воздействие первичной опухоли, это так называемый «иммуногенный колодец», посредством которого, первичная опухоль «отвлекает» циркулирующие макрофаги, лимфоциты, и иммуноглобулины от отдаленных метастазов [67]. Также лимфоциты пациентов с

мПКР имеют дефектные Т-клеточные рецепторы, которые отвечают за апоптоз, и у них нарушен сигнал передачи от тех клеток, которые проникли в опухоль и проявляют все большую дисфункцию, чем лимфоциты в периферической крови [50]. ПКР производит высокие уровни провоспалительных и Т-клеточных ингибирующих веществ, таких как IL-8, IL-6, IL-10 (интерлейкин 8,6,10), TNF (tumor necrosis factors), и TGFb -1 (трансформирующий фактор роста b-1), все они подавляют иммунологический ответ [92]. Также показано, что первичная опухоль практически не отвечает на иммунотерапию. Таким образом, удаление первичной, иммуносупрессивной, опухоли может улучшить противоопухолевый иммунитет (ответ) организма [85]. Так же уменьшение опухолевой массы увеличивает вероятность ответной реакции на лекарственное лечение. Это подтверждает редкое явление: случаи спонтанной регрессии метастазов в легких. Легкие богаты макрофагами, лимфоцитами и иммуноглобулинами. Данный факт отмечен у 0,40,8% больных. В Национальном институте рака США (National Cancer Institute NCI) в серии из 91 пациентов, у 4 пациентов был выявлен полный регресс метастазов после нефрэктомии [53].

Существует некоторое противоречие в отношении сроков выполнения нефрэктомии при планировании мультимодального подхода. Есть авторы, которые в своих исследованиях предпочитают на первом этапе нефрэктомию, другие выполняют нефрэктомию, только после неоадьювантной системной терапии. Оба подхода имеют свои плюсы и минусы.

Циторедуктивная нефрэктомия (ЦН) играет важную роль в мультимодальном подходе к лечению мПКР [30; 67; 85; 92]. Несмотря на то, что есть разногласия в отношении сроков выполнения нефрэктомии, большинство авторов считают, что циторедуктивная нефрэктомия должна выполняться до начала системной терапии. Тем не менее, она не должна выполняться всем пациентам «без разбора». Паллиативная нефрэктомия вне системного подхода к лечению, не имеет смысла, однако, когда она выполнена в рамках мультимодального подхода, у нее есть лечебная роль. При обсуждении спорного вопроса о нефрэктомии перед иммунотерапией, или после неоадьювантной

терапиии - должен быть рассмотрен следующий вопрос: смогут ли пациенты после ЦН получить системную терапию. Очевидно, отбор пациентов является наиболее важным моментом в мультимодальном подходе. Пациенты с сопутствующими заболеваниями, с угрозой осложнений со стороны сердечнососудистой и дыхательной систем должны с осторожностью отбираться для хирургического метода лечения. По данным Rini B.I., Campbell S.C. пациенты, которые получат наибольшее преимущество от циторедуктивной нефрэктомии включают тех, у которых, первичная опухоль составляет 75% от общей опухолевой массы в организме, имеют хороший соматический статус, и не имеют метастатического поражения центральной нервной системы и/или печени [79]. Удаление первичной опухоли не только устраняет источник боли и кровотечения, но также и источник метастазирования. После удаления первичного очага остается меньший пул опухолевых клеток, что дает большую частоту ответов на системную терапию. Эти факторы учитываются в первую очередь при выполнении нефрэктомии [79]. Факторы, которые могут препятствовать нефрэктомии включают: сопутствующие заболевания, которые повышают риск хирургического вмешательства и большой объем метастатического поражения. Kader et al. утверждают, что при отборе пациентов для хирургического лечения следует учитывать физиологический возраст, а не хронологический возраст [48].

К потенциальным недостаткам циторедуктивной нефрэктомии можно отнести периоперационные и послеоперационные осложнения, которые могут приводить к задержке начала системной терапии или к смерти. Часть пациентов из-за возникших осложнений в дальнейшем не могут получить системное лечение, или большинство пациентов не отвечают на иммунотерапию. Смертность при ЦН колеблется от 6 до 11%, а частота осложнений составляет около 20% [48]. В исследовании SWOG был только один случай смерти в послеоперационном периоде [98]. Доклады Bennet и коллег, Национального института рака и клиники Кливленда (National Cancer Institute and Cleveland Clinic) показали, что значительное число пациентов (22-77%) не смогли получить иммунотерапию [10; 29; 31; 53; 79; 92; 98; 99]. В исследовании SWOG 8949,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Климов, Алексей Вячеславович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, Б.Я. Таргетная терапия распространенного рака почки МНИОИ им. П.А. Герцена / Б.Я. Алексеев, П.В. Шегай // Медицинские новости. - №9. - 2010.

2. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2010.

3. Давыдов, М.И. Клиническая онкоурология /М.И. Давыдов, В.Б. Матвеев; под ред. Б.П. Матвеева. - М., 2011. - C. 143.

4. Abreu, A.L. Management of Localized Renal Cell Carcinoma: Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology / A.L. Abreu, A. Finelli, I.S. Gill; eds. N.J. Vogelzang. - 3d ed. - LWW, 2006. - P. 725-765.

5. Amato, R.J. A phase 2 study with a daily regiment of the oral mTOR inhibitor RAD001 (Everolimus) in patients with metastatic clear cell renal cell cancer / R.J. Amato, J. Jac, S. Giessinger et al. // Cancer. - 2009. - 115. - P. 2438-46.

6. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures, 2005.

7. Beck, J. Final results of the European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (EU-ARCCS) expanded-access study: a large open-label study in diverse community settings / J. Beck, G. Procopio, E. Bajetta et al. // Ann Oncol. - 2011. -Aug;22(8). - P. 1812-23.

8. Bennet, R.T. Cyoreductive nephrectomy for stage renal cell cancer / R.T. Bennet, S.E. Lerner, H.C. Taub // J Urol. - 1995. - 154. - P. 32-4. [PubMed].

9. Blom, J.H. Radical nephrectomy with and without lymph node dissection: preliminary results of the EORTC randomized phase III protocol 30881 / J.H. Blom, H. van Poppel, J.M. Marechal et al. // Eur Urol. - 1999. - 36. - P. 570-575.

10. Blom, J.H. Radical Nephrectomy with and without Lymph-Node Dissection: Final Results of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Randomized Phase 3 Trial 30881 /J.H.M. Blom, H. van Poppel, J.M. Mare'chal et al. // European Urology. - 2009. - 55. - P. 28-34.

11. Brassel, S. Resection of nodal disease in patients with metastatic conventional renal cell carcinoma improves survival / S. Brassel, R.F. Sanchez-Ortiz, S.F. Matin et al. // J Urol. - 2006. - 175. - P. 241.

12. Campbell, S.C. Renal tumors: Campbell-Walsh Urology / S.C. Campbell, A.C. Novick, R.M. Bukowski; eds. A.J. Wein, L.R. Kavoussi, A.C. Novick, A.W. Partin, C.A. Peters. - Philadelphia, PA: Saunders; 2007. - P. 1567-637.

13. Cerfolio, R.J. Pulmonary resection of metastatic renal cancer / R.J. Cerfolio, M.S. Allen, C. Deschamps //Am Thorac Surg. - 1994. - 57. - P. 739-45.

14. Cheville, J. Comparisons of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma / J. Cheville, C. Lohse, H. Zincke et al. // Amer. J. Surg. Pathol. - 2003. - Vol. 27. - P. 612-624.

15. Chapin, B.F. Post operative complications from cytoreductive nephrectomy after pre-surgical targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. / S. Delacroix, S. Culp, G. Gonzalez, C. Wood. //American Urologic Association Annual Meeting. -2011.

16. Choueiri, T.K. The impact of cytoreductive nephrectomy on survival of patients with metastatic renal cell carcinoma receiving vascular endothelial growth factor targeted therapy / T.K. Choueiri, W. Xie, C. Kollmannsberger et al. // J Urol. -2011. - Jan; 185(1). - P. 60-6. doi: 10.1016/j.juro.2010.09.012. - Epub 2010 Nov 12.

17. Chow, W.H. The rising incidence of renal cell carcinoma in the United States of America / W.H. Chow, S.S. Devesa, J.L. Warren // JAMA. - 1999. - 282. -P. 1629-312.

18. Ciancio, G. Resection of the abdominal IVC for complicated renal cell carcinoma with tumor thrombus / G. Ciancio, M. Soloway // BJU Int. - 2005. - 96. -P. 815-8.

19. Conti, S.L. Utilization of cytoreductive nephrectomy and patient survival in the targeted therapy era / S.L. Conti, I.C. Thomas, J.C. Hagedorn et al.// Int J Cancer. -2014. - 134. - P. 2245-52.

20. Coppic, C. Immunotherapy for advanced renal cancer / C. Coppic, F. Porzsot, A. Awa, J. Kumpf, A. Coldmdnn // Cochrane Database Syst Rev. - 2000. - 3.

21. Cowey, C. Neoadjuvant Clinical Trial With Sorafenib for Patients With Stage II or Higher Renal Cell Carcinoma / C. Cowey, C. Amin, R. Pruthi et al. // J Clin. Oncol. - 2010. - Vol.28. - P.1502-1507.

22. deKernion, J.B. The natural history of mRCC: A computer analysis / J.B. deKernion, K.P. Ramming, R.B. Smith // J Urol. - 1978. - 120. - P. 148-52.

23. Di Lorenzo, G. Phase II study of sorafenib in patients with sunitinibrefractory metastatic renal cell cancer / G. Di Lorenzo, G. Carteni, R. Autorino et al. // J Clin Oncol. - 2009. - 27. - P. 4469-74.

24. Escudier, B. AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial / B. Escudier, A. Pluzanska, P. Koralewski et al.// Lancet. - 2007. - Dec 22. - 370(9605). - P. 2103-11.

25. Escudier, B. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Négrier et al. // J Clin Oncol. - 2010. - May 1. -28(13). - P. 2144-50. doi: 10.1200/Jœ.2009.26.7849. - Epub 2010 Apr 5.

26. Escudier, B. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Fi-nal efficacy and safety results of the phase III Treat-ment Approaches in Renal Cancer Global Evalua-tion Trial / B. Escudier, T. Eisen, W.M. Stadler et al. // J Clin Oncol. - 2009. -Vol. 27. - P. 3312-18.

27. Escudier, B. Sorafenib in Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma / B. Escudier, T. Eisen, W.M. Stadler et al. // N Engl J Med. - 2007. - Jan. 11. - 356. -P. 125-134.

28. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.P. Gerber, J. LeCouter // N Engl J Med. - 2003. - N 9. - P. 669-676.

29. Fiqlin, R.A. Treatment of metastatic renal cell cancer with nephrectomy, interleukin-2 and cytokine primed or CD8+ selected tumor infiltrating lymphocytes from primary tumor / R.A. Fiqlin, W.C. Pierce, R. Kaboo // J Urol. - 1997. - 158. - P. 740-5.

30. Flanigan, R.C. Management of metastatic renal cell cancer: Role of surgery: Genitourinary oncology / R.C. Flanigan, B.G. Orris; eds. N.J. Vogelzan, P.T. Scardino, W.I. Shipley. - 3rd ed. - Lippincot: Williams and Wilkinson; 2006.

31. Flanigan, R.C. Nephrectomy followed by IFN alfa compared with IFN alfa alone for metastatic renal cell cancer / R.C. Flanigan, S.E. Salmon, B.A. Blumenstien et al. //N Engl J Med. - 2001. - 345. - P. 1655-61.

32. Flanigan, R.C. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. / R.C. Flanigan, G. Mickisch, R. Sylvester et al. // J Urol. -2004. - Vol.171. - P.1071-1076.

33. Folkman, J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications / J. Folkman// N Engl J Med. - 1971. - Nov 18. - 285(21). - P. 1182-6.

34. Fuhrman, S.A. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma / S.A. Fuhrman, L.C. Lasky, C. Limas // Am J Surg Pathol. - 1982. -Oct;6(7). - P. 655-63.

35. Giuliani, L. Results of radical nephrectomy with extensive lymphadenectomy for renal cell carcinoma / L. Giuliani, G. Martorana, C. Giberti et al. // J Urol. - 1983. - 130. - P. 664-668.

36. Gnarra, J.R. Molecular cloning of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene and its role in renal carcinoma / J.R. Gnarra; D.R. Duan, Y. Weng et al. // Biochim Biophys Acta. - 1996. - 1242. - P. 201-210.

37. Gratzke, C. Quality of life and perioperative outcomes after retroperitoneoscopic radical nephrectomy (RN), open RN and nephron-sparing surgery in patients with renal cell carcinoma / C. Gratzke, M. Seitz, F. Bayrle // BJU Int. -2009. - Vol. 104. - P. 470-475.

38. Hatcher, P.A. Surgical management and prognosis of renal cell carcinoma invading the vena cava / P.A. Hatcher, E.E. Anderson, D.F. Paulson et al. // J Urol. -1991. - 145. - P. 20-23.

39. Hemal, A.K. Laparoscopic versus open radical nephrectomy for large renal tumors: a long-term prospective comparison / A.K. Hemal, A. Kumar, R. Kumar // J Urol. - 2007. - Vol. 177. - P. 862-866.

40. Heng, D.Y.C. Cytoreductive Nephrectomy in Patients with Synchronous Metastases from Renal Cell Carcinoma: Results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium / D.Y.C. Heng, J.C. Wells, B.I. Rini et al. // Eur Urology. - 2014. - 66. - P. 704-710.

41. Heng, M. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study / M. Heng, W. Xie, M.M. Regan et al. // J Clin Oncol. - 2009. - 27. - P. 5794-9.

42. Hoffman, H.S. Prognostic factors and survival after pulmonary resection of metastatic renal cancer / H.S. Hoffman, H. Neez, K. Krohek et al. //Eur Urol. - 2005. -48. - P. 77-81.

43. Hoffman, N.E. Difference in organ system of distant metastses by mRCC subtypes / N.E. Hoffman, M.D. Gillet, J.C. Cheville // J Urol. - 2008. - 180. - P. 474-7.

44. Hutter, G.C. Cytoreductive NSS does not appear to undermine disease specific survival in patients with metastatic renal cell cancer / G.C. Hutter, J.J. Patard, M. Colombus // Cancer. - 2007. - 110. - P. 2428-33.

45. Iliopoulos, O. Tumour suppression by the human von Hippel-Lindau gene product / O. Iliopoulos, A. Kibel, S. Gray, W.G.Jr. Kaelin // Nat Med. - 1995. - 1. -P. 822-826.

46. Jibiki, M. Surgical strategy for treating renal cell carcinoma with thrombus extending into the inferior vena cava / M. Jibiki, T. Iwai, Y. Inoue et al. // J Vasc Surg. - 2004. - 39. - P. 829-835.

47. Jonasch, E. Phase II Presurgical feasibility study of bevacizumab in untreated patients with metastatic renal cell carcinoma / E. Jonasch, C. Wood, S. Matin et al. // J Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N25. - P.4076-4081.

48. Kader, A.K. Cytoreductive nephrectomy in elderly patients: The MD Anderson center experience / A.K. Kader, P. Thamboli, T. Luoango //J Urol. - 2007. -177. - P. 855-61.

49. Kirkali, Z. A Critical Analysis of Surgery for Kidney Cancer with Vena Cava Invasion / Z. Kirkali, H. van Poppel // European Urology. - 2007. - 52. - P. 658662.

50. Kranebeck, A.E. The role of NSS in metastatic renal cell carcinoma / A.E. Kranebeck, B.C. Liebovich, C.M. Lohse et al. // J Urol. - 2006. - 176. - P. 19905.

51. Lam, J.S. Role of molecular markers in the diagnosis and therapy of renal cell carcinoma / J.S. Lam, J.T. Leppert, R.A. Figlin, A.S. Belldegrun // Urology. - 2005.

- Vol. 66. - P. 1-9.

52. Latif, F. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene / F. Latif, K. Tory, J. Gnarra et al. // Science. - 1993b. - 260. - P. 1317-1320.

53. Marcus, S.G. Regression of metastatic renal cell cancer after cytoreductive nephrectomy / S.G. Marcus, P.L. Choyke, R. Rieter // J Urol. - 1993. - 150. - P. 463-6.

54. Margulis, V. Surgical morbidity associated with administration of targeted molecular therapies before cytoreductive nephrectomy or resection of locally recurrent renal. cell carcinoma / V. Margulis, S.F. Matin, N. Tannir et al. // J Urol. - 2001. - 180.

- P. 94-8. - European Urology. - 2011. - 60. - P. 972-974.

55. Maxwell, P.H. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis / P.H. Maxwell, M.S. Wiesener, G.W. Chang et al. // Nature. - 1999. - 399. - P. 271-275.

56. McKiernan, J.M. Expression of the tumor-associated gene MN: a potential biomarker for human renal cell carcinoma / J.M. McKiernan, R. Buttyan, N.H. Bander et al. // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57. - P. 2362-2365.

57. Mickisch, G.H. Radical nephrectomy plus IFN alfa based immunotherapy compared to IFN alone in metastatic renal cell cancer: A randomized trial / G.H. Mickisch, A. Garin, H. von Poppel // Lancet. - 2001. - 358. - P. 966-970.

58. Moinzadeh, A. Prognostic significance of tumor thrombus level in patients with renal cell carcinoma and venous tumor thrombus extension. Is all T3b the same? / A. Moinzadeh, J.A. Libertino // J Urol. - 2004. - 171. - P. 598-601.

59. Motzen, R.J. Systemic therapy for renal cancer / R.J. Motzen, P. Russo // J Urol. - 200. - 163. - P. 408-17.

60. Motzer, R. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial / R.J. Motzer, B. Escudier, S. Oudard et al. // Lancet. - 2008. - Aug 9. - 372(9637). - P. 449-56. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61039-9. Epub 2008 Jul 22.

61. Motzer, R.J. Prognostic factors for survival of patients with stage 4 renal cell carcinoma: Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience / R.J. Motzer, J. Bacik, M. Mazumdar // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol.10. - 6302s-3s.

62. Motzer, R.J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma / R.J. Motzer, M. Mazumdar, J. Bacik et al. // J Clin Oncol 1999. - 17. - P. 2530-40.

63. Motzer, R.J. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma / R.J. Motzer, T.E. Hutson, P. Tomczak et al. // N Engl J Med. - 2007. - Jan 11. - 356(2). - P. 115-24.

64. Motzer, R.J. Phase III randomized trial of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) / R.J. Motzer, T.E. Hutson, P. Tomczac et al. // J Clin Oncol. - 2006. - 24(Suppl):2S.

65. Motzer, R.J. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors / R.J. Motzer, B. Escudier, S. Oudard et al. // Cancer. - 2010. - Sep 15. - 116(18). - P. 4256-65. doi: 10.1002/cncr.25219.

66. Mulders, P. Vascular endothelial growth factor and mTOR pathways in renal cell carcinoma: differences and syner-gies of two targeted mechanisms / P. Mulders // BJU Int. - 2009. - 104. - P. 1585-9.

67. Murakami, Y. MN/CA9 gene expression as a potential biomarker in renal cell carcinoma / Y. Murakami, K. Kanda, M. Tsuji et al. // Brit. J. Urol. Int. - 1999. -Vol. 83. - P. 743-747

68. Naitoh, J. Metastatic renal cell carcinoma with concurrent inferior vena caval invasion: long-term survival after combination therapy with radical nephrectomy,

vena caval thrombectomy and postoperative immunotherapy / J. Naitoh, A. Kaplan, F. Dorey et al. // J Urol. - 1999. - Jul;162(1). - P. 46-50.

69. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. - 2010

70. Nesbitt, J.C. Surgical management of renal cell carcinoma with IVC tumor thrombus / J.C. Nesbitt, E.R. Soltero, C.P. Dinney et al. // Ann Thorac Surg. - 1997. -63. - P. 1592-600.

71. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline. European // Eur J Cancer. - 2009. - 45. - P. 228-247.

72. Onishi, T. Prognostic implications of histological features in patients with chromophobe cell renal carcinoma / T. Onishi, Y. Oishi, S. Yanada et al. // Brit. J. Urol. Intern. - 2002. - Vol. 90. - P. 529-532.

73. Pantuck, A.J. Renal cancer with retroperitoneal lymph node enlargement: The role of lymph node dissection / A.J. Pantuck, A. Zisman, F. Dorey et al. // J Urol. -2003. - 169. - P. 2076-83.

74. Patard, J.J. Treatment with sunitinib enabled complete resection of massive lymph node enlargement not previously amenable to excision in a patient with renal cancer / J.J. Patard, R. Thuret, A. Raffi et al. // Eur Urol. - 2009. - 55. - P. 237-9.

75. Peng, B. Retroperitoneal laparoscopic nephrectomy and open nephrectomy for radical treatment of renal cell carcinoma: A comparison of clinical outcomes / B. Peng, H.-J. Zheng // Acad. J. Scd. Milit. Med. Univer. - 2006. - Vol. 27. - P. 11671169.

76. Peter, P.C. The role of lymphadenectomy in the management of renal cell cancer / P.C. Peter, G.L. Brown // Urol Clin North Am. - 1980. - 7. - P. 705-9.

77. Presta, L.G. Humamzation of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders / L.G. Presta, H. Chen, S.J. O'Connor et al. // Cancer Res. - 1997. - 57. - P. 4593-4599.

78. Rackley, R.R. The impact of adjunctive nephrectomy on multimodality treatment of metastatic renal cell cancer / R.R. Rackley, A.C. Novick, E.A. Klien //J Urol. - 1994. - 152. - P. 1399-403.

79. Rini, B.I. The evolving role of surgery for advanced renal cancer in the era of molecular targeted therapy / B.I. Rini, S.C. Campbell // J Urol. - 2007. - 177. -P. 1978-84.

80. Rini, B.I. Phase III Trial of Bevacizumab Plus Interferon Alfa Versus Interferon Alfa Monotherapy in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma: Final Results of CALGB 90206 / B.I. Rini, S. Halabi, J.E. Rosenberg et al. // J Clin Oncol. -2008. - 26. - P. 5422-8.

81. Rini, B.I. Phase III Trial of Bevacizumab Plus Interferon Alfa Versus Interferon Alfa Monotherapy in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma: Final Results of CALGB 90206 / B.I. Rini, S. Halabi, J.E. Rosenberg et al. // J Clin. Oncol. -2010. - May 1. - Vol. 28, N 13. - P. 2137-2143.

82. Rini, B.I. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma / B.I. Rini, M.D. Michaelson, J.E. Rosenberg et al. // J Clin Oncol. - 2008. - 26. - P. 3743-8.

83. Rini, B.I. Resistance to targeted therapy in renal-cell carcinoma / B.I. Rini, M.B. Atkins // Lancet Oncol. - 2009. - 0ct;10(10). - P. 992-1000.

84. Robert, S. Review article Molecular Origins of Cancer Tumor Angiogenesis / S. Robert, Ph.D. Kerbel // N Engl J Med. - 358. - 19. www.nejm.org may 8, 2008 2039

85. Rosenberg, S.A. Durability of complete response in patients with matastatic cancer treatment with high dose IL2 identification of the antigen mediating response / S.A. Rosenberg, J.C. Yang, D.E. White //Ann Surg. - 1998. - 229. - P. 30719. [PMC free article] [PubMed].

86. Russo, P Surgical intervention in patients with metastatic renal cell carcinoma: Metastasectomy and cytoreductive nephrectomy / P. Russo , M.F. O'Brien // Urol Clin North Am. - 2008. - 35. - P. 679-86.

87. Ruutu, M. Resection of renal cancer metastases: Where do we stand in 2008 / M. Ruutu, P. Bono, K. Jaari // Eur Urol Suppl. - 2008. - 7. - P. 436-8.

88. Schwandt, A. Temsirolimus in metastatic renal cell carcinoma: Safety and efficacy in patients previously treated with VEGF-targeted therapy / A. Schwandt, L.

Wood, R.M. Bukowski et al. //Presented at the American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium, Orlando, FL, 28 May - 2 June 2009, abstract 293.

89. Shepard, D.R. A multicenter prospective trial of sorafenib in patients (pts) with metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC) refractory to prior sunitinib or bevacizumab [abstract] / D.R. Shepard, B.I. Rini, J.A. Garcia et al. //J Clin Oncol. -2008. - 26. - abstract 5123.

90. Shvarts, O. Renal cell carcinoma 2005, New frontiers in staging, prognostication and targeted therapy / O. Shvarts, J.T. Lepper, R.A. Figlin, A.S. Belldegrun //J Urol. - 2005. - 173. - P. 1853-62.

91. Skinner, D.G. Vena cava involvement by renal cell carcinoma. Surgical resection provides meaningful long-term survival / D.G. Skinner, T.R. Pritchett, G. Lieskovsky et al. // Ann Surg. - 1989. - 210. - P. 387-392.

92. Spencer, W.F. Preparatory nephrectomy in patients with metastatic renal cell cancer treated with adoptive immunotherapy with IL2 or IL2 with lymphokine activated killer cells / W.F. Spencer, W.M. Linehan, H.I. Pass // J Urol. - 1990. - 144. -P. 614-48. [PubMed].

93. Staehler, G. The role of radical surgery for renal cell carcinoma with extension into the vena cava. / G. Staehler, D. Brkovic //J Urol. - 2000. - 163. -P. 1671-1675.

94. Sun, M. Survival Analyses of Patients With Metastatic Renal Cancer Treated With Targeted Therapy With or Without Cytoreductive Nephrectomy: A National Cancer Data Base Study / N. Hanna, P. Meyer // J Clin Oncol. - 2016. P. 3267-3277

95. Terrone, C. The number of lymph nodes examined and staging accuracy in renal cell carcinoma / C. Terrone, S. Guercio, S. de Luca et al. // BJU Int. - 2003. - 91. - P. 37-40.

96. Thomas, A. Response of the Primary Tumor to Neoadjuvant Sunitinib in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma / A. Thomas, B. Rini, B. Lane et al. // J Urol. - 2009. - February. - Vol. 181. - P. 518-523.

97. Thrasher, J.B. Prognostic factors in renal cancer / J.B. Thrasher, D.F. Paulson // Urol Clin N Am. - 1993. - 20. - P. 247-62.

98. Tsukamoto, T. Regional lymph node metastasis in renal cell carcinoma: incidence, distribution and its relation to other pathological findings / T. Tsukamoto, Y. Kumamoto, N. Miyao // Eur Urol. - 1990. - 18. - P. 88-93.

99. Walther, M.M. Cytoreductive nephrectomy prior to IL2 based therapy in patients with metastatic renal cell cancer / M.M. Walther, R.B. Alexander, G.H. Wiess // Urology. - 1993. - 42. - P. 250-4.

100. Walther, M.M. Cytoreductive nephrectomy before high dose IL2 based therapy in patients with metastatic renal cell cancer / M.M. Walther, J.C. Yang, H.I. Pass //J Urol. - 1997. - 158. - P. 1675-8.

101. Walther, M.M. Laparoscopic cytoreductive nephrectomy as preparation for administration of systemic IL2 in the treatment of renal cancer: A pilot study / M.M. Walther, J.C. Lyne, S.K.Libutti, W.M. Linehan // Urology. - 1999. - 53. -P. 496-50.

102. Warren, M. A population-based study examining the effect of tyrosine kinase inhibitors on survival in metastatic renal cell carcinoma in Alberta and the role of nephrectomy prior to treatment / M. Warren, P.M. Venner, S. North et al. // Can Urol Assoc J. - 2009. - 3(4). - P. 281-9.

103. Zisman, A. Renal cell carcinoma with tumor thrombus extension: biology, role of nephrectomy and response to immunotherapy / A. Zisman, J.A. Wieder, A.J. Pantuck et al. // J Urol. - 2003. - Mar;169(3). - P. 909-16.59.