Прогностическая значимость группы крови и генотипа интерлейкина-28В для оценки эффективности терапии на основе пег-интерферона-альфа-2 и динамики фиброза печени при хроническом гепатите С 1 генотипа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Кухарева Елена Ивановна

• Кухарева Елена Ивановна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кухарева Елена Ивановна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хронический гепатит С: распространенность, проблема

1.2. Противовирусная терапия хронического гепатита С: основные этапы

1.3. Предикторы эффективности противовирусной терапии, основанной на интерферонах

1.4. Современные представления о динамике фиброза печени при хроническом гепатите С

1.5. Современные представления о взаимосвязи группы крови системы АВО с вирусными гепатитами, фиброзом печени

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии формирования групп пациентов

2.2. Методы обследования пациентов

2.3. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Изучение основных показателей в общей группе пациентов

3.1.1.Изучение клинико-лабораторных показателей

3.1.2. Изучение основных показателей в зависимости от группы крови

3.1.3. Изучение основных показателей в зависимости от генотипа гена интерлейкина-28В

3.1.4. Структура сочетаний генотипа интерлейкина-28В и группы крови

3.2. Результаты исследования для первой группы наблюдения

3.2.1. Исходная характеристика пациентов

3.2.2. Анализ вирусологического ответа

3.3. Результаты исследования для второй группы наблюдения

3.3.1. Сравнительная характеристика пациентов второй группы наблюдения

3.3.2. Анализ динамики фиброза печени в группах наблюдения

3.3.3. Анализ прогноза вероятности отрицательной динамики фиброза печени

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическая значимость группы крови и генотипа интерлейкина-28В для оценки эффективности терапии на основе пег-интерферона-альфа-2 и динамики фиброза печени при хроническом гепатите С 1 генотипа»

Актуальность темы исследования

Вирус гепатита С (ВГС) продолжает сохранять глобальную медико-социальную значимость в связи с распространенностью, высокой частотой развития осложнений и летальных исходов при обусловленных им заболеваниях печени, накладывая на общество значительное эпидемиологическое и экономическое бремя [218; 230; 193; 299; 63; 77].

Основными задачами, стоящими перед противовирусной терапией (ПВТ) являются элиминация ВГС и регресс фиброза печени (ФП).

В Российской Федерации (РФ) наиболее распространенным генотипом ВГС является генотип 1, самый трудный к излечению ПВТ с применением пегилированного интерферона-альфа-2 и рибавирина (Пег-ИФН-а-2+РБВ). Частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) при хроническом гепатите С генотипа 1 (ХГС (генотип 1)) на указанную терапию не превышает 40-50% и нередко сопровождается серьёзными побочными эффектами [284; 240; 241].

С 2013 года для лечения ХГС (генотип 1) стали применяться безинтерфероновые схемы терапии полностью на основе препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), спектр которых включает ингибиторы протеазы и полимеразы ВГС-№3/4А, №5А и №5В. Эффективность препаратов при первичном лечении достигла 89-97%, при повторном - до 79% [220; 221; 173;174; 281]. Применение безинтерфероновых препаратов на сегодня считается оптимальным методом ПВТ [168; 158]. Однако применение ПППД сопровождается новыми проблемами, которые связаны главным образом с возникновением к ним резистентности, с их несовместимостью со многими лекарствами для сопутствующих заболеваний, с малой экономической доступностью оригинальных препаратов [252; 180; 173; 174], с не до конца исключённым повышением риска канцерогенеза на фоне их применения, возможным нарушением иммунологического контроля за неопластическими процессами в печени [144; 264].

В этой связи препараты интерферонового ряда продолжают сохранять свою актуальность как для лечения первичных пациентов с ХГС (генотип 1), так и для повторной терапии, учитывая их относительную финансовую доступность и возможность преодоления с их помощью лекарственной устойчивости к ПППД [250; 142], их канцеропревентивные свойства [200]. Важным недостатком интерфероновых схем терапии является невозможность выделить до начала терапии ту половину пациентов, которые ответят на лечение.

Результаты влияния интерферонов на динамику фиброза печени оказались противоречивыми. По данным одних авторов, на фоне лечения хронического гепатита С (ХГС) интерферонами отмечается регресс ФП, вне зависимости от УВО [259; 36], по данным других работ, регресса ФП или не происходит [152; 112], или отмечается его прогрессирование, вплоть до развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [188; 125; 289].

В РФ для лечения ХГС (генотип 1) рекомендовано применять как интерферон-содержащие схемы, включая двухкомпонентную, так и безинтерфероновые схемы ПВТ [75].

Таким образом, учитывая, что препараты интерферонового ряда продолжают сохранять свою актуальность в терапии ХГС, с одной стороны -разработка простых и надежных критериев выделения пациентов с высокой вероятностью ответа на интерферонотерапию (ИНФ-терапия), и с другой стороны - определение предикторов неблагоприятного воздействия на фиброзообразование в печени, является актуальной научно-практической задачей.

Степень разработанности темы. С момента внедрения в клиническую практику интерферонов для лечения ХГС (генотип 1), большое внимание было уделено изучению факторов, оказывающих влияние на эффективность терапии. В результате было выполнено много исследований в этом направлении [171; 266; 3; 4; 172; 240; 16; 118]. В качестве предикторов изучались факторы «хозяина» и факторы вируса. С 2009 года, после первой публикации о значении полиморфизма гена интерлейкина-28В (ИЛ-28В) в достижении УВО на фоне лечения Пег-ИФН-а-2+РБВ у пациентов ХГС (генотип 1) [181; 291], данный генетический фактор

стал считаться одним из основных предикторов эффективности ПВТ, основанной на интерферонах. Однако частота генотипа С/С гена ИЛ-28В, позволяющего прогнозировать высокую вероятность эффективности ИНФ-терапии [181; 290; 189; 232; 143], не высока, а последние работы, показавшие его модификацию быстрым вирусологическим ответом (БВО) [118], снижают его ценность на старте терапии.

Что касается изучения прогноза динамики ФП, то практически все исследования были выполнены при естественном течении ХГС [59; 60; 208; 85; 210], при этом, во многих работах в качестве предиктора изучался полиморфизм гена ИЛ-28В, но результаты были получены неоднозначные [235; 45; 10; 133; 209]. Вопрос прогнозирования ФП у пациентов с ХГС (генотип 1) на фоне ИНФ-терапии в литературе практически не рассматривается, встречаются лишь единичные исследования в этом направлении, при этом обсуждается полиморфизм гена ИЛ-28В в сочетании с полиморфизмом гена неалкогольной жировой болезни печени [289].

Во многих работах с целью прогнозирования того или иного эффекта при различной патологии применяется сочетание факторов [10; 16; 45; 118; 172; 289], а результаты мета-анализов последних лет обратили внимание на то, что различные сочетания факторов, включая генетические, имеют более значимую предсказательную способность того или иного эффекта, чем учет одного фактора.

В последнее время в литературе встречаются работы, в которых показана ассоциация между группой крови системы АВО, инфицированностью вирусами гепатита и фиброзом печени при ХГС [274; 22].

Учитывая, что ген вещества Н, предшественника антигенов А и В группы крови системы АВО и ген ИЛ-28В (интерферона-лямбда3), находится на 19-й хромосоме человека, гены АВО и все гены интерферона-альфа (ИНФ-а) расположены на 9-й хромосоме человека, а рецепторы интерферона-лямбда3, ИНФ-а, антигенов системы АВО и Н в большом количестве экспрессируются на Р-лимфоцитах [181; 22; 28], есть вероятность взаимного влияния и перекрестной индукции генов, что в конечном итоге может отразиться на вирусологическом

ответе в ходе ИНФ-терапии. До настоящего времени никто в мире не изучал влияние группы крови, сочетаний группы крови с генотипами гена ИЛ-28В на эффективность ПВТ, основанной на интерферонах и динамику фиброза печени.

Гипотеза: группа крови системы АВО, генотип ИЛ-28В и их сочетания могут прогнозировать эффективность ПВТ на основе Пег-ИНФ-альфа-2 и динамику фиброза печени у пациентов с ХГС (генотип 1).

Цель исследования: определить прогностическую значимость группы крови системы АВО, генотипа интерлейкина-28В и их сочетаний для оценки эффективности ПВТ на основе Пег-интерферона-альфа-2 и динамики фиброза печени при ХГС (генотип 1).

Задачи исследования:

1. Установить прогностическую значимость группы крови, генотипа ИЛ-28В и их сочетаний для оценки эффективности ПВТ с применением Пег-ИНФ-а-2 в комбинации с рибавирином при ХГС (генотип 1).

2. Установить прогностическую значимость группы крови, генотипа ИЛ-28В и их сочетаний для оценки динамики фиброза печени на фоне ПВТ с применением Пег-ИНФ-а-2 в комбинации с рибавирином при ХГС (генотип 1).

3. Установить прогностическую значимость группы крови, генотипа ИЛ-28В и их сочетаний для оценки динамики фиброза печени при естественном течении ХГС (генотип 1).

Научная новизна

1. Впервые в мире изучено влияние группы крови, сочетаний группы крови и генотипа ИЛ-28В на эффективность ПВТ ХГС (генотип 1) на основе Пег-ИНФ-а-2 и динамику фиброза печени.

2. Впервые в мире установлена прогностическая значимость группы крови, сочетаний группы крови и генотипа ИЛ-28В для эффективности двухкомпонентной ПВТ (патент №2578030). Наибольшую вероятность достижения УВО прогнозирует группа крови В(Ш), сочетание генотипа СС/ТТ и группы крови O(I), СТ/ТТ и группы крови A(II), СТ/ТТ, СТ/TG и группы крови B(III). Наименьшую вероятность достижения УВО прогнозирует группа крови

A(II), сочетание генотипов СТ/ТТ, CT/TG, TT/TT (TG, GG) с группой крови О(1) и сочетание генотипов CT/TG, TT/TT (TG, GG) с группой крови A(II).

3. Впервые в мире установлена прогностическая значимость группы крови, сочетаний группы крови и генотипа ИЛ-28В для динамики фиброза печени у пациентов с ХГС (генотип 1) при двухкомпонентной nBT (патент №2623151). Наибольшую вероятность прогрессирования фиброза печени прогнозирует группа крови A(II), сочетание генотипов CT/TG, TT/TT (TG, GG) с группой крови A(II). Наибольшую вероятность отсутствия прогрессирования фиброза печени прогнозирует группа крови O(I), B(III), сочетание генотипов CC/TT, CT/TT с группой крови A(II).

4. Впервые показано, что при естественном течении ХГС (генотип 1) наибольшую вероятность прогрессирования фиброза печени прогнозирует сочетание генотипа CT/TT с группой крови О(1).

Практическая значимость:

1. Для прогнозирования эффективности nBT ХГС (генотип 1) с применением Пег-ИНФ-а-2 и рибавирина на этапе планирования определены ведущие сочетания группы крови и генотипа ИЛ-28В.

2. Установленная закономерность относительно роли группы крови, генотипа ИЛ-28В и их сочетаний для динамики фиброза печени, позволит на этапе планирования терапии выделить пациентов с высоким риском прогрессирования фиброза печени на фоне интерфероновых схем, которые должны стать приоритетной группой для назначения безинтерфероновой терапии.

3. Разработанные способы прогнозирования эффективности двухкомпонентной nBT (патент №2578030) и динамики фиброза печени (патент №2623151) являются определенным этапом в развитии персонифицированного подхода к терапии и преоритизации пациентов для назначения различных схем nBT.

Положения, выносимые на защиту:

1. Группа крови, сочетание группы крови и генотипа ИЛ-28В по прогностической значимости вирусологического ответа двухкомпонентной nBT

у пациентов с ХГС (генотип 1) превосходят другие известные предикторы. Наиболее высокую вероятность ответа на терапию прогнозирует группа крови B(III), сочетание генотипа СС/ТТ и группы крови О(1), СТ/ТТ и группы крови A(II), СТ/ТТ, СТ/TG и группы крови B(III). Наиболее низкую вероятность вирусологического ответа прогнозирует группа крови A(II), сочетание генотипов СТ/ТТ, СТ/TG, ТТ/ТТ (ТС, GG) с группой крови O(I), генотипов СТ/TG, ТТ/ТТ (TG, GG) с группой крови A(II).

2. Группа крови, генотип ИЛ-28В и их сочетания имеют прогностическое значение для динамики фиброза печени у пациентов с ХГС (генотип 1) в возрастном диапазоне 33,0-43,0 лет при двухкомпонентной ПВТ. Прогрессирование фиброза печени достоверно чаще наблюдается у пациентов с группой крови A(II), генотипами СТ/TG, ТТ/ТТ (TG, GG) и их сочетаниями. Отсутствие прогрессирования фиброза печени достоверно чаще у пациентов с группой крови O(I), B(III), при сочетании генотипов СС/ТТ, СТ/ТТ с группой крови A(II).

3. При естественном течении ХГС (генотип 1) у пациентов в возрастном диапазоне 30,0-42,0 лет сочетание генотипа СТ/ТТ с группой крови О(1), прогнозирует вероятность прогрессирования фиброза печени.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу гепатологического отделения Федерального государственного казенного учреждения «Главный клинический военный госпиталь» (ФГКУ ГКВГ, г. Голицыно) и Центра изучения печени Медицинского института Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» (ЦИП МИ ФГАОУ ВО РУДН, г. Москва).

Апробация работы проведена на заседании кафедры госпитальной терапии с курсами эндокринологии, гематологии и клинической лабораторной диагностики ФГАОУ ВО МИ РУДН 22.11.2017. Материалы диссертации доложены на внутриведомственной конференции «Актуальные вопросы

инфекционной патологии» (ФГКУ ГКВГ, 2014 г., 2016 г.), научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (Казахстан, г. Талдыкорган, 2016 г.), VI Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты гематологии и гепатологии» (Москва, 2016 г.), 25-th Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL 2016) (Япония, г. Токио, 2016 г.).

Личный вклад автора

Клинические исследования, анализ и интерпретация полученных результатов автором проведены самостоятельно. Полученные в ходе работы результаты автор внедрил в клиническую практику. Все научные результаты, представленные в работе, получены автором лично. Помощь в математико-статистической обработке данных оказана к. м. н., доцентом кафедры медицинской статистики и информатики РМАПО Липатовой Е. Л., полученные результаты были включены в научные публикации.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на русском языке, изложена на 140 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, включающего 108 отечественных и 201 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 37 таблицами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Хронический гепатит С: распространенность, проблема

В 1989 году группой исследователей во главе с М. Houghton впервые был идентифицирован ВГС [141], и несмотря, что ВГС был открыт лишь в конце прошлого века, он стремительно распространяется и ежегодно регистрируется 3-4 миллиона новых случаев [193; 230; 270].

В настоящее время инфекция, вызванная ВГС, является одной из ведущих причин хронической патологии печени во всем мире. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), гепатит С является одним из трех наиболее социально значимых инфекционных заболеваний [148]. В мире ВГС инфицировано около 170 миллионов человек, что составляет приблизительно 3% населения Земли [218; 150; 192; 299].

В России, по оценочным данным референс-центра по вирусным гепатитам ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (2013), больных с ХГС насчитывается от 3,5 до 4,7 млн человек [101; 105; 70]. С 1999 года заболеваемость ХГС в России почти утроилась - с 12,9 случаев до 36,2 на 100 тысяч населения. Прогнозируется дальнейший рост инфицированных лиц: в 2013 году зарегистрировано 56 146 новых случаев ХГС, в 2014 г. - 57 197, в 2015 г. - 55 491 [160] и увеличение смертности от осложнений ХГС [61; 193]. Так, в 1990 году в структуре основных причин смерти, рак печени был на 24-м месте, в 2010 году переместился на 16-е место. Главной причиной рака печени является масштабное распространение вирусных гепатитов. В 75-80% случаев ГЦК этиологическим фактором являются гепатотропные вирусы и среди них в 20-35% случаев - ВГС [108; 83]. Неблагоприятные исходы на фоне ХГС обуславливают и экономическое бремя этого заболевания, так как увеличивается рост медицинских расходов и производственных потерь [106; 63]. В 2015 году в России проведено исследование по оценке экономического бремени ХГС. В ходе расчетов было получено, что в 2013 году экономическое бремя ХГС составило 29 млрд рублей. На прямые медицинские издержки было израсходовано 12,65 млрд руб., на прямые

немедицинские издержки - 290,2 млн руб., на производственные потери - 116,2 млн руб., на косвенные издержки, обусловленные преждевременной смертностью в результате развития ХГС, израсходовано 12685,0 млн руб. [63].

1.2. Противовирусная терапия хронического гепатита С:

основные этапы

В 1957 г. двумя английскими учёными А. Айзексом и Д. Линденманном при исследовании интерференции вирусов был открыт Интерферон, который относится к низкомолекулярным пептидам и представлен практически во всех клетках организма [201].

В природе известно более 20 интерферонов, различающихся друг от друга по структуре и биологическим свойствам. Интерфероны представлены в виде трех основных классов, каждый класс, объединяет белки одного типа (I, II, III) [96; 265]. Тип интерферона определяется видом, связывающего их рецептора. Интерферон I типа представлен ИНФ-а, бета, омега, ипсилон, каппа и тау. ИНФ-а экспрессируется в различных типах клеток, но наиболее активно в клетках белой крови, в частности Р-лимфоцитах. К интерферону II типа относится только интерферон гамма, который продуцируется в основном Е-клетками и Т-лимфоцитами. К интерферонам III типа относятся интерфероны лямбда. При открытии интерфероны III были отнесены к интерлейкинам и представлены как ИЛ-29 (теперь ИФН-лямбда1), ИЛ-28А (теперь ИФН-лямбда2) и ИЛ-28В (теперь ИФН-лямбда3). Позднее была открыта четвертая форма - ИФН-лямбда4, которая является результатом сдвига рамки считывания в гене и экспрессируется в небольшом количестве.

Геномная структура ИФН-лямбда на аминокислотном уровне функционально более связана с ИФН-а, а структурно ближе к семейству интерлейкина-10. Рецептор ИНФ-Х3 состоит из а-цепи интерлейкин-28 рецептора (ИЛ-28ЯЛ) и из Р-цепи интерлейкин-10 рецептора (ИЛ-10КВ) [236].

Все ИФН-Х как ИФН-а обладают антивирусной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью. Несмотря на то, что ИНФ-а и ИНФ-Х

связываются с различными рецепторами, они запускают один и тот же каскад реакций фосфорилирования Jak-STAT и в конечном итоге модулируют активность одной и той же группы ИНФ-стимулируемых генов (ISGS), что приводит к сходному ответу клеток [187]. ИНФ-Х в отличие от ИНФ-а индуцируются ограниченным типом клеток. Экспрессия ИФН-Х определяется в клетках крови человека, эпителиальных клетках, гепатоцитах. Самый высокий уровень экспрессии рецептора ИНФ-Х3 из иммунных клеток имеют ß-лимфоциты. ИФН-а оказывает положительный регуляторный эффект на экспрессию ИФН-Х. Экспрессия генов ИФН-Х главным образом индуцируется РНК-содержащими вирусами [120].

Гены, кодирующие образование всех ИНФ I типа, находятся на 9-й хромосоме человека. Ген, кодирующий образование ИНФ II типа, локализуется на 12-й хромосоме человека. Ген, кодирующий образование ИНФ III типа, локализуется на 19-й хромосоме человека. Хотя спектр генов, которые активируют ИФН-Х и ИФН-а, различается, есть вероятность перекрёстной индукции некоторых генов обоими интерферонами [207].

ИНФ-а характеризуется выраженной противовирусной активностью, и внедрение препаратов ИНФ-а в клиническую практику в середине 80-х годов XX века открыло эру в лечении хронических вирусных гепатитов [229]. ИНФ-а в клетке проникает в вирусные частицы, ингибирует микро рибонуклеиновую кислоту (мРНК) и трансляцию вирусных белков и как результат - блокирование процессов сборки вирионов и их выхода из инфицированных клеток [170]. По сути, ИНФ-а локализует ВГС в гепатоците, тем самым предотвращает инфицирование новых гепатоцитов. Чтобы обеспечить обновление гепатоцитов, ИНФ-а необходимо применять длительно (24-48 недель) [178].

Препараты ИНФ-а делятся на природные и рекомбинантные. К природным ИНФ-а относится лейкоцитарный и лимфобластоидный. Препараты рекомбинантного ИНФ-а нашли широкое применение в клинической практике [38].

С начала 90-х годов XX столетия и до 1998 года для лечения ХГС стандартом была монотерапия препаратами ИНФ-а по 9 млн МЕ в неделю в течение 48 недель, на фоне которой УВО был в 15-20% случаев [137].

С 1999 года стандартной терапией ХГС стала комбинированная терапия, которая включала в себя ИНФ-а (по 3 млн МЕ 3 раза в неделю) и рибавирин по 1000 мг в сутки при массе тела < 75 кг и 1200 мг в сутки при массе тела >75 кг. На фоне данной терапии УВО достигался уже в среднем до 25-30% [259; 260].

Рибавирин - это нуклеотидный аналог с широким спектром противовирусной активности, включая РНК-содержащие вирусы [251]. Рибавирин сокращает пул гуанозинтрифосфата путем ингибирования фермента инозин-монофосфат-дегидрогиназы, который является материалом для синтеза вирусной РНК, а путем подавления К85В-полимеразы ВГС вызывает летальный мутагенез [105].

Следующим шагом в эволюции ПВТ ХГС стало использование новой лекарственной формы интерферона альфа - Пег-ИНФ-а. В начале Пег-ИНФ-а применялся в виде монотерапии. Частота УВО при этом составляла лишь 20-30% [228, 309], а с 2001 года стандартной ПВТ ХГС стала считаться комбинация Пег-ИНФ-а в сочетании с рибавирином, на фоне которой УВО стал достигаться у 4050% пациентов с ХГС (генотип 1) [234; 175; 191; 240; 202; 287; 184; 164].

В РФ в настоящее время зарегистрированы три Пег-интерферона, это Пегасис (Пег-ИФН-а2а, 40 кДа, Швейцария), ПегИнтрон (Пег-ИФН-а2Ь, 12 кДа, США) и Альгерон (ЦеПег-ИФН-а2Ь, 20 кДа, Россия). Противовирусная эффективность препаратов практически одинаковая, различаются они по молекулярной массе и особенностям фармакодинамики [30; 68].

Лучше всего результаты ПВТ на фоне лечения Пег-ИНФа-2+РБВ были получены среди пациентов российской популяции как среди взрослого, так и детского населения. Так, УВО при ХГС (генотип 1) среди взрослого населения составил 55,9-60,0% [46; 8; 37; 100], среди детей в возрасте от 3 до 17 лет составил 73,7% [53].

В 2011 году в США, странах Евросоюза и в 2012-2013 гг. в РФ для лечения ХГС (генотип 1) были зарегистрированы два ингибитора КБ3/4А-протеазы, это телапревир и боцепревир. Оба препарата были зарегистрированы в комбинации с Пег-ИНФ-а+РБВ [154; 155; 204; 184; 307; 308; 127; 197; 198]. С появлением ингибитора КБ3/4А-протеазы начинается новая эпоха в лечении ХГС (генотип 1). На фоне «тройной» терапии частота УВО у первичных пациентов с ХГС (генотип 1) увеличилась до 79,0%, у пациентов с «нулевым» ответом до 41,0%, с частичным ответом до 61,0% и у пациентов с рецидивом до 86,0% [203; 233; 173]. Однако на их фоне увеличилась стоимость ПВТ, частота нежелательных явлений, появилась сложность межлекарственных взаимодействий [295; 238; 124].

Следующим эволюционным этапом в ПВТ стала терапия на основе ингибитора КБ3/4А-протеазы, симепревира и на основе нуклеотидного ингибитора КБ5В-полимеразы, софосбувира. Оба препарата для лечения ХГС (генотип 1) применяются в комбинации с Пег-ИНФ-а-2. Симепревир в комбинации с Пег-ИНФ-а+РБВ продемонстрировал частоту достижения УВО до 73,0% у пациентов при рецидиве, до 82,0% при частичном вирусологическом ответе и в 31,0% у пациентов, ранее не ответивших на терапию [203]. Софосбувир в комбинации с Пег-ИНФ-а+РБВ увеличил частоту УВО до 90% при 12-недельном применении у всех пациентов с ХГС (генотип 1), в том числе на стадии цирроза печени [219; 221; 212].

Принципиально новым подходом к ПВТ стали схемы, предусматривающие использование только ПППД, которые характеризуются высокой эффективностью (более 90%), хорошей переносимостью, снижением сроков терапии [281; 252; 273].

В настоящее время список ПППД, зарегистрированных и продолжающихся изучаться, уже более двух десятков. Безинтерфероновые схемы лечения ХГС (генотип 1) имеют очевидные преимущества, а в некоторых клинических ситуациях могут быть безальтернативными [11; 12], но из-за высокой стоимости, особенностей межлекарственных взаимодействий [252; 174] не все группы пациентов могут их применить.

С началом применения ПППД встал вопрос о первичной неустойчивости и выработки мутаций в ходе ПВТ. Для всех ПППД выявляются резистентные варианты [236; 164]. Так, исходная частота полиморфизма КБ3/4А-ИСУ, Р80К составляет 29,5% при субтипе 1а (Европа - 19%, США - 48%, РФ - 1-3%), 0,5% при субтипе 1Ь [302; 271; 224; 203]. Мутации резистентности, возникающие при лечении ХГС с применением одного из ингибиторов КБ3/4А, перекрестны между собой, поэтому после неудачного лечения одним из ингибиторов КБ3/4А не позволяет использовать другой, о чем нужно постоянно помнить при выборе схемы ПВТ [13]. В настоящее время среди ингибиторов протеаз в РФ доступны симепревир, асунапревир, паритапревир и отечественный препарат нарлапревир, усиленный ритонавиром [31]. Распространенность исходного полиморфизма гена КБ5А в популяции до конца не изучена. По данным исследований, частота встречаемости полиморфизма КБ5А может составлять от 12,2 до 30% наивных пациентов с генотипом 1Ь ВГС [145; 304]. В исследовании УобЫШ и соавт. показано, что у 30% пациентов с 1Ь ВГС встречался исходный полиморфизм КБ5А, что снизило УВО до 44%. В отношении генотипа 1Ь ВГС были отмечены два варианта, связанные с резистентностью (ВСР) к ингибиторам КБ5А, это L31M и Y93H, причем Y93H вызывает устойчивость ко всем на сегодня одобренным к применению ингибиторам №5А [304]. Из-за высокой селекции ВСР к ингибиторам №5А и длительное их персистирование, препятствует применению препаратов этой группы в схемах ПППД-терапии первой линии [157].

Варианты с первичной устойчивостью к ненуклеотидному ингибитору К85Б-полимеразы (дасабувир) обнаруживаются в 0,2-3,1% случаев ХГС (генотип 1). Исключением является вариант С316^ который встречается только в штаммах ВГС генотипа 1Ь и представляет собой вариант, с высокой частотой (10,9-35,6%), возникающей спонтанно. Одновременно возникшие варианты с устойчивостью к ингибиторам №5В и №5А персистируют чаще, чем возникшие изолированно [214; 213].

Естественные ВСР к нуклеотидному ингибитору №5В-полимеразы, софосбувиру не описаны и связано с повреждением репликативной способности штаммов ВГС, содержащих вариант S282T [195; 286].

Очень важным вопросом с началом применения ПППД стал вопрос лекарственного взаимодействия, что может препятствовать их назначению при сопутствующих заболеваниях, требующих обязательный прием препаратов, с которыми ПППД могут быть несовместимы. Одними из таких значимых препаратов, являются антиаритмические, при совместном приеме которых с софосбувиром могут развиться жизнеугрожающие нарушения ритма сердца. К сожалению, общий спектр несовместимости ПППД и с другими лекарственными препаратами достаточно широк [252; 174].

Несмотря на то, что эффективность терапии ПППД при лечении ХГС (генотип 1) достигается в 90% случаев и выше, все же остаются пациенты, у которых терапия оказалась неэффективной. В настоящее время четко не определены схемы для перелечивания пациентов, которые не достигли УВО на терапии ПППД [250]. Рассматриваются варианты в виде увеличения повторного курса, но в ряде работ была показана невысокая эффективность данной схемы [142], как альтернативу рассматривают смену классов ПППД, дополнение терапии рибавирином [162], и наконец, при устойчивости к нескольким группам ПППД -предлагается сочетать их с Пег-ИНФ-а [142].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кухарева Елена Ивановна, 2018 год

- 19 с.

54. Ли, Ю. А. Клинико-иммунологические критерии оценки эффективности комбинированной терапии хронического гепатита С при ВИЧ-инфекции : дис. . канд. мед. наук : 14.01.09 / Ли Юлия Владимировна. - Владивосток, 2015. - 182 с.

55. Лопаткина, Т. Н. Роль полиморфизмов гена интерлейкина-28В в оценке эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С / Т. Н. Лопаткина, И. С. Кудлинский // Клиническая гепатология. - 2011. - № 2. - С. 28-38.

56. Магнус, Я. Р. Эконометрика / Я. Р. Магнус, П. К. Катышев, А. А. Пересецкий. - 6-е изд., перераб. и доп. - М. : Дело, 2004. - 576 с.

57. Мамаев, А. Н. Основы медицинской статистики / А. Н. Мамаев. - М. : Практическая медицина, 2011. - 121 с.

58. Методы статистической обработки медицинских данных : методические рекомендации / А. Г. Кочетов, О. В. Лянг, В. П. Масенко [и др.]. - М., 2012. - С. 7-11.

59. Мехтиев, С. Н. Современные представления о фиброзе печени и методах его коррекции / С. Н. Мехтиев, В. В. Степаненко, Е. Н. Зиновьева [и др.] // Фарматека. - 2014. -№ 6. - С. 80-87.

60. Мехтиев, С. Н. Фиброз печени как показание для терапии у больных хроническими гепатитами / С. Н. Мехтиев, О. А. Мехтиева, М. Н. Смирнова // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. - 2015. - № 1 (2). - С. 24-34.

61. Мукомолов, С. Л. Современная эпидемиология гепатита С в России / С. Л. Мукомолов, И. А. Лавакова, Л. Г. Сулягина [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2012. - № 6. - С. 21-25.

62. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52938-2008 Кровь донорская и ее компоненты. Контейнеры с консервированной кровью или ее компонентами. Маркировка. - М. : Стандартиформ, 2007. - 15 с.

63. Никитин, И. Г. Экономическое бремя хронического гепатита С в России / И. Г. Никитин, Л. Д. Попович, Е. Г. Потапчик // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2015. -№ 6. - С. 9-13.

64. Ондос, Ш. А. Эффективность и отдаленные результаты комбинированного противовирусного лечения ПЕГ-ИНФ-альфа2а/рибавирином хронического гепатита С у лиц с отягощенным алкогольным анамнезом : автореф. дис. .канд. мед. наук : 14.00.47 / Ондос Шауки Ахмад. - М., 2008. - 24 с.

65. Орлов, А. И. Прикладная статистика / А. И. Орлов. - М. : Экзамен, 2004. - 656 с.

66. Павлов, Ч. С. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени / Ч. С. Павлов, Д. В. Глушенков, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - № 4. - С. 43-52.

67. Павлов, Ч. С. Способ оценки степени фиброза печени при хроническом вирусном гепатите / Ч. С. Павлов, В. Т. Ивашкин, А. М. Баин, А. Н. Зоин // Патент РФ на изобретение №2352950.

68. Парфентева, И. В. Эффективность и безопасность применения «ликопида» для интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С : дис. . канд. мед. наук : 14.01.04 / Парфентева Ирина Вадимовна. - Тюмень. - 2014. - 102 С.

69. Петри, А. Наглядная медицинская статистика / А. Петри, К. Сэбин ; пер. с англ. под ред. В. П. Леонова. - 2-е изд., переработ. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 165 с.

70. Пименов, Н. Н. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора / Н. Н. Пименов, В. П. Чуланов, С. В. Комаров [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - № 3. - С. 4-10.

71. Пирогова, И. Ю. Скорость регресса фиброза печени после успешной противовирусной терапии при хронической HBV-и HCV-инфекции / И. Ю. Пирогова // Материалы Х1Х Российского конгресса «Гепатология сегодня». - 2014. - С. 30.

72. Полякова-Семенова, Н. Д. Особенности иммунного статуса при хроническом активном гепатите у людей с различными группами крови человека / Н. Д. Полякова-Семенова, Г. И. Леликова // Физиология и психофизиология мотиваций. - 1999. - № 3. - С. 50-51.

73. Притулина, Ю. Г. Полиморфизм гена ИЛ-28В для прогноза эффективности лечения при хроническом гепатите С / Ю. Г. Притулина, Г. В. Филь, Д. С. Астапченко, И. И. Кукота // Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2013. -С. 328.

74. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. - М. : Медиа Сфера, 2006. - 312 с.

75. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых с гепатитом С, в Российской Федерации / В. Т. Ивашкин, Е. А. Климова, М. В. Маевская [и др.]. - М., 2017. - 69 с.

76. Романова, Е. Б. Морфологический мониторинг у больных хроническим гепатитом С на фоне комбинированной противовирусной терапии / Е. Б. Романова, Ю. М. Амбалов, Н. В. Дубина // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 10. - С. 75-76.

77. Рудаков, А. В. Противовирусная терапия хронического гепатита С (1 генотип) в России: затраты и эффективность / А. В Рудаков, Д. А. Гусев, А. Н. Усков, Ю. В. Лобзин // Журнал инфектологии. - 2015. - Т. 7, № 1. - С. 91-98.

78. Самоходская, Л. М. Прогностическое значение комбинации аллельных вариантов генов цитокинов и гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С / Л. М. Самоходская, Т. М. Игнатова, С. М. Абдуллаев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - № 2. - С. 50-56.

79. Сахно, В. Д. Панкреонекороз. Диагностика и обоснование дифференциального выбора методов лечения : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.27, 14.00.19 / Сахно Владимир Дмитриевич. -М., 2007. - 215 с.

80. Северов, М. В. Обратимость фиброза и цирроза печени при HCV-инфекции / М. В. Северов // Гепатологический форум. - 2008. - № 1. - С. 2-6.

81. Сидорова, И. Ф. Аналитические подходы к лабораторной диагностике социально значимых вирусных заболеваний : дис. ... док. мед. наук : 14.03.10 / Сидорова Ирина Флуровна. - Саратов, 2010. - 226 с.

82. Симанкова, Т. В. Полиморфизм гена ИЛ-28В как предиктор ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С / Т. В. Симанкова, И. В. Гармаш, О. С. Аришева [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2012. -Т. 21, № 1. - С. 17-22.

83. Скляр, Л. Ф. Апоптоз и его взаимосвязи с гепатоцеллюлярным повреждением и некоторыми показателями локального цитокинового профиля при хронической HCV-инфекции / Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова, П. А. Лукьянов [и др.] // Медицинская Иммунология. - 2008. -Т. 10, № 4-5. - С. 415-422.

84. Собчак, Д. М. Характеристика иммунного ответа у больных острым и хроническим гепатитом С, её значение в прогнозировании течения болезни и эффективности противовирусного лечения : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.10 / Собчак Девора Михайловна. - СПб., 2007. - 45 с.

85. Стилиди, Е. И. Роль предикторов фиброза и обоснование их коррекции при хронических гепатитах разной этиологии: дис. . канд. мед. наук : 14.01.28 / Стилиди Елена Игоревна. - Симферополь, 2014. - 154 с.

86. Столяров, Е. А. Остановка кровотечения. Острая кровопотеря. Переливание крови и ее компонентов : учебное пособие / Е. А. Столяров [и др.]. - 2-е изд., перераб. и доп. - Самара : Содружество Плюс, 2005. - С. 136-157.

87. Суворов, А. В. Трансфузиологические особенности распределения и групп крови у населения среднего Предуралья : дис. ...кан. мед. наук : 14.00.29 / Суворов Алексей Владимирович. - Уфа, 2007. - 169 с.

88. Сухина, И. А. Характеристика противовирусного иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С : дис. ... канд. биол. наук : 14.01.28 / Сухина Ирина Александровна. -СПб., 2004. - 163 с.

89. Тананян, А. О. Язвенная болезнь и групповая принадлежность крови / А. О. Тананян // Вестник хирургии Армении. - 2001. - № 1. - С. 55-56.

90. Таратина, О. В. Полиморфизм генов дисфункции эндотелия и скорость прогрессирования фиброза печени при хроническом гепатите С / О. В. Таратина, Т. Н. Краснова, Л. М. Самоходская [и др.] // Терапевтический архив. - 2014. - № 4. - С. 45-51.

91. Ткаченко, Л. И. Клинико-патогенетическая роль нарушений углеводного и липидного обмена у больных хроническими вирусными гепатитами: прогнозирование и оптимизация

терапии : дис. . док. мед. наук : 14.01.09 / Ткаченко Лариса Ивановна. - Ставрополь, 2016. -226 с.

92. Турсунов, А. Х. Группы крови и их значение при заболевании вирусным гепатитом / А. Х. Турсунов // Медицинский журнал Узбекистана. -1977. - № 1. - С. 41- 43.

93. Фазылов, В. Х. Определение варианта полиморфизма гена интерлейкина-28В как предиктора эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С / В. Х. Фазылов, С. В. Ткачева, Э. Р. Манапова. Ю. М. Созинова // Вестник современной клинической медицины.

- 2013. - Т. 6, №4. - С. 30-32.

94. Федосеева, Н. В. Комплексный иммуногенетический принцип прогнозирования быстрого вирусологического ответа на противовирусную терапию у больных хроническим гепатитом С : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.09, 14.03.09 / Федосеева Наталия Владимировна. - М., 2013. - 26 с.

95. Филь, Г. В. Полиморфизм гена ИЛ-28В в качестве критерия эффективности противовирусной терапии при хроническом вирусном гепатите С / Г. В. Филь // Врач-аспирант.

- 2013. - Т. 58, № 3. - С. 110-111.

96. Хаитов, М. Р. Интерфероны третьего типа / М. Р Хаитов, И. П. Шиловский, Р. М. Хаитов // Успехи современной биологии. - 2010. - Т. 130, № 2. - С. 147-153.

97. Хафисова, О. О. Влияние метформина на формирование устойчивого вирусологического ответа при проведении комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С Пег-ИФН-а-2Ь и рибавирином у пациентов с исходной инсулинорезистентностью / О. О. Хафисова, Т. С. Поликарпова, Н. В. Мазурчик, П. П. Огурцов // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2011. - № 2. -С. 47-55.

98. Царенко, С. П. Клинико-эпидемиологическая характеристика гепатита В и новые подходы к его лечению у ВИЧ-инфицированных пациентов : автореф. дис. .канд. мед. наук : 14.01.09 / Царенко Светлана Павловна. - М., 2011. - 22 с.

99. Чинченко, Е. И. Частота холецистита у лиц с различными группами крови и резус-фактором / Е. И. Чинченко, Ю. Н. Кошель // Клиническая медицина. - 1975. - №11. - С. 73-75.

100. Шарапова, Л. П. Эффективность и безопасность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозной инвазией : автореф. дис. .канд. мед. наук : 14.01.04, 03.02.11 / Шарапова Людмила Павловна. - Тюмень, 2013. - 24 с.

101. Шестакова, И.В. Насколько велика опасность использования не зарегистрированных в Российской Федерации лекарственных средств для лечения хронического гепатита С? / И. В. Шестакова // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2016. - № 2. - С. 15-29.

102. Широких, И. Н. Маркеры фиброза при хронических гепатитах: их диагностическая и прогностическая значимость : дис. .канд. мед. наук : 14.01.04 / Широких Илья Николаевич. -Пермь, 2014. - 164 с.

103. Шифф, Ю. Р. Болезни печени по Шиффу. Введение в гепатологию / Ю. Р. Шифф, М. Ф. Соррел, У. С. Мэддрей ; пер. с англ. В. Т. Ивашкина, А. О. Буеверова, М. В. Маевской. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 698 с.

104. Шкуро, А. В. Прогностическое значение определения онкологических маркеров при

вирусном гепатите C : автореф. дис.....канд. мед. наук : 14.00.46, 14.00.10 / Шкуро Андрей

Владимирович. - СПб., 2004. - 24 с.

105. Ющук, Н. Д. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение / Н. Д. Ющук, Е. А. Климова, О. О. Знойко [и др.]. - 2-е изд. - М. : Гэотар-Медиа, 2015. - 302 с.

106. Якушечкина, Н. А. Определение бремени гепатита С в Российской Федерации и фармакоэкономическая оценка новых методов противовирусной терапии : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.03.06 / Якушечкина Наталья Алексеевна. - М., 2016. - 24 с.

107. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

108. Ярошенко, Е. Б. Роль вирусных гепатитов в развитии гепатоцеллюлярной карциномы / Е. Б. Ярошенко, Э. З. Бурневич, Я. Г. Мойсюк // Практическая онкология. - 2008. - Т. 9, № 4. -С. 189-193.

109. Abbas, Z. Effect of cytokine gene polymorphism on histological activity index, viral load and response to treatment in patients with chronic hepatitis C genotype 3 / Z. Abbas, T. Moatter, A. Hussainy, W. Jafri // World Journal Gastroenterol. - 2005. - V. 11, №. 42. - P. 6656-6661.

110. Abdelmalek, M. F. Sustained viral response to interferon and ribavirin in liver transplant recipients with recurrent hepatitis С / M. F. Abdelmalek, R. J. Firpi, С. Soldevila-Pico, et al. // Liver Transpl. - 2004. - № 10. - Р. 199-207.

111. Abu-Mouch, S. Vitamin D supplementation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (genotype 1) - naive patients / S. Abu-Mouch, Z. Fireman, J. Jarchovsky, A. Zeina, N. Assy // World Journal Gastroenterolgy. - 2011. - Vol. 47, № 21. - Р. 5184-5190.

112. Afdhal, N. Colchicine versus peginterferon alfa-2b long term therapy: results of the 4 year copilot trial / N. Afdhal, R. Levine, R. Brown [et al.] // Journal Hepatology International. - 2008. -№ 48 (Suppl. 2). - Р. 4.

113. Agundez, J. A. Relation of IL28B gene polymorphism with biochemical and histological features in hepatitis C virus-induced liver disease / J. A. Agundez, Е. Gara'a-Martin, М. Maestro [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - № 7. - Р. e37998.

114. Akkiz, H. The role of Interleukin 28B gene polymorphism in Turkish patients with hepatocellular carcinoma / H. Akkiz, S. Bayram, A. Bekar [et al.] // Journal Hepatology. - 2014. -№ 13. - P. 788-795.

115. Akuta, N. Amino acid substitution in hepatitis C virus core region and genetic variation near the interleukin 28B gene predict viral response to telaprevir with peginterferon and ribavirin / N. Akuta, F. Suzuki, M. Hirakawa [et al.] // Journal Hepatology. - 2010. - № 52. - P. 421-429.

116. Albeldawi, M. Hepatitis C virus: Prevention, screening, and interpretation of assays / M. Albeldawi, E. Ruiz-Rodriguez, W. D. Carey // Cleve Clinic Journal Medicine. - 2010. - Vol. 77. -№ 9. - P. 616-626.

117. Alvarez, M. Estimated risk of transfusiontransmitted viral infections in Spain M. Alvarez, S. Oyonarte, P. Rodriguez [et al.] // Transfusion. - 2002 - Vol. 42. - P. 994-998.

118. Andriulli, A. Identification of previously treated patients with chronic hepatitis caused by HCV genotype 1, which is the mostthe likely positive effect of combination therapy peg-interferon and ribavirin / A. Andriull, Vito Di Marco, M. Margaglione [et al.] // Journal Hepatology. - 2014. - № 60. - P. 16-21.

119. Armelle, P. R. Association Between ABO Blood Group and Fibrosis Severity in Chronic Hepatitis C Infection / P. Armelle, B. Pierre, D. Wendum [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. -2006. - Vol. 51, № 9. - P. 1633-1636.

120. Asahina, Y. Polymorphism near the interleukin-28B gene and anti-hepatitis C viral response / Y. Asahina, M. Nakagawa S. Kakinuma [et al.] // Journal of clinical and translational hepatology. - 2013. - Vol. 1. - P. 39-44.

121. Askari, S. Donor reinstatement after elevated ALT is it worth-while Experience of a blood center / S. Askari, L. Schaust, B. Deisting // Transfussion. - 2003. - Vol. 43. - P. 10-15.

122. Askarieh, G. Systemic and intrahepatic interferon-gamma-inducible protein 10 kDa predicts the first-phase decline in hepatitis C virus RNA and overall viral response to therapy in chronic hepatitis C / G. Askarieh, A. Alsio, P. Pugnale [et al.] // Journal Hepatology. - 2010. - № 51. -P. 1523- 530.

123. Asselah, T. Steatosis in chronic hepatitis C, why does it really matter? / T. Asselah, L. Rubbia-Brandt, P. Marcellin [et al.] // Gut Jan. - 2006. - Vol. 55, № 1. - P. 123-130.

124. Bacon, B. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection / B. Bacon, S. Gordon, E. Lawitz [et al.] // New England Journal Medicine. - 2011. - № 364 (13). - P. 1207-1217.

125. Baran, B. Treatment failure may lead to accelerated fibrosis progression inpatients with chronic hepatitis C / B. Baran, L. Gulluoglu, O. Soyer [et al.] // Viral Hepatolgy. - 2014. - № 21. -P. 111 -120.

126. Barbalic, M. Large-scale genomic studies reveal central role of ABO in sP-selectin and sICAM-1 levels / М. Barbalic, J. Dupuis, A. Dehghan [et al.] // Human Molecalar Genetics. - 2010. -№ 19. - Р. 1863-1872

127. Barnard, R. Analysis of boceprevir resistance associated amino acid variants (RAVs) in two phase 3 boceprevir clinical studies / R. Barnard, J. Howe, R. Ogert [et al.] // Virology. - 2013. - Vol. 444. - № 1. - Р. 329-336.

128. Barritt, А. Maximizing Opportunities and Avoiding Mistakes in Triple Therapy for Hepatitis C Virus / А. Barritt, M. Fried // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, № 6. - P. 1314-1323.

129. Bedossa, P. Evidence for a role of nonalcoholic steatohepatitis in hepatitis C: a prospective study / Р. Bedossa, R. Moucari, E. Chelbi [et al.] // Journal Hepatology. - 2007. - № 46. - Р. 380.

130. Bischoff-Ferrari, H. A., Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population [электронный ресурс] / H.Bischoff-Ferrari, К. Burckhardt, В. Quack-Loetscher [et al.] // Report written by a group of experts on behalf of the Federal Commission for Nutrition (FCN). - 2012. - URL: http://www.iccidd.org/p142000804.html.

131. Bitetto, D. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C / D. Bitetto, C. Fabris, E. Fornasiere [et al.] // Transplant Internacianal. - 2010. -№ 24. - Р. 43-50.

132. Bizollon, T. Long term histological improvement and clearance of intrahepatic hepatitis С virus RNA following sustained response to interferon-ribavirin combination therapy in liver transplanted patients with hepatitis С virus recurrence / Т. Bizollon, S. Ahmed, S. Radenne [et al.] // Gut. - 2003. - Vol. 52. - Р. 283-287.

133. Bochud, P. IL-28B alleles associated with poor hepatitis C virus (HCV) clearance protect against inflammation and fibrosis in patients infected with non-1 HCV genotypes / Р. Bochud, S. Bibert, Z. Kutalik [et al.] // Journal Hepatology. -2012. - Vol. 55. - Р. 384-394.

134. Bota, S. Role of Interleukin-28B Polymorphism as a Predictor of Sustained Virological Response in Patients with Chronic Hepatitis C Treated with Triple Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis / S. Bota, I. Sporea, R. §irli [et al.] // Clinical Drug Investigation. - 2013. - № 33. -Р. 325-331.

135. Bowyer, S. Relationships between genotypes of hepatitis B virus at points across the genome: footprints of recombination in certain isolates / S. Bowyer, J. Sim // Journal of General Virology. 2000. - Vol. 81. - P. 379-392.

136. Calvaruso, V. Fibrosis evaluation by transient elastography in patients with long-term sustained HCV clearance [Электронный ресурс] / V. Calvaruso, V. Di Marco, D. Ferraro [et al.] // National center for biotechnology information, USA. - 2013. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/?term=23967020%5 Buid%5D.

137. Carithers, R. Therapy of hepatitis C: meta-analysis of interferon alfa-2b trials / R. Carithers, S. Emerson // Hepatology. - 1997. - Vol. 1, № 26. - Р. 83S-88S.

138. Castera, L. Worsening of steatosis is anindependent factor of fibrosis progression in untreated patients with chronic hepatitis C and paired liver biopsies / L. Castera, C. Hezode, F. Roudot-Thoraval [et al.] // Gut. - 2003. - № 52. - Р. 288-292.

139. Castera, L. Hepatic steatosis in HIV-HCV coinfected patients in France: comparison with HCV monoinfected patients matched for body mass index and HCV genotype / L. Castera, M. Loko, B. de Bail // Alimentary Pharmacology Therapeutics. - 2007. - Vol. 26, № 1112. - P. 1489-1498.

140. Charlton, M. Impact of obesity on treatment of chronic hepatitis C / M. Charlton, P. Pockros, S. Harrison // Journal Hepatology. - 2006. - № 43. - Р. 1177-1186.

141. Choo, Q. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome / Q. Choo, G. Kuo, A. Weiner [et al.] // Science. - 1989. - Vol. 244, № 4902. -P.359-362.

142. Christoph S. The clinical significance of the stability of hepatitis C virus to antiviral drugs direct action / S. Christoph // Journal Hepatology. - 2016. - № 64. - Р. 486-504.

143. Clarc, P. Thompson A, McHutchison J. IL 28B Genomic-Based Trestment Paradigms for patirnts With Chronic Hepatitis C Infection: The Future of Personalized HCV Therapies / Р. Clarc, А. Thompson, J. McHutchison // Journal Gastroenterology. - 2011. - № 106. - Р. 38-45.

144. Conti, F. Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals / F. Conti, F. Buonfiglioli, A. Scuteri [et al.] // Journal Hepatology. - 2016. - Vol. 65, № 4. - Р. 727-733.

145. Costantino, А. Naturally occurring mutations associated with resistance to HCV NS5B polymerase and NS3 protease inhibitors in treatmentnaïve patients with chronic hepatitis C / A. Costantino, E. Spada, M. Equestre [et at.] // Virology Journal. - 2015. - № 12. - С. 186.

146. Cross, T. The impact of hepatic steatosis on the natural history of chronic hepatitis C infection / Т. Cross, А. Quaglia, S. Hughes [et at.] // Journal Viral Hepatitis. - 2009. - № 16. - Р. 492499.

147. Crum-Cianflone, N. Nonalcoholic fatty liver disease among HIV-infected persons / N. Crum-Cianflone, A. Dilay, G. Collins // JAIDS. - 2009. - Vol. 50. - № 5. - P. 464-473.

148. Csete, J. «Viral Time Bomb»: Health and Human Rights Challenges in Addressing Hepatitis С in Canada [Электронный ресурс] / J. Csete, R. Elliott, B. Fischer // Toronto: Canadian HIV/AIDS Legal Network, Centre for Addictions Research of ВС and Centre for Applied Research in Mental Health and Addiction. - 2008. - 22 Р. - URL: http://www.aidslaw.ca/site/wp-content/uploads/ 2013/11/ViralTime Bomb-ENG.pdf.

149. Daniels, G. L. Human Blood Groups / G. L. Daniels. - 2-nd ed. - Oxford : Blakwell Science, 2002. - 560 p.

150. Deltenre, P. Studies on the epidemiology of hepatitis B and C virus infections are still needed / P. Deltenre // Journal Hepatology. - 2015. - № 62. - P. 1225-1227.

151. Desmond, C. P. Sustained virological response rates and durability of the response to interferon-based therapies in hepatitis C patients treated in the clinical setting / C. Desmond, S. Roberts, F. Dudley // Journal Viral Hepatitis. - 2006. - Vol. 13. - P. 311-315.

152. Di Bisceglie, A. Early virologic response after peginterferon alpha-2a plus ribavirin or peginterferon alpha-2b plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C / A. Di Bisceglie, R. Ghalib, F. Hamzeh [et at.] // Journal Viral Hepatitis. - 2007. - Vol. 14. - P. 721-729.

153. Dougla, M. Molecular mechanisms of insulin resistance in chronic hepatitis C / M. Douglas, J. George // World J. Gastroenterolgy. - 2009. - Vol. 35, № 15. - P. 4356-4364.

154. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 55. - P. 245-264.

155. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 60. - P. 392-420.

156. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014 // Journal of Hepatology. -

2014. - Vol. 60. - P 392-420.

157. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 // Journal of Hepatology. -

2015. - Vol. 63. - P. 199-236.

158. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016 // Journal of Hepatology. -

2016. Sep 12 [pii: S0168-8278(16)30489-5. doi:10.1016/j.jhep.2016.09.001].

159. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2017 // Journal of Hepatology. -

2017. - Vol. 66. - P. 153-194.

160. Electronic resource. - URL: http://rospotrebnadzor.ru/ (in Russian).

161. Eslam, M. Interferon-x rs12979860 genotype and liverfibrosis in viral and non-viral chronic liver disease/ M. Eslam, R. Leung, M. Romero-Gomez // Naturecommunication. - 2015. - № 6. - P. 6422 [doi:10.1038/ncomms7422/www.nature.com/naturecommunications], 2015.

162. Esteban, R. Successful retreatment with sofosbuvir-containing regimens for HCV genotype 2 or 3 infected patients who failed prior sofosbuvir plus ribavirin therapy / R. Esteban, L. Nyberg, J. Lalezari [et al.] // Journal of Hepatology. - 2014. - № 60. - P. S4-S5.

163. Eurich, D. Transforming growth factor beta1 polymorphisms and progression of graft fibrosis after liver transplantation for hepatitis C virus-induced liver disease / D. Eurich, M. Bahra, S. Boas-Knoop [et al.] // Liver Transplantation. - 2011. - Vol. 17. - P. 279-288.

164. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines:

management of hepatitis C virus infection // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 55. - P. 245-264.

165. Everhart, J. Weight-related effects on disease progression in the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis trial / J. Everhart, A. Lok, H. Kim [et al.] // Gastroenterology. - 2009.

- Vol. 137, № 2. - P. 549-557.

166. Fabris, C. IL-28B rs12979860 C/T allele distribution in patients with liver cirrhosis: Role in the course of chronic viral hepatitis and the development of HCC / C. Fabris, T. Falleti, F. Cussigh [et al.] // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 54. - P. 716-722.

167. Fagherazzi, G. ABO and Rhesus blood groups and risk of type 2 diabetes: evidence from the large E3N cohort study / G. Fagherazzi, G. Gusto, F. Clavel-Chapelon [et al.] // Journal Diabetologia. - 2015. - Vol. 58. - P. 519-522.

168. Fan, X. High diversity of associated with early virological respon therapy / X. Fan, Q. Mao, D. Zhou [et al.] // Journal Hepatology. - 2009. - Vol. 50. - P. 1765-1772.

169. Fattovich, G. IL28B Polymorphisms, IP-10 and Viral Load Predict Virological Response to Therapy in Chronic Hepatitis C / G. Fattovich, L. Covolo, S. Bibert [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2011. - Vol. 33, № 10. - P. 1062-1072.

170. Feld, J. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C / J. Feld, J. Hoofnagle // Nature. - 2005. - Vol. 436. - P. 967-972.

171. Ferenci, P. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin / P. Ferenci, M. Fried, M.Shiffman [et al.] // Journal Hepatology. - 2005. - Vol. 43. - P. 425-433.

172. Ferenci, P. A tool to select patients with a high probability of sustained virological response to peginterferon Alfa-2A (40 kDa)/ribavirin / P. Ferenci, R. Aires, L. Ancuta [et al.] // Liver International. - 2014. - Vol. 34. - P. 1550-1559.

173. Fonts, X. Simeprevir with peg-interferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype I who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial / X. Fonts, E. Lawitz, S. Zeuzem [et al.] // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 146. - P. 1669-1679.

174. Foster, G. Efficacy of sofosbuvir plus ribavirin with or without peginterferon-alfa in patients With HCV genotype 3 infection and treatment-experienced patients with cirrhosis and HCV genotype 2 infection / G. Foster, S. Pianko, A. Brown [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 149, № 6. -P. 1462-1470.

175. Fried, M. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M. Fried, M. ShifTman, K. Reddy [et al.] // New England Journal Medicine. - 2002. - Vol. 347, № 13.

- P. 975-982.

176. Fried, M. Rapid virological response is the most important predictor of sustained virological response across genotypes in patients with chronic hepatitis C virus infection / M. Fried, S. Hadziyannis,

M. Shiffman [et al.] // Journal Hepatology. - 2011 - Vol. 55. - Р. 69-75.

177. Friedman, S. Hepatic fibrosis 2006: report of the third AASLD Single Topic Conference / S. Friedman // Journal Hepatology. - 2007. - № 45. - P. 242-249.

178. Gara, N. What the infectious disease physician needs to know about pegylated interferon and ribavirin / N. Gara, M. Ghany // Journal Clinical Infectious Diseases. - 2013. - Vol. 56. -P.1629-1636.

179. Garratty, G. ABO and Rh (D) phenotype frequencies of different racial/ethnic groups in the United States / G. Garratty, S. Glynn, R. McEntire // Transfusion. - 2004. - V. 44. - P. 703-706.

180. PaWlovsci // Gastroenterology. - 2016 Jul. - № 151 (1). - P. 70-86 [doi: 10.1053/j. gastro. 2016.04.003. Epub 2016 Apr 11. Hepatitis C Virus Resistance to Direct-Acting Antiviral Drugs in Interferon-Free Regimens].

181. Ge, D. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance / D. Ge, J. Fellay, A. Thompson [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 461, № 7262. - P. 399-401.

182. George, S. L. Clinical, Virologic, Histologic, and Biochemical Outcomes After Successful HCV Therapy: a 5-Year Follow-up of 150 Patients / S. L. George, B Bacon, E Brunt [et al.] // Hepatology. - 2009. - № 49. - P. 729-738.

183. Ghany, M. Predicting clinical outcomes usingbaseline and followup laboratory datafrom the hepatitis C long-termtreatment against cirrhosis trial / М. Ghany, Н. Kim, A.Stoddard // Journal Hepatology. - 2011. - Vol. 54. - P. 1527-1537.

184. Ghany, M. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases / М. Ghany, D. Nelson, D. Strader [et al. ] // Journal Hepatology. - 2011. - Vol. 54, № 4. - P. 1433-1444.

185. Giannini, E. Validity and clinical utility of the aspartate aminotransferase-alanineaminotransferase ratio in assessing disease severity and prognosis inpatients with hepatitis C virus-related chronic liver disease / E. Giannini, D. Risso, F. Botta [et al.] //Arch Intern Med. - 2003. -Vol. 163. - Р. 218-224.

186. Gill, J. The effect of ABO blood group on the diagnosis of von Willebrand disease / J. Gil, J. Endres-Brooks, P.Bauer [et al.] // Blood. - 1987. - Vol. 69, № 6. - Р. 1691-1695.

187. Gonzälez-Navajas, J. Immunomodulatory functions of type I interferons / J. Gonzälez-Navajas, J. Lee, M. David, E. Raz // Nat. Rev. Immunol. - 2012. - № 12 (2). - P. 125-135.

188. Goodman, Z. Fibrosis Progression in Chronic Hepatitis C: Morphometric Image Analysis in the HALT-C Trial / D. Goodman Zachary, A. Stoddard, H. Bonkovsky [et al.] // Hepatology. - 2009. -Vol. 50, № 6. - Р. 1738-1749.

189. Grebely, J. Potential role for lnterleukin-28B genotype in treatment decision-making in recent hepatitis C virus infection / J. Grebely // Journal Hepatology. - 2010. - Vol. 52. - P. 1216— 1224.

190. Guan, Y. Role of antiviral therapy in the management of hepatocellular carcinoma / Y. Guan, Q. He // Anticancer. Drugs. - 2013. - V. 24, № 4. - P. 337-343.

191. Hadziyannis, S. Peginterferon-alfa2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose / S. Hadziyannis, H. Sette, T. Morgan [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 2004. - Vol. 140, № 5. - P. 346-355.

192. Hajarizadeh, B. Epidemiology and natural history of HCV infection / B. Hajarizadeh, J. Grebely, G. Dore // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2013. - № 9. - P. 553-562.

193. Hanafinah K, Groeger J, Flaxman A, Wiersma S. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence / K. Hanafinah, J. Groeger, A. Flaxman [et al.] // Journal Hepatology. - 2013. - Vol. 57, № 4. - P. 1333-1342.

194. He, J. Influence of interleukin-28B polymorphism on progression to hepatitis virus-induced hepatocellular carcinoma / J. He, G. Yu, Z. Li, H. Liang // Tumor. Biol. - 2014. - № 35. - P. 57-63.

195. Hedskog, C. Evolution of the HCV viral population from a patient with S282T detected at relapse after sofosbuvir monotherapy / C. Hedskog, H. Dvory-Sobol, V. Gontcharova [et al.] // J. Viral. Hepat. - 2015.

196. Hewison, M. An update on vitamin D and human immunity / M. Hewison // Clin. Endocrinol. - 2012. - Vol. 76, № 3. - P. 315-325.

197. Hezode, C. Triple therapyin treatment-experienced patients with HCVcirrhosisin a multicentre cohort of the FrenchEarly Access Programme (ANRS C020-CUPIC) - NCT01514890 / C. Hezode, H. Fontaine, C. Dorival [et al.] // J. Hepatol. - 2013. - № 59. - P. 434-441.

198. Hézode, C. Effectiveness of Telaprevir or Boceprevir in Treatment-Experienced Patients With HCV Genotype 1 Infection and Cirrhosis/ C. Hézode, Helene Fontaine, Celine Dorival, Fabien Zoulim, Dominique Larrey [et al.] // Gastroenterology. - 2014. - V. 147, № 1. - P. 132-142.

199. Holmes, J. A. Interferon-free combination therapies for the treatment of hepatitis C: current insights / J. A. Holmes, A. J. Thompson // Hepat. Med. - 2015. - № 7. - P. 51-70.

200. Hsu, C. Systematic Review: Impact of Interferon-based Therapy on HCV related Hepatocellular Carcinoma. / C. Hsu, Y. Chao, H. Lin [et al.]. - URL: www.nature.com/ shientificreports/5:09954/ [doi:10.1038/srep09954.w].

201. Isaacs, A. Virus interference I. The interferon / A. Isaacs, J. Lindenman // Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Shi. - 1957. -Vol. 147. - P. 258-267.

202. Jacobson, L. М. WIN-R Study Group. Peginterferon alfa-2b and weight-based or flat-dose ribavirin in chronic hepatitis С patients: a randomized trial / L. М. Jacobson, R. S. Brown Jr., В. Freilich [et al.] // Hepatology. - 2007. - No. 46. - P. 971-981.

203. Jacobson, I. M. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis С virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial / I. M. Jacobson, G. J. Dore, G. R. Foster [et al.] // Lancet. -2014. - No. 384 (9941). - P. 403-413.

204. Jacobson, I. M. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis С virus infection / I. M. Jacobson, J. G. McHutchison, G. Dusheiko, et al. // N. Engl. J. Med. - 2011. - No. 364. -P.2405-2416.

205. Jamma, S. Current Concepts of HBV/HCV coinfection: coexistence, but not necessarily in harmony / S. Jamma, G. Hussain, D. T. Lau // Curr. Hepat. Rep. - 2010. - Vol. 9. - Р. 260-269.

206. Joshita, S. Association of IL28B gene polymorphism with development of hepatocellular carcinoma in Japanese patients with chronic hepatitis C virus infection / S. Joshita, T. Umemura, Y. Katsuyama [et al.] // Hum. Immunol. - 2012. - No. 73. - P. 298-300.

207. Kelly, C. Interferon lambdas: the next cytokine storm / C. Kelly, P. Kienerman, E. Barnes // Gut. - 2011. - Vol. 60 (9). - P. 1284-1293.

208. Khalil, U. Prohepcidin Level Is Decreased In Patients with Chronic Viral C Hepatitis, and Has No Correlation with Disease Progression [Electronic resonrce] / Usama Khalil, Monkez Motae, Abdullah Abelaziz, Alsayed Ahmed Alnahal, Mahmoud Ashour // J. Am. Sci. - 2012. -№ 8 (9). -P. 333. - URL: http://www.jofamericanscience.org.

209. Kitson, М. Interleukin-28B rs12979860 C allele: Protective against advanced fibrosis in chronic hepatitis C genotype 1 infection / М. Kitson, J. George, R. Leung [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology/ - 2014. - No. 29. - P. 1458-1462.

210. Kocabayoglu, P. ß-PDGF receptor expressed by hepatic stellate cells regulates fibrosis in murine liver injury, but not carcinogenesis / P. Kocabayoglu, A. Lade, Y. A. Lee, A. Dragomir [et al.] // J. of Hepatology. - 2015. - № 63. - P. 141-147.

211. Konerman, M. A. Systematic review: identifying patients with chronic hepatitis Cin need of early treatment and intensive monitoring -predictors and predictive models of disease progression / M. A. Konerman, S. Yapali, A. S. Lok // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2014. - No. 40. - P. 863-879.

212. Kowdley, K. V. Sofosbuvir with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for treatment-naive patients with hepatitis С genotype-1 infection (ATOMIC): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial / K. V. Kowdley, E. Lawitz, I. Crespo [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 381, No. 9883. - P. 2100-2107.

213. Krishnan, P. Long-term follow-up of treatment-emergent resistance-associated variants in

NS3, NS5A and NS5B with paritaprevir/r, ombitasvirand dasabuvir-based regimens / P. Krishnan, R. Tripathi, G. Schnell [et al.] // J. Hepatol. - 2015. - No. 62. - S220-S220.

214. Krishnan, P. Resistance analysis of baseline and treatment-emergent variants in hepatitis C virus genotype 1 in the AVIATOR study with paritaprevir-ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir / P. Krishnan, R. Tripathi, G. Schnell [et al.] // Antimicrob. Agents. Chemother. - 2015. - № 59. -P. 5445-5454.

215. Lagging, M. DITTO-HCV Study Group. IP-10 predicts viral response and therapeuticoutcome in difficult-to-treat patients with HCV genotype 1 infection. / M. Lagging, A. I. Romero, J. Westin [et al.] // Hepatology. - 2006. - № 44 (6). - P. 1617-1625.

216. Lai, C. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B / C. Lai, E. Gane, Y. Liaw [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - V. 35. - P. 2576-2588.

217. Lange, C. M. Vitamin D receptor and Jak-STAT signaling crosstalk results in calcitriolmediated increase of hepatocellular response to IFN-alpha / C. M Lange, J. Gouttenoire, F. H. Duong [et al.] // J. Immunol. (Baltimore, Md., 1950). - 2014. - № 192 (12). - P. 6037-6044.

218. Lavanchy, D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus / D. Lavanchy // Clin. Micrbiol. Infect. - 2011. - Vol. 17, № 2. - P. 107-115.

219. Lawitz, E. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection / E. Lawitz, A. Mangia, D. Wyles [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368, N 20. - P. 1878-1887.

220. Lawitz, E. Sofosbuvir with peginterfer-on-ribavirin for 12 weeks in previously treated patients with hepatitis C genotype 2 or 3 and cirrhosis / E. Lawitz, F. Poordad, D. M. Brainard [et al.] // Hepatology. - 2015. - № 61 (3). P. 769-775.

221. Lawitz, E. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for non-cirrhotic, treatment-naive patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection. - P. a randomised, double-blind, phase 2 tria l / E. Lawitz, J. P. Lalezari, T. Hassanein [et al.] // Lancet. Infect. Dis. -2013. - Vol. 13, N 5. - P. 401-408.

222. Lee, S. Decreased IP-10 and elevated TGFß1 levels are associated with viral clearance following therapy in patients with hepatitis C virus / S. Lee, J. Varano, J. P. Flexman [et al.] // Disease Markers. - 2010.

223. Lee, W. M. Evolution of the HALT-C Trial: pegylated interferon as maintenance therapy for chronic hepatitis C in previous interferon nonresponders / W. M. Lee, J. L. Dienstag, K. L. Lindsay [et al.] // Control Clin. Trials. - 2004. - № 25. - P. 472-492.

224. Lenz, O. Virology analyses of HCV isolates from genotype 1-infected patients treated with simeprevir plus peginterferon/ribavirin in Phase IIb/III studies / O. Lenz, T. Verbinnen, B. Fevery [et al.] // J. Hepatol. - 2015. - № 62. - P. 1008-1014.

225. Li, M. Interferon-lambdas: the modulators of antivirus,antitumor, and immune responses / M. Li, X. Liu, Y Zhou, S. B. Su // J. Leukoc. Biol. - 2009. - № 86. - P. 23-32.

226. Li, K. Activation of chemokine and inflammatory cytokine response in hepatitis C virus-infected hepatocytes depends on Toll-like receptor 3 sensing of hepatitis C virus double-stranded RNA intermediates / K. Li [et al.] // Hepatology. - 2012. - V. 55, № 3. - Р. 666-675.

227. Liliane, K. S. ABO/Rh Blood groups and risk of HIV infection and hepatitis B among blood donors of abidjan, cote d'ivoire / K. S. Liliane, Y. N. Zizendorf, S. Z. Flore [et al.] // European Journal of Microbiology and Immunology. - 2015. - № 5ю - P. 205-209.

228. Lindsay, K. L. Hepatitis Interventional Therapy Group. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis С / K. L. Lindsay, C. Trepo, Т. Heintges [et al.] // Hepatology. - 2001. - № 34 (2). - P. 395-403.

229. Lopusna, K. Interferons lambda, new cytokines with antiviral activity / K. Lopusna, I. Rezuchova, T. Betakova [et al.] // Acta Virologica. - 2013. - № 57 (2). - P. 171-179.

230. Lozano, R. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: asystematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 / R. Lozano, M. Naghavi, K. Foreman [et al.] // Lancet. - 2012 Dec 15. - № 380 (9859). - P. 2095-2128.

231. Mallet, V. Brief Communication: the relationship of regression of cirrhosis to outcome in chronic hepatitis C / V. Mallet, H. Gilgenkrantz, J. Serpaggi // Ann. Intern. Med. - 2008. - V. 149, № 6. - Р. 399-403.

232. Mangia A. Individualizing treatment duration in hepatitis C virus genotype 2/3-infected patients / A. Mangia // Liver International. - 2011. - V. 31, № 1. - P. 36-41.

233. Manns, M. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients.with chronic hepatitis С virus genot pe 1 infection (QUEST-2): randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 trial / M. Manns, P. Marcellin, F. Poordad [et al.] // Lancet. - 2014. -№ 384. - P. 414-426.

234. Manns, M. P. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial / M. P. Manns, J. G. McHutchison, S. C Gordon [et al.] // Lancet. - 2001. - № 358(9286). - P. 958-965.

235. Marabita, F. Genetic variation in the interleukin-28B gene is not associated with fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C and known date of infection / F. Marabita, A. Aghemo, S. De Nicola [et al.] // Hepatology. - 2011. - No. 54. - P. 1127-1134 [doi: 10.1002/ hep.24503. pmid:21721028].

236. Marcello, Т. Interferons alpha and lambda inhibit hepatitis С virus replication with distinct signal transduction and gene regulation kinetics / Т. Marcello, A. Grakoui, G. Barba-Spaeth // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 131, № 6. - P. 1887-1898.

237. Matsumura, T. 25-Hydroxyvitamin D3 suppresses hepatitis C virus production / T. Matsumura, T. Kato, N. Sugiyama [et al.] // Hepatology. - 2012. - № 56. - P. 1231-1239.

238. Mauss, S. Hepatology. A Clinical Textbook / S. Mauss, T. Berg, J. Rockstroh [et al.]. -Third edition. - Flying Publisher, 2012.

239. McCarthy, J. J. Replicated association between anIL28B gene variant and a sustained response to pegylated interferon and ribavirin / J. J. McCarthy, J. H. Li, A Thompson [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - № 138. - P. 2307-2314.

240. McHutchison, J. G. IDEAL Study Team. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection / J. G. McHutchison, E. J. Lawitz, M. L. Shiffman [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - № 361ro - P. 580-593.

241. Messina, J. P. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes / J. P. Messina, I. Humphreys, A. Flax-man [et al.] // Hepatology. - 2015. - № 61 (1). - P. 77-87.

242. Missiha, S. Impact of Asian race on response to combination therapy with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin in chronic hepatitis C / S. Missiha, J. Heathcote, T. Arenovich [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - № 102. - P. 2181-2188.

243. Miyashita, T. Distribution of blood groups in Korea / T. Miyashita, H. Hasekura // Hum.Hered. - 1989. -V. 39. - P. 223-229.

244. Moon, C. Lower Incidence of Hepatocellular Carcinoma and Cirrhosisin Hepatitis C Patients with Sustained Virological Responseby Pegylated Interferon and Ribavirin / C. Moon, K. Jung, Y. Kim Do [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2014 [doi10.1007/s10620-014-3361-6].

245. Mourant, A. E. The Distribution of the Human Blood Groups and Other Polymorphisms / A. E. Mourant, A. C. Kopec, K. Domaniewska-Sobczak. - 2-nd ed. - London : Oxford University Press, 1976.

246. Muir, A. J. Atlantic Coast Hepatitis Treatment Group. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in blacks and non-Hispanic whites / A. J. Muir, J. D. Bornstein, P. G. Killenberg // N. Engl. J. Med. - 2004. - № 350. - P. 2265-2271.

247. Nakamoto, S. Association between mutations in the cor region of hepatitis C virus genotype 1 and hepatocellular carcinoma development / S. Nakamoto, F. Imazeki, K. Fukaiet [et al.] // J. Hepatol. - 2010. - № 52. - P. 72-78.

248. Noureddin, M. E. Association of IL28B genotype with fibrosis progression and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C: a longitudinal analysis // Hepatology. - 2013. - № 58. -P. 1548-1557 [doi: 10.1002/hep.26506. pmid:23703931.

249. Onsten, T. G. The higher frequency of blood group B in a Brazilian population with HIV infection / T. G. Onsten, S. M. Callegari-Jacques, L. Z. Goldani // Open AIDS J. - 2013. - № 7. -P. 47-50.

250. Osinusi, A. Retreatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection after relapse: an open-label pilot study / A. Osinusi, A. Kohli, M. M. Marti [ et al.] // Ann. Intern. Med. - 2014. -№ 161. - P. 634-638.

251. Patterson, J. L. Molecular mechanisms of action of ribavirin / J. L. Patterson, R. Fcmandez-Larsson // Rev. Infect. Dis. - 1990. - № 12. - P. 1132-1146.

252. Pawlotsky, J. M. NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis С / J. M. Pawlotsky // J. Hepatol. - 2013. - № 59 (2). - P. 375-382.

253. Petta, S. Low vitamin D serum level is related to severe fibrosis and low responsiveness to interferon-based therapy in genotype 1 chronic hepatitis C / S. Petta, C. Cammà, C. Scazzone [et al.] // Hepatology. - 2010. - № 51. - P. 1158-1167.

254. Poordad, F. IL28B polymorphism predicts virological response in patients with chronic hepatitis С genotype 1 treated with boceprevir (BOC) combination therapy / F. Poordad, J. P. Bronowicki, S. C. Gordon [et al.] // J. Hepatol. - 2011. - № 54 (suppl 1). - S.6.

255. Poordad, F. F. Review article: the role of rapid virological response in determining treatment duration for chronic hepatitis C / F. F. Poordad // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. -Vol. 31. - Р. 1251-1267.

256. Poordad, F. F. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection / F. F. Poordad, J. Jr. McCone, B. R. Bacon [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - № 364. - P. 1195-1206.

257. Poynard, T. Impact of interferon Alpha -2b and ribavirin on the liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, J. Huthcicon, G. L. Davis [et al.] // Hepatology. - 2000. - № 32. - P. 1131-1137.

258. Poynard, T. Impact of Pegylated interferon Alpha -2a and ribavirin on liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, J. Huthcicon, M. Manns [et al.] // Gastroenterol. - 2002. - № 122. - P. 1303-1313.

259. Poynard, T. Randomised trial of interferon al-pha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon al-pha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus / T. Poynard, P. Marcellin, S. S. Lee [et al.] // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - Р. 14261432.

260. Poynard, T. Is an "a la carte" combination interferon alfa-2b plus ribavirin regimen possible for the first line treatment in patients with chronic hepatitis C? The algovirc project Group / T. Poynard, J. McHutchison, Z. Goodman [et al.] // Hepatology. - 2000. - № 31. - P. 211-218.

261. Poynard, T. Slow regression of liver fibrosis presumed by repeated biomarkers after virological cure in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, J. Moussali, M. Munteanu [et al.] // J. Hepatol. - 2013. - № 59. - P. 675-683.

262. Qiang Li, C. Y. ABO blood group and the risk of hepatocellular carcinoma:a case-control study in patients with chronic hepatitis B / C. Y. Qiang Li, Y. Jin-Hong, Li Liu [et al.] // PLoS One. -2012. - № 7.

263. Rauch, A. Swiss Hepatitis C Cohort Study. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study / A. Rauch, Z. Kutalik, P. Descombes [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - V. 138, № 4. - P.1338-1345.

264. Reig, M. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy / M. Reig, Z. Marino, C. Perello [et al.] // J. Hepatol. - 2016. -№ 65(4). - P. 719-726.

265. Riva, E. Hepatitis C virus and interferon type III (interferon lambda 3/interleukin 28B and interferon lambda 4): genetic basis of susceptibility to infection and response to antiviral treatment / E. Riva, C. Scagnolari, O. Turriziani, G. Antonelli // Clin. Microbiol. Infect. - 2014. - Vol. 20. -№ 12. - P. 1237-1245.

266. Roffi, L. Pegylated interferon-alpha2b plus ribavirin: an efficacious and well-tolerated treatment regimen for patients with hepatitis C virus related histologically proven cirrhosis / L. Roffi, G. Colloredo, P. Pioltelli [et al.] // Antivir. Ther. - 2008. - № 13. - P. 663-673.

267. Romero, A. I. Interferon (IFN)-gamma-inducible protein-10: association with histological results, viral kinetics, and outcome during treatment with pegylated IFN-alpha 2a and ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / A. I. Romero, M. Lagging, J. Westin [et al.] // J. Infect. Dis. -2006. - No. 194. - P. 895-903.

268. Romero, G. M. Insulin resistance im-pairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hep-atitis C patients / G. M. Romero, V. M. Del Mar, R. J Andrade [et al.] // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - Р. 636-641.

269. Rosen, H. R. Chronic hepatitis C infection / H. R. Rosen // New England Journal of Medicine. - 2011. - V. 364. - № 25. - P. 2429-2438.

270. Samokhvalov, E. Freguen cyofdetection of differ ent hepatitisCvirussubtypesintheMoscow region / E. Samokhvalov, L Nikolaeva, SAl'khovskil [et al.] // Vopr. Virusol. - 2013. - № 58. - P. 3640.

271. Sarrazin, C. Prevalence of the hepatitis C virus NS3 polymorphism Q80K in genotype 1 patients in the European region / C. Sarrazin, E. Lathouwers, M. Peeters [et al.] // Antiviral. Res. -2015. - № 116. - P. 10-16.

272. Sayal, S. K. Study of blood groups in HIV seropositive patients / S. K. Sayal, A. L. Das, S. K. Nema // Ind. J. Derm. Ven. Lepr. - 1996. - № 62. - P. 295-297.

273. Schmidt, W. N. Direct-acting antiviral agents and the path to interferon independence / W. N. Schmidt, D. R. Nelson, J. М. Pawlotsky [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2014. -№ 12 (5). - P. 728-737.

274. Shavakhi, A. The association of non-O blood group and severity of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C infection / A. Shavakhi, M. Hajalikhani, M. Minakari [et al.] // PMID. - 2012. - № 17 (5). - P. 466-469.

275. Shintani, Y. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance / Y. Shintani, H. Fujie, H. Miyoshi [et al.] // Gastroenterology. -2004. - Vol. 126. - P. 840-848.

276. Shiratori, Y. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy / Y. Shiratori, F. Imazeki, M. Moriyama [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2000. - № 132. - P. 517-524.

277. Simmons, B. Longterm treatment outcomes of patients infected with hepatitis C virus: systematic review and meta-analysis of the survival benefit of achieving a sustained virological response / B. Simmons, J. Saleem, K. Heath [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2015. - № 61. - P. 730-740.

278. Smith, K. R. Identification of improved IL28B SNPs and haplotypes for prediction of drug response in a treatment of hepatitis C using massively parallel sequencing in a cross-section European cohort / K. R. Smith, V. Suppiah, K. O'Connor [et al.] // Genome. Med. - 2011. - Vol. 3, № 8. - P. 57.

279. Stattermayer, A. Impact of IL28B genotype on the early and sustained virologic response in treatment-naive patients with chronic hepatitis С / A. Stattermayer, R. Stauber, H. Hofer [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - № 9 (4). - P. 344-350.

280. Polymorphisms of interferon-X4 and IL28B - effects on treatment response to interferon/ribavirin in patient with chronic hepatitis C // A. F. Stattermayer, R. Strassl, A. Maieron [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2014. - Vol. 39. - P. 104-111.

281. Stedman, C. Sofosbuvir, a NS5Bpolymerase inhibitor in the treatment ofhepatitis C: a review of its clinical potential / C. Stedman // Ther. Adv. Gastroenterol. - 2014. - № 7 (3). - P. 13140.

282. Sterling, R. K. Steatohepatitis: Risk factors and impact on disease severity in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus coinfection / R. K. Sterling, M. J. Contos, P. G. Smith // Hepatology. - 2008. - Vol. 47, № 4. - P. 1118-1127.

283. Strauss, R. Hepatocellular carcinoma and other primary liver cancers in hepatitis C patients in Sweden - a low endemic country/ R. Strauss, A. Törner, A. S. Duberg, R. Hultcrantz, K. Ekdahl // J. of Viral. Hepatitis. - 2008. - V. 15, № 7. - P. 531-537.

284. Sulkowski, M. Treatment of hepatitis С in HIV-infected persons: awork in progress / M. Sulkowski // J. Hepatol. - 2008. - № 48 (1). - P. 5-7.

285. Suppiah, V. IL28B is associated with response to chronic hepatitisC interferonalpha and ribavirin therapy / V. Suppiah, M. Moldovan, G. Ahlenstiel [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - V. 41, M 10. - P. 1100-1104.

286. Svarovskaia, E. S. Infrequent development of resistance in genotype 1-6 hepatitis C virus-infected subjects treated with sofosbuvir in phase 2 and 3 clinical trials / E. S. Svarovskaia, H. Dvory-Sobol, N. Parkin [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2014. - M 59. - P. 1666-1674.

287. Swain, M. Sustained virologic response result-ing from treatment with peginterferon alfa-2a alone or in combination with ribavirin is durable and constitutes a cure: an ongoing 5-year follow-up / M. Swain, M. Lai, M. L. Shiffman [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - Р. 741A.

288. Tachi, Y. Progressive fibrosis significantly correlates with hepatocellular carcinoma inpatients with a sustained virological response / Y. Tachi, T. Hirai, A. Miyata [et al.] // Hepatol. Res. 2015. - M 45. - P. 238-246.

289. Tamaki, N. Genetic Polymorphisms of IL28B and PNPLA3 Are Predictive for HCV Related Rapid Fibrosis Progression and Identify Patients Who Require Urgent Antiviral Treatment with New Regimens / N. Tamaki, M. Kurosaki, M. Higuchi [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - M 10 (9). - P. e0137351 [doi:10.1371/journal.pone.0137351].

290. Tanaka, Y. Genome-wide association of IL28Bwith response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C / Y. Tanaka, N. Nishida, M. Sugiyama [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - M 41. - P. 1105-1109.

291. Thomas, D. L. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus / D. L Thomas., C. L. Thio, M. P. Martin [et al.] // Nature. - 2009. - V. 461. - P. 798-801.

292. Thomas, E. HCV infection induces a unique hepatic innate immune response associated with robust production of type III interferons / E. Thomas, V. D. Gonzalez, Q. Li [et al.] // Gastroenterol. - 2012. - M 142. - P. 978-988.

293. Thompson, A. Interleukin-28B polymorphismimproves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus / A. Thompson, A. J. Muir, M. S. Sulkowski [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - M 139. - P. 120-129.

294. Thomson, B. J. Response rates to combination therapy for chronic HCV infection in a clinical setting and derivation of probability tables for individual patient management / B. J. Thomson, G. Kwong, S. Ratib [et al.] // J. Viral. Hepat. - 2008. - Vol. 15. - Р. 271-278.

295. Vierling, J. M. Sustained Virologic Response in Prior PR Treatment Failures AfterRetreatment With Boceprevir and PR: Final Results of the PROVIDE Study / J. M. Vierling // Digestive Disease Week. - 2013, Orlando. - 869 p.

296. Vito Di, M. IL28B polymorphisms influence stage of fibrosis and spontaneous or interferon-induced viral clearance in thalassemia patients with hepatitis C virus infection / Marco Vito Di, F. Bronte, V. Calvaruso [et al.] // Haematologia. - 2012. - № 97 (5). - P. 679-686.

297. Vogel, F. ABO blood groups and diseases / F. Vogel // Amer. J. Hum. Genet. - 1970. -Vol. 22. -P. 464.

298. Wells, G. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing thequality of nonrandomized studies inmeta-analyses / G. Wells, B. Shea, D. O'Connell [et al.]. - 2009.

299. WHO, Hepatitis C [Electronic resonrce] // Fact. sheet. - 2014. - № 164. - URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/.

300. WHO. Global policy report on the prevention and control of viral hepatitis in WHO Member States. - 2013. URL: http: //www. who.int/csr/disease /hepatitis /globaL report/en/.

301. Wynn, A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis / A. Wynn // J. Pathol. - 2008. -№ 214. - P. 199-210.

302. Xue, W. Molecular modeling study on the resistance mechanism of HCV NS3/4A serine protease mutants R155K, A156V and D168A to TMC435 / W. Xue, D. Pan, Y. Yang [et al.] // Antiviral. Res. - 2012. - No. 93 (1). - P. 126-137.

303. Yamamoto, F. Molecular genetics basis of the histo-blood group ABO system II / F. Yamamoto, H. Clausen, T. White // Nature. - 1990. - Vol. 345. - P. 229-232.

304. Yoshimi, S. Long Term Persistence of NS5A Inhibitor-Resistant Hepatitis C Virus in Patients Who Failed Daclatasvir and Asunaprevir Therapy / S. Yoshimi, M. Imamura, E. Murakami [et al.] // J. Med. Virol. - 2015 May 8 [doi: 10.1002/jmv.24255].

305. Zeremski, M. Intrahepatic levels of CXCR3-associated chemokines correlate with liver inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C / M. Zeremski, L. M. Petrovic, L. Chiriboga [et al.] // Hepatol. - 2008. - No. 48. - P. 1440-1450.

306. Zeremski, M. Interferon gammainducible protein 10: a predictive marker of successful treatment response in hepatitis C virus/HIV-coinfected patients / M. Zeremski, M. Markatou, Q. B. Brown [et al.] // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2007. - Vol. 45. - P. 262-268.

307. Zeuzem, S. Telaprevir for retreatment of HCV infection / S. Zeuzem, P. Andreone, S. Pol [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364. - Р. 2417-2428.

308. Zeuzem, S. TMC435 in HCV genotype 1 patients who have failed previous pegylated interferon ribavirin treatment: final SVR24 results of the ASPIRE trial / S. Zeuzem, Т. Berg, E. Gane [et al.] // J. Hepatol. - 2012. - No. 56 (Suppl. 2). - SI.

309. Zeuzem, S. Peginterferon alfa-2a (40 kDa) monotherapy: a novel agent for chronic hepatitis С therapy / S. Zeuzem, J. E. Heathcote, N. Martin, et al. // Expert. Opin. Investig. Drugs. -2001. - № 10 (12). - P. 2201-2213.